李锋医生的科普号

作为上海地区有一定影响力的间质性肺病诊疗中心，我院呼吸与危重症医学科目前承接以下多项临床药物试验：口服药物：1）一项旨在评价盐酸伊非尼酮片在特发性肺纤维化（IPF）患者中的有效性和安全性多中心、随机、安慰剂（双盲）及阳性药物（开放）平行对照的II期临床研究受试者对象：特发性肺纤维化患者2）一项旨在评价盐酸伊非尼酮片在进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）患者中的有效性和安全性为期24周的随机、双盲、安慰剂平行对照IIb期临床研究受试者对象：进行性纤维化性间质性肺疾病患者3）一项评价尼达尼布在具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病中国患者中的有效性和安全性的52周、双盲、随机化、安慰剂对照试验受试者对象：具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺病患者（除外特发性肺纤维化、系统性硬化症）4）一项随机、双盲、多中心的II期临床研究用以评价AK3280两个不同剂量组在特发性肺纤维化患者中相对于安慰剂对照组的有效性和安全性受试者对象：特发性肺纤维化患者5）一项在特发性肺纤维化（IPF）患者中评价BI1015550治疗至少52周的有效性和安全性的双盲、随机、安慰剂对照试验（3期）受试者对象：特发性肺纤维化患者6）一项在进项行性纤维化间质性肺疾病（PF-ILD）患者中评价BI1015550治疗至少52周的有效性和安全性的双盲、随机、安慰剂对照试验（3期）受试者对象：进行性纤维化性间质性肺疾病患者7）一项评价INS018_055口服给药用于治疗特发性肺纤维化（IPF）受试者的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的随机、双盲、安慰剂对照、IIa期研究受试者对象：特发性肺纤维化患者注射药物：8）一项评估PMG1015注射液在特发性肺纤维化（IPF）受试者中多次给药、剂量递增的安全性、耐受性和药代动力学的多中心、随机、双盲、安慰剂对照1b期临床试验受试者对象：特发性肺纤维化患者9）评价SHR-1906在特发性肺纤维化受试者中有效性和安全性的多中心、随机、安慰剂对照、双盲II期概念验证临床试验受试者对象：特发性肺纤维化患者干细胞治疗药物：10）探索人脐带间充质干细胞注射液治疗特发性肺纤维化（IPF）的安全性、耐受性及初步有效性的开放性临床研究（1期）受试者对象：特发性肺纤维化患者联系人：呼吸与危重症医学科李锋主任医师

       间质性肺病是指由许多已知或未知原因引起的一组弥漫性肺疾病的总称，累及肺泡及其周围的间质组织，造成肺组织正常结构发应甚至结构破坏，形成进行性发展的瘢痕。这些瘢痕（即纤维化）最终会影响呼吸功能，不仅肺的体积缩小，吸到肺部的气体减少，而且吸到肺部的氧气入血发生障碍，气血交换异常，导致人体缺氧。      通常说来，早期阶段是炎症反应为主，叫间质性肺炎。晚期阶段是纤维化反应为主，叫肺纤维化。因此，有时候人们常把间质性肺病、间质性肺炎、肺纤维化混在一起，其意义差不多。      随着胸部CT的广泛应用，越来越多的间质性肺病被发现。轻症的表现为慢性咳嗽、咳痰，重症的表现为胸闷气喘，活动耐力下降。如果患者不到医院做检查，可能自认为是老慢支或者心脏病，耽误了诊治。      间质性肺病的种类繁多，不同的间质性肺病的预后和生存时间是不一样的。因此找到真正的病因很重要！对症施策、积极治疗，通常能获得比较好的疗效。今天就来介绍几个“有迹可循”的间质性肺病患者的故事。故事一：王先生，40岁，不明原因咳嗽2年有余，胸部CT显示两肺间质性改变，双肺肺气肿、肺大泡。这名患者没有什么基础疾病，两肺却都出现了间质性的炎症，到底是什么原因引起？通过详细的病史询问，了解到患者有15年的吸烟史，每天要抽20支。还发现他的工作中长期接触焊接、烟尘、油漆、粉尘。入院后，给他做了全麻气管镜下冷冻肺活检。