广医三院风湿免疫科科普号

患者潘婆婆今年65岁了，她从35年前开始出现口干，伴随逐渐出现多颗牙齿松动及片状脱落，遗留黑色牙齿残根，期间偶有双侧腮腺肿大，并伴有眼干。15余年前开始出现双足斑丘疹，伴刺痛、瘙痒感，并且于左足踝出现一块约指甲盖大小的溃疡，伴出血、流液，3个月内皮疹范围扩大至双侧小腿中下段，伴有部分表皮剥脱，局部渗出及轻度下肢水肿，下肢水肿活动后明显，平躺后可稍缓解。2016、2017年，2021年均因双下肢皮损症状反复求医，既往诊断“双下肢动脉硬化闭塞、淤积性皮炎”，但对症处理后未见明显好转。就诊过程中于外院查抗核抗体，抗SSA抗体阳性，为求进一步诊治入住广州医科大学附属第三医院风湿免疫科。专科查体消瘦，慢性病容，查看口腔内只遗留1颗侧切牙（右侧），余为黑色残根（猖獗齿）。四肢及躯干可见散在红色皮疹，伴脱屑。双足、双小腿可见暗红斑，上有鳞屑附着，糜烂伴少量渗液，对称分布。左足踝背侧见1处1cm1cm大小溃疡面，伴有少量渗出。双小腿、双足轻度凹陷性水肿，足背动脉搏动较弱。检查自身免疫病组合：抗核抗体：1:100，抗SSA抗体 阳性，类风湿因子-IgM：阳性；血沉：34(mm/H)↑;超敏C反应蛋白：20.03↑；细胞因子：IL-5：8.915(pg/ml)↑，IL-6：18.445(pg/ml)↑，IL-1β：19.304(pg/ml)↑胸部CT：1、双肺散在多发纤维增殖灶，相邻胸膜增厚粘连；2、纵隔多发淋巴结钙化；3、心脏增大，以左心为著；主动脉粥样硬化；肺动脉高压征：肺动脉主干增粗，直径约30.5mm下肢血管彩超：双下肢动脉管壁毛糙，血流通畅；双下肢静脉血流通畅双眼Schirmer试验：右眼：2mm/5min，左眼1mm/5min1.唇腺活检：涎腺组织呈慢性炎改变，间质见一灶淋巴细胞浸润（聚集淋巴细胞数量的大于50个）2.下肢皮肤活检：表皮浆痂附着伴中性粒细胞聚集，表皮角质层角化过度伴角化不全，棘层海绵形成，基底层未见明显异常，真皮浅层及小血管周围见淋巴细胞浸润、嗜酸性粒细胞围绕聚集根据上述诊断标准，患者唇腺病理阳性3分+Schirmer试验阳性1分=4分，符合干燥综合征诊断标准最后诊断：干燥综合征皮肤受累治疗方案：1.调节免疫：泼尼松20mgqm、甲氨蝶呤10mgqw、硫酸羟氯喹200mgqd；2.改善循环：地奥司明片450mgbid、阿司匹林100mgqd；3.改善干眼：玻璃酸钠滴眼液+双氯芬酸钠滴眼液4.抑酸护胃：奥美拉唑肠溶胶囊20mgqm。病情转归：潘婆婆目前口干、眼干症状较前好转，双下肢皮疹较前消退。总结干燥综合征并发皮肤黏膜损害表现者并不少见，且皮肤黏膜损害呈多样性，当患者以皮肤改变为主要表现时，易造成不能及时确诊甚至漏诊；因此对于合并有皮肤改变，口干，关节痛或猖獗齿等表现的患者，应及时完善自身免疫相关检查以达到早诊断早治疗的目的。面对难治性的皮肤损害，我们应加强识别不同皮损的原因，除及时排查免疫相关因素，必要时行病理活检，以精准找出病因，对症下药，以求达到更好的预后。对于干燥综合征的治疗应结合整体病情轻重程度和其他器官及系统受累情况，进行局部对症治疗和全身综合治疗。皮肤干燥瘙痒症可外用皮肤保湿剂。如病变为血管炎性病变或并发严重系统损害时需使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。

