颅咽管瘤大部分位于鞍上,其中又多数突入第三脑室,极少数可局限于鞍内,罕见病例可见于后颅凹。Yasargil等(1990)将颅咽管瘤分为鞍内、鞍内-鞍上、鞍上或视交叉-脑室外、脑室内外、脑室旁和脑室内6种类型; Fahlbusch等(1996)将颅咽管瘤按其与鞍隔的关系分为三类:1) 位于鞍内(鞍上)鞍隔下;2) 位于鞍上或鞍后(鞍隔上,脑室外);3) 位于脑室内(第三脑室)。Raimondi(1983)将其分型为五型:1)鞍内型:肿瘤局限于鞍内,周围结构如蝶窦、海绵窦及鞍内骨质均可有侵入或破坏。2)视交叉前型:肿瘤可自鞍内向视交叉前延伸或原发于鞍上延伸入视交叉前区。3)视交叉后型:肿瘤居于视交叉和视束之间,可侵入下丘脑和第三脑室或使之移位。4)les formes geantes型:肿瘤巨大,同时延伸入视交叉前后区,甚至延伸入幕下或侧裂。5)非典型型:肿瘤可位于咽部、后颅窝,还可局限在蝶窦内或延伸至松果体区。 国内罗氏(1981)将儿童颅咽管瘤分为三型:鞍上型(32.6%);脑室型(52.8%)和其他型(14.5%),后者包括向鞍后、侧脑室、前颅凹、颞叶及鞍旁发展者。 颅咽管瘤的血供主要来自大脑前动脉、前交通动脉、颈内动脉或后交通动脉。鞍内肿瘤主要接受海绵窦内两侧颈内动脉的分支供血;鞍外肿瘤在前面接受来自前交通动脉的小分支和邻近的大脑前动脉供血;侧面为后交通动脉的分支供血。脑室外肿瘤供血来自大脑后动脉起始部。
中国脑胶质瘤分子诊疗指南(2014)新鲜出炉 胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发脑肿瘤,也是目前神经肿瘤领域内的难点。传统上,胶质瘤主要通过形态学进行分类与分级。但越来越多研究显示,基于形态学的病理分类并不能很好的反映某些胶质瘤的生物学特性。例如,有些病理上诊断为低级别的胶质瘤(良性),短期内复发与进展,而有些高级别胶质瘤(恶性)却可以长期保持稳定。又如,部分胶质瘤对放化疗特别敏感,而同样是相同恶性度的胶质瘤却对治疗无效。如何准确的预测胶质瘤患者的预后及选择合适治疗方案,是目前基础与临床的工作重点。随着分子生物学的发展,我们已能够在分子水平对胶质瘤进行“解剖”,并且发现了一些能够预测胶质瘤患者预后及治疗反应的分子标记,如1p19q杂合性缺失及MGMT。 为了能够科学规范的检测及使用分子标记物,中国胶质瘤协作组经过1年多的酝酿,组织国内胶质瘤领域内的专家撰写了《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》,并发表于《中华神经外科杂志》2014年第5期。作为指南的编写组成员,我体会到,国内在胶质瘤诊疗方面上升到一个新的高度,基本达到欧美发达国家水平。以下是本指南的主要内容,供患者及医务人员参考。指南编写组成员名单:马文斌(中国医学科学院北京协和医院神经外科)、于士柱(天津医科大学总医院、天津市神经病学研究所神经肿瘤研究室)、王任直(中国协和医科大学北京协和医院神经外科)、王伟民(广州军区广州总医院神经外科)、王洪军(哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科)、王永志(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所)、王政(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所)、王引言(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所)、毛颖(复旦大学附属华山医院神经外科)、毛庆(四川大学华西医院神经外科)、尤永平(南京医科大学第一附属医院神经外科)、史之峰(复旦大学附属华山医院神经外科)、白红民(广州军区广州总医院神经外科)、李文斌(北京市世纪坛医院神经肿瘤内科)、李学军(中南大学湘雅医院神经外科35病区)、李桂林(北京市神经外科研究所神经病理科)、吴安华(中国医科大学附属第一医院神经外科)、陈凌(解放军总医院神经外科、全军神经外科研究所)、陈忠平(中山大学附属肿瘤医院神经外科)、邱晓光(首都医科大学附属北京天坛医院放疗科)、杨学军(天津医科大学总医院神经外科)、周良辅(复旦大学附属华山医院神经外科)、周定标(解放军总医院神经外科)、林毅(中国医科大学附属第一医院神经外科)、赵继宗(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、康春生(天津医科大学总医院神经外科、天津市神经病学研究所神经肿瘤实验室)、姚坤(首都医科大学北京三博脑科医院病理科)、蒋传路(哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科)、秦智勇(复旦大学附属华山医院神经外科)、赛克(中山大学附属肿瘤医院神经外科)、樊小龙(北京师范大学生命科学院神经科学和脑发育实验室)、颜伟(南京医科大学第一附属医院神经外科)。一、意义和背景制订本指南的目的是建立以循证医学为基础的脑胶质瘤分子检测分析体系,描述最普遍的胶质瘤相关的分子改变、潜在的治疗靶点和生物标志物,从而用于指导临床实践并做出治疗选择。对于哪一个(类)患者或者样本需要进行检测,何时检测和如何检测,本指南中也给出了推荐。 临床实践指南( clinical practice guideline,CPG),不同于临床随机对照试验,是在特定的临床条件下经过系统的分析后形成的诊疗指南,能够有效地帮助临床医生做出准确的诊断,并选择合适的治疗方案。指南应满足:清晰性、有效性、可靠性、可重复性、应用灵活性、多学科融合、有依据性和可作为指导性。临床实践指南的目标是服务于临床工作,从而改善患者的临床预后,并为医疗教育提供指导,为疗效评估、专业审核提供依据,为合理治疗和建立临床路径提供帮助。 二、前言脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,其中一半以上为恶性度最高的胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)。GBM患者即使采用了最为积极的治疗手段,中位生存期仍然少于15个月。近年来,神经肿瘤分子病理取得了重大进展,目前已发现一系列有助于脑胶质瘤临床诊断和预后判断的分子标志物。目前的WHO病理分级仍然依赖形态学进行肿瘤分级,然而,有充分的证据表明,组织特征相同或相似的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景,导致WHO分级相同的个体间预后有着较大差异。基于肿瘤遗传学水平的分子病理分型能够更准确地判断临床预后;并且对组织学上较难鉴别的混合性胶质瘤(少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤)还能帮助明确诊断和分级。另外,这些新近发现的分子变异有可能成为未来治疗的新靶点。近10年来,尽管脑胶质瘤的基础和临床研究有了较大突破,但是弥漫性胶质瘤患者预后的改善仍然十分缓慢。进一步了解胶质瘤的分子生物学特征,通过临床试验明确更多潜在的分子标志物,有望揭开脑胶质瘤病理生理和发病机制的神秘面纱。除了种族、性别、年龄、生活习惯等临床常见因素,重要的分子标志物的筛选,对临床应用均有深远的意义。指南由资深专家参与拟订,可靠性、实用性强,指南中的分子标志物是治疗的靶点、预测因子或判断预后的指标,也能作为制订行业规范的依据。三、流行病学胶质瘤占所有原发性中枢神经系统肿瘤的32%,占中枢神经系统恶性肿瘤的81%。恶性胶质瘤的发病率为(5 -8)/100万,5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌,位列第3位。世界卫生组织1998年公布按肿瘤致死率排序,恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因,是35 -54岁患者的第3位死亡原因。2012年中国肿瘤登记报告指出中国脑及中枢神经系统恶性肿瘤死亡率为3. 87/10万,位列十大高病死率肿瘤之第9位。以恶性胶质瘤为代表中枢神经系统恶性肿瘤造成了巨大的社会经济及家庭负担,一直是当今肿瘤研究的热点。四、现有的胶质瘤分类系统胶质瘤是指来源于胶质细胞的肿瘤,本指南中特指来源于星形胶质细胞或少突胶质细胞的肿瘤。根据肿瘤生长方式,胶质瘤可以分为两类:局限性胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)与弥漫性胶质瘤。根据WHO中枢神经系统肿瘤分类(2007年,第四版),弥漫性胶质瘤可以分为Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。病理特征:弥漫性星形细胞瘤(WHOⅡ级)具有大量增生的胶质纤维,伴有轻中度核异型和明显活跃的核分裂象。