昆明医科大学第一附属医院神经内科科普号

帕金森病人和没有症状的家人都应该根据病人的症状和健康状况，考虑参加临床研究。研究者需要志愿者来解决很多关于帕金森病的难题，需要志愿者来开发新的治疗方法。目前所有可靠的治疗方法，都是之前的志愿者支持和参与的结果，没有临床研究，就没有新方法。临床试验也要了解一下帕金森病的临床研究有很多形式。药物试验是用来测试新的药物治疗方案的，需要参与者遵守一定的规则，定期到试验医院进行复诊复评。也有手术技术的试验，这些试验会更加复杂，还包括手术前的筛选和测试。遗传基因的研究也算是临床研究，参与者接受临床医生的信息收集，并被采集血样进行检测。这些研究试验都有助于发现关于帕金森病的新的信息、观点，推动帕金森病相关科技的发展。在大多数的研究中，医疗处理和研究药物都是免费的。有时候，参与者可能会有机会接受很好的医疗措施。参与的病人会受到试验医生更为多的关注和评估。这些评估可能远远超过日常医疗过程中接受的评估，最终帮助新的技术更快的应用到临床。参与临床研究，是需要知情同意的。参与试验的病人，是受到法律、医疗监管机构、伦理委员会和试验机构的审查委员会保护的，这其中包括管理者、医生、研究者、统计学家、协调员等等。临床研究是需要经过伦理委员会审查的。临床研究的信息也是有保密要求的。参与临床研究的患者自己也需要一个自我教育的过程，这个过程需要了解疾病和试验的相关信息，并且学会正确的向研究者提问。如果考虑参加临床研究，患者应该告知自己的医生。参加临床试验，帕金森病人应该问哪些问题为什么患者需要了解更多参考资料：Parkinson.org:UnderstandingParkinson’s,SeekingOutASpecialist.

很多帕金森病患者都提到，自己的症状似乎是在一次严重的“打击”后变得明显的。这些“打击”包括头部受伤、生一场大病、做一个外科手术或者一次情感上的重创。帕金森病因此经常询问医生，受伤、大病、手术、打击等，究竟是造成帕金森病的原因么？我们需要理解，寻找“病因”，有时候不只是人对生物医学方面的关注，还有更多情况是一种颇具人文色彩的行为。症状是疾病的征兆，也是文化的烙印医生能看到疾病，而人要看到病痛单从生物医学方面来说，按照目前最主流的认识，帕金森病是一个脑细胞逐渐退化死亡的疾病，而且脑细胞的退化可能在疾病发生前很多年就已经发生了，因此不大可能（或者说主流上不能理解）是因为一次突如其来的打击而产生的。与此相对地，的确有一部分患者是遭受了一次明显的、可追溯可证明的打击后才突然发生帕金森症状的，但这部分患者神经病学目前大部分都把他们归到了另一类疾病中，通常是“继发性帕金森综合征”。帕金森综合征的病因药物为什么引起帕金森综合征脑血管问题导致的帕金森关于脑外伤会不会导致帕金森病，目前还没有特别有说服力的证据，因此这件事的判断上不同的专家可能有不一样的说法。虽然脑外伤可能会让人失忆或者昏迷，但有限的证据认为，脑外伤数年后可能会增加一点罹患帕金森病的风险，支持这种说法的现象是拳击运动员发生的帕金森症状。当然，另一些专家会认为，那些经常摔倒、摔到头或者感受到压力大的人被诊断帕金森病之前，很可能已经患上了轻度的没有被识别的帕金森病，因此，更有可能是帕金森病在前，而受伤在后。没事别敲自己的头猜猜以下三种病，谁最让脑子变笨？参考资料：Parkinson’sFoundation:FrequentlyAskedQuestions,AGuidetoParkinson’sDisease.

