山东第一医科大学第三附属医院...科普号

从以激活人体系统性免疫反应为目的的“免疫增强”疗法，到针对肿瘤免疫逃逸机制的“免疫正常化”疗法，肿瘤免疫治疗如同正在浮出水面的一座冰山，展现出光明的发展前景。在深入理解“免疫正常化”理念后，我们也能够更加清晰地看到药物的作用机制对其疗效的决定性作用，这有利于在临床治疗中进一步挖掘优势组合疗法，不断刷新肿瘤患者的生存获益数据。山东第一医科大学第三附属医院肿瘤内科刘蒲香2018年，是中国肿瘤免疫治疗的元年，多个PD-1抑制剂上市，象征着中国肿瘤治疗正式进入“免疫时代”。2018年12月，由我国创新型生物制药企业君实生物自主研发的首个国产PD-1抗体特瑞普利单抗上市，我国免疫治疗药物赛道“鸣枪起跑”。从作用机制角度来看，特瑞普利单抗在强效阻断PD-1通路的同时，还具有独特高效的内吞作用，在肿瘤微环境中发挥了促进“免疫正常化”的作用，在机制优势的助推下，特瑞普利单抗以黑色素瘤适应症作为起点，在多个瘤种全面布局，成为中国肿瘤医生手上的一把抗癌利器。国际主流设计——特瑞普利单抗安全、稳定PD-1抑制剂的结构是其功能的基础。大多数治疗性抗体都是IgG，IgG中的IgG4亚型由于不易引起ADCC、ADCP和CDC效应，是制备PD-1抗体的最佳类型，也是目前国际主流PD-1抑制剂的抗体类型。然而在体内，天然型IgG4两个识别抗原的可变区会发生交换，即形成单价（半抗体分子）或者进一步形成双特异性抗体。核心铰链区228 位的丝氨酸是“半抗体交换”所需的关键元素，通过点突变将丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），可阻止IgG4 的Fab 段交换。2019年，特瑞普利单抗公布的两项基础研究对其结构和作用特点进行了总结，指出特瑞普利单抗为IgG4亚型抗体，且在铰链区228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸（S228P）点突变，以减少可能的Fab链置换，确保抗体稳定性。此外，PD-1蛋白常伴有糖基化修饰，当以PD-1为作用靶点时，可能影响抗体与PD-1的结合，进而影响治疗效果。特瑞普利单抗与完全糖基化或糖基化缺失的 PD-1 蛋白的结合亲和力没有明显差异，即特瑞普利单抗与PD-1 结合不受PD-1蛋白糖基化修饰影响，在体内各种微环境中均能与PD-1蛋白高效结合。亲和力是影响单抗类药物疗效、临床的最佳剂量和部分毒副作用程度的重要因素之一，由结合区域、结合面积与抗原决定簇之间的空间构象等共同决定。从结构来看，特瑞普利单抗重链（HCDR）的所有三个CDR都参与了与PD-1的相互作用，而其轻链（LCDR1和LCDR3）中的CDR1和CDR3则参与对PD-1的识别。特瑞普利单抗与PD-1的结合主要位于PD-1的FG环上，结合力主要由HCDR3和LCDR1贡献，并存在多个氢键相互作用。特瑞普利单抗具有一个长的HCDR3环，含有18个氨基酸，可与PD-1的FG环形成多重接触（图1）。当特瑞普利单抗与PD-1结合后，可引起FG环构象变化，有利于增强亲和力。亲和力还可用平衡解离常数（KD）表征，KD值越小，解离越慢、亲和力越高。特瑞普利单抗与PD-1结合的KD值为0.3nmol/L。酶联免疫吸附试验（ELISA）证实特瑞普利单抗能有效地同时阻断配体PD-L1和PD-L2与PD-1的结合，半数抑制浓度（IC50）分别为0.8 nM和1.3 nM（图2），该结果表明，特瑞普利单抗具有高亲和力，能够更牢固地结合T细胞上的PD-1，同时缓慢解离，长效阻断肿瘤表达的PD-L1和PD-L2与T细胞PD-1的结合，达到恢复T细胞的正常功能，阻止肿瘤逃逸的目的。对内诱导内吞——特瑞普利单抗降低T细胞表面PD-1表达从“免疫正常化”的治疗目标出发，PD-1单抗不仅要在阻断PD-L1与PD-1结合方面“出类拔萃”，还要在其他方面表现出更多惊喜——例如通过下调T细胞表面PD-1表达等，解除PD-1蛋白在胞内的抑制信号，恢复T细胞正常功能。特瑞普利单抗研发初期即发现具有强效诱导PD-1内吞作用，特瑞普利单抗结合PD-1后，阻断PD-1和其配体的相互作用，同时诱导PD-1的内吞，降低PD-1在T细胞膜表面的表达，效果与特瑞普利单抗作用时间和浓度正相关。流式细胞检测结果显示，随着特瑞普利单抗浓度的升高及给药时间的延长，T细胞膜表面PD-1表达下降。免疫荧光检测试验利用293T.hPD1细胞，通过荧光显微镜观察特瑞普利单抗诱导的PD-1内吞作用。在37℃条件下，用0.3g/mL CypHer5E标记的特瑞普利单抗与293T.hPD1细胞共孵育。内吞效应发生后，含有标记抗体的内涵体被酸化，使CypHer5E发出荧光并可视。6小时后，可以在293T. hPD1细胞的胞质区域中清楚地看到点状荧光和荧光囊泡（点或小荧光圈）积聚。截至目前，已有研究证实PD-1抑制剂中的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗存在诱导PD-1内吞作用。有研究结果证实，特瑞普利单抗诱导PD-1内吞后，肿瘤持久缓解，患者OS显著获益。数据显示，在使用特瑞普利单抗后长期生存受益患者中，PD-1受体显著下调（平均下调治疗前的30%）；初始缓解后疾病进展的患者，在末次用药后的3~6个月，仍存在PD-1下调的现象，表明初始缓解的患者疾病进展后也可获得生存获益；出现疾病进展的患者中，PD-1起初表现出下调，但在90天左右开始出现明显的上调，或预示疾病将迅速发生进展。近年来，特瑞普利单抗的临床数据不断获得国际认可，做为国内首个批准上市的国产 PD-1单抗，2018年12月，特瑞普利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。2020年4 月和5月，其用于治疗复发/转移性鼻咽癌和尿路上皮癌两项新适应症上市申请分别获得NMPA受理，并于2020年7月纳入优先审评程序。2020年3月、5月和9月，特瑞普利单抗分别在黑色素瘤、鼻咽癌和软组织肉瘤领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认证。与此同时，特瑞普利单抗注射液用于鼻咽癌的治疗获得FDA突破性疗法认定，成为首个获得FDA突破性疗法认定的国产PD-1抑制剂。

胃癌围术期治疗进展手术方式选择CLASS02研究是中国腹腔镜胃肠外科研究组开展的前瞻性、多中心、开放标签、非优劣性、随机试验，其结果显示，对于Ⅰ期胃癌，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜全胃切除（laparoscopic total gastrectomy，LTG）联合淋巴结清扫与开腹全胃切除术（open total gastrectomy，OTG）的安全性相当。接受LTG和OTG的患者术后30天内的总发病率和死亡率没有显著差异（19.1%∶20.2%），两组患者术中和术后并发症的发生率（分别为2.9%∶3.7%和18.1%∶17.4%）也没有显著差异[1]。基于CLASS01[2]和CLASS02研究结果，无论对于进展期胃癌还是Ⅰ期胃癌，在经验丰富的外科医生操作下，LTG可以作为OTG的安全替代方案应用于临床。但我国各地医疗资源和水平差别较大，笔者认为仍需在有经验的中心开展LTG，特别是进展期胃癌。围手术期胃癌治疗研究进展十余年来，基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多项随机对照临床试验结果，进行胃癌围术期化疗的理念已达成共识。而随着胃癌分子分型研究的不断深入、靶向及免疫药物的不断研发，临床实践中围术期治疗方案的选择仍然面临许多挑战。特别是针对某些特殊类型胃癌[包括人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）阳性、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越来越多的证据表明传统化疗并不是围术期治疗的最佳选择，未来的胃癌围术期治疗不仅需要考虑分期，还需结合肿瘤的基因状态来综合决策。2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上公布的PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA），曲妥珠单抗（8/6 mg/kg，q3w)＋帕妥珠单抗（840 mg，q3w）＋FLOT（多西他赛50 mg/m2；奥沙利铂85 mg/m2；亚叶酸钙200 mg/m2；5-氟尿嘧啶 2600 mg/m2，q2w）组的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率明显优于单用FLOT组（分别为35%和12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。遗憾的是，由于JACOB试验未达到主要研究终点，PETRARCA研究也提前终止。此外，“双靶”＋FLOT组患者的中位无病生存期（Disease-free survival，DFS）未达到，FLOT组患者的中位DFS为26个月（HR＝0.576，P＝0.14）[3]。虽然术前联合“双靶”抗HER2的病理缓解率更高，但遗憾的是未能转化为患者的生存获益。针对HER2阴性的胃癌患者，RAMSES/FLOT7研究共纳入180例患者并随机分组，分别接受4个周期术前和术后的FLOT方案（A组），或FLOT方案联合雷莫芦单抗治疗，随后序贯16个周期雷莫芦单抗（B组）。研究结果显示，围术期联用雷莫芦单抗成功提高了R0切除率（B组∶A组：97%∶83%，P＝0.0049），尤其是在T4（100%∶25%）和弥漫型胃癌（95%∶77%）中优势更为明显。但遗憾的是，未观察到主要终点pCR率的提高（27%∶30%）[4]。此外，化疗联合免疫治疗在胃癌围术期中的应用也处于探索阶段，阿替利珠单抗联合FLOT方案作为新辅助治疗方案的安全性已得到初步确认[5]。结合PETRARCA和FLOT7研究结果来看，在FLOT基础上联合靶向治疗可能带来pCR率的获益。尽管R0切除率和pCR率可能与患者预后有关，但联用靶向治疗是否能转化为患者最终的生存获益尚无明确证据。同晚期胃癌一样，未来围术期胃癌治疗领域的研究将继续致力于对获益人群的精准筛选，例如，筛选程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）血管内皮细胞生长因子受体联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10的胃癌开展围术期化疗联合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）单抗的研究正在进行中（NCT04139135）。综合不同T或N分期，以及基因分子表达特征给予精准的胃癌围术期治疗将是未来临床研究设计的趋势。晚期胃癌治疗进展靶向HER2治疗HER2是胃癌的重要治疗靶点。自从ToGA试验证实了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位之后，一线治疗进展之后的抗HER2药物选择尚无定论。尽管拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的临床研究结果均为阴性，针对HER2阳性胃癌最优治疗方案的探索从未停止。RC48、DS-8201是由抗HER2抗体、连接子和细胞毒药物组成的抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。RC48是我国率先进入人体临床试验的ADC药物。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布的“RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究”显示，该药物在三线及以上HER2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（objective response rate，ORR）达到23.6%。并且，该研究也纳入了HER2低表达（免疫组化2＋/荧光原位杂交-）的患者，拓宽了传统HER2阳性患者的范围，扩大了目标患者人群[6]。此研究结果已经递交国家药品监督管理局，并获得快速审批通道，预计明年将可能获批此适应证。DESTINY-Gastric01研究结果显示，在三线及以上HER2阳性胃癌患者中，DS-8201相较研究者选择的治疗方案可显著改善患者的ORR（51%∶14%，P＜0.001）和OS时间（12.5个月∶8.4个月，P＝0.01）[7]。基于此，DS-8201已被美国食品和药品监督管理局授予突破性疗法，国内的桥接研究也即将开始。另一方面，关于HER2阳性胃癌的研究集中在对免疫微环境的探索上。理论上，免疫治疗与抗HER2治疗具有协同效应。2020年ASCO年会上公布的Ⅱ期研究PANTHERA显示出很好的有效率和生存数据[8]。无论PD-L1状态如何，均可观察到肿瘤的明显缩小，ORR为76.7%（16.3%完全缓解，60.5%部分缓解）；疾病控制率为97.7%。中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间为8.6个月，中位OS时间为19.3个月，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为10.8个月。基于上述结果，Ⅲ期临床研究KEYNOTE-811正在进行，未来有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南。此外，多项抗HER2药物联合免疫治疗的临床研究（包括Margetuximab联合化疗、抗PD-1单抗、抗PD-1-LAG3双抗，RC-48联合PD-1单抗、ZW25联合PD-L1单抗、KN026联合KN046等研究）都在如火如荼的进行中（NCT02689284、NCT04082364、NCT04379596、NCT04276493、NCT04280341、NCT04040699）。相信在不久的将来，HER2阳性胃癌患者全程治疗的药物布局和临床结局将有重大改变。免疫治疗近年来，越来越多的证据支持免疫检查点抑制剂在晚期胃癌的应用。