抗病毒治疗指征 只要HCV RNA阳性,无论抗-HCV是否阳性、是否出现肝功能异常,且没有抗病毒治疗的禁忌证(如肝功能为child C级、妊娠、未控制的抑郁性精神疾病、并存的严重躯体疾病、未控制的自身免疫性疾病、对抗病毒治疗药物过敏,以及白细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平不能耐受抗病毒治疗)的患者均应接受规范化的抗病毒治疗。
在肝病科门诊,慢性乙型肝炎(CHB)患者是最常见的,尤其是已经接受抗病毒治疗的患者,对于这些患者,他们最关心的往往是抗病毒治疗效果,而乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)定量则对这些问题做出了科学的解释。在CHB治疗过程中,虽然HBV DNA测定为监测疾病进展和评价抗病毒药物的疗效等提供了可靠的依据,然而在接受抗病毒的乙肝患者中,应用抗病毒药物治疗一段时间后,HBV DNA常降低至较低水平,难以检测到,因此它作为评定抗病毒药物治疗效果及指导后期用药有一定的局限性,此时HBsAg、HBeAg定量测定就变得尤为重要。1. HBsAg 是乙肝病毒(HBV)的外膜蛋白,本身不具有传染性,但在乙肝病毒感染肝细胞过程中起重要作用;HBsAg定量和HBV DNA水平有良好的相关性,定量检测血清中HBsAg可反映宿主体内HBV DNA水平,对评价抗病毒治疗的疗效和预后有重要意义。1)HBsAg下降幅度对HBeAg(+)CHB 患者血清学转换发生率的影响HBeAg(+)CHB 患者,HBsAg水平可以反映肝内HBV cccDNA和肝内HBV DNA的水平。HBsAg下降幅度越大,HBeAg 抗原的血清学转换发生率就越高。治疗12、24 周时HBsAg 未下降的患者,最终大概只有5%出现持久病毒学应答;如果患者在治疗12周时HBsAg>20000 IU/mL,持久病毒学应答发生率仅为16%;24周时,HBsAg>20000 IU/mL,持久病毒学应答仅为15%。相反,如果患者在治疗12周时,HBsAg<1500IU/mL,则治疗结束停药随访半年时,将有57%的患者出现HBeAg血清学转换;治疗24周时,具有同样的血清学转换率。由此可见12周或24周HBsAg定量下降的程度和幅度,可以有效预测治疗结束后HBeAg血清学转换发生率。2)HBsAg下降幅度对5年内HBsAg消失发生率的预测意义若将5年HBsAg消失的发生率作为终点观察指标,研究发现,如果12周时HBsAg下降≥10%,将有23%的患者在5年时HBsAg消失;如果HBsAg下降<10%,5年之后HBsAg消失发生率仅为7%,提示12周时HBsAg下降幅度可以预测抗病毒治疗时HBsAg长期消失的情况。24周时同样也有类似的结果。由此可见HBsAg定量在12周、24周下降的幅度,可以预测治疗结束后持久病毒学应答以及长期HBsAg消失的发生率。3)HBsAg定量对停药时获得持久免疫控制状态预测在实现HBeAg 血清学转换的患者中,治疗结束时,HBsAg定量<100IU/ml的患者,治疗结束停药随访半年有92%患者保留HBeAg血清学转换,即持续应答或获得持久免疫控制状态。2. HBeAg是HBV转录生成的循环蛋白,HBeAg使得HBV的持续感染;HBV DNA 滴度降低提示病毒暂时被抑制,停用抗病毒药物后往往出现反弹,而HBeAg血清学转换常提示病毒复制低或无复制、病情由活动期趋于静止、HBeAg 血清转化标志着持续乙肝病毒抑制,因此,血清HBeAg较HBV DNA更能反映稳定的治疗效果。1)HBeAg下降幅度对HBeAg(+)CHB 患者血清学转换发生率的预测对于HBeAg(+)CHB 患者,HBeAg 滴度与HBV DNA 正相关,定量监测基线HBeAg 滴度及其下降速度可稳定预测抗病毒疗效。基线HBeAg定量越低的患者治疗结束时发生HBeAg 血清学转换的阳性预测值越高;治疗期间HBeAg滴度持续下降并且治疗结束后24周,HBeAg保持在最低滴度的患者发生HBeAg 血清学转换越高;治疗24周后,HBeAg定量较高或下降不明显的患者发生血清学转换预测值较低。2)HBeAg定量检测对HBeAg(-)CHB 患者不能预测抗病毒治疗效果HBeAg 阴性CHB患者在HBeAg 血清转换前出现了病毒突变,影响了HBeAg 的合成,但HBV DNA 的复制并未受到影响。因此,对于血清HBeAg阴性的CHB患者,要准确了解CHB患者HBV复制情况,必须检测HBV DNA 滴度,才能正确判断病情及预后。综上所述,HBsAg、HBeAg定量检测是两个稳定、可靠的生物学标志,结合HBV DNA 定量检测能更好地反应机体对HBV免疫控制的情况,因而更适宜预测抗病毒治疗的长期疗效观察,以指导临床医师针对不同患者给予个体化治疗方案,提高疗效。
