广东省人民医院肿瘤内科科普号

EGFR20号外显子插入突变（ex20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见难治靶点，这类患者群体亟需有效的标准治疗方案。令人鼓舞的是，近几年针对这一罕见靶点的国内外新药研究层出不穷。EGFRex20ins新药再亮剑，中国患者新选择指日可待！一、舒沃替尼舒沃替尼治疗非小细胞肺癌含铂化疗失败或不耐受的EGFRex20ins。一项II期国际多中心临床试验，旨在评估剂量为200mg和300mg的舒沃替尼治疗含铂化疗失败或不耐受的EGFRex20insNSCLC患者的疗效。符合入组条件的患者以1：1比例随机分配，每天接受1次200mg或300mg的舒沃替尼治疗，直至达到停药标准。患者根据基线时的脑转移和既往全身抗肿瘤治疗方案的数量进行随机分层。研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）根据RECISTv1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点为IRC评估的缓解持续时间（DoR）。结果显示，根据IRC评估的最佳ORR为54.3%（41.0%已确认，5.8%待确认）。2.9%的患者达到确认的完全缓解（CR）。疾病控制率为90.8%。该研究达到了预定的主要终点，具有显著的统计学意义。在基线脑转移、不同人口统计学和EGFRex20ins亚型的患者中观察到肿瘤反应。反应者的中位随访时间为5.5个月，反应持续时间尚未达到，74.6%的反应者仍有反应。随访约6个月的无进展生存期（PFS）的数据尚不成熟。舒沃替尼安全性结果与既往在其他临床研究中的报道结果相似。最常见的治疗相关不良事件（TEAE）包括腹泻、皮疹和磷酸肌酸激酶（CPK）升高。大多数TEAE为CTCAE1级或2级，临床上可控。舒沃替尼在含铂化疗失败或不耐受的EGFRex20insNSCLC中显示出良好的抗肿瘤疗效，安全性可耐受。二、AmivantamabAmivantamab是一种EGFR/MET双特异性抗体。III期PAPILLON研究（NCT04538664）评估了Amivantamab联合卡铂/培美曲塞对比单纯卡铂/培美曲塞联合一线治疗晚期EGFRex20insNSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，Amivantamab联合化疗改善了总体人群和亚洲亚组患者的PFS。Amivantamab联合化疗在中国患者中表现出优于单纯化疗的PFS，且安全性可控可耐受。中国患者亚组的数据与总体人群和亚洲亚组的一致。 

胸腺癌可以表现出侵袭性的临床行为，在确定性治疗后易复发。大约三分之一的新诊断胸腺癌患者患有需要全身治疗的转移性疾病。TNMIII期或IV期胸腺癌患者的五年生存率从接受完全手术切除的患者的67%到不能手术的患者的24%不等。以铂为基础的联合化疗用于不能手术的胸腺癌(TNMIVB期)的一线治疗。常用的方案包括顺铂、阿霉素和环磷酰胺的组合，顺铂和依托泊苷的组合，或卡铂和紫杉醇的组合。对日本晚期胸腺癌患者一线联合化疗疗效的回顾性分析显示，缓解率为12%至67%，中位无进展生存期(mPFS)为6至31个月，中位总生存期为17至52个月，各种化疗组合之间无显著差异。尽管不断努力进行药物开发，但对复发性胸腺癌的治疗选择是有限的。吉西他滨、5-氟尿嘧啶/卡培他滨、紫杉烷类、依托泊苷和异环磷酰胺在单独使用时具有中等的临床活性。吉西他滨与卡培他滨联合用药在预处理患者中的缓解率为38%，mPFS为6个月。由于缺乏可操作的基因组改变，胸腺癌靶向治疗的开发一直具有挑战性。在不到10%的胸腺癌中观察到KIT基因突变(一种潜在可操作的致癌驱动因子改变)。然而，多激酶抑制剂舒尼替尼和乐伐替尼以及雷帕霉素抑制剂的机制靶点依维莫司在复发性胸腺癌患者中显示出17%至38%的缓解率和6至9个月的mPFS，即使没有已知的基因组靶点，并且在过去5年中已经进入常规临床实践。迄今为止，生物疗法成功刺激对治疗胸腺癌的新靶点的研究有限。间皮素是一种肿瘤分化抗原，经常在胸腺癌中表达。在临床前研究中，针对间皮素的抗体-药物结合物anetumabravtansine显示出抑制表达间皮素的胸腺癌的能力。这些研究支持对胸腺癌患者进行间皮素靶向治疗的评估。TETs免疫疗法的最新进展包括使用帕博丽珠单抗抑制PD-1导向的免疫检查点，这与复发胸腺癌患者中19%至23%的应答率有关。一部分患者获得了持久的益处，中位应答持续时间为10至36个月。然而，由于免疫自身耐受中的潜在缺陷，患者发生免疫相关不良事件(irAEs)的风险增加，15%的接受帕博丽珠单抗治疗的患者和13%的接受纳武利尤单抗治疗的患者出现严重的irAEs。目前正在研究其他形式的免疫疗法，包括联合免疫疗法，以治疗复发性胸腺癌。对于复发性胸腺癌的最佳治疗方案的选择缺乏指南。含有KIT突变的复发性肿瘤可以用KIT导向疗法治疗。对于没有可操作靶点的肿瘤，患者偏好和对各种药物潜在益处和风险的评估会影响治疗选择。由于免疫介导的毒性发展的高风险，免疫疗法不应提供给患有副肿瘤性自身免疫性疾病的患者。应尽可能鼓励参与临床试验。以铂为基础的联合化疗也被用作局部晚期胸腺癌多模式治疗的一部分。新辅助化疗被推荐用于不可切除的TNMIII期和IVA期的治疗。在仔细选择的疾病复发高风险患者中，可以考虑辅助化疗，包括R1切除术后或复发性孤立转移瘤或同侧胸膜转移瘤切除术后的晚期患者。术后化疗的益处在接受新辅助化疗的患者中可能是有限的，临床判断应该用于选择最有可能从额外的术后化疗中获益的患者。正在进行的开发用于治疗胸腺癌的更新的靶向和免疫疗法的努力将不可避免地导致关于组合和/或排序这些治疗选择以优化胸腺癌患者的反应、存活率和耐受性的问题。将化疗与免疫疗法和/或抗血管生成药物相结合的策略正在评估中。需要进一步的研究来确定免疫疗法和靶向疗法作为早期和局部晚期胸腺癌多模式治疗的一个组成部分的作用。这些药物在晚期或转移性胸腺癌患者维持治疗中的作用也需要在未来的临床试验中进行研究。 