少突胶质细胞瘤(WHOⅡ级)表现为细胞边界清楚、胞浆透明,有位于细胞中央的圆形细胞核,呈蜂巢样排列。间变性少突胶质细胞瘤(WHOⅢ级)表现为明显的细胞核异型性和血管增生。CBM(多形性胶质母细胞瘤,WHOⅣ级),作为最有侵袭性的胶质瘤,表现为有瘤组织内细胞丰富,瘤细胞大,明显核异型,核分裂多见,血管内皮细胞增生,可见大量的不成熟血管,可合并大片出血和坏死。原发的GBM多发生于55岁以上的中老年患者,而继发的GBM多发生于年龄小于55岁患者中,是由低级别胶质瘤发展而来,占CBM的5.0% -10%。WHOⅡ级和WHOⅢ级胶质瘤发展成GBM的时间平均为5年和2年。在分子病理水平上,原发GBM(5.0%)的IDH突变明显低于继发GBM(84.6%)。五、当前的治疗方法目前治疗指南建议对胶质瘤采用手术和(或)放疗和(或)化疗的综合治疗方式。手术推荐最大程度安全切除肿瘤;放疗推荐分次外照射;化疗推荐替莫唑胺(TMZ)化疗。替莫唑胺是相对耐受良好的口服烷化药剂,易通过血脑屏障,在细胞内转化为强效的烷化剂,使鸟嘌呤烷基化,损伤DNA,导致瘤细胞死亡。现有的标准治疗还未达到个体化治疗的水平。六、胶质瘤分子标志物(表1) (一)IDH突变1.背景:异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是三羧酸循环中的一种关键性限速酶,催化异柠檬酸( isocitrate)氧化脱羧生成a-酮戊二酸(a-KC)及C02,为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物质。IDH基因家族有三种异构酶(IDHI,IDH2和IDH3)。IDHI催化反应生成的产物包括a-KG和还原型辅酶Ⅱ(NADPH),NADPH作为体内还原性氢的供体一方面参与了细胞抵御氧化应激反应;另一方面还参与了不饱和脂肪酸的氧化过程。a一酮戊二酸可能与胶质瘤的发生有关。IDHI和IDH2的突变在原发性GBM中发生率很低(5. 0%),但是在继发性CBM( 84. 6%)和WHOⅡ级、Ⅲ级胶质瘤(星形细胞瘤(83.3%)、少突胶质细胞瘤(80.4%)、少突星形细胞瘤(100%)、间变性星形细胞瘤(69.2%)、间变性少突胶质细胞瘤(86. 1%))中发生率很高。IDHI/IDH2突变发生在胶质瘤形成的早期,随后根据星形细胞或少突胶质细胞的谱系分化不同可以分别伴随TP53基因突变或lp/19q杂合性缺失。在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中,IDHI/IDH2基因突变与TP53突变、染色体lp19q杂合性缺失以及06_甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶( MGMT)启动子区甲基化状态呈正相关;在原发性CBM中,IDHI基因的突变与10号染色体缺失和ECFR扩增呈负相关。IDHI/IDH2突变独立于常规预后指标包括染色体lp/19q状态及MCMT基因启动子甲基化,与较长的无进展生存期有关。IDHl/IDH2基因的突变通常发生在年轻成年人和青少年弥漫性胶质瘤患者中。超过90%的IDH基因突变为IDHI突变(以R132类型最为常见),其余的为IDH2突变,IDH2突变发生在同源的密码子(密码子172),至今未有IDH3突变的报道。含有IDH基因突变的高级别胶质瘤有显著较好的预后。IDH突变状态对胶质瘤预后的影响被认为优于组织学分级。IDHl/IDH2突变对间变性星形细胞瘤和GBM的预后有很强的预测价值:IDHl/IDH2突变的间变性星形细胞瘤和GBM的生存期分别为65与20个月,而IDHl/IDH2野生型的间变性星形细胞瘤和GBM的生存期仅为31与15个月。虽然IDH突变对高级别胶质瘤的预后有很强的预测价值,但是对于低级别弥漫性胶质瘤预后作用还不明确。IDHl( R132H)突变占IDH总突变的90%以上,它是由IDH1基因第395位的鸟嘌呤突变为腺嘌呤(CGT—CAT),进而导致编码蛋白中第132位精氨酸(R)被组氨酸(H)取代所造成。IDHl的这种突变多发生于青年患者和继发性GBM患者,并且发生突变与患者的总生存率成正相关,野生型IDHI患者平均存活时间仅I.I年,而突变型IDHI患者平均存活时间则长达3.8年。IDHI突变在胶质瘤中具有普遍性,针对IDH突变蛋白的抗体已经成为检测IDH突变情况的常规手段。考虑到突变体特异性抗体的可靠性,可以用免疫组织化学方法评估IDH( R132H)蛋白表达,若结果显示阳性,可以看作存在突变;若结果显示阴性,可以进一步检测132和172氨基酸的IDHI和IDH2序列来排除突变。此外,IDH突变在GBM年轻患者发生率较高,建议50岁以下的GBM患者首选检测。2.实验室检测方法:在基因水平,可采用焦磷酸测序;在蛋白质水平,可采用免疫组织化学法。推荐使用焦磷酸测序。3.建议:在各级别胶质瘤中,相对于IDH野生型,IDH突变型的患者预后较好。IDH突变状态可辅助诊断胶质瘤。(二)MGMT启动子甲基化1.背景:06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(06-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)定位于lOq26,编码一种修复06_甲基鸟嘌呤的酶。其启动子包括富含97个CG二核苷酸(cpG位点)的CpG岛。在正常组织中,cpG位点一般都处在非甲基化状态。CpG位点甲基化会导致染色质结构改变,从而阻止转录因子结合、导致基因的沉默。MGMT主要分布于细胞质,DNA损伤后才转移到细胞核。在细胞核中,MGMT可以使烷化剂作用下形成的06位甲基化鸟嘌呤去甲基化,有效地修复DNA损伤,同时自身不可逆失活为烷基化MGMT。MGMT -个分子只能修复一个烷基加合物,因此,MGMT被称为“自杀”酶。细胞的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率,而MGMT基因启动子甲基化可以导致基因沉默和抑制蛋白合成,阻碍DNA的修复。MGMT启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发生率为60%- 80%,在混合性少突星形细胞瘤发生率为60% -70%,在GBM发生率为20% -45%,在间变性星形细胞瘤中发生率为40%- 50%,在毛细胞型星形细胞瘤发生率为20% - 30%。在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中,MGMT启动子甲基化状态与IDH基因突变 和lp/19q缺失的状态呈正相关。复发胶质瘤样本中MGMT启动子甲基化水平较第一次手术样本多有明显的增加,但胶质瘤患者的中位生存期只受初治胶质瘤中MGMT启动子甲基化状态的影响。在TCGA(癌症图谱研究网络)进行的一项大样本、多中心的原发性GBM研究中,存在MGMT甲基化的CBM患者放化疗后基因组发生了大量的突变,其中包括错配修复(MMR)基因突变,而MCMT蛋白无法修复突变。高级别胶质瘤放疗联合TMZ同步化疗后,影像学上常常出现和肿瘤进展酷似的假性进展,MCMT甲基化者假性进展的发生率明显高于非甲基化者,同时假性进展的出现提示预后较好。具有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感,生存期较长。对于70岁以上GBM患者,若KPS评分低于70分,在可耐受的情况下应用替莫唑胺治疗可延缓复发并延长总生存期,改善生存质量;若同时伴有MGMT启动子甲基化,则替莫唑胺效果更佳。老年GBM患者中MGMT基因启动子甲基化发生率高,单纯放疗联合辅助化疗可以延长生存期,而无MGMT基因启动子甲基化的老年患者辅助化疗并没有延长生存期。2.实验室检测方法:焦磷酸测序或甲基化特异性PCR是评估MGMT启动子甲基化状态的最佳选择。用免疫组织化学检测MGMT蛋白表达从而推测MGMT启动子区甲基化状态并不可靠。推荐焦磷酸测序的方法。3.建议:MGMT启动子甲基化提示GBM患者预后较好。对于年龄>70岁的老年患者,如果有MGMT启动子甲基化,放疗联合辅助化疗或单纯化疗可以延长生存期,改善生活质量;无MGMT启动子甲基化的老年患者不建议辅助化疗。(三)染色体lp/19q缺失1.背景:染色体lp/19q联合性缺失(codeletion)是指1号染色体短臂和19号染色体长臂同时缺失,最早发现于少突胶质细胞瘤样本中。lp/19q联合性缺失在少突胶质细胞瘤中的发生率为80% -90%,在间变性少突胶质细胞瘤中发生率为50%- 70% ,在弥漫性星形细胞瘤中发生率为15%,而在胶质母细胞瘤中发生率仅为5.0%。具有lp/19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤患者通常伴随着IDH基因的突变,MGMT启动子甲基化,和G-CpG岛甲基化表型( G-CIMP) ,但是与TP53突变相互独立发生。