2020年3月，纳武利尤单抗在中国获批用于接受二线及以上治疗的晚期胃癌，成为首个在国内获批的用于胃癌领域的PD-1单抗。目前的临床研究正在转向前线应用和联合治疗策略。继KEYNOTE-062研究折戟之后，今年ESMO年会上公布的Checkmate-649研究以及在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究结果在振奋人心的同时也引人深思。CheckMate-649研究在PD-L1 CPS≥5的患者中证实了纳武利尤单抗联合化疗可以延长患者PFS时间和OS时间（14.4个月∶11.1个月，HR＝0.71），并在CPS≥1（14.0个月∶11.3个月，HR＝0.77）和全人群（13.8个月∶11.6个月，HR＝0.80）中也看到了统计学差异。在PD-L1 CPS≥5的亚组中，联合免疫治疗组的ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%；两组患者的DOR分别为9.5个月和7.0个月。值得一提的是，CheckMate-649研究的样本量是目前为止晚期胃癌临床研究中最大的（Nivolumab＋XELOX/FOLFOX，N＝789∶XELOX/FOLFOX，N＝792）[9]。对比Checkmate-649和KEYNOTE-062两项研究发现，两者联合化疗的方案不同、样本量不同，入组人群的PD-L1截断值以及后线治疗的差异均有可能对整体研究结果造成影响。即使KEYNOTE-062研究整体未实现阳性结果，亚组分析显示，亚洲人群的OS时间明显优于总体人群，且PD-L1阳性者的获益更显著[10]。KEYNOTE-061研究后续分析结果同样显示，PD-L1评分与更高的有效率有关[11]，说明PD-L1的表达在胃癌免疫治疗中具有价值。另外一项在亚洲人群中开展的Attraction-4研究也验证了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的作用。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS时间（10.5个月∶8.3个月，HR＝0.68）和ORR（57.5%∶47.8%，P＝0.0088）均显著优于单纯化疗，但二者的中位OS时间相近（17.5个月∶17.2个月，HR＝0.90）[12]。不同于Checkmate-649，该研究是针对全人群的研究，没有设置分子标志物选择。总之，CheckMate-649研究和ATTRACTION-4研究结果肯定了免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的作用，或许在不久的将来，免疫联合化疗会成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的标准模式。由于免疫治疗单药的局限性，仍需要从基础研究中继续寻找突破点，进行新的免疫联合治疗探索。继2019年REGONIVO研究在微卫星稳定胃癌中获得44%的反应率之后，今年报道的另外一项在日本开展的EPOC1706研究也显示了帕博利珠单抗联合仑伐替尼的卓越疗效[13]。当然，此项研究结果存在一定争议，报道的疗效似乎远远高于临床实践中的真实疗效，是否可以扩大适应人群还需进一步探索。筛选真正能从中获益的患者成为研究的重要方向，比如入组的大多数患者美国东部肿瘤协作组评分为0，治疗有效患者肝转移少见。另外，这项研究仅在日本患者中进行，而KEYNOTE-062研究的亚组分析表明，亚洲人群从帕博利珠单抗中获益更多。因此，该联合治疗在非日裔患者中的表现有待进一步确认。其他如基于Dickkopf-1蛋白靶点的单克隆抗体与帕博利珠单抗联合等也提示有抗肿瘤协同作用[14]。对于肿瘤免疫生物学的持续探索将会逐渐加深我们对免疫调节机制的理解，为未来免疫精准治疗提供更多依据。转化研究进展尽管胃癌的综合治疗和全程管理逐步走向系统化，但结果仍不尽如人意。而随着转化医学平台的不断构建，基础研究的成果不断应用于临床，让胃癌的个体化治疗逐渐成为可能，同时也为突破胃癌研究瓶颈带来新的希望。2020年发布的胃癌领域转化研究进展主要集中在针对胃癌免疫微环境及PD-1耐药机制的深入探索上。首先，一项来自荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究分析了71例GEA和来自癌症和肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的453例GEA的免疫微环境，结果发现不同分子分型的肿瘤免疫微环境差别较大，EBV、MSI-H型肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞浸润程度更深；基因组稳定型（genomically stability，GS）肿瘤具有更多巨噬/B细胞，约50%具有三级淋巴结构，适合接受免疫治疗；染色体不稳定型（chromosomal instability，CIN）肿瘤大部分为“冷肿瘤”，表现为T细胞耗竭和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,，TAM）浸润，可能与MYC和细胞周期通路富集有关[15]。此外，笔者团队有多项研究探索了影响患者免疫治疗获益的因素，不同的肠道菌群[16]、肿瘤拷贝数变异负荷都会影响免疫治疗的效果，并建立了基于24个特征基因表达的评分模型（IO-Score），在独立验证集中验证了IO-score对免疫治疗疗效有很好的预测作用，显示出肿瘤与免疫微环境之间的复杂性[17]。另外，新辅助化疗也会导致肿瘤免疫微环境出现显著变化，而对新辅助化疗无反应的人群往往具有更高的微卫星不稳定和肿瘤突变负荷[18]。在PD-1耐药机制探索方面，日本国立癌症中心研究所的研究发现，RHOAY42突变可以激活PI3K-Akt通路，促进Treg细胞脂肪酸代谢，从而导致Treg细胞浸润增多，效应T细胞浸润减少，进而导致抗PD-1单抗治疗耐药；而阻断PI3K信号通路或联合应用抑制Treg细胞的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4，可逆转PD-1单抗治疗耐药[19]。另一方面，腹膜转移作为胃癌治疗的难点，近些年也逐渐成为转化研究的热点内容。美国德州大学MD安德森癌症中心的研究根据CDH1突变、CIN、转化生长因子-β表达、微环境免疫细胞浸润、免疫检查点表达等重要指标的差别将胃癌腹膜转移分为三种分型：间质型、上皮样型a、上皮样型b。结果显示，不同分型胃癌腹膜转移对化疗的敏感性不同，适于不同的潜在治疗手段[20]。RHOAY42C突变作为弥漫型胃癌中的常见突变，不仅与弥漫型胃癌的发生有关，还可引发GDP-GTP调节改变，活化局部粘着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），从而激活PI3K-Akt、β-catenin、YAP/TAZ等通路；FAK抑制剂能够阻断弥漫型胃癌的生长和成瘤，可能成为潜在的治疗靶点[21]。结语总而言之，尽管2020年胃癌治疗领域的临床研究未见突破性进展，靶向HER2治疗和免疫治疗两个方面仍然有着较大的进步。在精准医学的时代背景下，新的药物、新的治疗方案仍在路上。伴随着新药的不断研发和转化研究的不断深入、多组学大数据分析平台的建立以及人工智能的应用，多个学科的交叉融合必然会为胃癌治疗领域的研究带来新的启迪。参考文献[1]LIU F, HUANG C, XU Z, et al. 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肺结节的测量和评估，看看最新国内外指南如何建议？急诊时间2020-09-30山东第一医科大学第三附属医院肿瘤内科刘蒲香肺结节的恶性风险除与既往肺癌病史、胸腔外恶性肿瘤史等危险因素有关外，还与结节大小和生长速度密切相关。2017年6月，Fleischner 协会推出的CT 影像上肺结节测量指南，推荐了标准化的肺结节测量方法。《中国肺部结节分类、诊断与治疗指南（2016年版）》提出了肺部结节的肺癌风险评估和处理策略。Fleischner协会肺结节CT测量建议1 实性结节的测量方式肺小结节（＜10 mm）的直径由结节长短轴直径的平均值表示，而大的结节及肿块则需要分别记录长、短轴直径（2B 级推荐）。2 部分实性结节的测量测量方法和实性结节相同，小的亚实性结节（＜10 mm）需要记录结节（包括磨玻璃密度或者囊性成分在内）的长、短轴直径平均值。大结节需要分别记录长、短轴的直径。所有实性成分＞3 mm 的亚实性结节需要测量实性成分的最长径（2B 级推荐）。3 测量值的单位测量结果和均值需记录为最接近的整毫米数，如5.7 mm，记录为6 mm（1B 级推荐）。4 需要测量结节的种类＜3 mm 的肺结节不需要测量，推荐用微结节描述。多发肺结节只需测量最大的或者形态学最可疑的结节。测量的每个肺结节均需准确描述其位置（1C 级推荐）。5 影像层厚测量肺小结节（＜10 mm）和结节中的小的实性成分需使用薄层影像（1.5 mm）。稍大的结节或肿块可以使用较厚层的影像测量（1B 级推荐）。6 影像方位常规应使用横断面影像测量，除非结节最长径位于冠状面或者矢状面。不推荐倾斜层面测量（2B 级推荐）。7 重建算法小肺结节（＜10 mm）的测量需使用高空间频率（锐利）算法，而重建算法对于＞10 mm 的肺结节的测量影响较小（1C 级推荐）。8 窗宽窗位推荐使用肺窗测量肺结节，包括亚实性结节的实性成分，尽管应用软组织窗评价结节密度随时间的变化有一定优势（2B 级推荐）。9 辐射剂量降低辐射剂量时应保证影像质量。过度降低辐射剂量以及应用降低影像噪声的算法会对肺结节的测量产生较大影响（2B 级推荐）。10 CT扫描的呼吸要求进行肺结节大小测量的CT 扫描需在深吸气时进行（2B 级推荐）。11 肺结节大小改变当肺结节的平均直径增加或减少＞2 mm（近似到最接近的毫米值）时可以确定肺结节大小有变化。对一些边界难以区分的结节，直径的细微改变不能可靠地反映结节大小的变化（2A 级推荐）。12 随访对比判断结节的阶段性生长应使用最近一次的CT 扫描，但评估结节的长期生长时，推荐与更早的检查进行对比，以增加对比的可靠性（1 级推荐）。中国肺部结节的肺癌风险评估和处理策略肺实性结节肺癌高危结节标准：直径15 mm或表现出恶性CT征像（分叶、毛刺、胸膜牵拉、含气细支气管征和小泡征、偏心厚壁空洞）的直径介于8 mm-15 mm之间的肺实性结节。处理策略：肺癌高危结节均应由胸外科、肿瘤内科、呼吸科和影像医学科医师集体会诊，决定是否需要进行进一步检查（包括支气管镜、CT增强扫描、正电子发射（positron emission, PET）-CT扫描，经皮肺穿刺活检）明确诊断，以及采取什么方法进行治疗。对于高度怀疑为恶性者且适合于外科手术治疗者，首选外科治疗。对肺癌可能性较小的病例可抗炎治疗5天-7天，休息1个月后复查，结节增大或无变化者，由多学科会诊，决定是否进入临床治疗；结节缩小可在2年内进行随访。肺癌中危结节标准：直径介于5 mm-15 mm且无明显恶性CT征象的非实性结节。处理策略：应在3个月后进行随访观察其生长特性，发现结节生长纳入高危结节处理，无生长性则继续随访2年。肺癌低危结节标准：直径低危结节建议1年后随访，发现生长则纳入高危结节处理，无生长行年度随访。CT随访过程中的新发结节根据其直径大小进行进一步处理，高危结节处理同基线扫描，鉴于新发结节的恶性可能性相对较大，其随访频率较基线扫描结节高。肺部分实性结节的风险评估及处理策略鉴于部分实性结节的恶性概率在三种结节中最高，因此其肺癌风险度评价标准不同。（1）直径>8 mm的部分实性结节定义为高危结节，应由胸外科、肿瘤内科、呼吸科和影像医学科医师集体会诊，决定是否需要进行进一步检查（结节薄层三维重建CT扫描，薄层增强CT扫描，经皮肺穿刺活检）明确诊断、手术切除或3个月后进行CT复查。若结节3个月后没有缩小或增大时，考虑为恶性可能，建议手术切除。若结节缩小，建议6个月、12个月和24个月持续CT监测，无变化者建议长期年度CT复查，随访时间不小于3年。（2）直径8 mm的部分实性结节定义为中危结节，建议3个月、6个月、12个月和24个月持续薄层CT扫描，并作结节的薄层三维重建。如果结节具有生长性建议手术，无变化或缩小建议继续长期CT随访，随访时间不小于3年。肺磨玻璃密度结节风险评估及处理策略（1）直径>5 mm的纯磨玻璃密度结节定义为中危结节，建议3个月、6个月、12个月和24个月持续CT检测，结节具有生长性建议手术，无变化或缩小建议继续长期CT随访，随访时间不小于3年。（2）直径的处理多发肺结节的处理原则主要基于危险度最高的结节。对于多发高危险度结节，应考虑多原发肺癌的可能性，尤其是多发部分实性及亚实性结节。对此类结节，建议多学科会诊。确定