DrXiao是愿意挑战一些复杂病例的，但救治重症患者的这个过程，不仅折磨患者家属，也考验医务人员的脑力和体力… 正是因为对这个艰辛的过程有着深刻的体会和感触，DrXiao在平时的临床工作中，特别注意治疗的细节，尽力做好各类并发症的预防。上医治未病：减少肠梗阻、骨髓抑制或DIC的发生，更加有意义！如何理解这个专业问题呢？冰冻三尺非一日之寒，癌症重症的出现，不是一朝一夕发生的。癌性肠梗阻是腹膜病变慢慢积累所致，骨髓转移DIC是骨髓病变慢慢加重所致…Stop&Go的策略不适合腹膜转移和骨髓转移癌（注意，骨转移很适合Stop&Go）。如果常规治疗阶段不够坚决，各种癌症并发症很容易发生！有条件又信任DrXiao的，还是来广州治疗吧，磨刀不误砍柴功！将来情况变复杂了，我也很为难… 换一个角度想，你不来广州都可以获得同样的效果，那让来广州的病人情何以堪呢：）

侵袭性胸腺瘤（IT）和胸腺癌（TC）是发生在前纵隔的罕见上皮性肿瘤。基于铂的化疗被广泛用于不可切除的IT和TC的一线治疗，但迄今为止，还没有建立以前治疗过的IT和TC的标准治疗方法。由于在一些回顾性研究中报道了S-1有希望的疗效，我们进行了第一项前瞻性II期试验，以评估其在经治后的晚期IT和TC患者中的疗效。在至少一个系统化疗方案后进展的患者口服S-1，剂量基于体表面积，持续2周，然后休息一周，直到肿瘤进展或出现不可接受的毒性。主要终点是总有效率（ORR），次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒性概况。我们将25%的ORR定义为潜在有用性，而10%的ORR研究有效点下限。纳入40名患者（IT，n=20；TC，n=20）。ORR为17.5%（95%CI7.3-32.8；IT为10%；TC为25%），疾病控制率为85%（IT为95%；TC为75%）。中位PFS为7.0个月（IT为11.3个月；TC为5.4个月），中位OS为40.3个月（IT58.5个月；TC22.7个月）；中位随访为51.9个月。主要毒性（3-4级）为厌食症（10%）、中性粒细胞减少症（7.5%）和肺炎（5%）。未观察到与治疗相关的死亡。结论：尽管没有达到主要终点，但S-1单药治疗确实具有与最近报道的TC免疫疗法相似的效果，但成本要低得多。S-1可能代表经治后的晚期TC的治疗选择。 