目前而言，帕金森病的分期是通过运动症状的严重性和疾病多大程度影响了人的日常活动来进行分期的。帕金森病患者的病情是连续和逐渐进展的，而帕金森病的分期是模糊的，实际上没有一个明确的日期界限，将患者清晰的分在不同的时期。因此要清晰的判断患者某天之前是早期，某天之后是中期后期，这都是不现实的。帕金森病临床特征的精辟归纳早期的帕金森病人运动症状比较轻，一般只是单侧身体有症状，有些患者只有震颤而其他运动症状很不显眼。患者的症状虽然给生活带来一些小的不方便，但基本不大影响日常生活。在这个时期，患者的朋友可能会注意到患者的一些改变，比如姿势的变化、行走能力的变化、表情的变化等等。在这个阶段进行日常锻炼，能够改善和保持运动能力、灵活性、关节活动范围、平衡能力，也能够减少抑郁和便秘。权威帕金森病锻炼建议“放松”能减少帕金森病震颤翩翩起舞的帕金森病人中期的帕金森病人运动症状明显起来，两侧身体都有症状。患者的行动变慢了，平衡能力和协调性也不如从前。有些时候有些患者会感到走路时脚突然粘在地上无法抬起，被称为“冻结步态”。病人在服用完帕金森病的治疗药物后可能会出现“剂末现象”，也就是说药物作用不能持续到下一顿药服药之前了，而且药物也可能产生比较明显的副作用了，比如异动症。在这个阶段进行日常锻炼，以及必要时加上康复治疗，对保持运动能力和平衡能力依然很重要，寻求康复医生的帮助，进行作业治疗，可能能够学习到各种加强自理能力的方法。帕金森病人需要多久锻炼一次？后期的帕金森病人，运动症状更加明显，行走会出现困难，这会导致病人大部分时间处于轮椅和床上。病人这个时候难以独立生活，日常生活需要很多帮助。一些病人可能会面临认知问题，也就是“脑子不太好使”了；有些病人还可能出现幻觉和妄想。在这个阶段，在药物疗效和药物副作用之间取得平衡将会变成一个非常有挑战的事情。看帕金森病人如何爬树，你该有这样的精神临床医生常用一个简写为H-Y分期的方法来简单的评估病人的病情分期，但这只是众多分期方法中的一种，也很粗糙，并不能精确的反应每个病人的病情和疾病进展速度，因此对未来的预测能力仍然很有限。我们把H-Y分期的方法列在这里供大家参考：“H-Y分期” 第0期：没有症状第1期：单侧肢体症状第1.5期：单侧肢体症状+躯体症状第2期：双侧肢体症状+后拉试验小于等于2步第2.5期：双侧肢体症状+后拉试验大于2步第3期：双侧肢体症状+后拉摔倒，日常不需协助第4期：日常需要协助（残疾），可独自走路和站立第5期：不可独自走路或站立，须依靠轮椅或终日卧床参考资料：Parkinson’sFoundation:FrequentlyAskedQuestions,AGuidetoParkinson’sDisease.

进行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy,PSP）和皮质基底节变性（corticobasaldegeneration,CBD）是少见和罕见的神经系统退行性疾病，而且常常造成运动问题，并且经常和帕金森病混淆在一起。在一些情况下它们和帕金森病难以区别。我们将两个疾病进行对比，看是否能够给医生甚至患者心中带来更加深刻的印象：进行性核上性麻痹：患者需要知道的重要知识皮质基底节变性：患者须知参考资料：UpToDate

