北京华信医院(清华大学第一附...科普号

随着对肺部结节认识的深入，我们知道磨玻璃结节在观察中只要不消失，大多都是肿瘤性病变，但都具有惰性，发展缓慢，有些病人可能持续观察多年没有任何变化，当然，也有些病人在观察过程中出现了结节的增大或变实的情况。那么，问题来了，如果在观察过程中出现了磨玻璃结节的增大或变实再进行手术，相比一开始发现就进行手术，是不是会影响手术效果？带着这个问题，我试着检索了一下资料，没有发现有相关的研究报道。其实，这样的研究是很难进行的，这个不难理解。从理论上说，如果已经判定结节是个肿瘤，等它长大了再手术切除似乎并不合理，但鉴于目前所见的磨玻璃结节都有一定惰性的现实，在特定情况下似乎也是可行的。之前我在公众号里曾讲过一位病人发现肺部混合磨玻璃结节后，因为年龄原因未进行干预，仅做定期随访，最后出现转移的例子（一枚混合磨玻璃结节自然演变过程带给我们的启示）。这期给大家介绍几个病例，分别是混合磨玻璃结节和纯磨玻璃结节观察增大的情况。先来看第一个病例：这是十多年前的病人，老年男性，79岁，胸部CT发现左肺上叶混合磨玻璃结节，以实性成分为主，最大径17mm，来胸外科就诊。见下图：    这枚结节看上去应该是肺癌，我们查了一下，他在1年半以前也有CT，当时也能看到这个结节，但那时只有14mm，以磨玻璃为主，实性成份很少，当时就应该考虑为早期肺癌了，不知道为什么当时没有来胸外科就诊。见下图：    根据病人结节的形态特点和变化规律，应该是肺癌没有问题，但考虑到病人高龄，并且合并高血压、糖尿病多年，所以当时仅做了局部切除，术后病理报告为高分化腺癌（那时的病理报告还沿用高中低分化的说法）。术后病人也未做任何辅助治疗，仅定期复查随访。5年半后病人因颈背部疼痛来院检查治疗，CT发现局部复发，伴有多发颈椎、胸椎转移，见下面的CT图片：  下面是该CT上看到的多发椎体转移破坏（颈椎破坏的片子与此类似，不再展示）：  病人开始一系列对症止痛治疗，4个月后病人去世。这位病人如果在刚开始发现时就进行手术切除有没有可能生存时间更长一些？毕竟经过一年半的时间，结节明显增大，从磨玻璃为主，变为实性成份为主，增长速度还是很快的，如果早切除或许会有更好的结果。当时手术是局部切除，如果病人身体好些，进行更为彻底的肺叶切除或哪怕是肺段切除，会不会更好一点？或许可能，但世间万物没有如果！这个病例告诉我们，对于混合磨玻璃结节，观察时间不宜过长，观察的目的是确认结节是否吸收、消失即可，不要等结节增大变实再进行手术，否则可能会错过最佳治疗时机！上面的病人是混合磨玻璃结节，对于纯磨玻璃结节会是什么情况呢？我们再来看另外两位病人：第一位是69岁老年男性，发现左肺上叶磨玻璃结节来诊，最大径11mm，内有空泡，最高密度区域接近-450Hu，见下图： 患者当时是2020-5来住院治疗的。患者由于内科疾病曾多次住院，有多次胸部CT，我们仔细对比了病人结节部位的影像学表现，可以发现2015-1胸部CT在左肺上叶局部尚难以发现异常，随时间流逝，2017年局部开始出现阴影，2018年形成局部磨玻璃结节灶，之后结节逐渐增大、变浓，见下图： 根据病人现有的影像资料，病人在5年前局部没有结节，从3年前开始出现，短短几年内，结节从无到有，逐渐长大，呈现持续增大、变实的趋势。毫无疑问，不能任由结节持续发展下去，以免造成不可挽回的后果，最终病人进行了手术切除，术后病理为微浸润腺癌。再来看另一位病人，54岁女性，2022-8胸部CT发现左肺上叶舌段磨玻璃结节，最大径20mm，密度不均匀，最高密度区域-280Hu左右，有血管穿行，见下图：   病人2019年也做过胸部CT，也可以看到这枚结节，但那时的结节明显小很多。见下图： 从2019年到现在，三年的时间，结节明显增大。那就没什么好说的了，应尽早进行手术治疗。由于结节位置靠内，我们为病人进行了肺段切除，术后也是微浸润腺癌。这里简单科普一下什么是微浸润腺癌：从不典型腺瘤样增生（癌前病变）开始，刚好发生癌变，没有任何浸润成份的是原位癌，不会有转移；出现少量浸润，浸润范围不超过5mm，称为微浸润腺癌，罕见淋巴结或远处转移。这两位病人都是很幸运的，整个观察过程中，尽管结节出现明显增大，但最后病理都是微浸润腺癌，按照我们目前对于肺癌的认知，这样的肿瘤极少出现转移，局部切除/或肺段切除就足以达到类似于治愈的效果。所以，对于这两位病人来说，结节增大对于他们的预后可能影响不会太大。但有一点需要强调，那就是随访中初次察觉到结节增大就建议处理掉，而不是等到结节增大到某一临界值才下决心，因为我们很难预测下一步结节的增长速会是怎样，只要结节有增大或变浓的趋势，就说明结节不稳定，尽管从形态、密度上判断可能处于微浸润癌、甚至在原位癌阶段，也不建议继续观察下去，因为这些结节很可能会越长越快，最终可能酿成难以挽回的后果。