广东省人民医院肿瘤内科科普号

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）参与了部分胃癌的生长。FGFR2b是FGFR的一个亚型，约30%的胃癌患者FGFR2b过度表达。（看了头晕的朋友可以忽略）一个作用于FGFR2b通路的抗体（bemarituzumab，贝马单抗），在FGFR2b过表达>10%的胃癌一线治疗中，取得了我所知道的最佳获益（生存直接提高了14月），比既往绝大多数靶向免疫治疗的获益都高！目前，广东省人民医院肿瘤内科正在开展“贝马单抗”一线治疗胃癌的随机对照研究，化疗和靶向都是免费的啊，欢迎大家联系！标准的治疗处处可觅，走心的建议却是百里挑一，欢迎大家来DrXiao的办公室坐谈：）

DrXiao是愿意挑战一些复杂病例的，但救治重症患者的这个过程，不仅折磨患者家属，也考验医务人员的脑力和体力… 正是因为对这个艰辛的过程有着深刻的体会和感触，DrXiao在平时的临床工作中，特别注意治疗的细节，尽力做好各类并发症的预防。上医治未病：减少肠梗阻、骨髓抑制或DIC的发生，更加有意义！如何理解这个专业问题呢？冰冻三尺非一日之寒，癌症重症的出现，不是一朝一夕发生的。癌性肠梗阻是腹膜病变慢慢积累所致，骨髓转移DIC是骨髓病变慢慢加重所致…Stop&Go的策略不适合腹膜转移和骨髓转移癌（注意，骨转移很适合Stop&Go）。如果常规治疗阶段不够坚决，各种癌症并发症很容易发生！有条件又信任DrXiao的，还是来广州治疗吧，磨刀不误砍柴功！将来情况变复杂了，我也很为难… 换一个角度想，你不来广州都可以获得同样的效果，那让来广州的病人情何以堪呢：）

侵袭性胸腺瘤（IT）和胸腺癌（TC）是发生在前纵隔的罕见上皮性肿瘤。基于铂的化疗被广泛用于不可切除的IT和TC的一线治疗，但迄今为止，还没有建立以前治疗过的IT和TC的标准治疗方法。由于在一些回顾性研究中报道了S-1有希望的疗效，我们进行了第一项前瞻性II期试验，以评估其在经治后的晚期IT和TC患者中的疗效。在至少一个系统化疗方案后进展的患者口服S-1，剂量基于体表面积，持续2周，然后休息一周，直到肿瘤进展或出现不可接受的毒性。主要终点是总有效率（ORR），次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒性概况。我们将25%的ORR定义为潜在有用性，而10%的ORR研究有效点下限。纳入40名患者（IT，n=20；TC，n=20）。ORR为17.5%（95%CI7.3-32.8；IT为10%；TC为25%），疾病控制率为85%（IT为95%；TC为75%）。中位PFS为7.0个月（IT为11.3个月；TC为5.4个月），中位OS为40.3个月（IT58.5个月；TC22.7个月）；中位随访为51.9个月。主要毒性（3-4级）为厌食症（10%）、中性粒细胞减少症（7.5%）和肺炎（5%）。未观察到与治疗相关的死亡。结论：尽管没有达到主要终点，但S-1单药治疗确实具有与最近报道的TC免疫疗法相似的效果，但成本要低得多。S-1可能代表经治后的晚期TC的治疗选择。 

晚期胸腺癌患者的预后因素和一线化疗的疗效尚不清楚。我们对晚期胸腺癌患者进行了一项名为NEJ023的多机构回顾性研究。1995年至2014年，所有没有任何治疗指征的患者都在日本东北研究组的40个机构接受了化疗。对286例晚期胸腺癌患者进行了分析。一线化疗包括62.2%的患者使用铂类双药，3.5%使用单药，34.3%使用其他多药化疗（如顺铂、阿霉素、长春新碱和环磷酰胺[ADOC]）。中位随访期为55.5个月，从一线化疗开始的中位总生存期（OS）为30.7个月（95%置信区间25.9-35.9个月）。不同一线化疗方案之间的OS没有显著差异（例如，卡铂/紫杉醇和ADOC之间，中位OS：27.8个月对29.9个月）。在使用Cox比例风险模型的多变量分析中，Masaoka-KogaIVa期和减容手术是OS的有利预后因素。结论：每种一线化疗方案对晚期胸腺癌的疗效没有显著差异。我们的研究结果可能支持卡铂/紫杉醇作为这些患者的一线化疗的充分性。实践意义：由于其罕见性，关于晚期胸腺癌患者的预后因素和化疗疗效的信息有限。这是那些接受化疗的患者的最大数据集。本研究表明，卡铂/紫杉醇和顺铂/阿霉素/长春新碱/环磷酰胺治疗晚期胸腺癌的疗效没有显著差异。这一结果可以支持选择铂双药作为这些患者的治疗方案的充分性，而不是基于蒽环类药物的多药方案。