目前认为lp/19q联合性缺失是少突胶质细胞瘤的分子特征,是其诊断性分子标志物。通常对疑似少突胶质细胞瘤或混合性少突星形细胞瘤均应进行lp/19q联合性缺失的检测,从而协助组织学的诊断,lp/19q缺失可以帮助区分混合性少突星形细胞瘤更倾向于少突还是星形,这对于治疗选择有一定的意义。存在lp/19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤生长速度较慢,并对化疗敏感。目前的治疗指南对少突胶质细胞瘤均推荐检测lp/19q联合性缺失的状态,用替莫唑胺或单纯放疗治疗lp/19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤的患者均会延长无进展生存期,仅有lp缺失的患者进行单一治疗的时候也会延长无进展生存期。一项1000例病例的大规模的国际临床回顾性研究表明,对lp/19q联合性缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者进行替莫唑胺(TMZ)单纯化疗和PCV联合放化疗,PCV化疗方案(甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱)比TMZ化疗方案对肿瘤控制更好,但是否能够延长存活期并不明确。对于伴有lp/19q联合性缺失、无症状的少突胶质细胞瘤患者,肿瘤生长缓慢并且总生存期长,一部分医师选择了临床观察。而对于有症状的患者,治疗效果较好,治疗后能改善症状、提高生活质量。2.实验室检测方法:实验室检测lp/19q状态的方法包括荧光原位杂交、基于杂合性缺失分析的聚合酶链式反应(PCR)和阵列比较基因组杂交(CGH)。推荐采用荧光原位杂交技术。3.建议:对于有lp/19q联合缺失的少突或间变性少突胶质细胞瘤患者,推荐化疗或联合放化疗。(四)EGFR扩增和EGFRvⅢ重排1.背景:表皮生长因子受体( epidermal growth factorreceptor,EGFR)基因定位于染色体7p12,编码一种跨膜酪氨酸激酶受体( EGFR/Erb/Herl)。EGFR编码蛋白有三个功能结构域:分别是细胞外段的氨基酸结合区、跨膜区和细胞内段的酪氨酸激酶区。EGFR与EGF、TGF-a或双调蛋白( amphiregulin,AR)的结合后使酪氨酸激酶磷酸化,进一步激活胞内下游信号通路(促分裂原活化蛋白激酶( MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶( PI3K),从而促进细胞增殖、迁移。EGFR扩增在许多癌症中的发生并不普遍,而在脑胶质瘤中确有很高的发生率,并常常伴随编码蛋白的过表达。间变性星形细胞瘤中EGFR扩增的发生率为17%,GBM中的发生率为50%- 60%,TCGA的经典型与Phillips增殖型和间质型的发生率高达94%。组织学上,小细胞GBM中GFAP表达很低,从形态学上难以和高级别的少突胶质细胞瘤相鉴别。由于小细胞GBM中EGFR扩增很普遍,据此能鉴别诊断小细胞GBM与高级别的少突胶质细胞瘤。对于临床症状和神经影像学提示诊断为GBM的患者,由于取材的局限导致组织病例学上不能充分的证明是GBM,针对EGFR扩增进行检测就能确诊或排除GBM的诊断。FISH可以确定的检测EGFR扩增,所以可作为判定肿瘤级别的一个备选指标。在临床上,60岁的CBM患者伴随EGFR扩增提示预后不良。存在ECFR扩增的肿瘤可以伴发其他EGFR基因的改变,最常见的是外显子2-7框内缺失形成的EGFRvⅢ重排,EGFRvⅢ重排在GBM患者的发生率为20% - 30%。EGFR的扩增会导致EGFRvⅢ成为截断体蛋白,从而不能绑定配体的短胞外区。由于降解能力受损和激酶活性增加,EGFRvⅢ重排能够激活下游信号转导通路。EGFRvⅢ重排是否与预后相关还存在着争议,但是长期来看,有EGFRvⅢ重排的患者预后有差的趋势。至今EGFR的靶向治疗对治疗GBM还没有明显的疗效,然而EGFRvⅢ重排给我们提供了一个靶向治疗的平台,多个二期临床试验已经发现针对于EGFRvⅢ重排的疫苗能够改善患者的预后。现在,三期临床试验(ClinicaITrials. gov,No.NCT01480479)正在进行。对于EGFRvⅢ重排阳性的GBM患者,可通过监测外周血EGFRvⅢ重排来观察治疗反应并能监测是否复发。未来针对于EGFRvⅢ重排的疫苗有望改善EGFRvⅢ重排阳性患者的预后。2.实验室检测方法:EGFR扩增:荧光原位杂交;EGFRvⅢ重排:实时定量PCR,免疫组织化学,多重探针依赖式扩增技术。推荐使用荧光原位杂交检测EGFR重排。3.建议:有EGFR扩增的大于60岁的GBM患者预后差,诊断方面的意义表现在两方面:对小细胞GBM的诊断;辅助判定活检组织的病理结果。(五)PTEN基因突变1.背景:磷酸酯酶与张力蛋白同源物( phosphatase andtensin homolog,PTEN),定位于染色体lOq23.3,是蛋白质酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTP)基因家族成员,其蛋白产物为含有一酪蛋白磷酸酶的功能区和约175个氨基酸左右的与骨架蛋白tenasin、auxilin同源的区域。PTEN是重要的抑癌基因,于1997年首次被报道,是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,也是继TP53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因。PTEN蛋白是磷酸酶,它使蛋白质去磷酸化而发挥作用。PTEN参与信号通路的转导,在细胞生长、分裂的速度过快或者分裂不受控制时,能够调控细胞分裂周期,使细胞停止分裂并诱导凋亡,这些功能可以阻止细胞的异常增殖进而限制肿瘤的形成。PTEN还可以辅助抑制细胞转移、细胞与周围基质的粘附和血管发生等功能。此外,它在维持细胞遗传信息的稳定性上也可能具有重要作用。PTEN基因是众多肿瘤预后的评价指标,研究其作用机制对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义。PTEN参与了RTK/PI3K通路,86%的GBM患者会有包括PTEN基因缺失和突变的RTK/PI3K通路基因的改变。在原发性GBM中PTEN的点突变率为26% - 34%。间变性星形细胞瘤(18%)突变率明显少于GBM。有PTEN突变的间变性星形细胞瘤患者预后较差。2.实验室检测方法:对外显子区域进行PCR,Sanger测序检测PTEN突变。3.建议:建议对WHOⅢ级和Ⅳ级的胶质瘤样本检测PTEN的突变。有PTEN突变的间变性星形细胞瘤患者预后较差。(六)TP53基因突变 1.背景:TP53为抑癌基因,定位于染色体17p13.1,编码蛋白称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白。p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。超过50%的人类肿瘤涉及TP53基因突变的发生。TP53基因突变在低级别星形细胞瘤中发生率为50% - 60%,在少突胶质细胞瘤中TP53基因突变发生率很低,混合性少突星形细胞瘤发生率为40%,继发性GBM发生率为70%,原发性GBM发生率为25% -37%。在低级别星形细胞瘤和继发性GBM中,TP53基因突变多在胶质瘤形成早期发生,而在原发性GBM中,TP53基因突变多在胶质瘤形成后期发生,主要是由于基因组的不稳定性增加导致。在弥漫性胶质瘤患者中TP53突变是生存率降低的原因。对于低级别胶质瘤而言,TP53突变提示预后较差,但是对GBM而言并没有预测价值。目前p53蛋白的表达已被作为诊断的生物标志物,可通过福尔马林固定、石蜡包埋的组织定期免疫组织化学检测。然而,其免疫组织化学的结果必须结合详尽的临床信息进行分析,因为无证据证明基因突变和蛋白的过度表达具有相关性,蛋白的过度表达并不能用来推断TP53突变状态。p53在未来有可能成为药物靶点,提高肿瘤细胞对化疗的敏感性,这还有待进一步的研究。2.实验室检测方法:对外显子区域进行PCR,Sanger测序检测TP53突变。3.建议:TP53突变在低级别星形细胞瘤和继发GBM中发生率高。有TP53突变的低级别胶质瘤预后较差。(七)BRAF融合和点突变1.背景:BRAF基因位于7q34,长约190 kb。BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶( serine/theronine specific kinase)。BRAF基因是RAF家族的成员之一,RAF家族还包括ARAF和RAFl( CRAF)基因,是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子,参与调控细胞内多种生物学事件,如细胞生长、分化和凋亡等。