一文盘点：2020 CSCO肺癌指南更新要点及相关研究进展原创cheri医脉通肿瘤科1周前近日，2020年CSCO非小细胞肺癌（NSCLC）指南重磅发布，医脉通特整理了指南更新要点及相关研究进展，一起回顾下吧。影像和分期诊断部分更新内容在影像分期中，I级推荐新增“颈部/锁骨上淋巴结B超或CR”，文字注释部分增加“不建议通过胸部X片进行筛查”病理学诊断部分无更新分子分型更新内容对于不可手术III期及IV期NSCLC患者，“组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。基于KEYNOTE-042中国研究的结果，2019年，NMPA批准PD-L1检测抗体（IHC 22C3）作为PD-L1表达检测的伴随诊断。早、中期原发性非小细胞肺癌的治疗（可手术）1.IA/IB期、IIA/IIB期原发性NSCLC的治疗无更新总体治疗原则为，对于适宜手术者：可采用手术辅助治疗；对于不适宜手术者：采用放疗化疗。2.可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）原发性NSCLC的治疗的更新根据IASCL/UICC第8版分期，IIIA期包括T3N1、T4N0-1、T1-2N2，T3N2M0为IIIB期。这部分患者的总体治疗原则为：可手术/可能手术患者，采用手术围手术期化疗/放疗/靶向治疗。基于PACIFIC研究结果和度伐利尤单抗已获NMPA批准国内上市，度伐利尤单抗用于这部分患者同步放化疗后的巩固治疗（1A类证据）由II级推荐上升为I级推荐。文字注释部分增加：“关于EGFR-TKI作为新辅助治疗”的文字注释。CTONG1103研究旨在评估厄洛替尼对比含铂双药用于IIIA-N2期NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性，研究未达到主要终点，厄洛替尼和吉西他滨联合顺铂新辅助治疗组的ORR分别为54.1%和34.3%（P = 0.092）。中位随访14.1个月时，厄洛替尼组对比吉西他滨联合顺铂组的中位PFS更优，分别为21.5个月和11.4个月（P （PS 0-1）、厄洛替尼+贝伐珠单抗（新增）、含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）相关研究进展III期ARCHER 1050研究显示，与吉非替尼相比，达克替尼可显著延长无进展生存期（PFS），两组由独立评审委员会（BIRC）评估的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月（HR=0.59，P＜0.0001）。在中国亚组中，由研究者评估的中位PFS分别为18.4个月和11.1个月（HR=0.539，P＜0.001）。2019年5月，达克替尼获NMPA批准用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。Ⅲ期FLAURA研究显示，与一代EGFR TKI相比，奥希替尼可显著延长患者PFS，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月（HR=0.46，P贝伐珠单抗（非鳞癌）、阿美替尼（新增）。相关研究进展II期APOLLO研究旨在评估阿美替尼用于经第一代/第二代EGFR TKI治疗失败后且EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性，主要终点为ORR。结果显示，阿美替尼组的ORR为68.4%，12个月PFS率为53%，12个月DoR为69个月。阿美替尼二线适应证已获NMPA批准。3.IV期ALK融合NSCLC的一线治疗I级推荐包括阿来替尼（优先推荐）（1A类证据）、克唑替尼（1A类证据），II级推荐为含铂双药化疗贝伐珠单抗（非鳞癌），III级推荐新增布加替尼（brigatinib）（1A类证据）相关研究进展III期ALTA-1L研究旨在评估布加替尼对比克唑替尼用于初治ALK重排阳性IIIB/IV期NSCLC患者的疗效和安全性。brigatinib组、克唑替尼组中位随访时间分别为24.9个月、15.2个月时，经IRC评估的中位PFS分别为24个月和11个月（HR=0.49，P化疗的ALK+ NSCLC患者）、EXP3B（28例接受1种非克唑替尼ALK-TKI治疗化疗的ALK+ NSCLC患者）、EXP4（66例接受2种ALK-TKI治疗化疗的ALK+ NSCLC患者）、EXP5（46例接受3种ALK-TKI治疗化疗的ALK+ NSCLC患者），EXP6（47例ROS1+/ALK+ NSCLC患者）。各组均包括有脑转移患者，结果显示，总体ORR为32.1%~90%，颅内ORR为53.1%～87.0%。5.IV期ROS1融合NSCLC的一线治疗对于这部分患者，I级推荐为克唑替尼（1类证据），II级推荐为含铂双药化疗贝伐珠单抗（非鳞癌），III级推荐新增恩曲替尼（entrectinib）（3类证据）。相关研究进展在一项纳入了关于恩曲替尼前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)的汇总分析中，在可评估人群中，由BICR评估的恩曲替尼组的ORR为77%，其中72%达到部分缓解，中位DoR为24.6个月。6. IV期ROS1融合NSCLC的二线治疗对于这部分患者，一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否进展将分层因素调整为：“寡进展/CNS进展”以及“广泛进展”。对于“寡进展/CNS进展”患者，I级推荐为克唑替尼局部治疗，II级推荐为含铂双药化疗+局部治疗贝伐珠单抗（非鳞癌）；对于“广泛进展”患者，I级推荐为含铂双药化疗贝伐珠单抗，II级推荐为参加ROS1抑制剂临床试验。7. BRAF V600E突变/NTRK融合NSCLC的治疗（新增）对于IV期BRAF V600E突变/NTRK融合NSCLC的一线治疗，I、II级推荐参考IV期无驱动基因NSCLC的一线治疗。III级推荐：达拉非尼曲美替尼（3类证据）或见IV期无驱动基因、非鳞状NSCLC的一线治疗III级推荐；对于NTRK融合NSCLC的一线治疗，I、II级推荐参考IV期无驱动基因NSCLC的一线治疗，III级推荐：拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼或见IV期无驱动基因、非鳞状NSCLC的一线治疗III级推荐。相关研究进展BRF113929研究是一项多中心、三队列、非随机开放标签临床研究。旨在评估达拉非尼曲美替尼用于BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效和安全性。队列A至少接受过一次铂类化疗并进展接受达拉非尼，队列B至少接受过一次铂类并进展接受达拉非尼+曲美替尼，队列C既往未接受过系统转移性疾病的治治疗患者接受达拉非尼+曲美替尼治疗，结果显示，队列A、B、C组由IRC评估的ORR分别为27%、63%、61%。在一项纳入三项I-I/II期的汇总分析中，在可评估的153例患者中，拉罗替尼的ORR达79%。完全缓解率（CR）达16%，12%的患者疾病稳定，临床获益率为91％。在一项纳入了关于恩曲替尼前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)的汇总分析中，所有纳入分析的肿瘤类型都产生了应答，其中包括70%（7例）的NSCLC患者。在54例可评估实体瘤患者中，ORR达57%，中位DoR为10.4个月。IV期无驱动基因阳性NSCLC的治疗1.非鳞NSCLC的一线治疗新增：贝伐珠单抗生物类似物联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗（1A类及2A类证据）、帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS50%）（1A类证据）、帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS 1~49%）（2A类证据）升至Ⅰ级推荐，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据）升至I级推荐。II级推荐新增：卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据），紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（1A类证据），白蛋白紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗（1A类证据）。一线治疗文字注释：增加CheckMate 227、CheckMate 9LA、ORIENT-11研究内容。二线及以上文字注释：新增卡瑞利珠单抗二线治疗及以上治疗晚期NSCLC的Ⅱ期伞式研究（ORR达18.5%，OS达19.4个月）以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线及以上治疗晚期非鳞状NSCLC的Ⅱ期研究（ORR达30.8%，PFS达5.9个月）。相关研究进展基于QL1101研究，国内首个贝伐珠单抗生物类似物获NMPA批准。QL1101-002研究结果显示，IRC评估的，QL1101组和贝伐珠单抗组的ORR分别为52.26%和56.02%，两组的中位PFS分别为7.72个月和8.25个月。2019WCLC公布KEYNOTE-024的更新研究显示， 中位随访时间44.4个月时，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为26.3个月和14.2个月（HR=0.65；95％CI，0.50~0.86）。两组的3年OS率分别为43.7％和24.9％。KEYNOTE-042研究评估了帕博利珠单抗对比铂类为基础化疗一线治疗PD-L1 TPS1％的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，PD-L1 TPS1％患者亚组中， 帕博利珠单抗和化疗组的中位OS分别为16.7个月和12.1个月，PD-L1 TPS50％患者亚组中， 两组的中位OS分别为20.0个月和12.2个月。2019年WCLC大会上，中国亚组结果显示，PD-L1 TPS1％患者亚组中，两组的中位OS分别为20.0个月和13.3个月，PD-L1 TPS50％患者中两组的中位OS分别为20.0个月和14.0个月。KEYNOTE-189最新研究显示，博利珠单抗联合组和化疗组的中位OS分别为22.0个月和10.7个月（HR=0.56），预计2年OS率分别为45.5%和29.9%，中位PFS分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.48），预计2年PFS率分别为20.5%和1.5%。III期CameL研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR/ALK突变阴性晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。结果显示，联合组和化疗组由BIRC评估的中位PFS分别为11.3个月和8.3个月，两组的ORR分别为60.0%和39.1%。III期IMpower150研究旨在探索阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）与标准治疗贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）用于未经化疗的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效。ABCP组和BCP组患者的中位PFS分别为10.2个月和6.9个月 （HR=0.61）。IMpower130研究旨在评估阿替利珠单抗+化疗（卡铂+白蛋白型紫杉醇）对比化疗用于IV期非鳞状NSCLC一线治疗的疗效。结果显示，联合组的中位OS显著改善，两组的中位OS分别为18.6个月和13.9个月（HR=0.79，P= 0.033），PFS也得到显著改善，两组的中位PFS分别为7.0个月和5.5个月（HR=0.64，P

有救了！小细胞肺癌获批新疗法了！原创：觅健科普君肺癌康复圈3月20日3月18日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Tecentriq与卡铂和依托泊苷（化疗）联合用于初始（一线）治疗成人患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），是第一个也是唯一一个被批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的癌症免疫疗法。20多年来，小细胞的治疗终于新突破！根据IMpower133研究表明，与单独化疗相比，Tecentriq与化疗相结合可以帮助人们活得更长，这个治疗方案（详见小贴士）显著降低了广泛期小细胞肺癌患者疾病的恶化或死亡。一、T药的获批打破了20年来小细胞肺癌的治疗瓶颈在全球范围内肺癌一直处于癌症相关性死亡原因的首位，也是常见的癌症之一。小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例为18%-28%，中位生存期为8-12个月，5年生存率仅为3%-5%。由于SCLC的高度侵袭性、快速生长、缺乏特异性等临床特征及无标准性的筛查方式，导致在发现时大多数患者已有很明显的转移征象，预后较差。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）主要治疗方式是放疗、化疗。从上世纪八十年代开始，顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康的化疗方案，就已经成为了这类患者的首选治疗。但大多数患者在接受治疗几个月内就会经历复发，之后便是一发不可收拾。Tecentriq和化疗组合为广泛期小细胞肺癌患者带来了更长的生存希望。首先，给大家说3个数据第一，死亡风险降低在中位随访13.9个月后，研究人员发现，相比标准化疗方案，联合化疗组降低了30%的死亡风险。第二，总生存期延长总生存期（OS）联合治疗组为12.3个月，标准化疗组为10.3个月。也就是说，Tecentriq与化疗相结合帮助人们活得更长。第三，无进展生存期延长与单独化疗相比，无进展生存期（PFS）联合治疗组为5.2个月，标准化疗组为4.3个月。也就是说Tecentriq与化疗相结合显著降低了疾病恶化。综上，与单独化疗相比，Tecentriq与化疗相结合可以有效的降低死亡风险，可以帮助病人活得更长、提高生命质量。二、疗效提高，不良反应发生率相对稳定联合用药的疗效提高了，不良反应发生率也会随之提高吗？这是我们比较关心的问题。研究者在评估该药组合使用的安全性的时候发现，Tecentriq和化疗组合的安全性似乎与Tecentriq的已知安全性特征一致。接受Tecentriq加化疗的患者中有37％发生严重不良反应，而单独接受化疗的患者为35％。接受Tecentriq加化疗的人群中最常见的不良反应（≥20％）感觉疲倦或虚弱（疲劳/虚弱; 39％），恶心（38％），脱发（37％），食欲下降（27％） ）和便秘（26％）和呕吐（20％）。过去20年来，还没有治疗ES-SCLC的新一线疗法能够带来具有临床意义生存益处。三、使用Tecentriq注意事项Tecentriq用药之后要在2~3个月之后才能看到疗效，所以用药期间需要密切关注用药情况及患者身体状况。1起效时间：实体瘤12周左右，症状改善可早于影像学诊断。