春光明媚的4月，依然是周一下午的门诊，忙碌的门诊结束后已经是华灯初上了，月牙儿挂在天空微笑着，今天因为碰到一个反复流产5次的女孩，回病房后还打开电脑跟病理科主任商讨她流产后绒毛病理的进一步检查的问题，期待为她找到真正的原因，以制定更好的方案，让她能顺利的妊娠并圆妈妈梦，关上电脑，打车回家，徐徐的晚风吹进车厢里，头发飞扬，沿江路的一家西餐厅旁边，三五成群的穿着时髦的美女在江边拍照，疫情过后的广州是如此的宁静和美丽。打开手机，弹出来助理给我发的报喜信息，原来是那个长着一双大眼睛的小欣给我们报喜了，孕37周那天看完诊以后回家的晚上，就突然破水了，现在已经安全剖腹产下一个可爱的宝宝，依稀还记得孕12周前曾经惊心动魄的与免疫紊乱斗智斗勇的瞬间，记得小欣极力掩饰的焦虑而总是洒脱的笑容，后来终于顺利过了12周！小欣成为一名准妈妈！时光飞逝，现在宝宝出生了，终于荣升为妈妈的小欣发来宝宝的视频，可爱的宝宝在睡梦中还会笑呢，真的好想宝宝从视频里跑出来让我抱一下。所有的幸福都是来自于艰辛和坚持，让我们一起分享一下这个美丽的宝妈故事吧!小欣婚后和丈夫就开始努力造人，但3年了，一直不孕，输卵管造影示双侧输卵管通畅，没有找到不孕的原因，妇科医师建议做人授，一次人授小欣就怀孕了，第一次怀孕让小欣感到了即将要做母亲的幸福和喜悦，但不幸的是孕5周时小欣遭遇了自然流产，小欣伤心落泪.....休息了1年多，这期间也做了宫腔镜检查提示子宫内膜炎，妇科给予治疗后好转！小欣重整旗鼓，和先生决定进行试管，第一次胚胎移植虽然着床，但却很快就生化了！小欣这次并没有伤心和失落，感觉自己的胎停以及生化的背后一定有某种未被发现的问题，屡败屡战的小欣于是到处打听，后来经姐妹介绍来到广州医科大学附属第三医院风湿免疫科张建瑜工作室就诊，经查，小欣存在抗β2GPI抗体阳性、ANA弱阳性！小欣平时没有关节肿痛、脱发、皮疹、频发口腔溃疡、光过敏、雷诺现象等。我给小欣做了简单的验单结果解读，小欣对自己的一切遭遇恍然大悟，并按照我开出的医嘱严格治疗。经过羟氯喹、阿司匹林等治疗1月后，小欣再次进行胚胎移植！移植前2周，我给小欣依次加了环孢素、低分子肝素、球蛋白，然而，这次移植的结局却更差——根本没有着床！小欣还有2个胚胎，她希望休息一下，调整一下情绪，我和小欣分析了一下她的问题，考虑她是难治性抗磷脂综合征可能（大约20%的产科抗磷脂综合征患者经过阿司匹林+肝素治疗，仍然失败），下次移植前需要使用更强的方案，现在可以把所有的药暂停，待移植前2月再重新用药。2021年6月，小欣信心满满的走进诊室，娴熟的就诊流程、依然是部分阳性指标的复查、服用基础药物......抗β2GPI抗体依然阳性！8月底，小欣准备第3次移植了！根据小欣的情况，移植前2周，我给小欣依次加了他克莫司1mgbid，低分子肝素、球蛋白、瑞白，移植后第7天，小欣测得HCG阳性，这次终于着床了！但不能松懈哦，我们继续监测小欣的指标，包括HCG的翻倍、着床后免疫指标的变化……在严密的监测下，我发现小欣的HCG翻倍渐渐慢了下来，并且着床后免疫紊乱也明显加重了，原来弱阳性的ANA显示为1:100，定量由正常转为升高！查细胞因子IL-6升高！考虑到小欣既往曾经出现过移植后生化，目前翻倍欠佳，我建议小欣打阿达木单抗，继续坚持球蛋白输注，小欣同意，于9.15打阿达木单抗一次，但HCG仍然进展缓慢，而且孕6周时B超提示胎心微弱！