BRAF蛋白由783个氨基酸组成,功能上从N端到C端依次为RAS结合区、富半胱氨酸区( Cys)、甘氨酸环(Cloop)和激活区。在绝大多数组织和细胞类型中,BRAF是MEK/ERK最为关键的激活因子。它主要有CRI、CR2和CR3三个保守区。其中CR1区含RBD区(Ras-binding domain,RAS蛋白结合区)和富半胱氨酸区( Cys);CR3区为激酶结构域,含甘氨酸环(Gloop),为ATP结合位点和激活区,该区T598和S601两个位点的磷酸化对BRAF蛋白的激活至关重要。BRAF蛋白的主要磷酸化位点为S364、S428、T439、T598和S601。BRAF蛋白的完全活化需要T598和S601两个位点的磷酸化,这两个位点氨基酸的置换将导致激酶持续性激活。此外,该两个位点的磷酸化对于ERK的BRAF诱导性激活以及NIH3rl3的转化亦很重要。BRAF基因的串联重复导致了基因的融合,如KIAA1549-BRAF和FAM13IB-BRAF(少见)。KIAA1549-BRAF融合在毛细胞型星形细胞瘤中高发(50% - 70%),而在其他级别胶质瘤或其他肿瘤中极为少见。KIAA1549-BRAF融合是一个重要的诊断标志物,由于毛细胞型细胞瘤也存在微血管的增生,在组织学上难以与CBM区分,如果检测有KIAA1549-BRAF融合则高度提示为毛细胞型星形细胞瘤。在各个级别的胶质瘤中,均检测到了BRAF发生在Va1600Glu位点的错义突变。通过针对该种突变的特异性抗体的免疫组织化学检测发现,多形性黄色瘤型星形细胞瘤中约有60% - 70%发生该突变,是突变最多的一种星形细胞瘤。 在毛细胞型星形细胞瘤中发生率为10%,其他胶质瘤中少见。针对于Va1600Clu突变的药物,如威罗菲尼(vemurafenib),为存在BRAF突变的胶质瘤的治疗提供了新的治疗方式。2.实验室检测方法:KIAA1549-BRAF基因融合:荧光原位杂交,实时定量PCR;BRAFVa1600Glu突变:免疫组织化学,焦磷酸测序。3.建议:KIAA1549-BRAF融合基因和BRAF Va1600Glu突变与毛细胞型星形细胞瘤密切相关,具有很强的诊断价值;是靶向治疗的标志物。 (八)Ki-671.背景:Ki-67是一种增殖细胞相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关,在细胞增殖中是不可缺少的。Ki-67作为标记细胞增殖状态的抗原,其染色阳性说明癌细胞增殖活跃。Ki-67蛋白存在于所有的有活性的细胞周期中(G1,S,G2,M),而不存在于静止期(GO)。Ki-67已经作为判定增殖细胞数比例的指标。然而至今为止,并没有确定的阈值作为评定肿瘤级别的指标。Ki-67表达水平均能较客观地反应脑肿瘤的增殖速度和恶性程度,但WHO指南至今仍旧根据有丝分裂的活性来区别II级和Ⅲ级的肿瘤。现在多使用免疫组织化学技术检测Ki-67蛋白,这在病理诊断中已获得普遍认可,在许多肿瘤中,Ki-67阳性标记指数对于区别良恶性、确定分级都有参考价值。总体说来,Ki-67阳性标记指数越高,则恶性程度(分级)越高,预后越差。在不同肿瘤中,其良恶性之间、不同级别之间,阳性标记指数总有一些重叠交叉,而且不同研究者所得的结果还常有相当大的差别,很难一概而论。一般主张选择肿瘤细胞丰富、阳性细胞(定位于细胞核)较多的热点区域,选择至少10个高倍视野,计算这些视野内肿瘤细胞中阳性细胞的平均值(%),作为Ki-67阳性标记指数。在胶质瘤中,高级别胶质瘤的Ki-67代表的阳性标记指数明显高于低级别胶质瘤。早期及近期研究揭示Ki-67和磷酸化组蛋白H3在弥漫性脑胶质瘤中有预后价值,尤其是低级别弥漫性胶质瘤。在间变性少突胶质细胞瘤中,Ki-67是一个重要的单因素分析预后指标,而不是多因素分析预后指标。2.实验室检测方法:免疫组织化学。3.建议:对于低级别弥漫性胶质瘤是一个预测预后的可靠指标(九)miR-18ld1.背景:微小RNA( miRNAs)是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,约20 - 25个核苷酸。成熟的miRNAs可以降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。miRNA参与了各种各样的调节途径,包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等等。miRNA可以担任抑癌基因或癌基因.与肿瘤的恶性进展有着密切的联系。中国胶质瘤基因组图谱计划( ChineseGlioma Genome Atlas,CGGA)与美国波士顿贝斯医疗中心合作研究发现:与正常脑组织相比,胶质瘤中的miR-18ld表达明显下调,尤其是在GBM中,这个结果在TCGA和独立样本中也得到了证实,miR-18ld连同其他4个miRNA -同可以预测GBM患者的预后。miR-18ld能够抑制胶质瘤的增殖、促进细胞周期停滞并促进凋亡。已证明miR-18ld有多个靶基因,与肿瘤相关的靶点包括KRAS、BCL-2和MGMT。miR-18ld能够负调控MGMT mRNA的翻译,从而使其表达下调,同时在肿瘤样本中miR-18ld与MGMT的表达呈负相关。miR-18ld高表达的患者组的中位生存期明显比低表达的组群长;表达上调的miR-18ld能够增加GBM对替莫唑胺的敏感性,部分的原因是miR-18ld下调MGMT的作用。MGMT有修复DNA损伤的功能,而替莫唑胺能够促进GBM的DNA损伤,miR-18ld通过下调MGMT达到了提高GBM对替莫唑胺敏感性的作用。miR-18ld对于替莫唑胺治疗效果是一个预测因子。同时,miR-18ld的其他靶基因的作用也参与其抗肿瘤作用机制中。在GBM中miR-18ld高表达提示预后较好。2.实验室检测方法:原位杂交。 3.建议:miR-18ld对于GBM是一个预测预后的可靠指标。临床检测miR-18ld的表达水平能提示GBM患者对TMZ化疗的敏感性。七、根据特定基因分类的胶质瘤亚型 胶质瘤分子基因表达研究的进一步开展,将为胶质瘤分类与新型分子治疗靶点的寻找提供更多的依据。Phillips等在一项107例胶质瘤(WHOⅢ和Ⅳ级)的研究中,用35个基因将胶质瘤分为三个亚型:前神经元型,增殖型和间质型。前神经元型表达神经发生相关的基因),具有完整的PTEN、正常的EGFR和Notch信号通路,常发生在40岁左右的人群中,有较好的预后。 增殖型与间质型肿瘤分别表达细胞增殖和血管生成/间质相关的基因,如10号染色体缺失,7号染色体的扩增,PTEN基因的缺失,正常或扩增的EGFR基因和Akt的活化。常发生在年龄稍大的人群中(>50岁),有不良的预后。Verhaak等在分析了癌症基因图谱计划( The Cancer Genome Atlas,TCGA)中202例GBM的表达谱后,利用了840个基因,将GBM分为四个亚型:前神经元型、神经元型、经典型和间质型。前神经元型的发生率较低,有少突胶质细胞的特性,主要发生在继发性GBM年轻患者中,其主要特点是IDH突变、TP53基因突变和lp/19q杂合性缺失、PDGFR-A改变、10号染色体缺失和7号染色体扩增。神经亚型表现为表达神经元相关基因,包含有星形细胞和少突细胞,其主要特点是ECFR扩增(5/19,26%),它的表达模式和正常脑组织样本是最相似的。经典亚型表达了神经前体和干细胞的标志物,具有星形细胞的特性,其特点是7号染色体扩增和10号染色体的缺失( 93%),EGFR扩增(95%),TP53缺失,激活的Notch和shh( Sonic hedgehogsignaling)信号通路,PTEN缺失(5/22,230-/0)和EGFRvⅢ重排( 5/22,23%)。间质亚型具有培养的星形细胞瘤的特点,包括PTEN缺失(12/38,32%),NFI基因突变(14/38,37%),坏死和炎性反应的增加。中国脑胶质瘤基因组图谱计划( chinese glioma genome atlas,CCGA)共利用了225例脑胶质瘤的样本进行了分子亚分型,将脑胶质瘤分为了三个亚型(G1,G2和G3)。G1亚型包含了极度高发的IDH突变,主要见于年轻的患者,有良好的预后。而相对于G1亚型,G3亚型预后较差,主要见于年老的患者,包含了非常低的IDH突变率。G2亚型的以上临床特点介于CI和G3亚型之间,但是lp/19q的缺失在C2亚型中比G1和C3的发生率要高。上述分型使用TCGA和Rembrandt的数据库验证的到了相似的结果。八、胶质瘤分子诊断的质控 分子遗传学和分子生物学的技术进展,将胶质瘤的诊治水准提升到了分子水平,同时也对肿瘤样本的质量提出了更高的要求。因此,肿瘤样本的质量控制是包括胶质瘤在内的所有肿瘤临床样本分子诊断过程中的基本环节。根据胶质瘤术程长、易复发、异质性高等特点,在进行分子诊断检测之前,应当从以下几个方面进行质控。 