2停药时间：肿瘤完全消失、副作用无法耐受、根据医生评估和经济情况适当调整。3假性进展：发生率5-10%，第一次评估进展，可继续疗程，在4-8周内再次评估，如在第一次进展上继续进展，考虑为真性进展。4对以下情况必须终止用药：（1）3或4级肺炎；（2）ALT或AST大于5倍ULN或胆红素大于3倍ULN；（3）4级腹泻或者结肠炎；（4）4级垂体；（5）肌无力综合征/重症肌无力；（6）3或4级眼炎症毒性；（7）4级或者任何级别复发性胰腺炎；（8）3或4级输注相关反应；（9）4级皮疹等。5副作用处理前文已经提到Tecentriq的不良反应，那么我们针对这些不良反应应采取相应的处理措施。当然，我们应当理性的看待副作用所带来的影响。当症状较轻微时，我们可以通过饮食调理等方式改善症状；当症状较严重时，请及时向医生寻求帮助，通过营养支持、药物对症处理等方式改善不良反应。四、 Tecentriq闪亮登场，能够为我们觅友带来什么？有不少患者或者家属留言：小细胞肺癌晚期，化疗不能控制啊，有什么药是能够控制癌细胞生长的；或者听说哪里有相关治疗药物，乘兴而去，败兴而归。这20年来，关于小细胞肺癌的免疫治疗研究如雨后春笋，层出不穷。但是，目前能够做到既延长无进展生存期、总生存期，也降低死亡风险的只有PD-L1做到了。Tecentriq与化疗联合用于初始治疗成人患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），这是20年来的一小步，但也为后续的免疫治疗在广泛期小细胞肺癌的应用打下了坚实的基础。我们有理由相信，随着后续对小细胞肺癌的深入研究、免疫治疗策略的优化，对于小细胞肺癌，未来我们的觅友将会有更多的选择。小贴士关于IMpower133研究：是一项III期、多中心、双盲、随机安慰剂对照研究，评估Tecentriq联合化疗（卡铂和依托泊苷）与单纯化疗（卡铂和依托泊苷）联合化疗（卡铂和依托泊苷）对未接受化疗的成人ES-的疗效和安全性SCLC。该研究招募了403名平等随机分组（1：1）的人：Tecentriq与卡铂和依托泊苷（A组），或安慰剂与卡铂和依托泊苷联合使用（B组，对照组）。在治疗诱导阶段期间，人们接受21天周期的治疗，持续4个周期，然后用Tecentriq或安慰剂维持直至进行性疾病（PD），如研究者使用实体瘤1.1版中的反应评估标准（RECIST v1。 1）。可以继续治疗，直到观察到持续的放射性PD或症状恶化。

原创：翳安医学部找药宝典前天EGFR靶向治疗是肿瘤精准治疗最成功的的典范之一。近几年随着EGFR靶向药物的更新迭代，更是进入多维选择的用药时代。顺序之争也日渐焦灼，对于EGFR突变的患者，究竟应该一/二代耐药后序贯三代，还是直接用三代，哪种获益更大？而这一切都在等待FLAURA研究（奥希替尼一线研究）的总生存数据的出炉，两种治疗模式的OS直面相较，高下立现。这一结果也在过几天即将开幕的全球肿瘤盛会ASCO初见显现，虽然没有成熟的OS结果出现，但收录的摘要中报道了FLAURA研究者用预测模型来预估OS结果，得出了EGFR敏感突变总人群的有史以来最长生存时间，为奥希替尼一线获益再次提供了确凿的证据。另外，ASCO还带来了其他奥希替尼的强悍数据，一起围观一下！▼奥希替尼生存时间碾压一代TKI：就算允许耐药后交叉治疗，五年OS率照样翻倍FLAURA研究头对头比较了三代TKI奥希替尼与一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变（19del/L858R）的疗效，奥希替尼组的中位PFS以18.9个月完胜。不过大家热议的是，一代序贯三代的用药模式总体PFS更长（10.2+10.1个月），是否“1+3”的设想更好？我们来看看“1+3”vs直接用3代的另一硬指标生存时间。ASCO摘要e20560中，研究者为了探索奥希替尼超出目前试验随访时间的长期生存潜力，使用数字参数生存模型来预测FLAURA研究随访5年时患者的生存率。探索方法为根据已公布的最佳实践指南，基于观察到的FLAURA研究OS数据及可视化拟合优度检验来评估存活模型。基于最佳拟合参数的Weibull生存模型，将治疗作为协变量加入分析中，研究者预估的奥希替尼组中位OS为41.4个月，而1代TKI为30.6个月。奥希替尼组3年及5年生存率分别为57.3%和31.1%，相比之下，1代TKI组3年及5年生存率分别为41.1%和15.5%。重点是，在FLAURA研究设计中，1代TKI组的患者在出现进展后若T790M为阳性，是允许交叉使用奥希替尼治疗的。FLAURA研究设计模式正好与大家设想的“1代序贯3代”方案相符合。在允许交叉用药的前提下，奥希替尼组的5年生存率是1代TKI的整整两倍以上（31.1% vs 15.5%）！“1+3”vs 直接3代的结果是，3代在一线直接用的生存时间更长！原文见下，点击放大。FLAURA研究最终OS数据将在今年ESMO大会上揭晓，值得期待。再谈谈二代TKI。虽然阿法替尼或达克替尼的PFS也明显优于1代，但是二代耐药后的T790M阳性率较1代低，能序贯三代的人数比例也更少（也可能是二代副反应较大影响后续治疗），得出的OS数据也不如奥希替尼。上图为EGFR突变用化疗及不同TKI治疗的OS数据间接对比此外，对于脑转移患者奥希替尼也是首选，并且今年ASCO摘要也报道了联合贝伐单抗的疗效。▼ASCO另一爆棚战绩：奥希替尼联合贝伐单抗治疗脑转移患者，100%有效率！1.单药治疗脑转移及脑膜转移FLAURA研究中分析了脑转移患者的疗效，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2m vs 9.6m，奥希替尼展现强大颅内治疗作用。另外，奥希替尼也有效的预防了脑转移进展及新发脑病灶，研究中奥希替尼及1代TKI在治疗过程中脑进展发生率为6% vs 15%，新发脑病灶发生率为3% vs 7%。2.奥希替尼联合贝伐单抗交上满分答卷这次会议摘要报出了奥希替尼联合贝伐单抗的一线治疗结果。一共纳入了49例EGFR突变晚期NSCLC患者，13例有脑转移。总体ORR（客观有效率）为69%，12个月的PFS率为70%。所有脑转移患者的颅内疗效都达到了PR（部分缓解），颅内ORR为100%！发生颅内进展的患者只占了17%。奥希替尼联合贝伐单抗的治疗潜力佳，特别是在脑转移的疗效可说是达到全面攻克，期待会议上的报道。奥希替尼一线疗效称霸，大家肯定会担心耐药后怎么治？其实奥希替尼一线耐药后的治疗方案其实更简单，并且本次ASCO也有解决耐药的新方案报道，以下细说。▼奥希替尼耐药处理逐渐明朗，成功案例不断，已非难题近期不断努力下，奥希替尼耐药问题正逐一击破。目前的总处理原则主要是耐药后在奥希替尼的基础上联合新的靶向药，比如奥希替尼联合沃利替尼用于出现MET异常、奥希替尼联合一代TKI用于C797S单突变等等。1.一线用奥希替尼耐药处理更简单一线或二线使用奥希替尼的耐药后处理有很大差别，对于一线使用奥希替尼患者，耐药后还有机会用一代TKI，耐药后若出现T790M突变可以再换回三代药，如此使用顺序可以最大化用药获益。而二线使用奥希替尼却做不到，原因是耐药机制更复杂，并且会出现T790M与其他位点的共突变。从FLAURA及AURA3研究患者分析耐药机制。一线使用奥希替尼耐药的91例患者中，基因检测分析显示最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）。未发现T790M突变，原因是奥希替尼抑制了T790M突变的发生。另外也未出现像小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞癌（SqCC）转化的复杂情况。对于C797S单突变（不伴有T790M），可以用一代TKI治疗，而MET扩增可以用沃利替尼联合奥希替尼治疗。相比二线使用奥希替尼，常见的机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%），C797X又以顺式结构为主，临床处理也较困难。小编之前汇总过耐药解决方案，可点击以下链接查看。2019最新奥希替尼耐药处理方案集锦另外，本次的ASCO也报道了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗的方案。2.奥希替尼联合耐昔妥珠单抗克服多种耐药类型耐昔妥珠单抗（Necitumumab）是一种重组人源性IgG1单克隆抗体，与人表皮生长因子受体（EGFR）结合，从而阻断EGFR与其配体的结合。本届ASCO（摘要号9057）报道了该药联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药患者的疗效。研究分为4个扩展队列：a. T790M阴性且最后一次接受1/2代EGFR-TKI后发生疾病进展；b.T790M阴性且最后一次接受3代EGFR-TKI后发生疾病进展；c.T790M阳性且最后一次接受3代EGFR-TKI后发生疾病进展； d.EGFR ex20ins且既往接受化疗后疾病进展。一共分析了55个患者，1/2代TKI耐药后总体ORR达到了29%（无论有无T790M突变），中位PFS为4.1个月。3代TKI耐药后出现T790M和C797S共突变患者的ORR为50%，中位PFS为6.4个月。具体亚组分析可见下表。最后再看看奥希替尼对于罕见突变的效果。▼治疗EGFR罕见突变及20ins在2018ASCO中， KCSG-LU15-09研究展示了奥希替尼对于不常见EGFR突变肺癌的治疗疗效（摘要号为9050）。结果显示，总ORR为50.0%，DCR 为88.9%。7例（77.8%）L861Q 突变的患者获得了PR。10例（52.6%）G719A/C/D/S/X 突变患者获得PR，3例（37.5%）S768I突变患者获得了PR。中位PFS为9.5个月。另外，本次ASCO摘要报道的奥希替尼+耐昔妥珠单抗对EGFR20ins也有50%的ORR，PFS为5.3个月。▼总结新的一线预估生存期公布，EGFR突变患者有更多证据可以合理选择用药。单药TKI而言，奥希替尼的OS获最长，是患者的首选。当然，本次OS仅为预估值，还需要进一步确切证据。希望后续的ESMO大会能给我们带来更确切的OS惊喜。奥希替尼用途广，对脑转及罕见突变等都有疗效。该药在国内也即将获批一线适应症，期待届时国内患者能一线直接用上好药，最大化获益。参考文献：1.2019ASCO abstracts2. J.-C. Soria et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.2017版权声明本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。文章转载、媒体合作请联系小编：wangqhTX

乳腺癌免疫治疗研究进展肿瘤医学论坛1周前作者：曾榃伦吕铮崔久嵬单位：吉林大学第一医院肿瘤中心乳腺癌高居中国女性恶性肿瘤发病率首位，其传统治疗方法（包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）的副作用使得患者往往难以耐受。近年来，免疫疗法已经在黑色素瘤、肺癌、急性淋巴细胞白血病等肿瘤的治疗中取得巨大成功，而传统被认为具有“弱免疫原性”的乳腺癌患者，如今也有望成为免疫治疗的受益者。与传统治疗手段相比，免疫治疗具有良好耐受性、无毒性药物蓄积，可避免全身治疗带来的一些不良反应。乳腺癌的免疫治疗主要包括肿瘤疫苗治疗、细胞因子治疗、单克隆抗体治疗和过继性细胞治疗等。研究发现，通过DC-CIK免疫细胞治疗可以提高晚期乳腺癌患者长期生存率，且安全性良好；在单克隆抗体的相关研究中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的Ⅱ、Ⅲ期临床转化试验也证实双靶联合化疗显著改善晚期HER2阳性乳腺癌患者的预后；在免疫检查点抑制剂的研究中，抗PD-L1抗体对三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗具有重要意义。虽然，有关乳腺癌免疫治疗的研究越来越多，但仍处于临床前或临床试验阶段。本文将围绕乳腺癌免疫治疗的最新研究进展进行全面综述，以期为乳腺癌免疫治疗的深入研究提供参考。1乳腺癌与免疫系统机体免疫系统发挥抗肿瘤作用需要满足几个必要条件。首先，免疫系统能够识别肿瘤细胞表面的相关性及特异性抗原，肿瘤抗原的表达与体细胞突变相关，因此具有高突变负荷的肿瘤对免疫治疗获益更大；其次，机体具备调控免疫细胞数量及活性的能力，这可以通过肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的种类及数量体现。1.1 肿瘤抗原与T细胞活化肿瘤抗原的存在是抗原特异性T细胞活化的先决条件。肿瘤新抗原可以通过体细胞突变产生，肿瘤突变负荷越高，最后能被T细胞识别的新抗原越多，这类患者对新型免疫检查点抑制剂的疗效较好，生存率也往往更高。肿瘤突变负荷在乳腺癌的不同亚型之间差异很大，其中以TNBC的突变负荷最高。机体针对肿瘤的适应性免疫应答依赖于抗原特异性T细胞活化，在此过程中，肿瘤相关抗原（TAA）与主要组织相容性复合体I（MHCI）结合形成抗原肽-MHC分子复合物，后者与T细胞抗原受体（TCR）特异性结合，进而诱导T细胞的活化。MHCI存在于多种类型细胞中，而抗原提呈细胞（APC）具有共刺激分子，因此能够高效发挥抗原提呈和T细胞活化作用，其中DC是机体功能最强的专职APC。另一方面，APC表达的共刺激分子与T细胞表面的相应受体相互作用，可以介导正性或负性信号转导，产生不同的免疫效应。1.2 肿瘤微环境与TIL“肿瘤免疫编辑学说”将机体对肿瘤的双重作用归因于局部免疫反应，其既可以对肿瘤进行免疫杀伤，又可以产生炎症环境，促进肿瘤发展。因此，通过分析肿瘤微环境中的免疫成分，可以了解肿瘤的发生、发展及转移情况。在乳腺癌的肿瘤微环境中，TIL可以对乳腺癌患者的预后及疗效进行预测。2017年，DENKERT等对GeparDuo、GeparSepto等6项研究进行Meta分析发现，TIL在包括TNBC在内的所有分子亚型乳腺癌中均可预测化疗疗效、判断预后。此外，有研究发现，对于晚期HER2阳性型乳腺癌，TIL增高与总生存期（OS）改善相关，提示即使晚期肿瘤患者仍存在来自机体的抗肿瘤免疫效应。虽然在乳腺癌肿瘤微环境中TIL具有预后及疗效预测作用，但在各亚型之间仍存在明显差异。