看着彩超，小欣要哭了，我马上安慰小欣，会好起来的，我们将美卓乐加量至3片/天，他克莫司加量至1.5mgBID，继续打球蛋白、阿达木单抗在9.30继续执行第二次注射，复查彩超胎心搏动好起来了！再后来，HCG也翻倍正常了，后面的几次B超虽然一直是小孕囊，子宫动脉阻力升高。但兵来将挡，水来土掩，一直担心害怕的小欣和我们一起坚守，终于迎来宝宝顺利通过NT的那一天！过了NT的日子，小欣沉浸在甜蜜的幸福中，每月1次的复诊，我们看到的指标都是稳定或者好转，后来，ANA转阴了！我们一起见证宝宝在妈妈腹中茁壮成长，期间，我们根据各项凝血指标给小欣调整肝素，肝素渐渐减至隔天1支，剖腹产前48小时，小欣已经没有注射肝素，整个手术过程顺利，没有明显出血，听到宝宝出来时的那一声啼哭，小欣的泪水忍不住夺眶而出，是的，坚持就一定会实现当妈妈的梦想！笔者后记亲爱的姐妹们，看完小欣的故事，您是否有一些感慨，5年的坚持，终圆所梦！无论您在追寻什么样的目标，请一定记得，我们要向着标杆直跑！也许，之前的路一直是坦途，也许，生育第一个宝宝甚至第二个宝宝都一帆风顺，现在要二宝或者三宝为什么这么难？那么，从来没有宝宝却一直不孕做了各种检查都找不到原因的姐妹们又向谁人诉说！也许，上帝让我们受一些磨难，为的是让我们更好的体会幸福和喜悦，让我们更懂得珍惜！免疫，让您生娃的路上屡屡碰壁，那些无数的暗礁：抗磷脂抗体、抗核抗体、肿瘤坏死因子、NK细胞……请您相信，当您找到这些暗礁，恭喜您，您可以像小欣一样，绕过这些暗礁，和宝宝一起，当然，也和我们一起，走向正常NT、大排畸，最终，迎来宝宝的响亮的啼哭和粉嫩的脸庞！

6年备孕 能成为母亲是每个女性一生当中最自豪的事，可对于一些有生育障碍的女性来说，却难乎其难。小茹（化名）就是其中之一，没想到在成为母亲的路上，这么艰难！小茹在经历过10年多的努力，闯过一个又一个的难关后，终于等来自己小天使，有幸成为一名母亲！ 小茹和丈夫刚结婚时就想着顺其自然，可结婚3年，一直没有怀上，便开始到当地医院检查，输卵管造影示：双侧输卵管通畅，丈夫精液常规检查也正常，小茹开始在当地医院进行多次卵泡监测，指导同房，均已失败告终。 好不容易在结婚第5个年头里，小茹怀孕了，夫妻两人激动不已，为了能顺利生下宝宝，事事小心，工作也辞掉，在家好好安胎，准备迎接新生命的到来，然而上天仿佛要和她开玩笑，在孕12周NT过后，竟然胎停了！当时的小茹伤心欲绝。 休息调整好心态后，又备孕1年时间也没有怀上，小茹夫妇考虑到自己年龄都不小了，不想再等了，于是在2017年开始走上试管之路！ 试管之路 第一次移植：2017年6月29日，移植2枚鲜胚——第一次移植就成功着床！但不幸的是在孕7+周时小茹出现腹水、面部红疹伴发热，在广医三院风湿科经检查诊断为“系统性红斑狼疮”，这个消息对小茹来说犹如晴天霹雳，祸不单行，一周后，也就是孕8+周时，小茹再次遭遇胎停，查胚胎染色体：正常。 清宫后小茹继续在广医三院风湿免疫科就诊，她一脸疑惑问起医生：听人说过，得了红斑狼疮就不能生孩子了，是真的吗？医生告诉小茹，那是50年前的观点，现在狼疮患者都可以像正常女性一样结婚生娃了，等你的病情缓解后还是可以生宝宝的，之后小茹3个月时间里服药治疗红斑狼疮。病情缓解后，2018年1月29日，小茹第二次移植1枚囊胚，但依然没有圆梦——生化了。 连续失利，让小茹夫妇再次陷入迷茫。