多系统萎缩中存在自主神经功能相关的问题，而且根据现有的认识，人们认为这是多系统萎缩疾病中最本质的特征之一。以至于，如果完全没有自主神经功能障碍的证据，多系统萎缩的诊断就很难成立了。植物神经功能紊乱是什么？多系统萎缩最常见的自主神经问题是泌尿生殖系统和心血管系统。多系统萎缩患者可能在起病开始时即出现男性的勃起功能障碍和女性的敏感性下降等问题。排尿功能也可能存在问题，如尿急、尿频、尿失禁、夜尿多，少部分病人可能存在膀胱排空障碍。在男性中，小便问题很可能和男性的前列腺问题以及女性的盆底功能异常混淆在一起，从而延迟了对多系统萎缩的怀疑。存在这些问题的多系统萎缩病人，大约有一半都先期被当作了其他问题而进行了泌尿生殖系统的手术。夜尿的原因，起夜只是“顺便尿一个”？严重的直立性低血压被定义为被动的竖直或站直3分钟内，收缩压下降30mmHg或者舒张压下降15mmHg，这是多系统萎缩病人严重心血管功能异常的表现。有些病人因此会出现反复的晕厥、头晕、恶心、抖动、头痛、颈肩痛，但是也有些病人并没有什么症状。怪了，站起来就头晕如何应对直立性低血压多系统萎缩病人也会出现餐后低血压、仰卧位或夜间高血压的问题。帕金森病与站起来的低血压帕金森病与躺下去的高血压多系统萎缩病人还容易出现呼吸的问题。有一半左右的多系统萎缩病人都出现了白天或夜间的吸气性的喘鸣，有40%的病人可能会出现夜间睡眠时的呼吸暂停。其他多系统萎缩病人可能出现的自主神经功能障碍，还包括便秘、瞳孔功能障碍、体温条件障碍、排汗障碍。多系统萎缩病人可以出现情绪控制的障碍，比如莫名的苦笑；有时候也会有抑郁、焦虑、惊恐发作和消极观念。多系统萎缩病人也会出现疼痛，有时候这种疼痛甚至可能导致人残疾。多系统萎缩不太容易出现认知障碍和视幻觉，如果看到病人有这些问题，要更多的考虑路易体痴呆而不是多系统萎缩了。参考资料：FanciulliA,WenningGK.Multiple-systematrophy.NEnglJMed.2015Jan15;372(3):249-63.

我们讲了突触核蛋白病中除了有帕金森病，还有多系统萎缩，它们都可能存在快速动眼睡眠行为障碍。帕金森病是一种突触核蛋白病突触核蛋白病之间在显微镜下也有区别多系统萎缩是一种成人发病的、神经退行性的疾病，主要是逐渐发生的自主神经功能障碍、帕金森综合征、小脑病变和锥体束征。多系统萎缩常被按照帕金森表现为主和共济失调表现为主而进行分型。多系统萎缩，是哪些系统出了问题？多系统萎缩是一个难治的疾病，不仅因为它没有有效的药物，还因为它可能造成很多问题，给不同科室的医生都出难题，比如心脏科（如血压和心脏的问题）、消化科（如胃肠道问题）、泌尿科（如小便控制障碍）、耳鼻喉科（如吞咽和呼吸等问题）等。多系统萎缩的发病率低，估计每10万人每年发病0.6-0.7人，因此被称为孤儿病。多系统萎缩的环境因素还没有研究清楚，而且，比起帕金森病，环境因素发现得更少。不过，人们似乎发现，和帕金森病类似，尼古丁和酒精的摄入，好像在多系统萎缩的患者中较少；和帕金森病类似，务农、有机溶剂接触、杀虫剂、重金属可能也有关联。这让人思考，是不是多系统萎缩和帕金森病一样，都因为某种原因，而把烟草和酒精视为有好处的东西。我们说过，帕金森病是神经元突触核蛋白病，而多系统萎缩是少突胶质细胞突触核蛋白病，两者既相似又不相同。多系统萎缩遗传么？至少目前而言，多系统萎缩都被认为是散发性的疾病，意思是基本不遗传，只有很少的病例提示有遗传性。不过，还是有研究发现辅酶Q10合成酶的基因COQ2的突变，可能在一些病人身上存在，但并不是所有多系统萎缩都如此，日本的病人多出现这个问题，而欧美的病人似乎就没有。SHC2和SNCA基因可能也和多系统萎缩有关系，但也不是普遍现象。参考资料：FanciulliA,WenningGK.Multiple-systematrophy.NEnglJMed.2015Jan15;372(3):249-63.