晚期胸腺癌患者的预后因素和一线化疗的疗效尚不清楚。我们对晚期胸腺癌患者进行了一项名为NEJ023的多机构回顾性研究。1995年至2014年，所有没有任何治疗指征的患者都在日本东北研究组的40个机构接受了化疗。对286例晚期胸腺癌患者进行了分析。一线化疗包括62.2%的患者使用铂类双药，3.5%使用单药，34.3%使用其他多药化疗（如顺铂、阿霉素、长春新碱和环磷酰胺[ADOC]）。中位随访期为55.5个月，从一线化疗开始的中位总生存期（OS）为30.7个月（95%置信区间25.9-35.9个月）。不同一线化疗方案之间的OS没有显著差异（例如，卡铂/紫杉醇和ADOC之间，中位OS：27.8个月对29.9个月）。在使用Cox比例风险模型的多变量分析中，Masaoka-KogaIVa期和减容手术是OS的有利预后因素。结论：每种一线化疗方案对晚期胸腺癌的疗效没有显著差异。我们的研究结果可能支持卡铂/紫杉醇作为这些患者的一线化疗的充分性。实践意义：由于其罕见性，关于晚期胸腺癌患者的预后因素和化疗疗效的信息有限。这是那些接受化疗的患者的最大数据集。本研究表明，卡铂/紫杉醇和顺铂/阿霉素/长春新碱/环磷酰胺治疗晚期胸腺癌的疗效没有显著差异。这一结果可以支持选择铂双药作为这些患者的治疗方案的充分性，而不是基于蒽环类药物的多药方案。

胸腺恶性肿瘤是罕见癌症的典型。然而，基于大型数据库的临床数据很少。我们旨在使用最大、有代表性的多机构数据库之一NEJ023数据库来阐明胸腺恶性肿瘤的预后因素，特别是转移部位。1995年至2014年间，IVA/IVB期或复发性胸腺癌患者被纳入研究。评估临床病理信息，并根据转移器官（浆膜播散、肝脏、淋巴结、肺和骨转移）对患者进行细分。Kaplan-Meier分析和多变量Cox回归用于评估生存率。包括279名转移瘤患者和以鳞状组织学为主的患者（66.7%）。大多数患者（53.0%）有浆膜播散，而26.5%、21.9%、19.7%和15.8%分别有肺转移、淋巴结转移、骨转移和肝转移。在21.5个月的中位随访时间内，中位总生存期（mOS）为30.7个月。当受试者根据涉及的转移部位分组时，具有3个以上涉及转移器官的患者的生存结果最差。在孤立受累的患者中，骨转移患者的生存率最差，其次是肝转移患者。患有低白蛋白血症的受试者的生存结果也很差。当用含铂和蒽环类药物治疗的患者与用含铂或不含蒽环类药治疗的患者进行比较时，没有观察到显著差异。在多变量分析中，骨转移（P=0.0005）、肝转移（P=0.047）和低白蛋白血症（P=0.0021）被确定为预后因素。 研究结论：转移灶影响胸腺癌患者的生存结果，这一结果可能反映了转移灶对药物治疗的敏感性。下一步，通过药物治疗控制肝转移有助于改善胸腺癌患者的预后。 

胸腺癌（TC）是一种罕见的癌症，初始化疗失败（复发/难治）的患者面临有限的治疗选择，因为没有批准的选择或一致的治疗标准。本研究旨在确定和总结在复发或难治性患者的临床试验中评估的所有方案的临床结果。纳入该组一线化疗失败并报告结果的晚期TC患者的干预试验有资格纳入我们的系统文献综述（SLR）。评估研究之间的异质性，以确定合并特定研究和治疗的可行性。荟萃分析关注客观有效率（ORR）、总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）和反应持续时间（DOR）终点。SLR中确定了19项试验。从我们的评估中删除了三项针对一名或两名TC患者的试验，以减少发表偏倚。至少有10个TC的研究的应答率患者的比例从9%到38%不等。接受S-1（46例患者）、舒尼替尼（46例）或pembrolizumab（66例患者）治疗的患者的合并ORR分别为28%、24%和21%。观察到pembrolizumab的反应持续时间延长，合并中位数为23.8个月（95%置信区间[CI]：12，未达到）。据报道，接受舒尼替尼、乐伐替尼、pembrolizumab、卡培他滨+吉西他滨、依维莫司或S-1治疗的患者的中位PFS为5个月或更长。在评估S-1或pembrolizumab的试验中，报告了20个月或更大的中位OS；在评估乐伐替尼、瑞戈非尼或舒尼替尼的试验中未达到该终点。在罕见病研究中，治疗效果的泛化具有挑战性，临床结果的荟萃分析可能有助于提高结果对更大TC人群的准确性和相关性。我们的研究发现，复发后的治疗选择有限，这表明需要对新的治疗和有力的临床试验，以更好地了解最佳治疗方法。  