胸腺恶性肿瘤是罕见癌症的典型。然而，基于大型数据库的临床数据很少。我们旨在使用最大、有代表性的多机构数据库之一NEJ023数据库来阐明胸腺恶性肿瘤的预后因素，特别是转移部位。1995年至2014年间，IVA/IVB期或复发性胸腺癌患者被纳入研究。评估临床病理信息，并根据转移器官（浆膜播散、肝脏、淋巴结、肺和骨转移）对患者进行细分。Kaplan-Meier分析和多变量Cox回归用于评估生存率。包括279名转移瘤患者和以鳞状组织学为主的患者（66.7%）。大多数患者（53.0%）有浆膜播散，而26.5%、21.9%、19.7%和15.8%分别有肺转移、淋巴结转移、骨转移和肝转移。在21.5个月的中位随访时间内，中位总生存期（mOS）为30.7个月。当受试者根据涉及的转移部位分组时，具有3个以上涉及转移器官的患者的生存结果最差。在孤立受累的患者中，骨转移患者的生存率最差，其次是肝转移患者。患有低白蛋白血症的受试者的生存结果也很差。当用含铂和蒽环类药物治疗的患者与用含铂或不含蒽环类药治疗的患者进行比较时，没有观察到显著差异。在多变量分析中，骨转移（P=0.0005）、肝转移（P=0.047）和低白蛋白血症（P=0.0021）被确定为预后因素。 研究结论：转移灶影响胸腺癌患者的生存结果，这一结果可能反映了转移灶对药物治疗的敏感性。下一步，通过药物治疗控制肝转移有助于改善胸腺癌患者的预后。 

胸腺癌（TC）是一种罕见的癌症，初始化疗失败（复发/难治）的患者面临有限的治疗选择，因为没有批准的选择或一致的治疗标准。本研究旨在确定和总结在复发或难治性患者的临床试验中评估的所有方案的临床结果。纳入该组一线化疗失败并报告结果的晚期TC患者的干预试验有资格纳入我们的系统文献综述（SLR）。评估研究之间的异质性，以确定合并特定研究和治疗的可行性。荟萃分析关注客观有效率（ORR）、总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）和反应持续时间（DOR）终点。SLR中确定了19项试验。从我们的评估中删除了三项针对一名或两名TC患者的试验，以减少发表偏倚。至少有10个TC的研究的应答率患者的比例从9%到38%不等。接受S-1（46例患者）、舒尼替尼（46例）或pembrolizumab（66例患者）治疗的患者的合并ORR分别为28%、24%和21%。观察到pembrolizumab的反应持续时间延长，合并中位数为23.8个月（95%置信区间[CI]：12，未达到）。据报道，接受舒尼替尼、乐伐替尼、pembrolizumab、卡培他滨+吉西他滨、依维莫司或S-1治疗的患者的中位PFS为5个月或更长。在评估S-1或pembrolizumab的试验中，报告了20个月或更大的中位OS；在评估乐伐替尼、瑞戈非尼或舒尼替尼的试验中未达到该终点。在罕见病研究中，治疗效果的泛化具有挑战性，临床结果的荟萃分析可能有助于提高结果对更大TC人群的准确性和相关性。我们的研究发现，复发后的治疗选择有限，这表明需要对新的治疗和有力的临床试验，以更好地了解最佳治疗方法。  

意大利研究者Conforti等报告，含铂化疗失败的、不可切除或转移性B3型胸腺瘤和胸腺癌患者，Avelumab联合阿昔替尼安全有效，其客观缓解率为34%，疾病控制率为91%。[LancetOncol.2022;23(10):1287-1296.]该项Ⅱ期研究(CAVEATT)自两个中心入组32例患者，于2019年4月至2021年6月给予Avelumab(10mg/kg，q14)联合阿昔替尼(5mg，bid)治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性事件。其中，胸腺癌患者27例，B3型胸腺瘤3例，B3型胸腺瘤与胸腺癌混合型2例;29例为ⅣB期疾病;13例(41%)曾接受过抗血管生成剂治疗。排除了免疫检查点抑制剂治疗过的病例。主要终点为中央评估的总缓解率。结果显示，11例患者获得客观缓解(均为部分缓解，34%，90%CI21%~50%)。另有18例(56%)病情稳定，疾病控制率为91%。中位缓解持续时间为5.5个月(90%CI3.9~9.2个月)。中位随访22.4个月后，中位无进展生存期为7.5个月(90%CI3.7~10.0个月)，6个月和12个月的无进展生存率分别为61.3%和29.0%。在数据截止时，中位总生存期为26.6个月(90%CI17.0~30.0个月)，12个月和24个月的总生存率分别为82.7%和52.2%。在19例未接受过抗血管生成治疗的患者中，客观缓解率为47%，而在13例接受过该治疗的患者中则为15%，两亚组患者的中位无进展生存期分别为10.0个月和4.5个月，中位总生存期分别为26.6个月和17.0个月。27例胸腺癌患者的客观缓解率为33%，其余5例患者中有2例缓解。最常见的、治疗相关的、1~2级不良事件为腹泻(57%)，高血压(34%)，恶心、疲劳和腹痛(各31%)。最常见的、治疗相关的、3~4级不良事件为高血压(19%)和肌酸激酶升高(9%)。4例(12%)发生了严重的新发免疫相关不良事件，包括1例3级间质性肺炎、2例3级多发性肌炎和1例4级多发性肌炎。未见治疗相关的死亡。