宇宙中的很多事情都有节律，地球上的白天黑夜涨潮落潮也都是节律性的事件。大量的动物都存在昼夜节律。人的活动大体上和光照-黑暗的节律保持同步，但是这并不是节律的唯一来源。即使把光照完全撤出，人依然会出现节律性的活动。这说明人的节律，不是外在的，而是内在的。这个内在的节律，有时候就被称作“生物钟”。生物钟在脑内什么地方呢？哺乳动物下丘脑内有一些能够对光线刺激有反应的节律性的神经元，被称作视交叉上核，很可能就是生物钟之一。每一个视交叉上核神经元都是一个微小的时钟。它们通过复杂的神经网络，可以影响脑的功能，产生白天和夜间的节律变化。生物钟具体怎么运行，现在还没有完整的答案，但已经有研究发现基因、生物大分子在生物钟的运行中都发挥着作用。目前认为，生物钟并不是“很准”。在不受外界干扰的情况下，生物钟倾向于越走越慢，所以，如果放任不管的话，有些人的作息时间可能会越来越推迟。然而，生物钟的这种内在性的节律，并不是完全自主的，它是会受到外在的光照-黑暗等节律的影响的。生物钟需要与外界节律进行校准，保持合拍，好比人的手表要定期与某个标准时钟校准一样。所有环境中能够提示时间的线索（比如黑夜和白天、高温和低温、吵闹和安静等等）都可以被称作“环境钟”。环境钟可能主要通过光线变化来校准生物钟，从而进一步影响整个生物体，产生行为、内分泌等复杂生物过程的节律，这就是目前对生物钟作用机制的简单概括。参考资料：Neuroscience:ExploringtheBrain,secondedition.MarkF.Bear,BarryW.Connors,MichaelA.Paradiso.

帕金森病是如何被延迟诊断10多年？我们看一看《运动障碍》杂志上曾经发表的四个病例，思考一下，对医生和病人来说，有什么样的启发。我们几天时间分别了解了这四个病例：迟到的诊断1迟到的诊断2迟到的诊断3迟到的诊断4他们都是年轻发病的帕金森病患者，但获得正确的诊断却延迟了10-23年。当她们被最终怀疑为帕金森病时，立刻进行的检查发现四个患者都存在帕金森病的单基因问题。所有患者对左旋多巴的治疗都有着非常良好的反应，遗憾的是几个病人都很快出现了异动症。研究者认为，病人们所具有的独特的精神、行为和运动特征、单基因问题、女性性别和发病年龄小等因素，误导了医生；抑郁、焦虑、疲劳、思维迟钝，更是掩盖了她们的运动症状；她们思维的问题也产生了婚姻的摩擦和不和谐；她们的抑郁症家族史、医疗、看护或药物相关职业也会隐隐让医生担忧她们是否有掩盖性的动机。这些问题汇总在一起，即使早发的不安、步态冻结、抑郁、行为异常等，在一些parkin基因相关的帕金森病患者中已经有报道，但仍然抵挡不了医生想给她们做出错误的运动转化障碍的诊断。不仅如此，运动障碍疾病一旦最初被诊断为精神性的，就容易让后面的医生放松警惕，不加批判地沿用了前面的诊断，认为患者出现的问题不再是他们管辖的问题，直到患者出现严重残疾。因此，研究者指出，做出心因性运动障碍的诊断需要是否谨慎，即使诊断了心因性运动障碍，也需要在随后的时间保持高度警惕性的进行随访。如果运动功能持续恶化，则有必要对诊断进行重新严格评估。虽然震颤是最常见的心因性运动障碍的病因，但心因性的帕金森综合征表现极为罕见，因此对心因性帕金森综合征的诊断应更加谨慎。可能导致误诊为心因性帕金森综合征的特征包括压力或创伤后突然出现症状、显著疼痛、对安慰剂治疗的短暂反应以及同时存在的其他确实是心因性的症状。最后，研究者希望临床医生从案例中吸取经验教训，早期对帕金森病的怀疑将是早期正确诊断和有效治疗的前提，因此医生们应该保持这种警惕。参考资料：LingH,BraschinskyM,TabaP,LüüsSM,DohertyK,HotterA,PoeweW,LeesAJ.Decadesofdelayeddiagnosisin4levodopa-responsiveyoung-onsetmonogeneticparkinsonismpatients.MovDisord.2011Jun;26(7):1337-40.