对于随访观察中稳定的纯磨玻璃结节，只要密度很低，大多数人出于对手术的天然的恐惧，可以考虑持续动态观察到出现变化再进行处理，而对于密度偏高的磨玻璃结节，不建议无休止的观察下去，无论其直径大小，因为这些结节即便直径很小，不但可能是浸润癌，还有极小的概率出现转移（参见公众号文章：磨玻璃结节到底会不会出现淋巴结转移？；磨玻璃结节到底有没有可能转移？）。综合上面三位病人的诊治过程，对于混合磨玻璃结节，只要排除了非肿瘤性疾病，建议尽早处理，不建议长时间观察；对于纯玻璃结节来说，对于部分病人来说，如果密度很低（最高值最好也在-600Hu以下），可以考虑观察到结节有增大或变浓的趋势再进行处理，或许对治疗效果影响不大，但一定要在发觉变化后尽快处理；而对于密度偏高的磨玻璃结节，只要感觉可能到了浸润性癌的阶段，尽管观察期间稳定无变化，也不建议无休止的观察下去，而是尽可能处理掉，以免养虎为患。细心的朋友可能会发现，第三位病人的片子上可以看到右肺也有磨玻璃结节。没错，这位病人是双肺多发结节，有好多病人都是这种情况的。多发结节该如何应对？以后有机会再为大家科普。

我们平时CT上看到的结节，大体上可以分为两类，一类是亚实性结节（磨玻璃结节和混合磨玻璃结节），一类是实性结节。实性结节与亚实性结节不同，亚实性结节恶性比例很高，但都具有一定的惰性，也就是说它们增长速度偏慢；而实性结节就不同了，一般良性偏多，但一旦是恶性，都是恶性程度偏高的，增长速度也比较快。根据文献资料的说法，过去认为肺癌的倍增时间大概在30-400天，这是根据胸片测量的结果，而应用CT进行测量，目前认为实性结节的肺癌中位倍增时间为150天左右。单纯罗列这样的数据我们很难有个具体而全面的认识，下面展示几个恶性结节的自然发展过程供大家借鉴参考。第一位病人：一位83岁的老奶奶，因其他疾病做胸部CT发现左肺上叶结节，直径约1.0cm，实性，内有空泡（或称之为厚壁空洞），毛刺、棘突、分叶、胸膜牵拉等恶性表征一应俱全，应有尽有，单纯从CT上判断，高度怀疑肺癌，见下图：怎奈病人高龄，其家属拒绝进一步检查治疗，自行回家，直到2年后的某一天病人因为左侧胸痛再次来院检查，胸部CT发现左肺上叶巨大占位，疑似侵犯胸壁，最大径9.6cm，见下图：  在其上方的层面可以看到明显癌性淋巴管炎的变现：很显然，2年前的小结节已经发展为接近10cm的大肿瘤，并且合并癌性淋巴管炎，病人左侧持续性胸痛，可能与肿瘤侵犯左侧胸壁有关，估计病人剩余时间不会太多。其实这个结节的增长速度，对于这样的老年人来说，2年的时间里没有因为肺癌的存在而影响到生活质量，已经是很不错了，当然，刚开始发现时如果进行治疗干预会出现什么样的情况？我们难以预知。我们再看第二位病人：74岁男性，因为心功能不全入院检查，发现右肺上叶结节，最大径1.5cm左右，邻近胸膜，边界清楚，分叶，有毛刺，应该是一枚高危结节，见下图： 这里还有个小小的题外话，我们从相同层面的5mm厚层纵隔窗的片子上，可以看到结节靠近胸膜的一侧有钙化影（上面的片子都是0.9mm的薄层片子，很明确没有钙化），见下图： 这个片子是用手机对着屏幕拍摄的，所以钙化看的不是特别清楚。这个所谓的“钙化”应该是由于厚层的原因，靠近肋骨，部分容积效应造成了所谓“钙化”的假象。这也充分说明我在之前一直强调的一个问题，那就是想要准确看清结节的细节，一定要看薄层。就如同本例病人，如果只看5mm层厚的片子，看到所谓的“钙化”，可能就会错误的增加良性的判断。尽管考虑是个恶性结节，但病人心功能差，以前做过冠脉搭桥、主动脉瓣膜置换，手术风险高，病人家属拒绝有创检查和治疗，自行回家。差不多一年后，病人在外院口服安罗替尼治疗5周，出现咯血，复查CT，可见结节明显增大为3.9cm的肿瘤，伴有偏心空洞，见下图： 这可能是口服安罗替尼后造成的咯血和肿瘤内空洞，肿瘤直径也许有所缩小，但由于缺乏对照，难以明确。病人停用安罗替尼，没有再做有效治疗。又过了半年，病人开始出现右侧胸痛，再次复查CT可见肿瘤再次增大，并侵犯胸壁，肋骨受侵蚀，见下图： 这次病人做了穿刺活检，病理为鳞癌，再之后病人开始了化疗，8个月后病人去世。这枚结节经过一年半的时间侵犯了胸壁、肋骨，变成了局部晚期，中间有过一个月左右的安罗替尼的治疗，因咯血停用，再无其他治疗，1年半后明确病理诊断，开始化疗，从发现到去世，前前后后2年多的时间。第三位病人：63岁女性病人，因为发热伴有腰骶部持续疼痛入院，胸部CT可见右肺上叶巨大占位，最大径接近6cm，腹部CT可见骶椎破坏，根据影像学，考虑肺部恶性肿瘤合并骨转移，见下图：  经过穿刺活检，明确是癌肉瘤。