总体上，TNBC及HER2阳性型乳腺癌免疫原性更强，TIL的比例最高，因此，对免疫治疗可能获益更大。而管腔型乳腺癌TIL比例较低，其中又以luminal A型TIL浸润程度最低，故对于该类患者单用免疫治疗很难获益，通常采用内分泌治疗或联合化疗/靶向治疗。2乳腺癌的免疫治疗策略乳腺癌的免疫治疗根据作用机制可分为3类：主动免疫治疗（包括各类肿瘤疫苗）、被动免疫治疗（包含单克隆抗体、过继性细胞治疗等）、非特异性免疫调节剂治疗（主要涉及抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）。目前，乳腺癌免疫治疗主要在肿瘤疫苗、单克隆抗体、免疫调节剂等方面取得了新进展。2.1 肿瘤疫苗肿瘤疫苗是通过免疫接种激发机体对肿瘤的特异性免疫应答，从而发挥抗肿瘤作用。肿瘤疫苗可以维持长期免疫记忆，效应持久。2.1.1 肿瘤细胞疫苗肿瘤全细胞疫苗富含肿瘤抗原，理论上可通过APC产生非特异性共刺激信号，促使机体产生免疫应答。一项目前正在进行中的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT00722228）对包含乳腺癌在内的7种晚期肿瘤应用全细胞疫苗，以期延长患者OS。肿瘤全细胞疫苗因共刺激分子的缺失，常需添加佐剂以增强免疫应答，而佐剂又会诱导自身免疫，使其应用受限。2.1.2 肿瘤多肽（蛋白）疫苗2.1.2.1 HER2/nue疫苗HER2/nue蛋白具有免疫原性，可诱导CD4+和CD8+T淋巴细胞抗原特异性免疫应答，HER2/nue高表达可做为乳腺癌免疫治疗的一个有效靶点。目前，E75、GP2和AE37等3种多肽疫苗研究较为深入。①HER2抗原肽E75是来源于HER2/neu蛋白胞外结构域的HLA-A2/A3限制性多肽，可有效刺激E75特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）扩增，发挥抗肿瘤作用。目前Ⅰ/Ⅱ期临床试验已证实，E75疫苗可降低早期乳腺癌患者无病生存期（DFS），相关的Ⅲ期临床试验也已完成。BENAVIDES等研究发现，HER2/neu过表达乳腺癌患者可能对HER2/neu存在免疫耐受，因而低表达者获益更大。②GP2来自HER2/neu横穿膜结构域，同样也属于HLA-A2限制性多肽，较E75免疫原性更强。GP2治疗乳腺癌的Ⅱ期临床试验（NCT00524277）早期结果显示，试验组DFS高于对照组（94%vs 85%,P=0.01），提示生存获益。③AE37是HER2/neu来源的MHCⅡ类表位肽疫苗，与Ii键杂合，显著增强CD4+T细胞活性，免疫效应更持久。一项Ⅱ期临床试验结果显示，在接受AE37疫苗治疗后，HER2非过表达患者相对危险度下降，AE37可以使HER2非过表达尤TNBC患者受益。2.1.2.2 MUC-1疫苗MUC-1是一种穿膜糖蛋白，在多种肿瘤细胞表面过度表达或异常糖基化，具有一定抗原性，成为免疫治疗的靶点。目前，已有多项临床试验对MUC-1疫苗治疗转移性乳腺癌的疗效进行研究。IBRAHIM等研究证实，SialylTn-KLH疫苗可延长晚期乳腺癌患者的中位OS（CoxP=0.036,Log-Rank P=0.029）。另外一种重组痘病毒疫苗“PANVAC”也被证实可以延长转移性乳腺癌患者的中位TTP及中位OS，但需进一步扩大样本量加以确证。此外，新近研究表明，在TNBC中MUC1穿膜C-末端（MUC1-C）可通过NF-κBp65依赖性机制诱导BCL2A1和PD-L1的表达，因此，针对MUC1-C设计的免疫疗法能够治疗对ABT-737（BH3模拟抑制剂，作用于BCL）耐药的TNBC。2.1.3 DC疫苗DC是唯一能激活初始性T细胞的专职APC，在免疫应答中处于重要地位。DC疫苗不受HLA限制，可以诱导产生Ⅰ类和Ⅱ类免疫反应。研究发现，基于HER2/neu的DC疫苗可诱导HER2/neu表达下降甚至消失。此外，Indoximod+Ad.p53DC疫苗可能具有化疗增敏作用，进一步可以研究其与化疗药物联用的安全性及疗效。ABDELLATEIF等通过在体外应用成活MCF-7乳腺癌细胞诱导未成熟的DC，经检测发现，诱导后CD83+、CD86+和MHC-II+DC均显著升高（P<0.01），CD4+和CD8+T细胞也有增加，而CD4+CD25+Foxp3+Treg显著下降（P<0.01），Foxp3基因表达水平明显降低（P<0.01）。另外，IL-12和IFN-γ的分泌增加（P=0.01），乳酸脱氢酶的释放显著增多（P<0.01），表明CTL对肿瘤的细胞毒性作用增强。因此，活体乳腺癌细胞-DC疫苗可为乳腺癌免疫治疗提供新思路。2.1.4 DNA疫苗DNA疫苗是通过摄取编码目标TAA的DNA序列，翻译表达为蛋白质，经抗原处理和提呈，进而诱导体液、细胞免疫等的协同效应。DNA疫苗可大规模生产，易于诱发抗肿瘤免疫应答，但长期低水平的肿瘤抗原又会引起免疫耐受。GUARDINO等发现，MVA-BN-HER2疫苗对HER2过表达的转移性乳腺癌具有生物活性，能够打破HER2的耐受性。目前对于DNA疫苗，寻找合适的载体仍是一个挑战，而应用电穿孔法传递TAA编码质粒已取得初步成果，这或将成为突破口。2.2 单克隆抗体治疗单克隆抗体特异性结合肿瘤细胞靶抗原，并通过NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等免疫效应细胞介导包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用的机制（ADCP）和补体依赖的细胞毒性（CDC）在内的抗肿瘤免疫效应。单克隆抗体虽能诱发被动免疫，但却无法产生记忆性T细胞，因此需要长期持续用药以保证疗效。2.2.1 抗HER2/nue单克隆抗体曲妥珠单抗能够阻断HER2/neu介导的PI3K及MAPK信号通路，介导ADCC作用，抑制肿瘤血管生成，目前多以单药或联合化疗形式用于HER2过表达型转移性乳腺癌的治疗，也可用于新辅助及术后辅助治疗。既往研究表明，双靶治疗虽能改善患者病理性完全缓解（pCR），但差异无统计学意义。最近，双靶（拉帕替尼+曲妥珠单抗）联合紫杉醇治疗HER2阳性型乳腺癌的Ⅲ期随机对照试验（CALGB40601）结果提示，无侵袭性疾病生存（iDFS）的延长与pCR相关（P=0.01）。POWLES等研究发现，T细胞β链可变（TRBV）11-3基因或TRBV-MG2高的患者从双靶治疗中获益更大，因此，TRBV基因模式可预测双靶治疗的疗效。此外，原发或继发性耐药是影响曲妥珠单抗临床疗效的一个关键因素。PANACEA研究试图通过派姆单抗（pembrolizumab）与曲妥珠单抗联合治疗曲妥珠单抗耐药HER2阳性转移性乳腺癌，研究结果即将公布。帕妥珠单抗是一种新型HER2重组单克隆抗体，与HER2胞外结构域Ⅱ区结合，对曲妥珠单抗疗效欠佳的HER2低表达乳腺癌仍有作用。Ⅲ期随机临床试验CLEOPATRA（NCT00567190）发现，接受曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的非早期HER2阳性型乳腺癌患者在加用帕妥珠单抗后中位OS及中位PFS均明显延长。另一项Ⅲ期临床试验APHINITY（LBA500）对4805例早期HER2阳性型乳腺癌患者应用标准化疗+曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗，结果显示，帕妥珠组iDFS为94.1%，高于曲妥珠组的93.2%（P=0.045），且淋巴结阳性者获益更大（92%vs90.2%，P=0.02），鉴于此，第3版NCCN指南首次将双靶治疗联合化疗作为淋巴结阳性HER2阳性型乳腺癌患者辅助治疗的推荐方案。T-DM1是由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过一硫醚连接子连接而成的偶联物，已获FDA批准用于HER2阳性型晚期转移及进展期乳腺癌的治疗。已有研究表明，T-DM1在中枢神经系统转移微环境中的有效性。KEITH等进一步证实，对于HER2阳性型脑转移乳腺癌患者，T-DM1能有效延缓脑转移瘤生长，产生生存获益（P<0.01）。此外，BORGES等研究表明，对于HER2阳性转移性伴或不伴脑转移的难治性乳腺癌患者，妥卡替尼+T-DM1显示了初步抗肿瘤活性，且毒性反应可以接受。2.2.2 双特异性单克隆抗体双特异性单抗可以结合两种不同的TAA，如HER3/EGFR、VEGF/HER2、HER2/HER3等，这种双重阻断可提高免疫治疗疗效。MM-111是一种双特异性单链抗体，在HER2过表达乳腺癌中可以同时靶向HER2/HER3。临床前试验发现，MM-111与曲妥珠单抗、拉帕替尼联用时显示出抗肿瘤活性。T细胞缺少FcyR，因此典型抗体无法直接募集T细胞，而三功能抗体的Fv区可以与肿瘤细胞及T细胞结合，同时Fc区可以结合如NK细胞等表达FcR的免疫细胞，通过ADCC效应杀伤肿瘤。体外研究发现，针对HER2及CD3的三功能抗体厄妥索单抗（ertumaxomab），可用于曲妥珠单抗无效的HER2低表达肿瘤的治疗。此外，许多其他类型双特异抗体如BiTEs等也正在研究中。为了克服免疫原性和半衰期短的问题，研究人员把目光转向一种可以靶向HER2的T细胞依赖性双特异性抗体（HER2-TDB），HER2-TDB能够诱导多克隆T细胞的抗肿瘤免疫反应，减少肿瘤免疫逃逸的发生。研究发现，HER2-TDB对低浓度的HER2过表达细胞株作用极强，且在对曲妥珠单抗、拉帕替尼、TDM-1等耐药的细胞株中显示出一定疗效，其对于激素受体阳性型乳腺癌（HPBC）同样有效。虽然PD-L1的表达限制了HER2-TDB的活性，但却可以被抗PD-L1抗体所逆转，这提示人们可以通过联合免疫检查点抑制剂来增加免疫治疗疗效。然而，由于HER2在许多正常体细胞如心肌细胞上也有少量表达，因此需要进一步对HER2-TDB的安全性进行评估。2.3 过继性细胞治疗过继性细胞治疗通过在体外激活自体或异体免疫效应细胞，并回输至体内发挥抗肿瘤效应，其可以改善机体细胞免疫功能低下的状态，直接发挥抗肿瘤作用，也能对免疫损伤进行一定程度的修复。然而，细胞来源有限、细胞毒性及扩增数量较低等问题使其应用受到限制。2.3.1 细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）CIK细胞以CD3+CD56+T细胞为主，兼具NK细胞的非MHC限制性以及T淋巴细胞的抗肿瘤活性等特点，可直接杀伤肿瘤细胞，促进T细胞增殖。活化的CIK可以通过产生大量细胞因子抑制杀伤肿瘤细胞，其肿瘤杀伤谱广、增殖速度快、杀伤活性高、不良反应小，在乳腺癌免疫治疗中显示出一定优势。PAN等[38]研究发现，对于淋巴结阳性、TNM分期较高、病理分级较差的TNBC患者，CIK是一种有效的治疗手段。2.3.2 TILTIL是一种新型抗肿瘤效应细胞，具有MHC限制性及肿瘤特异性，其抗肿瘤效果是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）的50~100倍。此外，多项研究[39]证实TIL可以预测乳腺癌患者的疗效及预后，对于复发风险高、曲妥珠单抗治疗无效的低肿瘤浸润水平人群，可通过TIL对免疫检查点抑制剂的临床疗效进行预测。TIL在临床中具有广阔的研究前景，然而取材困难及制作过程复杂限制了TIL的应用。张磊等将乳腺癌组织及淋巴结中的TIL提纯并扩增至>1×109个细胞后回输至患者体内，结果显示，TIL最高杀伤率达78.0%，提示TIL可以增强乳腺癌患者的细胞免疫功能。最近，ZACHARAKIS等报告了1例对多种化疗方案无效的激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，将其TIL进行体外培养，筛选对其仅有的4种体细胞突变蛋白有反应的TIL进一步培养至一定数量并回输体内，同时联合IL-2、免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，结果发现病灶完全消散超过22个月，这为免疫疗法攻克难治性癌症开辟了新道路。2.3.3基因修饰的T细胞嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）是利用CAR对T细胞进行基因修饰，使之产生大量肿瘤特异性T细胞，发挥抗肿瘤作用。目前，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中已取得成功，但在实体肿瘤方面仍面临巨大挑战。在乳腺癌中靶向HER2的CAR-T细胞临床试验正在进行中。Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT01935843）对CAR-T细胞治疗HER2阳性型晚期实体瘤的临床疗效进行研究。另外1项Ⅱ期临床试验（NCT01022138）评估了抗CD3x抗HER2/neu双特异性单抗修饰的活化T细胞治疗HER2/neu阴性转移性乳腺癌的疗效。BYRD等提出，靶向TEM8/ANTXR1的特异性CAR-T细胞可用于TNBC的免疫治疗。此外，针对乳腺癌患者其他抗原如cMet及TNBC相关肿瘤抗原间皮素的CAR-T细胞临床试验也在进行中。总之，在乳腺癌等实体瘤中，CAR-T疗法仍存在一些关键问题，如靶抗原稀缺、CAR-T细胞持续时间有限等，有待进一步研究。2.4 免疫负调控抑制剂治疗T细胞免疫检查点抑制通路的确认使得免疫治疗取得重大突破，CTLA-4及PD-1/PD-L1等2条途径均能抑制CD4+和CD8+T细胞应答，因此针对这两条通路的免疫负调控抑制剂能够抑制肿瘤的免疫逃逸，重新激活T细胞进而发挥抗肿瘤作用。2.4.1 抗PD-1/PD-L1抗体治疗PD-1与其配体PD-L1结合后，免疫调节性T细胞活性减弱，应用单克隆抗体阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用可以恢复肿瘤微环境中的免疫活性，促进DC细胞成熟，增强抗肿瘤免疫反应。与其他类型乳腺癌相比，PD-L1在TNBC中的阳性率更高，因而临床试验多集中于TNBC患者。Ⅰb期临床研究（KEYNOTE-012）发现，派姆单抗可提高进展期TNBC患者的客观缓解率（ORR）。也有研究证实，MPDL3280A可改善转移性TNBC患者的ORR值。另有2项进行中的临床试验（NCT02309177、NCT02129556）分别对纳武单抗（nivolumab）及派姆单抗治疗转移性乳腺癌的疗效进行评价。