结合活检病理结果综合分析，我们诊断他是由吸烟及工作暴露引起的间质性肺病。建议他戒烟，避免接触有毒有害物质。患者戒烟，更换工作环境。1年后复查胸部CT，两肺间质改变明显减轻。治疗前治疗后王先生在治疗前、后复查的胸部CT对比。 故事二：邹先生，50岁，因“反复咳嗽，咳痰，呼吸困难2-3年”入院。胸部CT显示两肺肺气肿，两肺间质性改变，两下肺为著。通过详细的病史询问，了解到患者有吸烟史30年，每天20支。从事厨师工作15年。入院后，给他做了全麻气管镜下冷冻肺活检。结合患者的既往史、暴露史、血化验、冷冻肺活检病理，诊断吸烟相关性间质性肺病（脱屑性间质性肺炎）、具有风湿免疫特征的间质性肺炎。建议戒烟、避免接触有毒有害物质。同时，给予口服小剂量激素。1年后，患者的症状完全消失，复查胸部CT:两肺斑片影明显减少。                                       治疗前                                      治疗后邹先生在治疗前、后复查的胸部CT对比。故事三：姚阿姨，74岁，咳嗽咳痰3年余，日渐加重，胸部CT显示两肺间质性炎症，持续进展。这名患者年龄偏大，但是也没有什么疾病史，做了各种止咳的治疗都没用，病情反而越来越重。结合她的症状，考虑很可能是与其自身免疫有关。入院后，我们给她完善了各类化验，结果证实患者有炎症性肌病，属于风湿免疫病，这才是她肺间质病变的“罪魁祸首”！随即给她进行了激素+免疫抑制剂，联合抗纤维化药物的治疗。半年后，患者的症状明显缓解，复查胸部CT两肺间质性肺炎明显减轻。                                       治疗前                                      治疗后姚阿姨在治疗前、后复查的胸部CT对比。故事四：韦老伯反复咳嗽胸闷气促5年，胸部CT显示两肺间质改变严重。这位老伯咳嗽好久，都有肺纤维化的迹象了，一直找不到病因。入院后我们给他做了相关化验，发现类风湿因子升高、抗环瓜氨酸抗体升高等异常指标，诊断他是类风湿性关节炎引起的间质性肺炎。对症治疗半年后，老伯的症状明显改善，两肺间质病变也明显减轻。                                       治疗前                                      治疗后韦老伯在治疗前、后复查的胸部CT对比。【科普小结】正如上述这些案例，间质性肺病的病因复杂，种类繁多，辨明“真凶”是关键！其中包括特发性间质性肺炎，最常见的是特发性肺纤维化，还有非特异性间质性肺炎；自身免疫相关的间质性肺病，如硬皮病、类风湿性关节炎、干燥综合征；暴露相关的间质性肺病，如过敏性肺炎、吸烟相关性间质肺炎、感染相关性间质性肺病、药物相关性间质性肺病、结节病；其他类型的间质性肺病，如伴有囊肿或囊腔的间质性肺病、肉芽肿性肺病、以及基因变异导致的罕见间质性肺病等。

抗肺纤维化的新药进展上海市胸科医院毛若琳、李锋研究显示，特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）不进行治疗的话，中位生存期仅有2-3年，5年生存率低于30%，严重影响患者生活质量，明显增加家庭和社会经济负担。随着尼达尼布和吡非尼酮的相继上市，这两类药物能够一定程度上延缓肺纤维化进程的发展，既往被认为“不是癌症的癌症”的肺纤维化有了治疗的希望。而随着近年对肺纤维化机制的研究不断深入，越来越多的相关药物也在加紧研发中，本文对抗肺纤维化新药临床试验研究进展进行简要介绍。1.GLPG1690自霉素（Autotaxin，ATX），也称为外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（NPP2或ENPP2），具有将溶血磷脂酰胆碱转化为LPA的溶血磷脂酶D活性，是产生脂质信号分子溶血磷脂酸（LPA）的重要分泌酶。在IPF患者的肺组织、支气管肺泡灌洗液和呼出气中，已发现LPA水平存在明显升高。