那么病人是什么时候开始出现的这个肿瘤？我们仔细翻找了病人以前的胸部CT，非常幸运找到了病人一年前的CT片子，可以看到一年前在右肺上叶靠近后胸壁有一个不起眼的小结节，靠近胸壁侧实性，肺内侧有点磨玻璃样的表现，不注意可能就会误认为是胸膜粘连造成的影像而忽略过去。见下图： 这枚结节从很小长大到出现骶骨转移用了不到1年的时间，速度比较快，又过了不到三个月的时间，病人去世。不同的人，不同的病理类型，不一样的生长速度。从上面三个例子可以看出，实性的恶性结节发展速度相对较快，遇到这样的结节，在复查时应该先短时间复查，没有变化之后再逐渐拉长复查间隔。如果一开始的观察间隔过长，有可能会造成难以挽回的后果。我也曾遇到过1cm的实性结节，经过3个多月的观察，快速增大到6-7cm，并侵蚀肋骨、出现骨转移的情况。当然这样的病例是相对少见的、比较极端的，对于多数1cm内的实性结节，开始予以2-3个月的复查间隔是安全的。对于3个月内就造成不可挽回的后果的结节，说明其恶性程度很高，这种结节即便在刚发现时做了手术，也不见得一定有多好的效果。好了，本次内容就到这里，下次有机会展示几个磨玻璃结节的变化规律，敬请期待。

有些肺癌的CT影像非常不典型，乍一看可能不会考虑肺癌，但如果病人有既往的CT片子，作为对照，好多判断就变得合情合理了。一位64岁男性病人体检发现双肺结节来诊，我们看看病人的结节是什么样子，先看右肺结节：从横断面上看，右肺上叶有个不规则的肺大泡，其前侧和外侧的壁增厚，形成结节，结节外围似有磨玻璃成份，与正常肺组织边界清楚，有毛刺和棘突，密度也不是特别均匀。总体来说这枚结节属于高危的结节，高度怀疑肺癌。我们再看一下左肺上叶还有个结节，请看下面的动图：这枚所谓的结节更像是肺尖部的一些粘连、瘢痕延伸到胸壁，也是位于肺大泡的尖端，只有几个层面有结节的感觉，但也有毛刺，没有钙化。这种情况就不好说了，到底是肿瘤，还是陈旧病变，确实不太好判定。我们仔细找了一下，病人在2012年和2017年分别有胸部CT检查的记录（感谢现如今的信息技术，让我们可以检索到病人以前的影像资料），也就是分别在10年前和5年前有CT，我们调出来对比一下，可以看到，在这两次胸部CT上，无论右肺还是左肺，都能看到现在的肺大泡，但在肺大泡的旁边没有发现有明显的结节，或异常阴影。  左侧：右侧：这就说明一个问题，结节是在5年之内长起来，具体什么时候开始出现的，病人没有其他的影像资料来证实。仔细询问病史，病人在5年之内没有肺部感染或结核等肺部疾病史，那就不禁让人想到另外一种不好的可能，那就是双侧都长肿瘤了。尽管左侧的结节从影像学上很难说是倾向于恶性还是陈旧性病变，但从病史发展过程来看，是要高度怀疑恶性可能的。接下来又有另外一个问题，有没有可能左侧是右侧的转移病灶？从CT上来说，转移病灶多位于肺外周，中下偏多，圆形或类圆形，边缘光滑，毛刺、棘突之类很少出现，与病人左侧结节的特征不相符，不考虑转移，还是考虑原发可能性大。所以，在和病人充分沟通之后，我们为病人分期进行了双侧手术切除。结果证实了我们术前的判断。右侧术后病理提示为浸润性腺癌，10%微乳头结构，第10组淋巴结有转移；左侧病理为浸润性腺癌，实体型占10%，可见肺泡腔内播散，淋巴结（-）。很显然，病理证实双侧结节都是肺癌，尽管都是肺腺癌，但具体分型不一样，表明双侧肺癌都是独立的、原发性肺癌，基本排除了转移。看到这样的病理结果，不禁让人感慨肺癌的个体差异之大：有些人的肺癌可能好多年不会出现变化或变化极其缓慢（比如好多纯磨玻璃结节），而有些人从出现结节开始，用不了几年就能出现转移。本例病人就是在5年内不但发生了双侧肺癌，而且一侧合并有淋巴结转移，另一侧出现肺泡腔内转移。另外，这位病人还有一个值得注意的地方，就是他双侧的肺癌都是在肺大泡边缘上产生。从CT上看，他的肺部其实是大泡性肺气肿，10年前的CT上也能看到他大泡壁的纤维增厚成份。我们知道，肺部慢性疾病，包括肺气肿、COPD（慢阻肺）、肺纤维化等，都是肺癌的高危因素，那这位病人是不是就属于在慢性肺部基础疾病的基础上并发的肺癌？所以，对于合并有这些情况的病人，定期复查CT以期早发现肿瘤性病变，还是很有必要的。