此外，呼肠孤病毒（RV)可上调肿瘤细胞PD-L1的表达，溶瘤呼肠孤病毒联合抗PD-1抗体可提高乳腺癌患者CD8+T细胞水平，增强抗肿瘤效应。BOURGEOIS-DAIGNEAULT等研究证实，溶瘤病毒（OV）与ICI的联用治愈了60%~90%的实验小鼠，OV使TNBC对ICI更加敏感。因此，对处于确诊TNBC与手术治疗之间机会窗中的患者，OV与ICI联合应用可作为新辅助治疗的一种选择。2.4.2 抗CTLA-4抗体治疗CTLA-4是第一个被临床证实由效应T细胞表达的免疫检查点，可以阻断同源共刺激信号，与CD28竞争性结合APC表面的B7-1/2，抗CTLA-4抗体与CTLA-4结合，恢复抗肿瘤免疫活性。目前，已有临床试验证实伊匹单抗（ipilimumab）和曲美姆单抗（tremelimumab）等2种抗CTLA-4抗体能够促进T细胞活化，具有抗肿瘤作用。此外，在1项动物实验中发现，局部放疗（RT）与抗CTLA-4抗体的联用可以诱导CD8+T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，提示免疫治疗与RT联用可能成为新的治疗策略。2.4.3 抗LAG-3抗体治疗LAG-3是新近发现的在Treg细胞和失能T细胞上高表达的抑制性受体，可以向激活的效应T细胞提供抑制信号，并增强Treg细胞的抑制活性。抗LAG-3抗体可以阻断LAG-3与MHCII类分子的相互作用，增强肿瘤特异性CD8+T细胞的扩增和细胞因子的产生。在乳腺癌中抗LAG-3抗体的相关研究较少。1项Ⅰ/Ⅱ期临床试验对30例晚期乳腺癌患者给予一线紫杉醇+抗LAG-3抗体IMP321治疗，结果提示IMP321可以明显提高肿瘤患者的ORR。目前，免疫治疗的关键问题在于对肿瘤的复杂性、肿瘤异质性和免疫逃逸机制的认识存在局限性，并且缺乏评估肿瘤免疫治疗疗效的明确生物标志物，同时有必要制定新的免疫治疗反应评价标准。为此，可以通过抗原表位预测相关的全蛋白质组免疫监测及肿瘤基因组测序技术对乳腺癌新抗原靶点进行鉴定，并根据乳腺癌的不同亚型、不同分期选择合适的治疗手段。同时，应着重发展新技术，最近，Atossa Genetics计划采用微导管技术将CAR-T细胞传送至乳头状毛细血管中，用于乳腺癌的靶向治疗，经临床试验证实了该技术的安全性，这或将推动CAR-T疗法在乳腺癌的临床应用。此外，免疫治疗疗效具有不同于传统疗法的表现形式，因此以往的RECIST测量标准是否适合免疫治疗的疗效评价体系以及评价的时间点、具体评价指标如何确定需要进一步讨论。也有研究指出传统的Kaplan-Meier曲线未能很好地刻画生存曲线的晚期分离，需要更完善的统计学方法对乳腺癌免疫治疗延迟或延长的疗效以及生存期进行评价。在未来的临床试验设计中，如TIL等免疫学指标也可能代替肿瘤反应作为主要研究终点。相信在不久的将来，乳腺癌的免疫治疗将实现“个体化”，推动肿瘤的综合治疗进入新纪元。来源：中国肿瘤生物治疗杂志, 2019, 26(1)肿瘤医学论坛综合整理

央视CCTV告诉您：被刷屏的中国科学家陈小平用疟原虫感染治愈晚期癌症的真相！原创：World MT世界医疗科技资讯昨天2019年2月9日中央电视台央视一套《新闻30分》节目公布疟原虫癌症免疫治疗2019年的春节注定是一个不平凡的春节，因为在大家热热闹闹过大年的时候，中国科学家陈小平用疟原虫感染治愈晚期癌症的伟大发现震惊了全世界，让这个春节更加热闹非凡。就在今天，2019年2月9日中央电视台央视一套《新闻30分》节目向全球宣布了陈小平科学研究团队的重大发明《疟原虫感染免疫疗法治疗晚期癌症》，就此，大家也无需再怀疑再担心是谣言，一切尘埃落定。2018年12月24日在中科院举办的SELF格致论道讲坛“粤见未来”主题活动上，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈小平教授向全世界宣布，由他带领的科学研究团队经过十多年的奋力拼搏，用疟原虫感染的免疫学方法成功地治愈了晚期癌症！顿时国内的网友们炸锅了，整个春节被疟原虫感染治愈癌症的故事霸屏了。世界沸腾了！全球震惊了！为什么会震惊全球呢？因为他所研究的疟原虫免疫疗法可以杀死各种类型的癌细胞，无论是肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤。这可是目前世界是唯一真正可以称得上的“广谱抗癌神药”。如果大家还记得前不久也就是2018年11月26日，美国食品和药物管理局FDA加速批准由拜耳Bayer的泛肿瘤组织靶向抗癌药VITRAKVI拉罗替尼上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。这就意味着不管是什么种类的肿瘤癌症（组织/细胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用larotrectinib（拉罗替尼）进行治疗。网上一时号称为广谱抗癌神药。然而larotrectinib（拉罗替尼）仅对美国当前不到1%肿瘤患者人群有效。在美国每年新增的170万例肿瘤患者中，不到5000人罹患与NTRK有关的癌症。这要是larotrectinib（拉罗替尼）VS疟原虫免疫疗法的话，那还真是小巫见大巫了，差别何止是几条大街，简直是甩出地球外去了。这绝对是要让地球抖上几抖，震惊世界的节奏。疟原虫免疫疗法开创了癌症治疗的新局面，不是针对某一种单一癌症类型，而是针对全身癌症细胞的绝杀。这一疗法将为进一步研发广谱抗癌癌症疫苗提供了强有力的基础支持。为什么中国科学家陈小平团队能够研发出这么牛叉的癌症免疫疗法呢？先让大家看看这个学科研究团队的阵容就非同一般。团队掌门人是鼎鼎大名的中国工程院院士钟南山教授，二掌门就是团队技术核心人物陈小平教授。另外还有外援美国哈佛大学、OncoVent公司加入阵营。钟南山院士与美国疟疾学家John Adams教授见证陈小平教授、OncoVent公司史跃年教授签约仪式钟南山：中国工程院院士教授博士导师,1936年出生,1960年毕业于北京医科大学医疗系, 1979年-1981年赴英国爱丁堡大学医学院及伦敦大学呼吸系进修，现任广州呼吸疾病研究所所长，中华医学会会长和中华医学会呼吸分会主任委员,广州医学会会长及广东医学会副会长;联合国世界卫生组织慢性呼吸疾病医学顾问。取得国家、省市各级科研成果20余项，2005年获国家科技进步二等奖,2004获年广东省科技进步特等奖，省科技进步一等奖，并获得了广东省和广州市科技进步个人特等奖。2003年获何梁何利科技奖.。在国内外医学杂志发表论文150余篇，其中国外发表论文被SCI引用81次，主编了《英中日图解医学辞典》《Asthma》《现代呼吸病进展》《解读急性传染性非典型肺炎预防与对策》《传染性非典型肺炎临床诊断与治疗》。陈小平：1998年中山医科大学（现中山大学医学部）病原生物学博士学位毕业。曾赴美国加州大学（UCLA）医学院作为访问学者，从事艾滋病和免疫学研究。现任中国科学院广州生物医药与健康研究院（GIBH）感染与免疫研究中心主任，呼吸疾病国家重点实验室副主任，研究员（PI），博士生导师，中国科学院大学和中国科学技术大学兼职教授。长期从事疟疾、艾滋病和癌症的转化医学研究，发现一个"疾病三角形"：即疟疾和艾滋病的相互作用、疟疾和癌症的相互作用，从一个独特的角度去探讨重大疾病的防治策略。曾获美国NIH、国家"863"、"973"、国家重大科技专项、中科院重大科技创新项目、国家自然科学基金等十多项基金的资助。在PNAS,Clinic Infect Dis, Scientific Reports, Organic Letters, Retrovirology, J Virol,J AIDS, Human Gene Therapy, PLoS ONE, Vaccine, Cancer Science, AntimicrobAgents Chemother, BMC Immunolgy等国际杂志发表论文80余篇，申请国家发明专利11项，国际发明专利1项，其中一项发明专利以630万元转让给生物医药企业。现在就来讲一讲这个癌症疟原虫免疫疗法的故事，这绝对是一个很经典的故事。先看到这癌症和疟原虫就足够让你大吃一惊，癌症谁都知道几乎是不治之症，是死亡之症，是人类的最大杀手。再看着疟原虫更是让人心惊肉跳，这不就是肆虐非洲大地的疟疾病的罪魁祸首吗？疟疾是祸害非洲的最大瘟疫。当然在中国也是家喻户晓的瘟疫，中国人过去都称之为“打摆子”，也就是疟疾。过去如果患上疟疾那基本上是没有救的，100多年前也经常肆虐中国大地，瘟疫遍地。据史书记载，清朝年间康熙皇帝曾三次亲征噶尔丹，其中一次亲征过程中得了疟疾，差一点要了他的性命。幸好有法国的传教士给他带来了金鸡纳霜，也就是奎宁，他吃了之后很快就好了，最后战胜了噶尔丹，这是历史上比较有名的有关疟疾的故事。清朝康熙皇帝但是后来这奎宁对疟疾就不太灵光了，才有了我国著名科学家首位诺贝尔生理学或医学奖获得者屠呦呦奶奶艰苦研发青蒿素的故事，她的研究的青蒿素帮助挽回了数百万人的生命，为拯救全世界人的生命做出了贡献。因此，2019年1月8日，英国BBC发起“20世纪最伟大人物”评选活动的“科学家篇”名单中，中国首位诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦与居里夫人（Maria Curie）、爱因斯坦（Albert Einstein）以及数学家艾伦·图灵（Alan Turing）共同进入候选人名单，也是唯一一位在世的候选人。这疟疾病终于被人类征服了，但这癌症和疟疾好像风马牛不相及，离得十万八千里吧。可是往往能干出大事的人他就是和一般人的思维不同，1985年，在陈小平教授还是一位中山医科大学的研究生时候，有一天老师讲疟疾的流行病学时，挂出一张地图，与下图很像。疟疾主要流行在非洲、赤道附近，因为多蚊子的地方疟疾就多。2008年全球疟疾发病率过了几个星期，讲到了肿瘤流行病学时，老师又挂出一张图片，与下图差不多。2008年全球癌症死亡率就在陈小平同学看到这个地图一瞬之间，他的脑海里突然闪现出：好像哪里多疟疾，哪里就少肿瘤死亡。从此他就发现了疟疾与癌症的关联。由于当时世界卫生组织并没有公开的数据库，直到过十几年有了关于疾病的公开数据库后。他的团队与美国哈佛大学的统计学教授进行合作，哈佛教授了解他的发现和研究后觉得非常重要，很乐意一起研究这个课题。他们收集了全球所有国家疟疾发病率和肿瘤死亡率的数据，还搜集了包括联合国的公开数据库、世界银行的公开数据库、美国有关人口的公开数据库……所有能够用的数据库他们都用了。把所有可能混杂的影响因素都剔除后，确实发现疟疾的发生率跟肿瘤的总体死亡率呈显著的负相关，这个论文《Worldwide malaria incidence and cancer mortality areinversely associated》已经发表在国际期刊《InfectiousAgents and Cancer传染因子与癌症》（DOI 10.1186/s13027-017-0117-x。）仅仅靠大数据的分析还不能相信疟原虫感染对肿瘤有治疗效果。于是，他们进行了一系列的小鼠模型研究，历经十多年，用了成千上万只小鼠，有肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤的小鼠。终于证实疟原虫感染的确显著延长了荷瘤小鼠的寿命。最终确定疟原虫感染的确对肿瘤有相当好的疗效。但是背后的分子机理是什么？作为科学家，不能看到现象就结束了，于是他们进行了一系列研究，经历了14年的机理探讨，发现疟原虫感染可以非常强烈的激活天然免疫细胞（NK细胞），这种细胞激活后可以杀灭一部分肿瘤细胞。此研究报告《Antitumor Effect of Malaria Parasite Infection ina MurineLewis Lung Cancer Model through Induction of Innateand AdaptiveImmunity》在线发表在美国《公共科学图书馆-综合（PLoSONE）》上，钟南山教授为共同研究者。研究发现，疟原虫感染（疟疾）显著抑制小鼠肺癌（Lewis肺癌）的生长和转移，显著延长荷瘤小鼠的生存时间；疟原虫感染明显抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤血管的生成；疟原虫感染激活机体天然免疫系统，诱导产生大量的IFN-γ和TNF-α等，明显增强NK细胞的杀伤活性；疟原虫感染诱导机体产生肿瘤局部及全身系统性的肿瘤特异性免疫反应，能使大约10%荷瘤小鼠的肿瘤完全消退，并能长期保存有效的肿瘤特异性免疫记忆，研究还发现，疟原虫感染与肺癌DNA疫苗联合应用有明显的协同作用。该项研究表明，疟原虫感染通过激活天然免疫和特异性免疫反应并抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤生长和转移。疟原虫感染可用于肺癌的免疫治疗，也可能作为携带肿瘤抗原的新载体用于开发新型有效的治疗性肺癌疫苗。当肿瘤细胞死亡后，它释放的抗原跟疟原虫感染同时存在的情况下，激活了T细胞。我们知道，T细胞是抗病原体和抗癌的主力军，T细胞被激活，特别是肿瘤内部的T细胞被激活，可以非常有效的杀灭癌细胞。这个原理如果用老百姓的话说，就是癌细胞分泌一系列信号，使我们的免疫系统睡眠、不工作，而疟原虫感染恰好唤醒、激活了免疫系统，使免疫系统重新识别癌细胞，从而杀灭癌细胞。但毕竟经过了十几年的研究，发表了一系列科学论文，原理并没有这么简单。有意思的是，在疟原虫激活了免疫细胞的同时，它还干了一件非常漂亮的工作：使患肿瘤的小鼠肿瘤里的血管几乎消失，也就是说抑制了肿瘤血管生成，使肿瘤没有血管供应，从而切断营养供应。这个作用是非常明显的。来看下图，左边是没有疟原虫感染的肺癌的组织，有大量的血管，里面有很多红细胞。右边是有疟原虫感染的肺癌组织，几乎没有血管，好像有一条血管，但里面几乎没有红细胞，也就是说非常彻底的切断了肿瘤的血液供应，让肿瘤不能生长，或者让肿瘤细胞饿死。这个研究成果《Exosomesfrom Plasmodium-infected hosts inhibit tumor angiogenesis in a murine Lewislung cancer model》2017年6月26日在线发表在nature期刊Oncogensis上。