1.标准操作程序( standard operation procedure,SOP)和临床实践指南( clinical practice guideline,CPG)。一旦胶质瘤样本离开患者身体后,由于缺乏必需的生存环境,必然发生组织降解,使其内部的生物分子发生降解,导致生物信息改变、甚至丢失,从而降低样本的可利用价值。样本降解的速度与很多因素( pre-analytical variables)有关,需要检测的目的生物分子对致降解因素的易感性也各不相同。因而,严格执行SOP与CPG,在分子诊断中将人为影响和环境因素的作用降到最低,才能最大限度地维持所检分子的完整性,确保胶质瘤分子诊断的准确性。2.个体化分析:需要指出的是患者自身体质、肿瘤血运分布、肿瘤细胞组成等个体因素可以对单个胶质瘤标本的降解速度的影响不尽相同;因此,在临床操作中,应当对每例患者样本的取材方法、冷冻时间、保存运输条件等诸多分子诊断前数据做个体化分析。推荐对各例样本进行降解程度评估,用以校正分子诊断结果。对经历放、化疗的患者,做分子诊断时应当考虑放、化疗等因素对所检分子的影响,并区别放化疗因素造成胶质瘤的继发性分子变化。3.推荐的精细化的分子诊断:首先,考虑到胶质瘤的异质性,不宜将整块肿瘤组织一同匀浆进行分子分析;而应当对每例待检样本进行病理切片和组织学观察。根据组织形态学特点,必要时应当在显微镜下(石蜡切片)或冰冻切片机上(冰冻切片)对细胞进行选择性收集( selective tissuedissection)。4.本版本提出的胶质瘤分子诊断指南是在基因水平(包括DNA、mRNA和miRNA)所做的定性分析,无法获知具有基因分子特征的细胞在所检胶质瘤组织中的比例和分布情况,因而在根据这些基因特征选择治疗方案和预后分析时可能出现偏差。为了提高胶质瘤分子诊断水准、最终实现精确精准治疗的目的,适时研发并优化以RNA、蛋白质为标准的定量分子诊断手段,条件允许的时候利用诸如靶向蛋白定量质谱之类的先进技术手段对胶质瘤进行量化的分子诊断,是胶质瘤分子诊断的最终目标与方向。组织机构的共同认证:北京市神经外科研究所、首都医科大学附属北京天坛医院、复旦大学附属上海华山医院、哈尔滨医科大学附属第二医院、天津医科大学总医院、南京医科大学第一附属医院、中南大学湘雅医院、四川大学华西医院、中山大学附属肿瘤医院、广州军区广州总医院、中国协和医科大学北京协和医院、中国医科大学附属第一医院、中国脑胶质瘤协作组( CGCG)、中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)。
中国神经外科颅底内镜临床应用技术专家共识(2014版)2015-04-23 14:55 来源:中华神经外科杂志 作者:张亚卓 转自丁香园一、前言近10余年来,神经内镜技术发展迅速,应用范围不断拓展,基本覆盖了神经外科的各个领域,已经成为神经外科医师的有力工具。其中,颅底内镜技术发展尤为迅速。颅底病变位置深在,解剖关系复杂,重要结构繁多,又涉及多学科领域,是神经外科手术中最富有挑战性的领域之一。神经内镜技术以其视野广阔、成像清晰、手术创伤小、病变处理彻底等优点,已经广泛应用于起源或侵及颅底的各种病变的治疗。随着神经影像、神经监测和神经导航等神经外科新技术的发展,高速磨钻、激光、超吸、支持臂等新设备的改进,颅底内镜手术质量得到进一步提高,适应证进一步拓宽。国内颅底内镜技术发展水平目前并不均衡,技术水平差异较大。颅底内镜手术技术临床应用的适应证、禁忌证和具体技术的应用方面没有统一标准,多以经验治疗为主,缺乏循证医学的指导。所以,有必要制订有关颅底内镜手术技术的专家共识,规范和指导颅底内镜技术的临床应用。为此,中国医师协会神经外科分会神经内镜专家委员会和中国医师协会内镜医师分会神经内镜专业委员会组织国内有关专家制订“中国神经外科颅底内镜技术I临床应用专家共识”(以下简称“共识”),供广大医疗机构和医务人员在临床工作中参考应用。本共识有机结合了基于专家临床经验的临床指南和以循证医学为基础的循证指南两者的优点有机结合,在广泛收集专家组临床经验、临床证据的基础上,形成共识,并根据循证医学的研究结果制定了颅底内镜诊疗相关技术的临床指导意见。共识制定参照了世界卫生组织的WHO指南编写和AGREE II发展的临床指南编写方法学原则,首先由中国医师协会神经外科分会神经内镜专家委员会和中国医师协会内镜医师分会神经内镜与微创专业技术全国考评委员会会商确定共识编写组的组长和副组长人选,然后邀请全国知名的颅底内镜技术专家,以及神经外科专家、统计学专家、学者组成共识编写组。编写时首先提出临床问题,然后根据要解决的问题,通过确定检索手段、关键词检索国内外的文献证据,收集共识推荐意见相关的循证医学证据。按GRADE证据质量分级评价证据质量,按证据级别评价各项研究结果在相关疾病诊断与治疗中的价值,最终明确其对共识的指导意义,达成推荐级别,并结合中国国情和实际情况,制定本共识。二、概述颅底内镜手术技术是指在颅底手术过程中使用了内镜设备对病变进行观察和操作,包括单纯内镜手术技术和内镜联合显微镜手术技术两类。(一)共识的目的依据专家共识和循证医学证据,明确颅底内镜技术临床应用的适应证、禁忌证,针对不同种类病变的特点制定相对标准化的技术步骤,关注常见并发症的处理,规范和推广颅底内镜技术的临床应用。(二)共识针对的疾病适合颅底内镜手术技术处理的各种颅底部位的疾病,如颅底创伤、肿瘤、血管病变、先天异常和炎性病灶等。(三)共识适用的对象掌握颅底内镜技术的神经外科医生(四)共识编写过程1. 文献检索和证据分级:由文献评价小组根据专家组提出的临床问题进行文献检索和证据分级。(1)检索国内外近10年的文献证据,包括MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Cochrane图书馆和DARE数据库。(2)由文献评价小组按照GRADE证据质量分级对论文进行评价,应用GRADEpro软件生成证据概要表和结果总结表。(3)证据的合成和推荐意见的产生,通过电子邮件将每条推荐意见和相关证据发送给共识专家组各个成员,由其独立完成投票并说明理由,再以电子邮件的方式返回。由工作秘书整理后将初步结果匿名提交评估员,由其进行综合整理,然后再反馈给各位专家,请他们重新考虑后再次提出意见。经过几轮反馈过程,专家意见基本趋向一致。如意见仍有分歧则进行现场讨论并在会议上进行第二轮投票,此过程重复进行,直到达成共识。2. 共识修订:共识草案将在网站(www.sjnjcn org)上公示并征集意见,同时在中国医师协会神经外科分会神经内镜专家委员会年会上讨论共识初稿,根据意见进行共识的修订。正式共识将根据新证据每两年修订一次,在此期间共识的任何改进将在网站注明。(五)本共识局限性共识的证据分级和推荐意见是基于当前公开发表的文献和资料,可能存在选择性偏倚。三、颅底内镜技术处理的病变颅底内镜技术处理的病变包括起源或侵及颅底的的各种病变,如肿瘤、创伤、血管病变、先天异常和炎性病灶等。四、颅底内镜技术手术设备和器械(一)基本设备1. 神经内镜系统:神经内镜系统主要由镜体、光源、摄像系统及图像记录装置等部分构成。2. 内镜器械:包括不同直径和角度的吸引器;不同长度的剥离子;不同角度和大小的鼻窦钳、活检钳、取瘤钳和刮匙、刮圈;不同长度和角度的叉式和枪式双极电凝;不同长度和角度的剪刀;适合经鼻经口使用磨钻等。(二)辅助设备包括神经导航系统、超声探测仪、血流探测仪、电生理监测仪、激光刀、超声吸引等。1. 影像导航:推荐应用神经导航,以利术中重要结构和病变的判断,因内镜颅底外科手术中操作空间狭小,病变位置深在,而常用的解剖标志常存在个体间的变异,应用神经导航技术的意义在于可以准确显示术野所处的三维空间的位置,精确定位术野邻近的重要结构,并辅助术者确认病灶及其与周围的空间关系。2. 术中超声:神经导航辅助内镜手术过程中可能出现影像漂移,可辅助应用术中B超和多普勒血管超声探测仪予以纠正,B超可以提供病变的形态、血管、神经等重要结构等关键信息。与导航相比,B超提供实时图像,不存在漂移的现象。但经鼻手术和经锁孔手术的超声探头直径较细,成像质量较差。术中多普勒操作简单、方便,对于血管的判断非常有用,尤其是当血管被病变包绕或推挤移位时,根据探测到的血流速度和位置,可准确定位大动脉和静脉窦的位置,有效避免导航漂移或系统误差的影响。3. 神经生理监测设备:神经生理监测可实时评估神经功能,监测与评价神经结构和功能的完整性,指导手术医师操作。监测手段包括诱发电位、肌电图及脑电图等。诱发电位监测包括体感诱发电位、脑干听觉诱发电位、运动诱发电位和视觉诱发电位等。肌电图广泛用于颅底手术中Ⅲ、V、Ⅵ、Ⅶ、X、Ⅺ或者Ⅻ脑神经监测。4. 高速磨钻:用于内镜经鼻和经口颅底手术磨除颅底骨质,也用于生成锁孔骨窗和磨除颅骨内骨性结构,例如在听神经瘤手术中磨除内听道后壁。对于内镜颅底手术,高性能的微钻以及其平稳操控性极为关键。微钻手柄要求为细长,从而能够在钻头工作时提供良好的视野,能看到前方的金刚砂钻头。