今天接待了一位老年病人，双肺磨玻璃结节，其中一枚为混合磨玻璃结节，实性成分为主。针对这枚结节在北京某专科医院进行了一侧肺叶切除手术。手术后病理为腺癌，大小不超过2cm，没有淋巴结转移，肿瘤也没有侵犯胸膜、支气管、脉管，没有气腔播散、没有微乳头成份等高危因素。手术后肿瘤基因检测为EGFRL858R突变，医生让患者术后口服奥希替尼，并且告诉她吃这个药对对侧肺上的磨玻璃结节也有控制作用。病人术后复查、开药来到我们这里，反复和我说最近手指皮肤、指甲干枯、皲裂、发干，沾水就疼痛。但凡用过奥希替尼这个药的应该都会想到，这可能是奥希替尼的副作用。我当时就建议她停奥希替尼试试，老人不放心，还是坚持用药。后来专科医院的大夫建议患者切除对侧肺上的磨玻璃结节，先停奥希替尼一段时间。结果停药期间赶上北京最近的这波疫情，受到疫情的影响，前后停药近两个月也没有做上手术。结果停药后患者皮肤干裂、甲沟炎全都好转，之前的失眠也缓解，食欲、精神状态明显好于以前。患者非常高兴，特地来告诉我这个消息，称赞我对她的病情判断准确。对了，顺便说一下，这位老人今年80岁，对侧肺上的磨玻璃结节几次复查均未见变化。今天我们暂不讨论老人对侧肺部的磨玻璃结节到底有无必要再进行手术治疗，我们讨论一下她术后有没有必要进行辅助靶向治疗，也就是吃靶向药的必要性有多大。这里有一个概念，什么是辅助治疗？在肺癌，辅助治疗一般是指手术切除之后进行的抗肿瘤治疗，包括术后化疗、靶向、免疫和放疗等，都可以称之为辅助治疗。对应的还有另外一个概念，是新辅助治疗，是指在手术前进行的抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫、靶向等治疗，因为是在手术前进行的，为了区别于手术后的辅助治疗，就再前面加了一个“新”字，称为新辅助治疗。好了，我们知道了辅助治疗的概念，接下来我们要问：为什么要进行术后辅助治疗？那是因为尽管手术完全切除了肿瘤（完全切除，R0），但随着时间的推移，仍有大部分病人最终会出现复发、转移，其根本原因可能是手术时病人就已经出现了临床无法察觉的微转移灶，导致手术后体内还有残留的肿瘤细胞。这是术后复发或转移的根源，也是术后辅助治疗的理论基础，其目的就是希望通过药物清除、杀灭术后残留的肿瘤细胞，达到更好的治疗效果。我们可以想象，如果肺癌病人手术后肿瘤细胞完全没有了，那就相当于治愈了，术后的辅助治疗肯定是没有必要的；只有对那些有残留肿瘤细胞的病人，术后辅助治疗才有意义。那么问题来了，哪些肺癌病人手术后可能会有残留的肿瘤细胞呢？很遗憾，目前临床上常用的各种影像学检查方法无法发现细胞级别的转移或残留，只能发现已经形成明显肿瘤病灶的转移或复发，也就是“肉眼可见”的转移或复发。所以，我们只能通过术后的病理分期进行评估哪些病人可能存在细胞级别的转移或残留，那就是分期越晚，体内有转移或残留的可能性也就越大，给与辅助化疗或辅助靶向治疗就越有可能获益。事实上现有的临床证据也证实了这一点，比如Ia期病人，术后辅助化疗不会提高生存率；Ib期术后辅助化疗有提高生存的趋势，但无统计学差异；II期-IIIA期病人，术后辅助化疗可以很明确的提高生存率。但很可惜，这种提高却很微弱，5年生存率仅提高了5.4%。究其原因，一方面是化疗的副作用大、疗效有限；另一方面也可能存在这种情况，即这些病人中有“治愈”的病人，辅助化疗对他们没有什么作用，使得化疗在这个群体中的作用被拉低。辅助靶向治疗也一样。根据最新的奥希替尼ADURA的研究数据，术后分期越晚，辅助应用奥希替尼获益越明显。为什么呢？就是因为分期越晚，体内有残留癌细胞的病人可能就越多，应用奥希替尼就越有可能有意义。上面的证据充分说明了肺癌分期越晚，患者术后越有可能存在癌细胞残留。但这仅仅是一种趋势，不代表全部，总会有些患者没有残留，具体是张三没有残留，还是李四没有残留？我们不知道，我们只能是将分期相同的病人进行相同的治疗，其后果就是导致那部分没有残留的病人进行了多余的治疗。这就是目前的治疗模式，它的合理性和不合理性都一目了然。为了克服这种治疗模式的不合理性，就需要设法真正区分到底是哪些病人手术后存在残留的肿瘤细胞，哪些没有残留。这样才能有的放矢的进行精准的术后辅助治疗，提高治疗效果。这就需要用到我们今天要介绍的一项极具前景的新技术，MRD。什么是MRD？其实他的全称有两种，一种是微小残留病灶（minimalresidualdisease，MRD），另一种是分子残留病灶（molecularresidualdisease，MRD），说的是同一种东西。一说这个全称，大家不难看出，MRD在概念上与前面提到的“细胞级别的转移或残留”是重叠的。那么如何检测MRD呢？目前最常用的方法是检测术后的ctDNA，也就是循环血肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）。我们可以想象一下，只要体内有残留的肿瘤细胞，这些肿瘤细胞就不可避免的会出现死亡，从而释放自身的DNA片段进入血液，这就是ctDNA，我们可以通过一些特殊的技术手段在血液中检测到它，只要检测到它，也就说明MRD是阳性的。