该研究首次发现疟原虫感染小鼠血浆外泌体（exosomes）能够抑制肿瘤血管生成，并初步阐明其分子机制。该研究加深了对疟原虫感染宿主所分泌的外泌体与肿瘤血管生成之间的相互作用的认识，为开发疟原虫感染来源的外泌体作为一种新型抗肿瘤制剂奠定了基础。外泌体是细胞外膜泡，在细胞与细胞间通讯中起作用。在病原体感染宿主时，外泌体也发挥重要作用。但是，在上述论文发表之前，科学家们并不清楚疟原虫感染宿主所产生的外泌体是否能够抑制肿瘤血管生成，更不知道其中的分子机制。 研究人员选用肺癌小鼠模型作为研究对象，从感染疟原虫的小鼠血浆中获得外泌体，并将这些外泌体注射到小鼠的肿瘤内部，并与没有疟原虫感染的小鼠血浆外泌体进行对照。研究发现，疟原虫感染小鼠的血浆外泌体显着抑制肿瘤血管的生成。进一步的研究发现，疟原虫感染的小鼠血浆外泌体通过至少四种特殊的微小RNA（miR16-5p/17-5p/322-5p/497-5p）抑制血管内皮细胞VEGF受体（VEGFR2）的表达从而阻断血管生成的信号通路。这些发现加深了人们对疟原虫抗癌机理的理解，并为疟原虫疗法治疗癌症的临床研究提供进一步的理论依据。左：肺癌小鼠的肿瘤细胞右：疟原虫切断肿瘤营养供应历史上曾经有科学家利用疟原虫感染治疗一种非常严重的疾病——神经性梅毒，是晚期梅毒的一种。在上个世纪早期，青霉素还没有被发明，神经性梅毒像今天的晚期癌症一样被称为“不治之症”，得了神经性梅毒相当于判了死刑。奥地利科学家、精神神经科教授Julius Wagner-Jauregg，有一天回到病房查房，一个病人突然跑到他身边说：教授我今天发高烧了。教授非常惊讶，因为这是一个瘫痪的病人，居然走到了他跟前。教授说：你怎么会走路了？病人也才恍然发现自己能走了。教授觉得发烧跟病情好转一定有关系，最后发现这个病人得了疟疾，感染了疟原虫。接着，他做了一个非常大胆的举动——把这个病人的血抽出来，分别注射给18个瘫痪病人，这18个病人的病情都有不同程度的好转。一天之内，整个欧洲包括前苏联，都知道疟原虫疗法可以治疗神经性梅毒。消息也很快传到美国和加拿大，整个西方世界都在用疟原虫疗法治疗神经性梅毒，仅仅十年，这个科学家就获得了1927年诺贝尔生理学或医学奖。但好景不长，1947年人类发现了青霉素，青霉素对梅毒非常有效，用不到疟原虫疗法了，所以疟原虫疗法30年后退出了历史舞台。但是我们现在的医学教科书里没有这个案例，很多医生都不知道。正是因为这样的一个发现和这样的一个历史，陈小平教授团队提出利用疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的临床研究。他们跟广州医科大学的钟南山院士合作，接着与广州复大肿瘤医院、云南昆钢医院开展临床研究，下图是当时启动会的现场。左起：陈小平、钟南山、柯宗贵从灵感的出现到申请临床实验，经历了30年；从申请临床实验再到批准历经了3年的伦理答辩，这确实是一个漫长而艰辛的历程。很多医生担心，一个晚期癌症的病人，再给他感染疟原虫不是要他的命吗！当告诉他们用屠呦呦老师发明的青蒿素，把疟原虫控制在一个安全的水平，才终于说服了这些医生。还有医生提出了一个更挑战的问题：在医院开展这个疗法，疟原虫会不会传染给其他病人？广州的确有很多蚊子，蚊子是传播疟疾的媒介。但广州的蚊子大部分是伊蚊、有花斑的花蚊，并不是传播疟疾的按蚊。花蚊咬我们的时候，身体跟我们的皮肤是平行的，而传播疟疾的按蚊咬人的时候，尾巴是翘起来的，跟皮肤呈45度角。假如有谁在广州发现按蚊可以奖励一万块钱，广州CDC（疾病预防控制中心）曾经有这样的奖励政策，但是几十年过去了，没有人发现有这种按蚊。然而医生还是不敢相信，又请来了CDC的专家来医院检测是否有按蚊，搞了几十天确实没有发现，最后终于通过了伦理关。现在已经有30多例病人接受了治疗，最初的10例已经观察了一年，这10例病人都是任何其他治疗方法都无效或者是耐药的、无路可走的病人。这10例病人中观察到5例是有效的，其中2例可能已经被治好。怎么叫被治好了？肿瘤没有了，或者肿瘤死掉了。就讲一讲这2例可能已经被治好的病人。编号01003的这位肺癌患者，来自山西太原。给这个病人打1毫升含有疟原虫的血，这个治疗就完成了，就是打一针这么简单。这个红色的箭头代表青蒿素，把它压到很低水平，这样病人就不会有严重的并发症或副作用。大概一个月，发现这位患者颈部所有的转移病灶完全消失，然后用CT看他肺部的病灶，发现病灶还在，心里一下就凉了。我们请胸外科的教授会诊，他一看胸片说这个性质发生了改变，治疗前是呈螃蟹状的形态，治疗后是斑块状，没有伪足，可能是一个死的病灶。他建议用微创手术把这个病灶拿出来。这位病人同意了教授的建议，拿下来以后发现，这个肿瘤的确已经被包膜包裹了，不容易转移。把这个肿瘤切开来看，这个病人的病灶大部分都是免疫细胞，跟小鼠实验中切开的肿瘤完全一致，大量的免疫细胞杀灭了肿瘤细胞。到现在差不多两年，这个患者没有复发，每天都出去散步，本来判断3-5个月的寿命，现在已经差不多两年了。第二个病例是晚期前列腺癌，多发性骨转移，疼痛的很厉害，要服用很多止痛药，而且不能正常走路，来的时候就是一拐一拐的。治疗大概一个月左右，他的疼痛就消失了，可以正常走路，大概三个月后结束治疗回到四川老家。他出院的那一天做了CT，CT检查肿瘤并没有缩小或者消失。但回到老家四个月后，他在当地医院进行复查，医生告诉他肿瘤缩小了。我们非常吃惊，不敢相信当地的CT结果，请他来广州做更先进的PET CT检查，发现原发病灶的代谢活性确实消失了，肿瘤死掉了，只留下一个疤痕。到现在一年半的时间，这个病人没有任何临床症状，完全恢复正常。上：2018.4.25下：2017.8.30他还是一个村书记，来广州之前医生告诉他只有大概半年左右的寿命了，于是他就把书记的职务辞掉来广州治病。现在一年半过去了，他给我打电话说：陈教授，我当年辞这个职很后悔。我说：你的命都救回来了还后悔什么！他说开玩笑的。陈教授在演讲最后表达了他的愿望和毕生追求。他毕生的梦想和追求就是要战胜癌症，希望将疟原虫免疫疗法能够推广到全球。我们的实验室也在对疟原虫进行基因改造，把它变成癌症疫苗。我们还发现疟原虫有一个非常神奇的蛋白，可以跟人类的各种癌细胞结合，我们把这种蛋白的基因克隆到病人的T细胞里，让T细胞在蛋白的导航下进入肿瘤杀灭肿瘤细胞。我们希望这三种疗法同时应用可以战胜癌症。最后我们祝愿陈教授团队早日完成他们的疟原虫癌症免疫疗法产品，为全人类的健康做出伟大贡献。陈小平教授表示，目前此疟原虫感染免疫疗法研究处于临床试验的第二阶段，在国内有三家临床试验机构，现向全球招募临床试验志愿者。三家临床试验机构分别是：广州医科大学附属第一医院、云南省昆明市第四人民医院（云南昆钢医院）、广州复大肿瘤医院。有需要咨询的朋友请继续阅读本期文章《陈小平团队临床试验志愿者招募信息：疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的实验性医学研究给您带来生的希望》。陈小平部分国际期刊研究论文1、Exosomes fromPlasmodium-infectedhosts inhibit tumor angiogenesis in a murine Lewis lung cancer model来自疟原虫感染的宿主的外来体在小鼠Lewis肺癌模型中抑制肿瘤血管生成Published:26June 2017https://www.nature.com/articles/oncsis201752以下论文可从https://www.researchgate.net此国际论文平台检索查阅2、Antitumor Effect of Malaria Parasite Infection in a MurineLewisLung Cancer Model through Induction of Innateand Adaptive Immunity诱导先天性和适应性免疫对小鼠Lewis肺癌模型疟疾寄生虫感染的抗肿瘤作用3.Worldwide malariaincidence and cancer mortality are inversely associated4.Plasmodium parasite as an effective hepatocellular carcinomaantigen glypican-3 delivery vector5. Dynamic Balance of pSTAT1 and pSTAT3 in C57BL/6 Mice Infectedwith Lethal or Nonlethal Plasmodium yoelii感染致死性或非致死性约氏疟原虫的C57BL / 6小鼠中pSTAT1和pSTAT3的动态平衡6.Antiretroviral proteaseinhibitors potentiate chloroquine antimalaria activity in malaria parasites byregulating glutathione metabolism抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂通过调节谷胱甘肽代谢增强疟疾寄生虫中的氯喹抗疟活性7. In vitro interactions between antiretroviralprotease inhibitors and artemisinin endoperoxides against Plasmodium falciparum8. Synergy of Human Immunodeficiency VirusProtease Inhibitors with Chloroquine against Plasmodium falciparum In Vitro andPlasmodium chabaudi In Vivo抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂茚地那韦和氯喹在体外和体内对疟疾寄生虫的协同作用9. Characterization of peripheral blood Tlymphocyte subsets in Chinese rhesus macaques with repeated or long-terminfection with Plasmodium cynomolgi中国恒河猴猕猴外周血T淋巴细胞亚群的表征及重复或长期感染食蟹菌的研究

世界上总是会出现新的事物，新的事物也必定带来新的改变。化疗和靶向治疗直接作用于肿瘤细胞，治疗后出现三种肿瘤体积或径线变化形式：肿瘤体积或单径不断缩小（有效）；肿瘤长大（疾病进展）；肿瘤体积或径线无变化（稳定）。接受PD-1抗体免疫治疗的患者起效会慢点，一般在2-3个月的时候会进行CT检查，评估治疗效果，相比原来的三种可能性，在免疫治疗时可能多两种结果：假性进展和延迟反应。假性进展CT检查评估时肿瘤体积增大，坚持治疗一段时间，肿瘤很可能又会逐渐缩小。这种情况在医学上被称为“假性进展”。随着使用患者数量的增加和适应证病种范围的扩大，接受免疫治疗的人群中约7%-10%的患者经历了肿瘤病灶先增大，再减小的“假性进展”。最终如何区分“假性进展”和真正的病情进展还是要到正规医院，由专业的医生来进行评判。为什么会出现假性进展？首先免疫治疗的原理造成的，在适应性免疫系统中，有两种主要的功能性细胞：B细胞和T细胞。工作原理是不同的，如果把B细胞的能力比作远程导弹的话，T细胞需要一对一的“近身肉搏”才能够杀死肿瘤细胞。PD-1抗体就是利用T细胞的这种杀伤能力。当注射了PD-1抗体之后免疫系统活化，大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域。从影像学的角度，确实能够见到肿瘤阴影面积增大。但是实际上这种肿瘤的增大是来源于免疫细胞的聚集，而不是肿瘤细胞的复制。这当然是治疗过程中的一个利好现象！因为越多免疫细胞进入肿瘤病灶区域就意味着肿瘤细胞被杀死的概率越大，肿瘤的阴影面积最终回随着肿瘤细胞的减少和免疫细胞的离开而逐渐缩小。下图为一位使用Opdivo治疗脑转的黑色素瘤患者出现假性进展的病例。随着时间的推移，可以清晰地看到肿瘤经历了增大又缩小，直至消失的过程。另外，在确立了Keytruda治疗恶性黑色素瘤的“江湖地位”的临床试验KEYNOTE-001中，有7%的患者经历了“假性进展”。从下面经过局部放大的图表中，我们可以看出，绝大多数经历“假性进展”的患者在首次注射后的12周内肿瘤一直在增大，随后病灶体积开始减小，在24周左右稳定在最小的状态。KEYNOTE-001中假性进展患者肿瘤体积统计这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。一定要鉴别“假性进展”的话，穿刺活检的证据是最为可信的了。如果是假性进展，从检测结果中，可以十分明显的看出免疫细胞进入肿瘤病灶中，那么上述的这种肿瘤病灶变大就可以放心面对并继续用药了。延迟反应如果分析治疗反应与治疗时间的关系，与化疗和靶向药物相比，PD-1/PD-L1抗体治疗后部分患者的肿瘤变化相对较慢，称为延迟反应。临床上将治疗12周后出现的治疗反应划归为延迟反应。延迟反应可能表现为3种形式。第一种延迟反应：PD-1抗体治疗的过程中肿瘤缩小（PR），停止治疗后肿瘤会进一步缩小，甚至消失（CR）（上图A）。第二种延迟反应：PD-1抗体治疗初期肿瘤无明显变化，评定为疾病稳定（SD），继续治疗或停止治疗后肿瘤才缩小，甚至消失（上图B）。例如，在PD-1抗体Keytruda治疗晚期皮肤黑色素瘤的研究中，治疗12周时有3%的患者达到CR，治疗3年时有15%患者达到CR。第三种延迟反应：PD-1抗体治疗初期肿瘤明显增大或出现新病灶，评定为疾病进展（PD），若继续抗体治疗，肿瘤可能缩小（上图c）。对于使用PD-1抗体治疗的患者，如果按照现有标准和影像上肿瘤总面积不超过原来面积的方法评估，均评价均为PD（肿瘤进展），放弃PD-1/PD-L1抗体治疗；假如患者基本情况稳定，强烈要求继续PD-1抗体治疗并拒绝其他治疗，可以尝试寻找其他生物标志物帮助决定是否继续PD-1抗体治疗。例如，再次穿刺肿瘤组织，观察抗体治疗后肿瘤浸润淋巴细胞密度是否明显升高，或者PET检查，分析肿瘤SUV值是否降低是否变化，在此基础上决定是否继续抗体治疗。继续抗体治疗后4周再次评价疗效。免疫治疗作为新兴的肿瘤治疗方法，利用新的理念来治疗，使得原来针对化疗和靶向治疗的评估体系出现不足。在此提醒请患者在正规医院、有经验有资质的医生的指导下进行。