GLPG1690作为一种选择性的ATX抑制剂，被认为是IPF的新治疗靶点。一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期研究（NCT02738801）在意大利、乌克兰和英国的17个中心进行。符合条件的患者年龄为40岁及以上，不吸烟，不服用吡非尼酮或尼达尼布，确诊为IPF。患者被随机分配为1:3，分别接受安慰剂或600mg口服GLPG1690，每天一次，持续12周。主要结局为安全性（不良事件）、耐受性、药代动力学和药效学。肺活量测定作为次要结果进行评估。在2016年3月24日至2017年5月2日期间，72例患者接受了筛查。23人被8个中心录取（6个在乌克兰，2个在英国）。最终20名患者完成了研究，安慰剂组5人，GLPG1690组15人。研究显示GLPG1690安全性、耐受性良好，药代动力学和药效学特征与之前在健康对照中显示的相似。血浆中LPAC18:2浓度持续降低。第12周时，与基线相比，GLPG1690组FVC的平均变化为25mL，安慰剂为-70mL。研究结果支持进一步开发GLPG1690作为IPF的新疗法。2.BMS-986020溶血磷脂酸1（LPA1）受体具有介导成纤维细胞聚集、内皮细胞功能障碍的作用，BMS-986020是特异性LPA1受体抑制剂。IM136003是一项2期、平行、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT01766817）。成人IPF患者（FVC%pred45%-90%，DLCO%pred30%-80%）随机接受安慰剂或600mgBMS-986020，每天一次（qd）或两次（bid），持续26周。在143例随机患者中，108例完成了26周给药期，35例患者过早停用。治疗组间患者基线特征相似，BMS-986020bid治疗的患者与安慰剂相比，FVC的下降速度明显较慢（-0.042Lvs.-0.134L，P=0.049）。而令人遗憾的是，在BMS-986020治疗组中均观察到与剂量相关的肝酶升高，由于3例胆囊炎病例在揭盲后被确定与BMS-986020相关，本研究提前终止。3.Pamrevlumab（fg-3019）结缔组织生长因子（CTGF）是一种在纤维化过程中起核心作用的分泌糖蛋白，Pamrevlumab是一种完全重组人抗CTGF单克隆抗体。一项2期随机、双盲、安慰剂对照的PRAISE试验（NCT01890265）在7个国家（澳大利亚、保加利亚、加拿大、印度、新西兰、南非和美国）的39个医疗中心进行。入选特发性肺纤维化患者，FVC≥55%，随机1:1分配至Pamrevlumab30mg/kg或安慰剂两组，每3周静脉输注一次，持续48周（16次）。主要疗效结果是在48周时FVC%pred较基线发生变化。第48周的疾病进展是一个关键的次要疗效转归，定义为FVC%pred下降≥10%，或死亡。在2013年8月17日至2017年7月21日期间，103名患者被随机分配，50名患者接受Pamrevlumab治疗，53名患者接受安慰剂治疗。在48周时，与基线相比，Pamrevlumab使FVC%pred下降率降低了60.3%（-2.9%vs.-7.2%，p=0.033）。第48周，Pamrevlumab组患者病情进展的比例低于安慰剂组（10.0%vs31.4%，p=0.013）。Pamrevlumab耐受性良好，安全性与安慰剂相似。Pamrevlumab目前处于3期开发阶段，多项临床研究（NCT03955146、NCT04419558）正在进行，有望成为一种新型、安全、有效的治疗特发性肺纤维化的药物。4.PRM-151PRM-151是一种新型研究性抗纤维化免疫调节剂，是重组人Pentraxin2。Pentraxin-2具有调节天然免疫反应、抑制单核细胞分化为促成纤维细胞或纤维化发生表型及活化巨噬细胞亚群的功能，具有抑制纤维化及促进修复的双重作用。一项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT02550873），已在7个国家的18个地点完成。