所谓“大三阳”,即乙肝病毒标志物HBsAg 、HBeAg、抗-HBc 同时阳性。它不仅说明已感染了乙肝,还反映乙肝病毒处于复制期,传染性相对较大,极易通过血液、体液接触等方式传染给他人。其中,母婴垂直传播就是其中主要的传播方式之一。据统计,“大三阳”患者的新生儿在出生的第一年成为乙肝携带者的可能性为90%。另外,妊娠对“大三阳”孕妇自身健康也有一定的危害,计划妊娠、采取一定措施控制母婴传播是非常重要和必要的。那得了“大三阳”还能不能怀孕,应该何时怀孕,怎样才能生一个健康的宝宝是广大患者及其家人最为关心的问题。一、妊娠时机的选择“大三阳”患者,当HBv-DNA 阳性、肝功能异常或肝功能正常但肝脏有病变者,说明体内乙肝病毒在复制、病毒在活动,此时怀孕,传染给婴儿的几率极大,尤其妊娠还加重了肝脏负担,使肝功能损害加重,其凝血功能、免疫机能以及对醛固酮灭活的能力均下降,使患者在妊娠早期早孕反应加重,中、晚期妊高症发生率增高,产后出血、切口感染、宫内感染、胎儿流产、死产等增多。因此,“大三阳”患者应先到正规医院专科门诊做全面检查,包括肝功能、HBV-DNA、肝纤维化指标、肝胆脾B超等,必要时做肝组织穿刺活检(简称肝穿),以明确感染者目前有无肝功能损害、损伤的程度。若存在肝功能损害(谷丙转氨酶≥2倍正常值上限、肝脏炎症G≥2级或纤维化S≥2期),应在专科医生的指导下采取积极的保肝、抗病毒等治疗,使病毒停止复制,最好在转为“小三阳”( HBsAg 、抗-HBe、抗-HBc阳性)、HBV-DNA阴性、肝功能正常时再怀孕。若“大三阳”患者无任何症状(包括乏力、食欲下降、恶心、腹胀、肝区不适等),客观检查也确实尚未发现肝功能受损情况,而本人由于各种原因又迫切想要孩子时,尽管其HBV-DNA阳性,也可在一定防护措施下怀孕。二、妊娠期的防护1 孕妇应解除思想负担。首先应把自己当成一个健康的人,照常学习、工作,进行体力范围内的劳动及锻炼,尽量避免生气、郁闷、悲伤等不良情绪,不能受凉或过度劳累。另外,向家人讲解乙肝与母婴的相互影响及利害关系,取得家人的理解、配合,取消顾虑与自卑心理,以乐观、豁达和积极向上的精神面貌迎接新生命的到来。2 在饮食方面:应根据自己的经济条件,尽可能多的食用高蛋白、高维生素、低脂肪、含适量糖的食物,不偏食,五谷杂粮、新鲜蔬菜、水果、各种瘦肉、鸡蛋、牛奶、鱼虾等均可。但应禁烟酒,少吃辛辣、油炸食品。注意勿服对肝脏有损伤的药物,如:红霉素类、磺胺类、抗结核药、降糖药等。3 药物及其他医疗措施的应用:母婴垂直传播的途径主要有三个:1)产前传播:也称宫内感染,病毒通过胎盘感染胎儿;2)产时传播:胎儿通过产道时吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少量母血渗入胎儿血循环中而造成感染;3)产后传播:通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切接触而传播。目前,HBeAg 阳性母亲新生儿出生后注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)及接种乙肝疫苗可成功阻断 90%以上的 HBV母婴传播,但仍有 5%~15%的新生儿阻断失败。研究表明,高 HBV 载量(HBVDNA≥106IU/ml)是发生母婴传播的主要危险因素。因此,HBeAg 阳性并伴有高 HBV DNA载量者,较易发生宫内感染,也是采用规范预防策略失败的主要原因。这些母亲的乙肝母婴传播的风险>10%。中国 2012 年在第 22 届亚太肝病会议上,颁发的APASL 慢性乙型肝炎防治指南指出,使用核苷类药物降低孕妇HBV DNA载量可增加乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗的阻断效果。目前,可用于阻断母婴传播的核苷酸类似物主要有拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)和替诺福韦(TDF)。推荐方案为:孕28 周开始服用,LAM:100 mg/d,LdT:600 mg/d,TDF:300 mg/d。至少服用到产后 4 周,再根据病情决定是否继续治疗,治疗期间定期监测孕妇的肝功能、乙肝病毒学应答及药物的安全性。既往认为,自然分娩时因子宫收缩“挤压”胎盘,促使母体内病毒进入胎儿,引起宫内感染,故而理论上剖宫产能减少HBV的母婴传播。但近期的研究证明,慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后,剖宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明剖宫产并不能降低HBV的母婴传播,即不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。为了尽量避免分娩过程的母婴传播,无论是剖宫产还是自然分娩,均应由有经验的医生助产或剖宫产,在分娩过程中尽量避免婴儿吸入羊水、血液和其它分泌物,以减少感染。避免侧切、产钳、胎头吸引等手术产损伤新生儿皮肤和粘膜。婴儿出生之后应该立即沐浴。有证据表明,在无免疫预防时,母乳喂养和人工喂养的新生儿的感染率几乎相同;即使孕妇HBeAg阳性,母乳喂养并不增加感染风险,所以在正规预防后,不管孕妇HBeAg阳性还是阴性,其新生儿都可以母乳喂养,无需检测乳汁中有无HBV DNA。但母亲需做好乳头护理,预防乳腺炎和乳头皲裂,当婴儿消化道粘膜有破损、炎症、水肿时最好暂停哺乳。另外,为了保证“大三阳”孕妇妊娠期安全,孕期应密切监护,谨防各种妊娠并发症的发生,如:产时适当补充维生素K1,预防产后出血;加强切口护理,应用对肝脏损害少的广谱抗生素预防感染。我们相信,在肝病专科及产科医师的联合指导下,在“大三阳”患者的积极配合下,一定能帮助她们像其他健康人一样,圆了“生一个健康的宝宝,做一位幸福的母亲”的梦想