肿瘤医学论坛1周前作者：任晓旭，马锐单位：中国医科大学肿瘤医院，辽宁省肿瘤医院胸内科二病区小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的15%，属于神经内分泌肿瘤，特点是易发生早期远处转移，侵袭力极强，预后极差。依据美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法，SCLC分为局限期和广泛期，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）指限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内；广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）指病变超过一侧胸腔，包括血行转移，恶性胸腔、心包积液等。ES-SCLC的一线治疗药物是铂和依托泊苷或伊立替康，不能耐受顺铂毒性的患者可选卡铂。虽然SCLC对化疗敏感，但易于复发和耐药。拓扑替康是唯一被FDA批准的SCLC二线用药。二线化疗疗效与一线疗效和一线治疗结束的时间间隔密切相关。一线治疗复发间隔时间小于3个月，称为难治或耐药性复发，二线化疗时对药物的反应性很差（≤10%）；如果复发时间超过3个月，称为敏感性复发，预期反应率约为25%；复发间隔时间大于6个月，继续一线方案化疗科治疗的研究进展总结如下。1化疗进展1.1一线化疗针对ES-SCLC一线化疗研究者们试图设计过许多方案，但均未能证明是可以超越EP的方案。FINK等人随机分配了703例初治的ES-SCLC患者接受顺铂加拓扑替康（TP）或依托泊苷（EP），报道了TP在反应率和疾病进展时间方面有显著的改善，但是OS没有差异。Satouchi等进行的III期试验对比顺铂/氨柔比星（AP）与IP方案一线治疗ES-SCLC，揭示了氨柔比星在反应率上的非劣效性，但在OS方面没有优势。因此，氨柔比星在美国并未批准上市。1.2二线化疗对比研究氨柔比星与拓扑替康二线治疗SCLC的III期临床试验，显示氨柔比星在反应率上的显著获益（31%vs17%；P＜0.001），但亦没有观察到中位OS的差异（7.5vs7.8个月；P＝0.17）。2017年世界肺癌大会发布了关于雷帕霉素（PM01183）和NKTR-102这两种新化疗药的临床研究。PM01183是一种新型海洋生物来源的RNAII聚合酶抑制剂，Calvo等人进行的一项关于复发SCLC的I期临床研究展示了PM01183的潜在活性，PM01183联合多柔比星（50mg/m2）可使敏感复发组的反应率达91.7%，难治复发组的反应率达33.3%，主要毒性反应是可逆性的可控制的骨髓抑制，目前相关的III期临床试验正在紧锣密鼓的进行中。NKTR-102是一种长效拓扑异构酶I抑制剂，为伊立替康的聚乙二醇共轭物，它的特征在于降低峰值药物浓度，延长肿瘤细胞药物暴露时间，目前已经在乳腺癌、宫颈癌、胃癌及结直肠癌中展现了潜在获益。一项进行中的II期临床研究收集了38例复发SCLC患者，A组（20例）为难治复发组，B组（18例）为敏感复发组，证明了NKTR-102在敏感复发SCLC患者的潜在活性，主要不良反应是腹泻与恶心。A组的试验还在进行中，我们期待难治复发组同样能够带给我们喜人的结果。2靶向治疗进展2.1受体酪氨酸激酶抑制剂分子靶向治疗的迅速进展提高了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，在SCLC中也有所探索，主要研究的受体酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体（EGFR）、C-KIT和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）。2.1.1EGFR抑制剂EGFR突变主要发生在肺腺癌，其酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在EGFR突变的NSCLC患者中早已显示出与化疗相比的临床获益。SCLC患者发生EGFR基因突变的概率仅有约4%。以前的研究表明，EGFR-TKIs在EGFR低表达的SCLC中可能有效。然而，在MOORE进行的II期试验中，EGFR-TKI（吉非替尼）在19例复发性SCLC患者中未能证实有效性，也许这个阴性结果是由于未经选择的SCLC患者EGFR突变较少所致。非常有趣的是，Sequist等报道14%的EGFR-TKI耐药的NSCLC患者将转化成SCLC，进而对标准SCLC治疗敏感。2.1.2 C-KIT抑制剂C-KIT及其配体干细胞因子在SCLC中高表达，伊马替尼作为C-KIT抑制剂，其关于SCLC进行过许多相关的临床试验，不幸的是，这些临床试验的结果均未提示伊马替尼能改善小细胞肺癌的预后。达沙替尼是C-KIT的另一种抑制剂，达沙替尼治疗45例化疗后敏感复发SCLC的II期试验中，由于其有效性并没有达到指定的标准，导致了试验终止。分析其原因，可能是SCLC缺乏C-KIT突变基因的结果。2.1.3 IGF-1R抑制剂IGF-1R通常在肺癌中过度表达，在SCLC中的具体表达情况还处于研究地位。目前，在SCLC患者中进行临床试验的IGF-1R抑制剂包括：Linsitinib、Dalotuzumab、Cixutumumab等。Ellis关于Dalotuzumab（一种人源化单克隆抗体）进行的I期临床试验：在ES-SCLC中，Dalotuzumab联合标准EP方案治疗虽然毒副反应可耐受，但是与单纯化疗组相比，并没有带来ORR（67%）的改善。在Belani等人进行的II期随机临床试验中，EP联合Cixutumumab与单纯EP治疗ES-SCLC患者比较，结果也能展示出Cixutumumab的临床获益。2.2抗凋亡蛋白抑制剂抗凋亡蛋白BCL-2在大约80%的SCLC中高表达，并且与化疗耐药性相关。BCL-2家族成员在促凋亡（如Noxa、BIM）和抑制凋亡（如BCL-2、BCL-xL、BCL-W和MCL-1）的相对平衡中，决定了细胞命运。最近的研究表明，BCL-2蛋白抑制剂Navitoclax（ABT-263）在具有高表达BIM的SCLC中特别有效。Nakajima等报道，伏立诺他（一种HDAC抑制剂）通过增强Noxa和BIM表达，降低BCL-xL表达来改变SCLC中的BCL-2家族表达，产生与ABT-263组合的协同作用。因此认为HDAC抑制剂和BCL-2抑制剂联合使用可能是SCLC治疗的可替代和有效方案。2.3靶向NOTCH信号通路抑制剂NOTCH是SCLC在内的神经内分泌肿瘤中的抑癌基因，DLL3是NOTCH受体配体家族的成员，能够抑制NOTCH本身的肿瘤抑制活性。鉴于DLL3在2/3的SCLC患者中过表达，作为致瘤驱动器，其已成为治疗的潜在目标。Rova-T是一种人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂，其在SCLC的二线治疗中也有一定的研究。最近，Rudin等报道了Rova-T的I期临床研究的有关数据，提示这或许是首个潜在的SCLC的靶向治疗药物，DLL3也可能成为第一个预测性生物标记物。2.4抗血管生成抑制剂血管生成被认为是SCLC疾病进展的重要致病机制，血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成途径中的关键介质。包含SCLC在内的许多癌种中，肿瘤血管生成已被认定为可能的治疗靶点，可以使用特异性结合VEGF的单克隆抗体（如贝伐珠单抗）或结合到VEGF受体（VEGFR）结构域的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如舒尼替尼或索拉非尼等。2.4.1VEGF抑制剂Tiseo等进行的多中心III期随机临床实验研究了EP对比EP联合贝伐单抗一线治疗ES-SCLC，结果显示两组的OS有显著的统计学差异（HR＝0.60；95%CI：0.40～0.91；P＝0.011），中位PFS分别为5.7个月和6.7个月（P＝0.030），所以一线治疗中加入贝伐珠单抗PFS有所获益。LI等针对来自7个随机临床试验的1322例患者进行的Meta分析结果显示：在化疗中加入血管生成抑制剂并没有改善PFS、OS、ORR、1年生存率及2年生存率。然而，亚组分析显示贝伐珠单抗增强了PFS，血管生成抑制剂也增加了便秘和栓塞的发生风险。贝伐单抗联合化疗治疗SCLC可改善PFS而非OS，但由于大部分数据来自II期试验，证据薄弱。尽管毒性可控，但仍需大量的临床试验证实贝伐单抗应用到临床的安全性及有效性。2.4.2VEGFR抑制剂一项关于85名初治的ES-SCLC患者的临床研究，EP方案化疗后分别给予舒尼替尼或安慰剂维持治疗，结果显示舒尼替尼提高了PFS（P＝0.037），但是OS没有显著差别且毒副反应更强。索拉非尼是多酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），靶向抑制RAF-激酶，PDGFR和VEGFR，但是由于目前相关研究有限，合适的应用剂量还在进一步探索中。阿帕替尼是我国自主研发的主要靶向抑制VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其关于多种实体肿瘤中的临床试验正在如火如荼的进行中，目前已经批准用于治疗晚期胃癌。近年来文献也报道过阿帕替尼用于ES-SCLC治疗的病例，发现阿帕替尼可显著减轻呼吸困难等症状。第17届WCLC上，我国学者洪卫团队进行的回顾性研究报道了阿帕替尼在ES-SCLC三线或以上的DCR可达81.81%，ORR达18.2%，中位PFS为2.8月。目前阿帕替尼关于ES-SCLC的II期临床试验NCT02945852正在进行中。2.4.3其他除此之外，阿柏西普、沙利度胺、恩度、泊马度胺、西地尼布等一系列抗血管生成药的研究逐渐出现在SCLC中，但是其临床价值还需进一步考究。2.5免疫靶向治疗2017年CSCO大会上与会专家达成一致共识：目前免疫治疗特指免疫检查点抑制剂治疗。Checkpoint抑制剂主要作用是抑制肿瘤细胞逃避免疫监视和识别，目前已经在乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌等实体肿瘤中得到了广泛应用。关于Checkpoint抑制剂的研究主要围绕CTLA-4抑制剂及PD-1/PDL1抑制剂展开。2.5.1CTLA-4抑制剂CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成员和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）表面受体之一，仅在T细胞中表达，是特异性抗肿瘤反应的重要介质，参与免疫反应的负调节。Ipilimumab是抗CTLA-4的全人源化单克隆IGG1κ抗体，可以增强肿瘤组织中T细胞的活化。Reck等进行的随机II期临床试验收集了164例ES-SCLC患者，接受卡铂/紫杉醇同步或序贯Ipilimumab或安慰剂，发现2周期化疗后接受Ipilimumab序贯治疗的患者反应率和OS比安慰剂治疗的患者高（13vs10个月；HR为0.75；P＝0.13）。分析其结果发现：2周期化疗后给予Ipilimumab序贯治疗的优势在于化疗可使SCLC对免疫治疗增敏。然而该团队2016年发表在Journal of Oncology的随机双盲临床试验中，对比研究EP联合Ipilimumab或单独EP方案治疗ES-SCLC疗效，其结果未能证明OS的获益，与对照组相比，试验组同时伴有更高的失访率（2%vs18%）。2.5.2PD-1/PDL1抑制剂活化的T细胞表达的免疫检查点受体包括细胞程序性死亡受体-1（PD-1），PD-1与其配体PD-L1的结合导致T细胞失活。肿瘤细胞产生PD-L1，通过使肿瘤细胞逃避免疫监视使其处于免疫抑制状态。一项关于NSCLC患者PD-L1表达的Meta分析显示：PD-L1阳性患者的肿瘤分化差，OS更短。而Ishii等采用免疫组化调查102例SCLC患者中的PD-L1表达发现：71.6%的SCLC患者表达PD-L1，而且与LS-SCLC密切相关，中位OS在PD-L1阳性组和阴性组分别为16.3个月和7.3个月（P＜0.001）。Pembrolizumab和Nivolumab是PD-1的单克隆抗体，在KEYNOTE-028试验中报告了20例PD-L1阳性的化疗失败的ES-SCLC患者，其反应率为35%，提示了PEMBROLIｚｕMAB在PD-L1高表达的SCLC患者中的疗效。Pembrolizumab联合化疗的试验NCT02359019正在进行中，我们期待联合治疗的结果会使患者获益。2.5.3CTLA-4抑制剂联合PD-1/PDL1抑制剂CTLA4和PD-1/PDL1抑制剂这两种药物协同作用可以使局部免疫抑制最小化，CheckMate032研究中，Nivolumab+/-Ipilimumab治疗复发SCLC，Nivolumab组的客观缓解率为11%，Nivolumab＋Ipilimumab联合用药组的缓解率为25%，中位生存时间分别为4.1个月和7.9个月，Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率分别为14%和33%。基于这项研究2017年版NCCN指南推荐将Nivolumab+/-Ipilimumab作为复发时间小于等于6个月SCLC患者的二线用药（2A类证据）。因此免疫治疗是SCLC治疗的潜在方向，进一步的探索势在必行，目前多项试验正在招募处于各种阶段的SCLC患者进行免疫治疗，主要包括CheckMate331、CheckMate451和NCT02580994。3结语综上，相关临床试验数据取得的结果令人兴奋，尽管和非小细胞肺癌相比治疗方法仍然受限，但不容忽视的是ES-SCLC的治疗模式正在悄然发生变化。在小细胞肺癌的治疗多年停滞不前的情况下，这些潜在的新的治疗机会无疑为肿瘤届注入了强大的动力。伴随着精准医学时代的到来，如何将现有知识与新的治疗模式相结合，制定出个体化的诊疗策略，是临床医生需要面对的最大挑战。来源：Modern Oncology 2019，27（02）：0359-0362肿瘤医学论坛综合整理本公众号整理文章均以分享交流医学知识、资讯为目的，且明确标注作者及来源。如有侵权请及时联系我们，我们会第一时间进行处理。