可选配的手柄有直型和弯型,手柄的长度也有多种选择,以便在各种不同颅底手术时到达深部并在一定的术野中完成微小和精巧的钻磨功能。5. 激光和超声外科吸引器:质地硬韧的肿瘤可应用超吸、激光等辅助设备切除肿瘤,明显提高手术效率和手术安全性。6. 支持臂:用于术中牢靠的固定内镜,免除术者枯燥、易疲劳的持镜工作,术者双手操作时更稳定灵活。目前国内常用的支持臂分为机械臂和气动臂两类。前者灵活性、稳定性较差,但价格相对便宜。气动支持臂由球状轴承关节构成,既灵活,又稳定可靠,但较笨重,且价格昂贵。7. 冲洗泵:包括蠕动泵和离心泵两种,以前者应用居多,配合冲洗鞘管或冲洗通道保持术野清晰。五、标准手术方式(一)内镜经鼻腔、口腔手术1. 经鼻腔一蝶窦入路:此入路多用于治疗垂体腺瘤、Rathke囊肿、颅咽管瘤等鞍区病变,因蝶窦处于颅底中心位置,所以该入路是多种术式开始的位置。可根据病变位置选择单侧或双侧鼻孔入路。在内镜进入鼻腔后,扩张中鼻甲和鼻中隔间手术通道,确定蝶窦开口。磨钻磨除蝶窦前壁骨质和骨性鼻中隔后部,开放蝶窦腔。去除蝶窦间隔,显露鞍底,确认两侧颈内动脉隆起和鞍底一斜坡凹陷,确认视神经管和视神经管一颈内动脉隐窝。磨除鞍底骨质,显露鞍底硬膜,切开硬膜处理病变。2. 经鼻腔一蝶窦一鞍结节/平台入路:主要用于侵犯到鞍上的垂体腺瘤、鞍结节脑膜瘤和某些颅咽管瘤等鞍上病变的处理。鼻腔和鼻窦内操作大部同经鼻腔一蝶窦入路,不同之处如下:(1)切除中鼻甲扩大显露,保留带蒂鼻中隔黏膜瓣用于颅底重建。(2)磨除部分后组筛窦气房,形成前方到蝶骨平台和筛骨交界,后方到斜坡凹陷,两侧到蝶窦侧壁的颅底手术空间。(3)磨除上半部分鞍底、鞍结节、蝶骨平台,向两侧磨除MOCR和鞍旁两侧颈内动脉管表面部分骨质,切开鞍底和/或鞍结节硬膜处理病变。3. 经鼻腔一蝶窦一筛板入路:主要用于嗅沟脑膜瘤、侵犯前颅底脊索瘤等前颅底病变的切除。鼻腔及鼻窦操作大部同经鼻腔一蝶窦入路,不同之处如下:(1)切除双侧上、中鼻甲,行右侧鼻中隔带蒂黏膜瓣用于颅底重建。(2)切除附着于前颅底的鼻中隔上半部分(从额窦到蝶窦下壁),向前切除全部前、中、后组筛窦气房,向两侧磨除筛窦气房到纸样板。形成前方到额窦,后方到斜坡凹陷,两侧到纸样板(眼眶内壁)、中间是筛板、筛顶、蝶骨平台、鞍结节、鞍底的前颅底手术通道。(3)磨除蝶骨平台、鞍结节、残余筛窦气房、筛板、筛顶骨质,去除鸡冠骨质。磨除部分眼眶内侧壁骨质以增加两侧牵拉范围和手术空间。电凝切断筛前、后动脉。显露前方到额窦,后方到鞍底前方,两侧到眼眶内壁的前颅底硬膜区域。剪开硬膜,处理病变。4. 经鼻腔一蝶窦一斜坡入路:主要用于斜坡脊索瘤、岩斜脑膜瘤等斜坡病变的切除。鼻腔及蝶窦操作大部同经鼻腔一蝶窦人路。不同之处如下:(1)切除右侧中鼻甲,做右侧鼻中隔带蒂黏膜瓣。(2)去除所有附着于蝶窦下壁的残余犁骨,确定翼管开口和翼管动脉、翼管神经,在翼管内侧,向下后方磨除蝶窦底壁,直至颈内动脉转折处。(3)对于上斜坡病变,磨除鞍底、斜坡凹陷、病变侧鞍旁和斜坡旁颈内动脉管表面骨质后,抬起垂体,去除鞍背骨质和病变侧颈内动脉管后壁骨质,继续去除斜坡骨质显露硬膜。范围包括鞍底、鞍旁颈内动脉、斜坡旁颈内动脉、斜坡硬膜。在病变侧斜坡旁颈内动脉内侧切开硬膜。(4)对于中、下斜坡病变,去除翼管水平以上的双侧颈动脉管之间的斜坡骨质;切开并剥离鼻咽部黏膜,磨除下斜坡骨质,显露斜坡硬膜,切开硬膜切除硬膜下病变。5. 经鼻腔一枕骨大孔/颅颈交界入路:主要用于枕骨大孔区病变,如脑膜瘤等的切除。基本步骤同4中的下斜坡人路,不同之处是由下斜坡进一步向下方扩展。切开并剥离鼻咽部黏膜,磨除斜坡骨质,向外侧至咽鼓管内侧。6. 经鼻腔一海绵窦入路:适用于起源于或侵入海绵窦的病变的处理,这些病变包括垂体腺瘤、脊索瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤等。在经鼻腔一蝶窦入路的基础上向外侧扩展,充分显露蝶窦侧壁。切除中、上鼻甲和前中组筛窦。向内磨除蝶窦底壁直至翼管,磨除翼管和三叉神经上颌支(V2)之间的骨质,上方磨除外侧视神经一颈内动脉隐窝(OCR)骨质,侧方磨除鞍旁颈内动脉管骨质,根据需要可向内侧移位颈内动脉改善显露,从颈内动脉(ICA)前膝(内侧)到V2(外侧)切开硬脑膜后可到达下海绵窦。在颈内动脉外侧、海绵窦上外侧由内向外直接切开硬脑膜可到达海绵窦上方。7. 经鼻腔一上颌窦一翼突一颞下窝入路:适用于处理累及翼腭窝和颞下窝的病变,如神经鞘瘤和青少年鼻咽血管纤维瘤等。在经鼻腔一蝶窦入路的基础上,经中鼻道进行扩大的上颌窦开放术以到达上颌窦后壁。辨认蝶腭动脉并电凝切断,磨除上颌窦后内侧壁以到达翼腭窝。暴露翼管前口,逐渐磨除翼突内侧板根部暴露翼管,沿翼管至破裂孔。充分磨除骨质显露ICA前膝部。辨认V2、圆孔和附着于中颅凹的翼外肌上头,分离并结扎颌内动脉及其分支,继续向后、向外分离至翼突外侧板,磨除外侧板,暴露中颅窝,显露卵圆孔和三又神经下颌支,切除蝶窦外侧壁残余骨质,暴露中颅凹硬脑膜。翼腭窝和颞下窝均有骨膜包绕,内有脂肪、神经组织和血管,静脉丛可大量出血,需要填塞和分步切除。8. 经口腔入路:适用于切除起源于下斜坡、颅颈交界区腹侧的肿瘤,如脊索瘤、骨软骨瘤等。开口器牵开口腔,牵开软腭。沿中线切开咽后壁黏膜和肌肉,根据需要磨除寰椎前弓、齿状突及下斜坡骨质。侧方显露界限为舌下神经和椎动脉。术毕需分层缝合咽后壁肌肉、黏膜。(二)内镜经颅锁孔手术入路1. 内镜经额下入路:适用于前交通动脉瘤,颅咽管瘤等疾病的治疗。仰卧位,头部后仰20。,稍偏向对侧,头架固定,眉弓上或发际内弧形切口,皮肤切开,额骨外下方钻孔,形成眶上骨瓣,弧形剪开硬脑膜,翻向下方,充分引流脑脊液使额叶与前颅底分离,通过额叶与颅底的间隙引入内镜。颅中窝的病变,内镜要跨过眶顶和蝶骨小翼到达颅中窝。对位于鞍旁及前中颅窝交界处的病变,内镜要斜向中线侧,嗅神经和视神经是重要的解剖标志。2. 内镜乙状窦后入路:适用于治疗CPA、岩斜、枕骨大孔区病变,包括累及颅底该区域V-Ⅻ脑神经的神经鞘瘤、脑膜瘤及神经血管疾病等。标准侧卧位,使星点位于最高点,头架固定,取耳后长约3 cm皮肤切口,牵开皮肤、皮下及枕下肌肉,以星点作为解剖标志,在横窦和乙状窦交界处钻孔,扩大骨窗约1.5 cm,弧形切开硬膜,翻开,缓慢释放桥小脑角池脑脊液,在岩骨后和小脑间引入内镜,进入CPA池显露和观察周围结构,并进行相应操作。(三)内镜联合显微镜手术主要用于表皮样囊肿手术、动脉瘤手术和微血管减压手术,显微手术中观察等。在微血管减压手术中也可应用神经内镜寻找、确定责任血管,显微镜下成功分离责任血管后,内镜观察分离是否完全,并仔细观察有无其他责任血管。(四)颅底重建内镜经鼻颅底外科手术后可伴有大的硬膜缺损。颅底重建恢复颅底完整性对于手术效果至为关键。修补材料可分为游离材料和带血管蒂的组织瓣,前者包括自体的脂肪、肌肉、筋膜等材料,还有人工材料如人工硬脑膜、生物胶、明胶海绵、骨替代材料等。带血管蒂组织瓣包括带蒂鼻中隔黏膜瓣(应用最为广泛)、带蒂中、下鼻甲黏膜瓣、硬腭黏骨膜瓣、带蒂额骨骨膜、颞枕肌筋膜瓣等。强烈推荐使用带血管蒂组织瓣重建颅底,可以明显减少术后脑脊液漏的发生率。六、不同类型颅底病变的内镜手术治疗(一)颅底肿瘤1. 垂体腺瘤:(1)适应证和禁忌证:①适应证:鞍内为主体的垂体腺瘤,部分瘤体可自鞍内向鞍上和(或)蝶窦内生长。部分质地较软的侵袭性垂体腺瘤,以鞍上生长为主的肿瘤,在必要时可以分二期手术,先行内镜下切除,3个月后再行二期内镜或开颅手术;②相对禁忌证:鼻腔和鼻窦的急性炎症、重症慢性炎症致鼻腔过窄、严重畸形;侵袭性垂体腺瘤以鞍上生长为主,并向鞍旁广泛生长或呈哑铃形分叶状;肿瘤颅内部分广泛粘连、钙化、质地硬韧等。(2)手术技术:根据肿瘤大小、生长方向选择经单鼻孔或双鼻孔一鼻腔一蝶窦入路(强烈推荐,B级证据,Jean D’Haens,2009;M S Kabil,2005;Jho HD,2000,2004)。开放鞍底硬膜后,如肿瘤包膜较韧可行包膜外切除肿瘤。肿瘤包膜薄弱时可直接用环形刮匙和吸引器分块切除肿瘤。内镜下探查瘤腔,直视下切除残余肿瘤,注意观察保护周围正常解剖结构。(3)并发症:尿崩症、脑脊液鼻漏、出血(术区出血,鼻腔出血等)、电解质紊乱、垂体功能低下、颅内感染、蝶窦炎、视力下降、颈内动脉损伤等。2. 脊索瘤:目前神经内镜应用于颅底脊索瘤的手术技术包括:经鼻腔入路,并以此为中心向周围扩展,适用于硬腭水平以上肿瘤;经口咽人路,适用于位于下斜坡、枕骨大孔、上位颈椎前方的肿瘤;内镜与显微镜结合使用,适用生长范围广泛、单一方法难以彻底切除的肿瘤。(1)适应证和禁忌证:①适应证:内镜经鼻人路:肿瘤位于前颅窝底、蝶鞍、斜坡到枕骨大孔的颅底中线区域(位于双侧眼眶内侧壁、海绵窦外侧壁、内听道和枕髁之间的区域)。经口咽入路:肿瘤主体位于硬腭水平以下。②禁忌证:合并不宜行经鼻或经口手术的病变,如鼻腔(口腔)和鼻窦的急性炎症或鼻腔(口腔)畸形等。