卫材（Eisai）与默沙东日本子公司MSDK.K.近日联合宣布，已在日本提交了抗癌药Lenvima（乐卫玛®，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）一份新适应症申请，该药是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗不可切除性胸腺癌。2020年6月，Lenvima在日本被授予了治疗不可切除性胸腺癌的孤儿药资格。胸腺癌是一种极为罕见的低发病率疾病。据估计，日本只有140-200例病人。对于不能切除的胸腺癌，推荐含铂化疗作为一线治疗方案。然而，由于二线或后期治疗的标准疗法尚未确定，该病仍然是一种预后很差的疾病，因此需要开发新的治疗药物。此次申请基于在日本开展的一项开放标签、单臂、多中心、研究者发起的临床II期研究（NCCH1508，REMORA）的结果。该研究在42例先前接受至少一种铂类方案病情进展的胸腺癌患者中开展，评估了Lenvima作为单药疗法的疗效和安全性。研究中，Lenvima起始剂量为24mg，每日一次，可根据患者病情适当减少剂量，治疗直至病情恶化或出现不可接受的毒性。研究的主要终点是独立影像学审查采用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECISTv1.1）评估确定的客观缓解率（ORR）。结果显示，Lenvima单药治疗的ORR为38.1%（90%CI:25.6-52.0）。研究达到了主要终点，因为CI的下限值超过了预先规定的统计标准（阈值ORR为10%）。ORR全部为部分缓解（PR），57.1%的患者病情稳定，4.8%的患者病情进展，疾病控制率（DCR）为95.2%（95%CI:83.8-99.4）。中位无进展生存期（PFS）为9.3个月（95%CI:7.7-13.9）、中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:16.1-NR）。研究中，最常见的3种与治疗相关的不良事件是高血压（88.1%）、蛋白尿（71.4%）和掌跖红细胞感觉障碍综合征（69.0%），这与先前批准的适应症中观察到的安全性相一致。其他常见不良事件包括：甲状腺功能减退（64.3%）、腹泻（57.1%）、血小板减少（54.8%）、食欲减退（42.9%）、体重减轻（40.5%）、发音困难（40.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（33.3%），萎靡不振（33.3%）和口炎（33.3%）。 Lenvima是卫材发现并开发的一种激酶抑制剂，该药是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，能抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。Lenvima除了抑制正常细胞功能外，还能抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET，Lenvima可减少肿瘤相关巨噬细胞，增加活化的细胞毒性T细胞。