入组的IPF患者需满足年龄40-80岁，50%≤FVC%pred≤90%，FEV1/FVC＞70%，25%≤DLCO%pred≤90%，6分钟步行测试的距离≥150米。2015年8月至2017年5月，患者被随机分为重组人戊氨酯2组（n=77），每4周静脉注射10mg/kg，或安慰剂组（n=39），持续24周，并按同期IPF治疗状态分层。117例随机患者中，111人（95.7%）完成了研究。从基线到第28周，接受重组人异丙肽2治疗患者的肺功能下降较慢，FVC%pred的最小二乘平均变化为-2.5，而安慰剂组为-4.8（P=0.001）。重组人异丙肽2组患者6分钟步行距离的变化为-0.5米，而安慰剂组患者的6分钟步行距离变化为-31.8米（P＜0.001）。目前该药物的多项3期临床试验正在进行（NCT04552899、NCT04594707等）。5.吸入型TD139吸入TD139可以抑制支气管肺泡灌洗液巨噬细胞上Gal-3的表达，并以一致的方式减少与IPF进展相关的血浆生物标志物。一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照、1/2a期研究（NCT02257177）在36名健康受试者和24名IPF患者中已完成，以评估吸入TD139的安全性、耐受性、药代动力学和药动力学。对6名健康受试者的6个剂量组（TD139:安慰剂=4:2）单剂量TD139（0.15-50mg）应用，和8名IPF患者的3个剂量组（TD139:安慰剂=5:3）每日一次剂量TD139（0.3-10mg）应用，持续14天。结果显示与安慰剂相比，3mg和10mg剂量组肺泡巨噬细胞上的Gal-3表达降低，并表现出浓度依赖性抑制。肺中Gal-3表达的抑制与IPF病理相关的血浆生物标志物，如血小板衍生生长因子-bb、纤溶酶原激活物抑制剂-1、Gal-3、CCL18和YKL-40的减少相关，且是安全且耐受性良好的。但仍需更大规模试验以证明其有效性及安全性。6.BI1015550BI1015550是口服磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，具有抗纤维化和抗炎作用，目前关于其的临床研究（NCT05321069）正在进行，预计2024年末完成。参与者被随机分为三组，其中两组患者服用不同剂量的BI1015550片，每日2次，安慰剂组每天服用两次安慰剂片。在两年半的参与期中，医生将定期检查参与者的肺功能和健康状况，注意任何不良影响。7.N-乙酰半胱氨酸（NAC）NAC是一种抗氧化药物，可以减轻氧化应激对机体造成的伤害，可以抑制TNF-α、IL-1等细胞因子的产生，对肺泡上皮具有一定保护作用，并能够减慢纤维化的进程。尽管既往的临床试验结果显示在伴有轻中度肺功能损害的IPF患者中，NAC对保护肺功能没有明显的益处，但随着近年来精准医学和基因组学的兴起，一些特定IPF患者的NAC治疗结局受到关注。一项关于NAC或安慰剂的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，正在约200名TOLLIPrs3750920TT基因型IPF患者中进行，预计202年9月结束。符合条件的受试者将按1:1的方式随机分为NAC或安慰剂，并按稳定的IPF治疗（即筛查前至少服用吡非尼酮或尼达尼布6周）与无稳定治疗进行分层。受试者将口服600mgNAC或匹配的安慰剂，每天服用三次，持续24个月。总的来说，NAC对IPF的治疗可能性仍未完全明确。抗肺纤维化药物的研究并非一帆风顺，多种曾备受期待的药物被证明无法应用于临床。如抗-αvβ6IgG1单克隆抗体BG00011、IgG4抗体SAR156597及吸入型一氧化碳，均并未表现出在IPF治疗中的疗效。此外，对于合并硬皮病的肺纤维化患者，双重Src/Bcr-Abl抑制剂达沙替尼也并没有显著的临床疗效。此外部分已上市多年的成熟药物，也被期待能够在肺纤维化治疗中发挥直接或间接作用。