(2)手术技术:多采用内镜经鼻腔一蝶窦一斜坡入路和经口腔入路,在逐渐扩大肿瘤暴露范围时,用高速磨钻仔细磨除深部骨性成分,如上颌窦内侧壁、蝶窦、鞍底及斜坡的骨质。术中随着肿瘤的分步切除,操作空间进一步扩大。多数肿瘤侵入周围骨质,造成骨性破坏,需在内镜下仔细辨认,并小心磨除,直到正常骨质。如肿瘤已侵入硬膜下,在硬膜周边的操作要格外小心。肿瘤较软,供血不丰富,轻柔分块切除即可。当肿瘤十分硬韧,供血丰富时,嵌入硬膜的部分,可以止血后留待二期开颅手术,以免引起难控制的出血或损伤重要结构。较大的肿瘤,颅底骨质破坏范围常较大,硬膜多破损,与脑干基底动脉等重要结构关系密切,肿瘤的切除应慎重。(3)手术并发症:常见手术并发症包括脑脊液漏、出血(颅内出血,鼻腔出血等)、脑神经损伤、颅内感染、颈内动脉损伤等。3. 颅咽管瘤:随着内镜手术技术、颅底重建技术及设备的不断进步,部分颅咽管瘤也可以采用内镜经鼻手术切除。为方便描述,本标准将颅咽管瘤分为五型:鞍内型(主体位于鞍膈下方)、鞍内鞍上型(肿瘤位于鞍膈上下)、鞍上型(主体位于鞍上区域,可以突入第三脑室包括鞍上第三脑室外型和鞍上第三脑室内外型)、鞍后型(主体向后下生长,位于脚间窝和鞍后、斜坡后)、单纯第三脑室内型(完全位于第三脑室内部)。其中以鞍上型最为常见。适合内镜经鼻切除的颅咽管瘤为鞍内型、鞍内鞍上型以及部分鞍上型颅咽管瘤,不适合内镜经鼻切除的颅咽管瘤为第三脑室型。(1)适应证和禁忌证:①适应证:鞍内型、鞍内鞍上型、鞍上型和鞍后型颅咽管瘤;②相对禁忌证:肿瘤呈实质性,向鞍旁生长到颈内动脉分叉部的外侧;巨大肿瘤向颅内侵袭。(2)手术技术:多采用经鼻腔一蝶窦一鞍结节/蝶骨平台入路。切开肿瘤包膜,放出囊液、分块切除位于视交叉下方区域垂体柄前方和侧方的瘤体;对于位于垂体柄后方瘤体,需要从垂体柄两侧通道到达切除瘤体,切除位于视交叉上方区域瘤体,切开终板,可以切除突入第三脑室内瘤体。对于位于垂体柄后方、突入鞍后和第三脑室内的瘤体,可将垂体向后下略推移,从垂体柄两侧、视交叉下、视交叉上方等多个通道切除肿瘤。尽量完整保留垂体柄。(3)并发症:脑脊液漏、神经血管损伤、垂体功能低下、出血、颅内感染等。4. 颅底脑膜瘤:(1)嗅沟脑膜瘤:①适应证和禁忌证:适应证主要沿中线向前后方向发展的肿瘤(推荐,C级证据,deDivitiis E,2008;Gardner PA,2008;Kassam A,2005)。目前尚缺乏与开颅手术的远期疗效对比研究。禁忌证为肿瘤基底宽度到达双侧眼眶顶部中线以外的嗅沟脑膜瘤。②手术技术:采用经鼻腔一蝶窦一筛板人路。③并发症:脑脊液鼻漏、颅内出血、颅内感染、鼻腔出血、鼻窦炎等。(2)鞍结节脑膜瘤:①适应证和禁忌证:适应证主要沿中线向前后方向发展的肿瘤。禁忌证为基底延展至双侧视神经管及眶顶上方的鞍结节脑膜瘤;包裹颈内动脉及其分支的鞍结节脑膜瘤;侵入视神经管内视神经上方及外侧的鞍结节脑膜瘤。目前尚缺乏与开颅手术的远期疗效对比研究。②手术技术:采用经鼻腔一蝶窦一鞍结节(蝶骨)平台入路。③并发症:脑脊液鼻漏、颅内出血、颅内感染、垂体功能低下、尿崩、电解质紊乱、鼻腔出血、鼻窦炎等。(3)岩斜脑膜瘤:①适应证和禁忌证:适应证:向中、下斜坡方向生长的肿瘤;目前尚缺乏与开颅手术的远期疗效对比研究。禁忌证为向鞍背上方延伸过多的肿瘤;肿瘤基底向外延伸至内听道以外区域的肿瘤。②手术技术:采用经鼻腔一蝶窦一斜坡人路。③并发症:脑脊液鼻漏、颅内出血、颅内感染、鼻腔出血、鼻窦炎等。(4)枕骨大孔脑膜瘤:①适应证和禁忌证:适应证:沿中线向斜坡前、后方向延伸的肿瘤;目前尚缺乏与开颅手术的远期疗效对比研究。禁忌证为下极到达枢椎平面的肿瘤;肿瘤基底向外侧延伸至颈静脉孔区域的肿瘤。②手术技术:采用经鼻腔一枕骨大孔入路。③并发症:脑脊液鼻漏、颅内出血、颅内感染、鼻腔出血、鼻窦炎等。5. 表皮样囊肿:(1)适应证和禁忌证:适应证诊断明确的肿瘤,临床症状影响生活质量;临床观察期间影像学见肿瘤明显增大。禁忌证为无临床症状或临床症状轻微。(2)手术技术:①显微镜下操作:通过影像学资料确定手术入路,常规开颅;显微镜下显露肿瘤包膜,切开肿瘤包膜,先切除囊内容物以减压。囊内容物大部切除后,锐性分离肿瘤包膜与周围脑组织、神经和血管的粘连;②内镜下操作:根据肿瘤位置和范围可采用30。、45。、70。硬性内镜进行探察,观察显微镜下的盲区和残余肿瘤,内镜下用剥离子剥离肿瘤后用细吸引器吸出。对于粘连紧密的肿瘤囊壁,不宜勉强剥离,以免造成出血和神经功能损伤;(3)并发症:无菌性脑膜炎、脑神经损伤、迟发性颅内出血、脑积水等。(二)神经血管压迫综合征包括三叉神经痛、面肌痉挛和舌咽神经痛等。1. 适应证和禁忌证:(1)适应证:同显微镜下微血管减压术;(2)禁忌证:同显微镜下微血管减压术。2. 手术技术:进入CPA区后,首先确认三叉神经并观察紧邻的血管,尤其应注意神经被遮蔽的部分,神经脑池部分的上、下和中间部分以及神经进入Meckel腔处。使用00或300镜确认责任血管并分辨其近端和远端,重点是确认所有神经血管病变。然后小心将责任血管由受压神经移开,神经血管间置入特氟龙垫片使之分离,垫片不接触神经以免形成对神经的压迫和粘连。内镜下再次检查,如有其它责任血管同样处理。面神经减压和舌咽神经的减压手术步骤与上述类似,仅是神经和责任血管的位置不同。3. 并发症:症状不缓解、脑脊液漏、颅内出血、颅内感染、面神经损伤等。(三)外伤性疾病主要针对视神经管损伤行内镜经鼻人路视神经管减压术。1. 适应证和禁忌证:(1)适应证:伤后视力显著下降或失明者,视野改变、视物变形者;经保守治疗视力好转后,但不继续改善或逐渐出现恶化,未达到有效视力(如仅为光感、手动);神经管内侧壁和下壁骨折不伴颅内血肿和脑挫裂伤。(2)禁忌证:视神经管上壁骨折;视力丧失较长时间;合并脑组织损伤需行开颅手术者。2. 手术技术:采用内镜下经鼻腔筛窦、蝶窦入路,内镜下将中鼻甲内移,切除钩突和筛泡,去除筛窦气房,充分暴露并切除蝶窦前壁,确认视神经隆起及骨折线。去除视神经管隆突的骨质,开放部分纸样板,探查眶尖区域有无积血。如为粉碎性骨折可小心去除碎骨片,如为线样骨折则应用磨钻磨除视神经管骨质减压,开放视神经管全长,骨质去除范围大于视神经管骨壁周径的1/2。如视神经肿胀明显,应沿视神经走行纵向切开视神经鞘膜及总腱环。3. 并发症:失明、脑脊液漏、颅内出血、颅内感染、颈内动脉损伤等。(四)血管性疾病应用内镜结合或不结合显微镜处理动脉瘤。1. 适应证和禁忌证:同显微手术处理动脉瘤。2. 手术技术:夹闭动脉瘤以前内镜可以清晰观察动脉瘤与周围血管神经关系,尤其是深部动脉瘤手术,结合成角内镜的应用,可以帮助术者清晰地了解动脉瘤结构,显露显微镜观察的死角,以探查瘤蒂具体位置以及动脉瘤后壁下隐藏的穿通支血管,从而减少对周围脑组织、重要神经和血管的损伤。夹闭动脉瘤后可以应用内镜观察动脉瘤夹闭是否位置合适,是否存在误夹和夹闭不全。(五)先天性疾病1. Rathke囊肿:(1)适应证和禁忌证:①适应证:诊断明确的鞍区囊性占位;②相对禁忌证:鼻腔和鼻窦的急性炎症、重症慢性炎症致鼻腔过窄、严重畸形。(2)手术技术:采用内镜下经鼻腔一蝶窦手术入路。术中尽量切除囊肿包膜,减少复发。2. 寰枢关节半脱位:选择内镜经鼻腔或口腔入路齿状突松解或切除术。仅适用于后路固定无法复位的患者,对于可复位的患者应该采取更加简单的单纯后路固定复位植骨融合手术。(1)适应证和禁忌证:同显微镜下或直视下经口腔入路齿状突松解术。(2)手术技术:患者取仰卧位,维持头颅牵引,神经导航注册,C一臂X一线机定位。内镜进入口腔或鼻腔后,以C1前结节为中心纵形切开咽后壁,向两侧牵开黏膜和咽肌,显露颈长肌,牵开颈长肌并切开前纵韧带,暴露下斜坡前壁、C1前结节和C2椎体。侧方暴露时可以选用30。内镜,并注意避免损伤椎动脉。高速磨钻结合Kerrison咬骨钳去除寰椎前结节(如齿状突过高,需要切除下斜坡骨质),清除寰枢之间的瘢痕组织和骨赘,磨除齿状突或切除已畸形愈合的骨痂,彻底松解寰枢关节使之复位。对于齿状突压迫严重的病例,齿状突后部为极度菲薄的硬膜,注意避免损伤硬膜造成脑脊液漏。可吸收缝线严密缝合韧带、肌肉和黏膜。寰枕关节不稳定的患者需行固定,目前后路固定手术应用较多,若需一期手术后路固定,则在齿状突切除后翻身俯卧位行后路植骨融合内固定。也可以在行齿状突切除后,行颅颈牵引一段时间后,再行二期固定手术。但术中翻身有一定的风险,且枕颈融合后对枕颈关节的活动影响较大。前路固定更为简洁,可用Harms钢板固定寰枢椎,并取髂嵴骨质行寰枢植骨融合。(3)并发症:呼吸骤停、颅颈稳定性下降、脑脊液漏、感染等3. 颅底脑膜脑膨出:可采用内镜经鼻腔颅底修补术。(1)适应证和禁忌证:①适应证:诊断明确的颅底脑膜膨出或脑膜脑膨出;②禁忌证:不适合经鼻腔手术者。(2)手术技术:脑膨出一般有较细的囊颈,囊内脑组织多无功能,除非脑膨出的基底较广泛。内镜下仔细辨认膨出的囊壁,切除被覆的黏膜。若脑膨出的囊壁较大,可切除囊壁,寻找颅底缺损。切除脑膨出,降低颅内感染的发生率,修剪缺损骨缘,形成新鲜创面,用黏膜修补颅底缺损。(六)脑脊液鼻漏脑脊液鼻漏可分为外伤性、医源性和自发性。1. 适应证和禁忌证:(1)适应证:保守治疗无效的脑脊液鼻漏;(2)禁忌证:不适合经鼻腔手术者。2. 手术技术:瘘口位于额窦后壁、筛板或筛顶,可采用中鼻道人路,沿中鼻甲外侧进入,切除筛泡,必要时切除钩突,逐步切除前组和后组筛房,显露筛板和筛顶;瘘口位于鞍结节或蝶窦,可采用鼻中隔旁人路,沿中鼻甲内侧进入,显露蝶筛隐窝和蝶窦开口,切除部分鼻中隔和蝶窦前壁,必要时打开部分后组筛窦,进入蝶窦,显露结节隐窝和鞍底。对于神经内镜颅底手术术中发生的脑脊液漏,应同期进行修补,术后出现的脑脊液漏,应采用同一入路进行修补。充分地暴露瘘口是手术修补成功的关键。彻底清除瘘口周围充血水肿的黏膜、肉芽组织和碎骨片,使局部形成新鲜创面,然后开始修补。修补材料可用自体脂肪、肌肉、筋膜和/或带蒂鼻中隔黏膜瓣修补,并用生物胶固定修补材料,鼻窦内可放置可充气球囊、膨胀海绵或用碘仿纱条填塞对移植物进行支撑。3. 并发症:脑脊液漏复发、感染、出血等。本文摘自于《中华神经外科杂志》2014年10月第30卷第10期作者:张亚卓