如果一位肺癌患者手术后，在她/他的血液中检查到了ctDNA，也就是MRD阳性，是不是也就意味着病人有肿瘤残留、将来必定会复发？是不是就应该进行辅助治疗了？事实上，有多项研究已经回答了上面的临床问题。比如去年11月份（刘伦旭教授团队）和今年5月份（吴一龙教授团队）分别各有一项重量级的研究发表，都证实了MRD临床应用价值。在吴一龙教授团队的这项研究中，他们对肺癌病人术后1个月内、之后每3-6个月分别查MRD。结果发现如果MRD持续阴性，96.8%的病人不会出现复发；只要出现阳性，89.1%的病人在随访期间出现了复发。无论病人分期如何，趋势都相同，见下图： 病人的生存曲线也是高下立判，无论病人分期如何，只要MRD阴性，生存曲线都高高在上；只要MRD阳性，生存曲线就会陡转直下，显示出比病理分期更为精准的区分能力。见下图：  对于MRD阳性的病人，辅助治疗是有帮助的，可以延长病人无病生存期；相反，MRD阴性的病人，术后辅助治疗不但无益，反而有害，见下图： 在去年发表的由刘伦旭教授团队进行的LUNGCA-1研究，也得出了类似的结论，即术后MRD阳性，病人可以通过术后辅助治疗获益；如果MRD阴性，进行辅助治疗不但无益，反而有害。见下图： 在这两项研究中，MRD在区分术后复发与否、指导辅助治疗方面完全“碾压”病理分期，能够精准的区分出将要复发的病人和可以通过辅助治疗获益的病人。其实，我们仔细想想，术后复发、转移的判断标准是影像学的发现，也就是基于“肉眼可见”的“宏”转移灶或复发灶的出现来确定是否复发或转移；而MRD则是这种“宏”病灶形成前的病理阶段，也就是还不能被影像学发现的细胞级别的“微”转移或残留病灶。不难理解，MRD和影像学上的复发转移在本质上是相同病理过程的不同阶段而已，所以MRD才会如此精确的预测复发，预测辅助治疗的获益情况。但是很可惜，目前MRD技术还没有在临床上推广普及，一方面是需要更多的研究和更大规模的人群应用验证其作用，另一方面是目前MRD检测价格昂贵，检测技术也有待统一、规范。相信将来随着MRD检测技术日益成熟和证据的积累，MRD终将会成为临床常规的检测项目，那时我们就可以通过MRD的技术甄别哪些病人需要辅助治疗，哪些病人不需要，精准施治，避免治疗不足和过度治疗的情况，同时也能精确地判断病人的预后。基本的理论和最新研究介绍完了，我们再回头看看今天上午的那位80岁的老人。按照目前辅助治疗的适用范围，这位病人术后病理分期最多在Ia2期，肯定达不到Ib期，也没有发现有任何危险因素，尽管有EGFR敏感突变，进行辅助靶向治疗是没有证据支持的，口服奥希替尼并无多大必要，不但加重经济负担，还出现了副作用，造成痛苦。如果确实担心复发转移，那就查一个MRD看看，如果阳性再考虑辅助治疗才可能有帮助，如果阴性，就更可以放心继续观察了。另外，是不是像那位医生说的，吃奥希替尼对对侧肺部的磨玻璃结节也有控制作用呢？其实还真不一定。首先，多发磨玻璃结节都是多原发，驱动基因不一定相同，也就是说尽管手术切除的那个结节有EGFR突变，不代表剩下的结节也有相同的突变；第二，有数据表明，与晚期肺腺癌不同，磨玻璃结节中EGFR基因突变的比例很低，只有10%左右，也就是说有近90%的可能性奥希替尼对剩下的这些磨玻璃结节是无效的。事实上，病人在口服奥希替尼期间，复查胸部CT均未见到对侧肺上的磨玻璃结节有任何缩小迹象。循证医学的时代，任何一项治疗决策最好都要有相应的证据支持，这一点对于医生和病人来说都很重要。如果病人因为种种原因不愿按照目前的标准来选择辅助治疗，那就干脆查一个MRD，对我们的临床决策可以提供很大的指导和帮助。 参考文献：1.LongitudinalUndetectableMolecularResidualDiseaseDefinesPotentiallyCuredPopulationinLocalizedNon-SmallCellLungCancer.CancerDiscov.2022May11;OF1-OF12.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1486.2.PerioperativectDNA-BasedMolecularResidualDiseaseDetectionforNon-SmallCellLungCancer:AProspectiveMulticenterCohortStudy(LUNGCA-1)，ClinCancerRes.2021Nov29.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3044 