帕金森病是如何被延迟诊断超过10多年？我们看一看《运动障碍》杂志上曾经发表的四个病例，思考一下，对医生和病人来说，有什么样的启发。病人1：一个英国女性，31岁第一次怀孕时出现步态冻结。之后，逐渐出现姿势不稳和行动笨拙，以及双手颤抖和脚趾卷曲，还感到容易疲劳和思维迟钝。在她31岁时，她的兄弟自杀，与此同时，她的身体出现明显症状。她的5个兄弟姐妹中有3个因抑郁接受了治疗。她的母亲也长期患有严重抑郁。37岁时，她开始感到经常尿急并时而摔倒。从发病开始的14年，她曾被6名神经科医生诊治，并被诊断为运动转换障碍、慢性疲劳综合征和抑郁症。她的运动症状被医生描述为可被分心打断、多变、做作地缓慢，而自发活动被认为是非常正常的。45岁时，她在伦敦皇后广场的国家神经病学和神经外科医院接受了检查，终于被怀疑是帕金森病。在医生对她的检查中，她用两根拐棍行走，步子不宽，弯腰姿势，姿势不稳。她的表情忧郁、略带焦虑，在保持姿势和做出动作时会手抖，安静休息时也会双手不对称的抖动，双腿也有快速而同步的静止性震颤。她的动作很慢。手指敲击的振幅逐渐降低，无运动停滞或疲劳。记录显示，她说话音调增高，分心的时候有改善。DAT-SPECT显示基底节示踪剂摄取减少。基因检测发现存在parkin基因5号外显子的杂合缺失和parkin基因2、3和4号外显子的重复。在300mg/天的左旋多巴治疗3周后，她的运动症状明显缓解，UPDRS评分从56分降低到了7分。她在开始治疗的7周内出现了肢体和躯干的舞蹈动作。参考资料：LingH,BraschinskyM,TabaP,LüüsSM,DohertyK,HotterA,PoeweW,LeesAJ.Decadesofdelayeddiagnosisin4levodopa-responsiveyoung-onsetmonogeneticparkinsonismpatients.MovDisord.2011Jun;26(7):1337-40.

2019年初，国际运动障碍协会针对一系列帕金森病的非运动症状，复习并综合了当时可以获得的高质量的研究，对这些非运动症状的治疗方案做了一系列推荐，内容包括精神症状、自主神经症状、睡眠障碍和其他问题等。我们接下来就一一再看看这些推荐意见。 便秘是指排便太少或排便困难，可能是最常见的消化道问题之一。老年人的便秘问题不仅会影响生活质量，也会带来经济负担，还有可能会造成消化道溃疡、扭转等医疗问题。便秘是帕金森病最常见的非运动症状之一。我们之前介绍过一些处理帕金森病人便秘的方法，包括生活方式和药物不同的方面。 常见便秘原因的清单 便秘对帕金森病人意味着什么？ 处理帕金森病人便秘的三招 2019年国际运动障碍协会，在复习了帕金森病便秘相关的临床证据后，总结到： ● 聚乙二醇，对帕金森病便秘可能有效，临床可能有用； ● 鲁比前列酮，有低质量研究的阳性结果，目前认为可能有效，临床可能有用，需要注意鲁比前列酮可能存在恶心、腹泻和呼吸困难的副作用； ● 益生菌和益生纤维，在一个高质量的研究中获得了阳性的结果，因此目前认为有效，临床有用； ● 腹部按摩，生活方式的改变辅助腹部按摩，看起来和生活方式改变一样有用，虽然现有的结果质量还不高，因此目前贴的标签是“证据不足，尚待研究”；值得注意的是，腹部按摩在既往的对便秘的研究中，偶尔存在肠扭转、小肠壁间血肿、外周栓塞等问题，因此其安全性问题不应被低估或忽视； 对于恶心呕吐等症状，有时候是因为胃瘫所引起，我们之前介绍过。 处理帕金森病人胃瘫的三招 2019年国际运动障碍协会，对恶心等症状的药物，总结为： ● 多潘立酮，对与左旋多巴或者多巴胺受体激动剂有关的厌食、恶心、呕吐等，可能有疗效，临床可能有用。 参考资料： Seppi K, Ray Chaudhuri K, Coelho M, Fox SH, Katzenschlager R, Perez Lloret S, Weintraub D, Sampaio C; the collaborators of the Parkinson‘s Disease Update on Non-Motor Symptoms Study Group on behalf of the Movement Disorders Society Evidence-Based Medicine Committee. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson‘s disease-an evidence-based medicine review. Mov Disord. 2019 Feb;34(2):180-198.