如吸入型曲前列环素，一种人工合成的前列环素模拟物，主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。2期临床试验（NCT02630316）证实，高剂量吸入型曲前列环素在预防由ILD引起的PH患者的临床恶化和实现临床改善方面具有益处，目前多项3期临床试验（NCT04905693、NCT05255991、NCT04708782）正在进行。目前并不能确定胃食管反流与IPF是否存在因果关系，但胃食管反流是IPF常见的共患病的情况依然引起了重视，且早期研究已经观察到IPF患者的抗酸治疗与生存期延长相关。一项关于经典质子泵抑制剂兰索拉唑的3期随机双盲多中心临床试验（NCT04965298）也正在进行中。总的来说，抗肺纤维化药物治疗的研究仍然道阻且长，进展与挫折并存。期待能有更多的新药物尽快问世，为肺纤维化患者带来福音。

#肺纤维化健康脱口秀#每年9月是全球肺纤维化关爱月。2022年9月19日（周一）17:00-18:15，上海交通大学附属胸科医院呼吸内科副主任李锋、上海交通大学医学院附属仁济医院临床医学院副院长吕良敬、复旦大学附属华东医院呼吸与危重症学科主任医师朱惠莉、上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任医师朱雪梅、上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科副主任医师李佳等肺纤维化疾病领域专家，携手患者关爱组织、勃林格殷格翰共同发起一场肺纤维化健康脱口秀活动。什么是肺纤维化？肺纤维化有哪些症状？有哪些防治手段？现场专家将通过有趣的脱口秀形式在线科普。欢迎关注！

案例介绍徐先生，今年62岁。因反复胸闷气喘20余年，加重5年，再发1周入院。20多年来反复多次在受凉后或无明显诱因下出现胸闷、气喘，活动后加重，遇刺激性气味及冷空气加重，伴咳嗽、咳痰，多为白痰，当地医院给予对症治疗后，症状减轻，反复发作。5年余上述症状加重，只能勉强爬1层楼，当地医院诊断为慢性阻塞性肺疾病，规律吸入氟替卡松/沙美特罗粉剂、噻托溴铵粉剂。1周前上述症状再次加重，收住院。既往史：左上肺小结节切除术2年，术后病理：低分化腺癌。有吸烟史40年，每日约40支。入院前胸部CT报告：左上肺术后改变，两肺泡性气肿伴肺大泡。入院后肺功能测定:通气功能示严重阻塞性减退伴肺气肿可能，弥散功能明显受损。FEV1（第1秒用力呼气量）占预计值28.5%，DLCO（CO弥散功能）占预计值10%。RV（残气量）占预计值146%。支气管舒张试验：阴性。经抗感染、化痰、平喘等治疗，患者的症状稍有缓解。建议肺移植，患者表示暂不考虑。于2020年1月接受EBV活瓣植入。左肺上叶尖段、前段开口分别植入EBV活瓣各1枚。出院后5个月电话随访患者，患者表示胸闷气急有所好转，行走距离较前增加。慢阻肺的治疗概述慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，是一种常见的、可以预防和治疗的慢性气道疾病,以持续呼吸症状（咳嗽、咳痰、胸闷、气促）和气流受限（肺功能变现为不可逆的阻塞性通气功能障碍）为特征，通常是由于暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常所导致。到2030年预计每年有450万人死于慢阻肺和相关疾病，而到2060年每年将超过540万人死亡。慢阻肺的疾病分类，最经典的是分成两类，慢支炎型和肺气肿型。慢支炎型的病理生理特征表现为黏液分泌腺肥大，杯状细胞化生，支气管慢性炎症，以慢性咳嗽、咳痰为主要表现。肺气肿型以肺气肿为主要病理特征，其病理生理特征表现为末梢细支气管远端破坏，即肺气肿、肺大泡的形成，同时伴有毛细血管破坏，以胸闷、气急为主要表现。目前，慢阻肺的主要治疗目标是缓解当前症状，改善生活质量，减少未来急性加重的风险。