意大利研究者Conforti等报告，含铂化疗失败的、不可切除或转移性B3型胸腺瘤和胸腺癌患者，Avelumab联合阿昔替尼安全有效，其客观缓解率为34%，疾病控制率为91%。[LancetOncol.2022;23(10):1287-1296.]该项Ⅱ期研究(CAVEATT)自两个中心入组32例患者，于2019年4月至2021年6月给予Avelumab(10mg/kg，q14)联合阿昔替尼(5mg，bid)治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性事件。其中，胸腺癌患者27例，B3型胸腺瘤3例，B3型胸腺瘤与胸腺癌混合型2例;29例为ⅣB期疾病;13例(41%)曾接受过抗血管生成剂治疗。排除了免疫检查点抑制剂治疗过的病例。主要终点为中央评估的总缓解率。结果显示，11例患者获得客观缓解(均为部分缓解，34%，90%CI21%~50%)。另有18例(56%)病情稳定，疾病控制率为91%。中位缓解持续时间为5.5个月(90%CI3.9~9.2个月)。中位随访22.4个月后，中位无进展生存期为7.5个月(90%CI3.7~10.0个月)，6个月和12个月的无进展生存率分别为61.3%和29.0%。在数据截止时，中位总生存期为26.6个月(90%CI17.0~30.0个月)，12个月和24个月的总生存率分别为82.7%和52.2%。在19例未接受过抗血管生成治疗的患者中，客观缓解率为47%，而在13例接受过该治疗的患者中则为15%，两亚组患者的中位无进展生存期分别为10.0个月和4.5个月，中位总生存期分别为26.6个月和17.0个月。27例胸腺癌患者的客观缓解率为33%，其余5例患者中有2例缓解。最常见的、治疗相关的、1~2级不良事件为腹泻(57%)，高血压(34%)，恶心、疲劳和腹痛(各31%)。最常见的、治疗相关的、3~4级不良事件为高血压(19%)和肌酸激酶升高(9%)。4例(12%)发生了严重的新发免疫相关不良事件，包括1例3级间质性肺炎、2例3级多发性肌炎和1例4级多发性肌炎。未见治疗相关的死亡。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的85%。其中，非转移病例约占新确诊NSCLC的60%。 尽管肺癌治疗方面的一些新疗法发展迅速，但手术仍是最有效的治疗手段。早中期肺癌患者经过手术治疗，能大大提高其无病生存期。 不过，仍有30%~55%的患者会经历疾病复发，甚至面临死亡。因此，需要在手术前（新辅助）和/或手术后（辅助）进行治疗以改善病情。 传统的辅助化疗已进入瓶颈而难以取得突破性进展，而免疫检查点抑制剂因其疗效持久的优点，显示出广阔前景。 在2021 ASCO年会上，包括免疫治疗联合化疗/免疫在内的多项临床试验数据更新，总结如下： 辅助治疗：“T药”延缓早期患者复发 近年来，免疫治疗在晚期NSCLC中取得了显著成果，改变了这类患者的治疗模式。而现在，研究人员开始探索免疫治疗作为新辅助/辅助治疗，是否能让早期NSCLC患者得到临床获益。 在IMpower010临床试验中，入组1280名完全性切除术后高风险的早期NSCLC患者，接受完4周的化疗后，1005例患者随机接受阿替利珠单抗或最佳支持治疗。 结果显示：在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中，数据统计截止时，阿替利珠单抗的中位无病生存期（DFS）仍未达到，而对照组为36.3个月。所有II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗组和对照组的中位DFS分别为42.3和35.3个月。目前，该研究的OS数据尚不成熟。这些数据表明，阿替利珠单抗辅助治疗能显著延长II-IIIA期肺癌患者的无病生存期，尤其是在肿瘤高表达PD-L1的患者中。并且，辅助疗法疗效持久，停药后2年依然能降低患者术后复发率。 新辅助治疗：“O药”治疗早期肺癌 纳武利尤单抗（“O药”）是首个全球获批的PD-1免疫检查点抑制剂，最早于2014年上市。 CheckMate -816是一项3期随机、开放标签、多中心试验，评估纳武利尤单抗+化疗与单纯化疗相比作为新辅助治疗的可能性。 结果显示：在可切除的NSCLC患者中，纳武利尤单抗+化疗作为手术前的新辅助治疗组的完全病理缓解率（PCR）显著高于新辅助化疗，分别为24%和2.2%；治疗组和对照组的主要病理缓解率（MPR）分别为36.9% VS 8.9%。此外，作为新辅助治疗，纳武利尤单抗+化疗并未对手术的时间、可行性造成不良影响，而且治疗可耐受，没有增加手术并发症。这些结果支持纳武利尤单抗联合化疗，成为非转移性、可切除NSCLC患者潜在的新辅助治疗选择。 五年数据更新：43%患者持久获益！ 通常，III期NSCLC患者由于无法手术切除肿瘤，中位生存期只有一年，5年生存率较低。 在本次ASCO大会上，“I药”度伐利尤单抗治疗III期、不可切除非肺癌的3期PACIFIC临床试验数据再度更新。 结果显示：度伐利尤单抗组的中位OS为47.5个月（近4年），相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月（一年半）；两组的OS率分别为42.9%和33.4%。度伐利尤单抗组与安慰剂组的中位PFS分别为16.9个月和5.6个月；两组的5年PFS率分别为33.1%和19.0%，说明治疗组中有33%的患者5年内无复发。自2017年以来，这一研究已更新了四组数据，每次都能带来新的惊喜。同时，这些数据也进一步验证了度伐利尤单抗能为患者带来持久的显著获益。此外，“O药”纳武利尤单抗联合“Y药”伊匹木单抗的CheckMate -9LA研究的两年随访数据也在本次大会上公布。结果显示：与单独接受四周期化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+两周期化疗的中位总生存期达15.8个月VS 11个月，两组2年的OS率分别为38%和26%。而且，无论患者的PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，均观察到临床获益。O+Y+化疗，为一线晚期非小细胞肺癌患者带来持久的生存获益。 近些年来，研究人员一直在探索免疫疗法联合其他疗法、或相互联合治疗肺癌的效果。如今，免疫疗法无论是单药还是联合疗法，都取得了令人惊喜的“好成绩”。期待更多新疗法早日获批临床，让更多的肺癌患者受益。