随着CT应用越来越多，肺部结节的发现也越来越多，尤其多发实性小结节最多。多发实性结节除了有恶性病史的病人需要考虑肺转移以外，绝大多数都没有太大问题，大多都是炎性肉芽肿等良性病变，但医生也都还会嘱咐病人要定期复查。为什么还要定期复查？就是要以防万一，以防个别病人的个别结节会有问题，通过定期观察结节的变化，可以提供给我们更多判断良恶性的依据。本期要分享的这位患者就是双肺多发结节的病人。该病人在2020年10月胸部CT发现双肺多发结节，基本都是实性结节，一般来说这样的结节大多都是良性的，但为了以防万一，病人还是进行动态观察。后来又在2021年2月和2022年2月分别进行了复查，发现双肺的结节大多变化不明显，只有一枚结节有点例外。为了更直观，我直接将三个时间点的同一个结节放在一起进行对比：这是右肺斜裂的一枚结节，无明显变化。 这是左肺斜裂的一枚结节，基本无变化。 这是左肺斜裂另一枚结节，无明显变化。 这是右肺中叶胸膜下的一枚结节，也没什么变化。 这是右肺下叶的一枚结节，基本无变化。  这是右肺下叶胸膜下结节，基本无变化。  左肺下叶胸膜下结节，变化不明显。  这是右肺下叶的一枚结节，看着就有点奇怪了。结节本身形状有点不规则，三次CT对比下来，发现结节比之前散了，密度也降低了，最后一次CT竟然看到了结节外周有磨玻璃密度的影子，而这些磨玻璃密度影与肺组织之间界限不清楚，看上去更像是炎症了！而且是急性或亚急性炎症才有这样的表现！但是炎症为什么是在1年半前的实性结节周围出现？并且炎性结节的密度一般不会随时间变化，即便是有变化，密度也多是逐渐增高，向钙化的方向发展，一般不会在这么长的时间里出现密度降低的情况，这明显无法解释这枚结节的变化。如果不是炎症，那是会是肿瘤吗？肿瘤变化趋势应该是越来越大，密度增高，可从后两次CT来看，算上结节外周的低密度影，“整个结节”似乎是比之前大了，但很少见哪个恶性结节在发展过程中会出现密度降低，并在外周出现与肺组织界限不清的磨玻璃密度影！这枚结节的变化确实非常令人费解。下一步是继续观察一段时间，看看结节的变化趋势呢？还是直接手术切除？说实话，我也很含糊，毕竟这么多结节，习惯上还是一元论解释，一般认为所有的结节都是同一种性质更常见。经过与病人沟通，病人本人对结节的变化非常焦虑，最终决定手术切除。最后，病人接受了胸腔镜手术治疗。右侧斜裂结节镜下很明显是一枚淋巴结，未做切除，中叶和下叶共四枚结节，分别进行了切除，并一一做了标记，送快速病理，结果，四枚结节中有三枚是良性病变，而这枚出现密度降低并且外周出现磨玻璃影的结节直接报了浸润性腺癌！经与病人家属沟通，觉得病人结节实性为主，仅做楔形切除让人不太放心，而结节生长速度不快，做肺叶切除又有点可惜，最终决定为病人做肺段切除，从二维CT上看，结节靠近S9与S10之间的段间平面，为病人进行了S9+S10段的切除，并对纵隔淋巴结进行了采样，淋巴结均未见转移，术后病人恢复顺利出院。回过头来看，这枚结节告诉我们几个需要注意的地方：1.       肺部的多发结节多数情况下为性质相同的结节，阅片时由于先入为主，很容易遗漏某个结节的细微变化，或对某些结节的变化“选择性”的遗漏，千万要注意，在许多良性结节之中，也可能会隐藏着恶性结节，所以不能轻易放过对每一个结节的仔细对比和观察。2.       在动态观察的过程中，只要结节出现了变化，这种变化不能用“炎症吸收”来解释，就要提高警惕，不要轻易放过，一旦放过了，对于病人来说，后半生的人生轨迹有可能会被彻底改变。这让我想起了多年前的一位患者，肺上有一枚实性结节，动态观察过程中，结节像是自己“长了腿”，两年的时间，从远离胸膜的地方“移动”到了靠近胸膜的地方，并且出现了胸膜牵拉，而结节大小变化并不明显（很可惜，片子找不见了，无法给大家展示），最后病理证实就是肺癌。3.       恶性结节在动态观察中的变化大多数情况下是体积增大，密度增高，但这枚结节给了我们另外一种思路，即密度降低，外周出现类似炎症的磨玻璃影，而又无法完全用炎症解释，这种情况也有可能是肺癌，需要进一步采取措施，或更为密切的观察。好的，本次的看结节就到这里，下次继续和大家分享肺部结节的故事。