前颅底中线区大型脑膜瘤的显微外科治疗2012-09-13 16:17 来源:中华神经外科杂志 作者:鲁 祥和等 转自丁香园前颅底脑膜瘤好发于前颅底中线部位的筛板和蝶鞍周围,分别称为嗅沟脑膜瘤和鞍上(鞍
神经综述:小脑性缄默症2015-04-15中华神经外科杂志神经病学俱乐部小脑性缄默症(cerebellar mutism,CM)是多见于儿童后颅窝肿瘤术后,偶然继发于小脑出血、炎性反应及创伤,以语言障碍为主,常合并口咽运动障碍和精神改变的一组暂时性临床综合征。本文就其临床特点、发病机制、预后及预防做一综述。一、临床特点1.发病率:CM的发生率各家报告不一,总体发病率约为5%-10%,约90%发生于儿童。近年随着对CM认识的不断加深,报道的发病率也较前有所增高。CM及继发性构音障碍的发生率高达11%-29%。 2.好发部位:CM多发生于后颅窝肿瘤广泛切除术后,约90%肿瘤位于小脑近中线部位。早期研究认为肿瘤大小与CM的发生相关,近年研究认为脑干受压,小脑脚、蚓部及蚓周结构受累与CM的发生有关。 3.潜伏期及持续时间:CM显著临床特点是有潜伏期和自限性,潜伏期多为术后1-3d,平均持续时间7-8周。总体上表现为术后即出现CM者,神经功能恢复慢,缄默症持续时间相对较长,可达数月;潜伏期长者神经功能相对恢复较快,缄默症持续时间短,可为数天。儿童组及成人组比较,潜伏期及持续时间无显著差异。 4.临床表现:(1)精神症状与行为改变:可有拒食、躁动、情绪易变、在床上屈曲、懒动、哭闹、尖叫等表现,而且发生率较高;(2)缄默期间患者意识清楚,但缺乏行为主动性,记忆力、理解力和问题处理能力下降;(3)口咽部肌肉运动不能:主要表现为经口进食减少,吞咽及咀嚼运动不协调,无初始运动,但运动开始后功能基本正常;(4)球麻痹症状:其特征是言语困难、发声障碍、进食困难三主征,可出现病理性脑干反射、锥体束征阳性、排尿不连续及尿潴留。二、与语言有关的小脑解剖学基础正常言语产生过程分为五大基本要素,即:唤醒;情感和欲望;认知;发起、规划和协调;实施。正常的言语有赖于补充运动区、Broca区、基底节、丘脑、脑干、小脑共同组成的6个解剖学结构的完整和参与言语产生的诸肌肉间运动的协调。其中,小脑起协调和规划作用。中、下蚓部的蚓垂、蚓锥体和山坡为头面部代表区,蚓中部皮层存在舌肌、口咽肌代表区,这些代表区与新小脑的核团有广泛的联系,并经此与大脑运动和感觉皮层相联系。此环路为:大脑皮质(包括前额区的上部8区及下部Broca语言区44区和45区)-内囊-大脑脚底的内、外侧部-脑桥核-小脑中脚-新小脑皮质-齿状核-小脑上脚,部分经红核-红核脊髓束到达脊髓前角,部分经丘脑到达额叶皮质。从该环路可见新小脑皮质将所接受的信息经过整合后发放神经冲动至齿状核,再向上影响大脑皮质,向下影响脊髓。此外,在脑干中也存在一个神经环路:红核-下橄榄核-新齿状核-红核,其中红核接受大脑皮质语言区的纤维,使这个环路不仅参与语言的认知功能也参与语言的运动功能表达。此外,新齿状核的发育与大脑前额区皮层的发育相一致,推测与大脑前额区接受新齿状核的纤维有关,参与完成认知及语言功能。使双侧小脑半球的活动趋于一致的联系纤维存在于下蚓部,言语的产生有赖于双侧喉肌、呼吸肌的精细运动,因此,如果存在双侧小脑的广泛病变或是经过蚓部的调控言语肌运动的双侧小脑间纤维联系中断,则可能会发生言语功能的障碍。三、病因和发病机制有关CM的准确病损部位及病理生理机制仍不明了。任何可能导致小脑-大脑间的“语言通路”中断的病损都可能导致缄默症的发生,可能涉及到的影响因素有小脑齿状核的损伤或水肿、脑干受侵或受压、蚓部切开、肿瘤性质、脑脊膜炎或脑脊髓炎、脑积水以及精神因素等。早期认为手术为CM发生的必要条件,近年研究发现多数后颅窝术后缄默患者术前都存在不同程度的语言功能障碍。文献总结了225例CM病例发现:90%发生于肿瘤切除术后,4.4%继发于血管性病变,2.2%因外伤性所致,3.1%继发于感染性病变。可见手术并不是造成CM的必要条件。我们推测:缓慢渐进的病变还未使小脑的结构与纤维联系遭到彻底破坏时,可能仅出现语言功能障碍,但不出现缄默症状,只有当有关的结构遭到突然而彻底的损害,才可出现缄默症状。1.齿状核的损伤与水肿:目前较公认的机制之一为小脑齿状核受累,导致齿状核及其相关神经通路的阻断是CM发生的病理解剖学基础。术后立即出现缄默症可能是直接损伤齿状核造成,而几天后出现缄默症则可能是术后供应小脑半球的动脉痉挛,引起齿状核区的局部缺血、水肿引起。前者神经功能恢复慢,缄默症持续时间长;后者神经功能相对恢复较快,缄默症持续时间短。Ozimek等则强调CM的发生是双侧,而不是单侧的齿状核损伤或水肿引起。2.脑干受侵或受压:脑干损伤近年也引起普遍关注,大量研究证实脑干受侵或受压与CM发生相关,认为脑干损伤也是影响CM的独立危险因素,McMillan等认为肿瘤累及脑干或小脑脚与CM相关,可能的机制:(1)术中操作及牵拉造成脑干及小脑脚的水肿;(2)术前肿瘤压迫引起脑干白质内传导束受压弯曲,肿瘤切除术后脑干白质减压及术后形成的瘤腔可能会导致传导束进一步弯曲,从而引起白质传导束轴突受损,导致术后CM的发生。3.蚓部损伤:蚓部切开是否与CM相关尚存争议。CM多发生于手术中行中-下蚓部切开的病例,可能的机制是蚓中部皮层的损害阻断了运动感觉信息的传入和传出,致使已固定化的口咽运用程序不能启动,使患者在试图作出语言表达及吞咽动作时表现出无能为力的情况,表现为口咽失用状态。Dailey等强调后颅窝中线处肿瘤行下蚓部切开范围与缄默症发生有重要关系。但反对者认为蚓部切开与CM无关,理由是CM通常有1-3d的潜伏期,与蚓部切开时间点不相符,并且即便是蚓部全切开,术后也未必出现CM。4.肿瘤性质:髓母细胞瘤术后发生CM的机会较星形细胞瘤及室管膜瘤高出2-3倍,患髓母细胞瘤的儿童术后CM的发生率为25%,若肿瘤累及脑干,术后CM的发生率则高达44%。 5.脑积水、脑脊膜炎:Parrish等认为脑脊髓炎会导致CM,但机制不清。Abekura认为急性脑积水时第三脑室及导水管扩大损害了中脑上行的小脑-丘脑纤维和网状上行激动纤维导致缄默。而Ersahin等统计的46例缄默症,只有9例出现术后脑积水,8例脑膜炎,其余29例既无脑积水,也无脑膜炎。因此上述两种观点还有待进一步证实。6.其他:推测CM的发生与术后小脑、小脑脚及脑干的细胞构架、轴突受损,突触间神经递质改变有关,并以此来解释CM的潜伏期与自限性。缄默与小脑本身无关,只是儿童对手术应激的一种心理反应,称之为“言语性分离”。本综合征多见于儿童是因为儿童通过小脑的学习功能建立起来的言语的发动与程序尚不成熟和巩固,并且儿童的神经髓鞘发育不全致儿童更易患神经机能联系不能导致缄默。四、预后目前尚未见有持续性缄默的报道,恢复过程中首先是精神症状和小脑半球性运动障碍逐渐好转,尿潴留消失,然后进食增加,口咽肌肉功能康复,最后是语言功能的恢复,但缄默症消失后,患儿多遗留有不同程度的构音障碍。Robertson等通过前瞻性研究将98例CM患者进行分级,并长期随访,发现曾患有重度缄默的患者中92%遗留有共济失调,66%存有语言障碍,59%遗留有认知功能障碍,而中度缄默组上述三项指标分别为:78%、25%和17%,其差异有统计学意义,据认为缄默症的严重程度与其遗留症状相关。五、预防针对CM可能的病因及机制,笔者认为可从以下几点预防:术中尽量减少副损伤,到分离肿瘤时要调小双极电凝输出电流,减少热传递的损伤;对手术部位解剖层次熟悉,沿肿瘤周围分离,尽量不要阻断小脑半球的血管;操作轻柔,使用自动牵拉器减少牵拉伤;全部做到硬脑膜严密缝合,骨瓣复位,避免出现脑脊液漏及感染的发生;应用尼莫地平等抗脑血管痉挛药物,防止血管痉挛;适度脱水,避免脱水不足或过度脱水导致可能出现的血管微循环障碍;出现CM者,应及时行头部CT、MRI或SPECT检查,了解有无术后出血、水肿及脑积水,并及时做相应处理;配合予神经营养治疗。