内科治疗慢阻肺的手段包括戒烟、使用吸入药物（包括激素、抗胆碱能药物、β受体激动剂）、口服舒张支气管药物（如茶碱）、化痰药、抗氧化药等，肺康复、注射流感或肺炎疫苗；外科治疗慢阻肺的手段包括外科肺减容，外科肺移植。外科肺减容与肺气肿型慢阻肺外科肺减容通过微创外科的方法（切除肺大泡）以改善通气力学指标，减少肺部过度充气，减少肺容积，主要适用于肺气肿型慢阻肺患者。上世纪60年代兴起外科肺减容，本世纪初的一项NETT研究证实，有两类患者可以从外科肺减容的治疗中获益（即延长生存时间），一类是上叶为主的肺气肿同时基线期运动耐力差的慢阻肺患者，一类是预期高死亡率的慢阻肺患者，即肺功能FEV1＜20%预计值，且为均质性肺气肿或者DLCO＜20%预计值。外科肺减容的缺点是存在术后气胸、肺部感染、住院时间延长，且有一定的术后死亡率。什么是支气管活瓣肺减容？支气管活瓣减容是模拟肺外科减容的生理学效应，通过采用单向活瓣（放置于目标肺叶的亚段开口）将肺叶内过度膨胀的气体排出，造成局部吸收性肺不张。适用于无旁路通气的肺气肿。（当肺叶存在广泛的旁路通气时，本方法是无效的）目前全球有4种支气管活瓣，比较常用的是Pulmonx公司生产的Zephyrendobronchialvalve（EBV）活瓣，Olympus公司生产的Spirationvalvesystem（SVS，以前叫IntrabronchialValve,IBV）活瓣。EBV活瓣是一种在镍钛合金骨架上覆盖硅酮膜形成一个鸭嘴样的结构，IBV活瓣是是在伞状镍钛合金骨架上覆盖一层多聚合物膜。由于EBV活瓣在国内更加常用，本次就以EBV活瓣为例介绍支气管活瓣肺减容。目前EBV活瓣有两种规格，Zephyr4.0（张开后直径4.0–7.0mm）、Zephyr5.5（张开后直径5.5–8.5mm）。本世纪初，英国学者开创了支气管活瓣治疗肺气肿的先例。2010年的VENT研究显示，EBV治疗可以中等程度地提高肺功能（FEV1）、运动耐力（6分钟步行距离）、生活质量评分。2018年的LIBERATE研究显示，EBV治疗可以改善肺功能（FEV1提高15%以上），减少肺气肿（RV减少310ml医生），提供运动耐力（6分钟步行距离增加25米以上），生活质量评分（分数减少4分以上）。无论是上叶肺气肿还是下叶肺气肿，EBV治疗都可以使肺气肿患者获益。一般来说，支气管镜活瓣肺减容的适用对象是严重肺功能受损（FEV1占预计值20-45%），无旁路通气的非均质性肺气肿（RV占预计值＞150%）。同时，患者无感染，可以耐受全麻气管镜操作。具体操作之前，需要进行胸部CT扫描，以确认肺气肿，并确定肺气肿的分布情况及可能的目标肺叶。随后，在全麻下，进行支气管镜操作，植入活瓣。近年来，为了提高支气管活瓣治疗的有效性，需要排除有无旁路通气，在放置支气管活瓣前，借助于测漏系统，以判断有无寻找旁路通气。总体而言，支气管活瓣植入治疗具有无手术、创伤小、术后恢复快、并发症少，可以有效减少肺容积、提高肺通气功能，等优势，是一种安全、有效、微创的治疗肺气肿的方法。支气管活瓣还有什么作用？近年来，除了用于肺减容，活瓣植入还可以治疗因肺大泡破裂而导致的难治性气胸，放入活瓣可以封闭破口，起到治愈气胸的目的。同样，也需要借助于测漏系统，来提高寻找气胸漏气点的准确性。对于外科手术或者感染所致的支气管胸膜瘘，迁延难愈时，在抗感染治疗的同时，活瓣植入可以加速瘘口的愈合。支气管活瓣植入的并发症有哪些？活瓣植入的常见并发症有：气胸、阻塞性肺炎、咯血、肉芽肿、放置位置不当等导致的活瓣移位。此外，偶然会出现支气管镜检查的并发症：麻醉过敏；局部出血；喉头水肿；喉、气管、支气管痉挛；呼吸困难、咳嗽及感染。一般来说，这些并发症的发生率较低，轻度并发症对症处理即可。由于活瓣位于肺亚段的开口，有时会出现痰液引流不畅的问题。导致痰液增多的原因是慢性感染，而非活瓣，因此要尽量控制肺部感染。对于顽固性多痰，反复治疗无效的，不适合植入活瓣。而对于植入活瓣之后，反复出现痰液阻塞的，可以先取出活瓣，等到局部感染控制，再尝试植入活瓣。只要无破损，活瓣的使用没有年限。如下的方法有助于减少痰液分泌：1.使用抗生素控制感染；2.使用抗胆碱能药物（如噻托溴铵），可以减少痰液的分泌；3.使用化痰药、粘液溶解剂，可以稀释痰液，促进排出。一般来说，活瓣植入之后没有特别的注意事项。患者可以做核磁共振检查。没有特别剧烈的咳嗽，一般不会出现活瓣脱落、咳出的情况。如果有活瓣咳出，请联系医生就诊。