随着生活水平的提高，人们对自身健康越来越重视，健康体检成为人们未雨绸缪、指导健康生活的重要手段。在各大体检中心和机构中，由于胸部CT的应用越来越普及，肺部结节的发现率明显升高。拿到体检报告时，很多人都会因报告上的“结节”和“磨玻璃影”字样而担心，甚至会惊慌失措。担心主要有两点，其一是肺磨玻璃样结节到底是什么病？等同于肺癌吗？其二是要不要进行治疗？首先，肺部结节是指肺实质内直径≤3厘米、边缘清楚的圆形密度增高影。根据密度不同，肺部结节可分为实性结节、磨玻璃结节和混合磨玻璃结节。所谓磨玻璃结节是指在胸部薄层CT上密度较正常肺组织轻度到中度升高的结节，同时其密度又不足以完全遮盖正常的肺纹理结构，如同一层磨玻璃，透光而又不能完全看清其后的事物。相反，如果结节密度较高，完全遮盖了肺组织的正常纹理结构，则为实性结节。混合磨玻璃结节是指在磨玻璃结节中混合实性成份。国外有研究显示，对正常人群进行胸部CT检查，初次检查肺部结节的发现率超过30%，也就是说接近1/3的常人做胸部CT可能会发现肺部结节，这说明肺部结节对于常人来说是非常常见的。而这些结节绝大多数都是良性的，恶性结节的比例很低。但这并不意味着发现肺部结节可以束之高阁、掉以轻心，而是应该提高警惕，及时找胸外科医生评估结节的情况。对于初次发现的肺部结节来说，除了个别直径超过10mm、具有明显的毛刺、胸膜皱缩、分叶等恶性表征的结节外，大多数结节都允许进行短时间的观察再决定下一步治疗。对于一些磨玻璃结节或混合磨玻璃结节，尤其是那些直径接近或超过1.0cm的磨玻璃结节，由于其较高的恶性比例，观察几个月后只要没有消失或变小，绝大多数为早期肺癌或癌前病变，在无禁忌的情况下建议手术切除。而对于单发实性结节，恶性比例相对磨玻璃结节较低，但一旦为恶性，其恶性程度往往较高。因此，对于一些没有明确良性表征的肺部实性结节来说，绝不可因为几次复查变化不大而放弃进一步的长期观察。临床上经常碰到这样的病人，半年复查结节变化不大就开始掉以轻心，2-3年之后，昔日的结节已经变成巨大的肿块并发生转移。这不能不是件非常遗憾的事情。清华大学第一附属医院胸外科多年来专注于肺部结节的诊断和治疗，积累了丰富的经验，诊断率高。对胸部CT查体发现的早期肺癌（肺部结节）进行微创胸腔镜手术治疗，取得了良好的效果，多数患者术后3-5天即可达到出院标准。

随着生活水平的提高，人们对自身的健康也更加重视，健康体检和CT的应用也越来越多，随之而来，肺部小结节（包括磨玻璃结节，GGO）的发现也越来越多。那么，这些小结节的性质是什么？下一步应该怎么办？这是患者经常问到的问题，有时也是令临床医生犹豫难断的问题。对于肺部小结节/磨玻璃结节，如果直径很小，大多数是推荐动态观察，也就是隔段时间（3-12个月不等）复查胸部CT了解结节的变化，如有增大或变浓，则手术切除。由于小结节有相当一部分是恶性（实性约10-20%、磨玻璃结节/GGO约50-75%为恶性），虽然短时间的观察对于病情的影响较小，但有部分医患还是担心因此而耽误病情，尤其是患者，可能会造成较大的心理压力。那么，有没有简单直接的确诊的方法呢？其实是有一些方法可以考虑采取的。第一，术前定位，直接胸腔镜手术局部切除，术中做快速病理检查，根据手术中的病理诊断，决定下一步是否做根治性肺叶切除（详见本人另一篇文章http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/weishenh_1068940486.htm）。这种方法简单明了，以较小的创伤既切除了病灶，解除了思想顾虑，又符合肿瘤基本原则，对于不愿意长期动态观察的病人和观察过程中病灶出现进展的病人来说是一种满意的选择，也是目前最常采取的兼顾诊断和治疗的方案。但这毕竟是一个全麻的手术，有一定的风险和并发症，可能会对部分患者造成思想恐惧和压力。第二，穿刺活检。多数是在CT引导下经皮肺穿刺完成，创伤小，安全性高。对于较大肿瘤，穿刺活检的阳性率是很高的，但对于直径1.0cm左右甚至更小的肺部结节，穿刺难度较大，阳性率自然也就下降。另外，对于这样的小结节，如果是肺癌，绝大多数是早期，没有其他转移，穿刺活检虽然足够安全，但毕竟有一定的针道转移的风险，由此而影响治疗效果，实在可惜。所以，这种方案仅适用于身体条件不适合手术或坚决拒绝手术、而又不愿意或不能继续动态观察的病人，而对于那些身体适合手术的病人来说，还是第一种方案更合理些。第三，外周血液体活检。这是最近几年新兴起的技术，简单说就是通过抽一管血来检测是不是得了肿瘤，进而判断肺部结节是不是肺癌。目前的液体活检主要包括查外周血循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体（exosome）。对于早期肺癌的病人来说，ctDNA的阳性率还不难么令人满意，用于早期诊断比较少，主要用于晚期肺癌的动态监测和靶向药物的应用指导。外泌体的检查技术上比较复杂，目前还难以走向临床。CTC的检测目前有较多报道，尤其是在早期难以确诊的肺部小结节方面，目前有数据标明，CTC结合胸部CT，对于早期肺癌的确诊率可达75-80%。