意大利研究者Conforti等报告，含铂化疗失败的、不可切除或转移性B3型胸腺瘤和胸腺癌患者，Avelumab联合阿昔替尼安全有效，其客观缓解率为34%，疾病控制率为91%。[LancetOncol.2022;23(10):1287-1296.]该项Ⅱ期研究(CAVEATT)自两个中心入组32例患者，于2019年4月至2021年6月给予Avelumab(10mg/kg，q14)联合阿昔替尼(5mg，bid)治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性事件。其中，胸腺癌患者27例，B3型胸腺瘤3例，B3型胸腺瘤与胸腺癌混合型2例;29例为ⅣB期疾病;13例(41%)曾接受过抗血管生成剂治疗。排除了免疫检查点抑制剂治疗过的病例。主要终点为中央评估的总缓解率。结果显示，11例患者获得客观缓解(均为部分缓解，34%，90%CI21%~50%)。另有18例(56%)病情稳定，疾病控制率为91%。中位缓解持续时间为5.5个月(90%CI3.9~9.2个月)。中位随访22.4个月后，中位无进展生存期为7.5个月(90%CI3.7~10.0个月)，6个月和12个月的无进展生存率分别为61.3%和29.0%。在数据截止时，中位总生存期为26.6个月(90%CI17.0~30.0个月)，12个月和24个月的总生存率分别为82.7%和52.2%。在19例未接受过抗血管生成治疗的患者中，客观缓解率为47%，而在13例接受过该治疗的患者中则为15%，两亚组患者的中位无进展生存期分别为10.0个月和4.5个月，中位总生存期分别为26.6个月和17.0个月。27例胸腺癌患者的客观缓解率为33%，其余5例患者中有2例缓解。最常见的、治疗相关的、1~2级不良事件为腹泻(57%)，高血压(34%)，恶心、疲劳和腹痛(各31%)。最常见的、治疗相关的、3~4级不良事件为高血压(19%)和肌酸激酶升高(9%)。4例(12%)发生了严重的新发免疫相关不良事件，包括1例3级间质性肺炎、2例3级多发性肌炎和1例4级多发性肌炎。未见治疗相关的死亡。

卫材（Eisai）与默沙东日本子公司MSDK.K.近日联合宣布，已在日本提交了抗癌药Lenvima（乐卫玛®，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）一份新适应症申请，该药是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗不可切除性胸腺癌。2020年6月，Lenvima在日本被授予了治疗不可切除性胸腺癌的孤儿药资格。胸腺癌是一种极为罕见的低发病率疾病。据估计，日本只有140-200例病人。对于不能切除的胸腺癌，推荐含铂化疗作为一线治疗方案。然而，由于二线或后期治疗的标准疗法尚未确定，该病仍然是一种预后很差的疾病，因此需要开发新的治疗药物。此次申请基于在日本开展的一项开放标签、单臂、多中心、研究者发起的临床II期研究（NCCH1508，REMORA）的结果。该研究在42例先前接受至少一种铂类方案病情进展的胸腺癌患者中开展，评估了Lenvima作为单药疗法的疗效和安全性。研究中，Lenvima起始剂量为24mg，每日一次，可根据患者病情适当减少剂量，治疗直至病情恶化或出现不可接受的毒性。研究的主要终点是独立影像学审查采用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECISTv1.1）评估确定的客观缓解率（ORR）。结果显示，Lenvima单药治疗的ORR为38.1%（90%CI:25.6-52.0）。研究达到了主要终点，因为CI的下限值超过了预先规定的统计标准（阈值ORR为10%）。ORR全部为部分缓解（PR），57.1%的患者病情稳定，4.8%的患者病情进展，疾病控制率（DCR）为95.2%（95%CI:83.8-99.4）。中位无进展生存期（PFS）为9.3个月（95%CI:7.7-13.9）、中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:16.1-NR）。研究中，最常见的3种与治疗相关的不良事件是高血压（88.1%）、蛋白尿（71.4%）和掌跖红细胞感觉障碍综合征（69.0%），这与先前批准的适应症中观察到的安全性相一致。其他常见不良事件包括：甲状腺功能减退（64.3%）、腹泻（57.1%）、血小板减少（54.8%）、食欲减退（42.9%）、体重减轻（40.5%）、发音困难（40.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（33.3%），萎靡不振（33.3%）和口炎（33.3%）。 Lenvima是卫材发现并开发的一种激酶抑制剂，该药是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，能抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。Lenvima除了抑制正常细胞功能外，还能抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET，Lenvima可减少肿瘤相关巨噬细胞，增加活化的细胞毒性T细胞。