久咳不止，一定要去拍胸部薄层CT。如果是肺纤维化或间质性肺病，就可以通过胸部CT初步诊断了。确诊需要有经验的临床医生通过询问病史、体格检查、血液化验及其它检查（包括支气管镜冷冻肺活检或者外科微创胸腔镜活检）。上海市胸科医院呼吸与危重医学科李锋

肺纤维化患者的咳嗽怎么治疗？上海市胸科医院呼吸与危重症医学科李锋咳嗽是肺纤维化患者的主要症状特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明的，局限于肺部的进行性纤维化改变的疾病，诊断后中位生存期为3-5年。此外，其它的具有肺纤维化表型的疾病，如非特异性间质性肺炎纤维化型、过敏性肺炎晚期、结节病晚期、各种风湿免疫病（如干燥综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎）累及肺部导致的进行性纤维化型间质性肺病（PF-ILD），也具有与特发性肺纤维化类似的疾病表现和疾病过程。对患者而言，日常生活影响最大的症状是咳嗽、气短、疲劳或乏力。肺纤维化的慢性咳嗽不仅是难治性的，也是疾病进展的一个独立预测因素。咳嗽影响肺纤维化患者的生活质量通常，因咳嗽而就诊的患者占呼吸内科日常门诊量的40%，其中约90%是由上呼吸道咳嗽综合征、哮喘、嗜酸细胞性支气管炎和胃食管返流病或这四种疾病之间的组合引起的。在美国及世界各地，这些疾病的就诊造成了高昂的医疗费用。一般来说，慢性咳嗽会严重影响生活的方方面面，可能会出现睡眠问题、声音沙哑和胸部肌肉骨骼疼痛。慢性咳嗽会导致睡眠中断、人际关系困难、言语不顺畅、社交障碍、尿失禁、抑郁、对家人、朋友和同事厌烦，甚至引起咳嗽性晕厥。咳嗽是一种影响生活质量的致残和令人痛苦的症状。此外，慢性咳嗽进一步加剧运动能力的受限、步行距离的缩短和需要补充氧气。此外，肺纤维化患者的咳嗽常常伴随肺纤维化严重程度加重、氧饱和度降低。肺纤维化患者出现咳嗽的原因1.肺纤维化疾病本身可以导致咳嗽。肺纤维化存在刺激咳嗽和抑制咳嗽的失平衡，即刺激咳嗽的因素增多，咳嗽敏感性增强。1）热觉和化学感觉纤维的上调。2）机械性刺激。由于肺纤维化的间质质纤维增生，快速适应受体和缓慢适应受体可能对纤维增生的牵引力产生更高的敏感性，或者可能受到更频繁的刺激。3）呼吸道上皮受损，导致神经生长因子分泌过多、炎性介质释放。上述因素导致肺纤维化患者出现咳嗽。2.肺纤维化患者的共患疾病与合并用药导致咳嗽。肺纤维化患者容易合并有胃食管反流、变应性（嗜酸细胞性）咳嗽、睡眠呼吸暂停、鼻后滴流综合征、肺癌、肺气肿、支气管扩张、肺部感染，以及合并使用致咳嗽的药物，如降压药（普利类药物），这些均可导致肺纤维化患者容易出现咳嗽。肺纤维化患者出现咳嗽的治疗抗纤维化：吡非尼酮、尼达尼布是针对肺纤维化患者咳嗽的基础治疗。其他治疗包括胃食管酸反流：改变生活方式、质子泵抑制剂（雷贝拉唑、艾普拉唑）胃食管非酸反流：胃肠动力药物（吗丁啉、莫沙必利）哮喘、过敏（嗜酸细胞性支气管炎）：吸入激素或者口服激素睡眠呼吸暂停：使用家庭呼吸机治疗，以解除上气道梗阻鼻后滴流：清洗鼻腔、鼻部激素、复方甲氧那明药物所致咳嗽：排查导致咳嗽的药物，注意避免痰多所致咳嗽：化痰药、复方甲氧那明神经调节剂：加巴喷丁、巴氯芬、沙利度胺镇咳药：强力枇杷露、复方甘草合剂、桔梗片、可待因片止咳小贴士1.在咳嗽的日子里，经常性喝水，保持口咽部湿润，每天1-2升水2.避免饮酒、或者进食酸辣刺激性食物3.经常性尝试用鼻子呼吸，而不是用口呼吸，可以减少冷空气对咽喉的刺激4.寒冷的天气出门，记得戴口罩或者围巾5.干燥的季节里，注意空气湿化6.记录引起自己的咳嗽的因素，比如空气污染物、活动姿势等，注意避免7.注意调整心态，避免紧张、焦虑