但，这种方法还没有完全成熟和稳定，需要在实践中进一步完善，并且价格也很高。相信随着技术的逐步成熟和完善，准确率提高的同时，价格也会逐渐下降，那时不用手术或者穿刺，又不用忍受持续动态观察所带来的心理压力，一针血可以确定诊断，将会成为每位患者都可以企及方法。不过，就目前来说，对于那些有条件的肺部小结节/GGO的患者，这也可以作为一种不错的选择。总之，确诊肺部小结节/磨玻璃结节的方法很多，最常用的就是CT动态观察和胸腔镜手术直接切除。如果不愿意忍受动态观察带来长期的心理压力，又惧怕手术，那么有条件的也可以考虑液体活检，可以帮助部分病人做出正确的选择。本文系魏慎海医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

在各种恶性肿瘤中，肺癌发病率和死亡率都已稳居第一，并仍有保持持续升高的势头。肺癌患者中，85%的病人确诊时都已失去手术机会，只能进行放化疗或其他保守治疗。近年来，靶向治疗（针对EGFR、ALK等基因敏感突变的靶向药物）使部分晚期非鳞非小细胞肺癌（腺癌、大细胞癌）患者不但延长了生存期，而且获得了更好的生活质量，受到临床工作者和患者的极大认可。但是，近年来晚期肺鳞癌一直没有突破性进展，治疗手段仍局限于化疗、放疗，晚期放化疗失败后，治疗十分棘手，效果很差。今年ASCO年会上的一组数据可能会给晚期鳞癌患者带来曙光。一项随机III期临床试验CheckMate017旨在探索比较抗PD-1（程序化死亡蛋白）药物Nivolumab与多西他赛用于既往经过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效，结果显示Nivolumab与多西他赛比较，无论在总生存率（42% VS 24%）、无进展生存率（21% VS 6%）、中位生存时间（9.2月VS 6.0月）、客观缓解率（20% VS 9%）还是不良反应（7% VS 55%）方面，均明显优于既往的二线标准治疗多西他赛。有趣的是，Nivolumab对肺鳞癌的疗效与PD-L1表达是否阳性并无明显关联。由于Nivolumab在肺鳞癌中的优异表现，也由于目前晚期肺鳞癌缺乏有效的靶向治疗， Nivolumab已经获得美国FDA的批准上市。对于非鳞状非小细胞肺癌患者，Nivolumab同样显示出良好的治疗效果。与肺鳞癌不同的是，非鳞非小细胞肺癌中PD-L1表达越高，Nivolumab显示出越好的疗效。在既往治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者（包括曾进行TKI和克唑替尼治疗的患者）中，Nivolumab与多西他赛对比，总的中位生存期延长3个月（12.2 月VS 9.4月），而在PD-L1高表的的患者中，其中位生存期更是达到了17.2-19.4个月，延长8-10个月，这是前所未有的突破！因此，Nivolumab也有望成为非鳞非小细胞肺癌的标准二线治疗。

许多患者都有这样一个感觉，就是肺癌一经发现就已经是中晚期，很少有早期发现的。事实上也确实如此。统计数据显示，肺癌患者就诊时85%左右的病人已经出现转移，仅有15%左右的病人还有手术机会！那么，我们真的就没有办法早一点发现肺癌吗？要想搞清楚这个问题，需要对肺癌有个基本的了解。肺癌是肺部发生的实体肿瘤，开始生长时，绝大多数病人没有任何症状。随着肿瘤的生长，病人的症状才开始逐渐出现，比如咳嗽、咳血、胸痛、胸部不适等，而此时肿瘤生长时间已经很长，有足够的时间和机会出现转移。也就是说，早期发现肺癌的时机应该是没有出现症状时，或症状轻微时。好了，接下来的问题是，没有症状时进行胸部检查采取何种方法？胸片或胸透吗？显然不是。研究显示，胸片对于早期肺癌的漏诊率高达35%以上，胸透的漏诊率还要更高！目前已经有足够的证据表明，胸部CT对于发现早期肺癌相当敏感，与胸片相比，胸部CT筛查肺癌可以是肺癌的总体死亡率降低20%；而欧洲早期肺癌行动计划（I-ELCAP）的一项研究显示，通过低剂量螺旋CT筛查发现的肺癌，早期手术后10年生存率达到了92%！结果令人相当的满意。最后一个问题，什么样的人需要进行胸部CT检查？这其实就是一个肺癌高危人群的界定问题。对于长期大量吸烟（吸烟指数超过400-600支年）、近亲属中有过肺癌的病人、或肺部慢性疾病史、年龄超过55岁，这些都属于肺癌的高危人群。当然，对于那些出现咳嗽，尤其有咳血症状的病人来说，胸部CT是必不可少的。

肿瘤侵及上叶支气管根部，隆突可疑受侵，右肺动脉受侵，纤支镜活检为鳞癌，曾于外院就诊、咨询，因手术难度大，建议病人放化疗，病人来我院，行右肺中上叶袖状切除+肺动脉成形，至今已经5年余，状况良好。