在清宫术后小茹的月经量相比之前减少，到医院检查后发现宫腔粘连，真是屋漏偏逢连夜雨，之后的半年里小茹奔波在风湿科和妇科之间，一边进行宫腔镜手术治疗并促进内膜修复，一边维持红斑狼疮的治疗并定期监测指标。待一切就绪，生殖科医生建议小茹可以再次移植了，恰在此时，小茹在试管交流群里，听到一些姐妹有在移植前后找某医生用药能够提高成功率，于是在移植前后用了很多药物（包括肝素、球蛋白、环孢素、激素等）但最终依然不着床！绝望的小茹不知如何是好，而生殖科医生也建议小茹继续接着移了，正在彷徨无措时，小茹听到一位姐妹说，张建瑜主任不仅对红斑狼疮等风湿免疫病有丰富的临床经验，对于免疫因素导致的生殖问题也能处理得很好，已经让很多多年抱不上娃的姐妹成功生下宝宝了。 初遇张主任 晴天的下午小茹来到张建瑜主任工作室门外等候叫号，张主任查阅了小茹既往的狼疮病史，了解到小茹3年前就确诊轻型红斑狼疮而且一直保持稳定，之前虽然做过一些检查，但内容不够全面，对于生殖问题，还需要给予完善辅助检查。 2020年10月29日，小茹的检查结果出来了，带着检查报告复诊张主任，检查报告显示的主要问题是：抗核抗体（定量）：198.8↑；SSA、SSB、RO-52均阳性；抗β2GP1结构域1：阳性；同型半胱氨酸：9.6↑；NK细胞：20.3↑；叶酸代谢基因：中度风险。张建瑜主任初步诊断小茹为： 1、系统性红斑狼疮 2、继发性干燥综合征 3、非标准抗磷脂综合征 4、易栓症 5、同型半胱氨酸血症 6、叶酸代谢中度风险障碍 治疗方案 1、红斑狼疮并干燥综合征，予环孢素+羟氯喹免疫治疗，泼尼松片加量至10mg 每天一次； 2、抗β2GP1结构域1阳性，不孕+移植失败（不着床、生化、胎停），存在非标准抗磷脂综合征可能，移植前予阿司匹林口服、低分子肝素抗凝治疗； 3、叶酸代谢基因为中度风险，孕前2个月开始足量补充叶酸、甲钴胺； 4、既往使用肝素不着床，可能为难治抗磷脂综合征，移植前静滴免疫球蛋白15g；必要时使用TNF-a抑制剂。 坚持就是胜利 2020年12月，这是小茹第3次看诊张建瑜主任，已经用药2个月的小茹，2天前回到生殖中心准备进周移植，可B超检查时发现再次宫腔粘连，真的福无双至，祸不单行，小茹当时就抱头痛哭和张主任说：在怀孕上我怎么就这么难，张主任告诉小茹：“虽然现在受到一些困难，但你要及时调整心态，不能沉浸在负面情绪里。现在首先要把宫腔粘连处理好，宫腔内生长环境好，更有利于胚胎生长。”在张主任一番安慰下小茹心情渐渐好起来，随后张建瑜主任根据小茹情况调整治疗方案，小茹告诉自己，只要能怀上宝宝，再艰难的路也要走下去。 经过4个月的治疗，渡过一个又一个难关后，终于迎来移植日。2021年4月21日移植2枚D3冻胚，5月2日抽血查HCG：235mIU/mL；P：68nmol/L。看到移植第11天HCG数值良好，张主任和小茹一样开心喜悦，同时张主任让小茹复查异常指标，隔天查HCG翻倍情况，继续同前用药。 2021年5月10日复查结果回示：抗核抗体（定量）：192.86↑；SSA、SSB、RO-52均阳性；抗β2GP1结构域1：阴性；同型半胱氨酸：7.96。2021年5月8日抽血复查HCG：3934 mIU/mL；5月10日抽血复查HCG：6724mIU/mL；肝功能：AST：65↑，HCG翻倍情况欠佳，转氨酶升高，张建瑜主任根据小茹检查结果调整用药方案如下： 1、依诺肝素0.6ml 2天3支、每周静脉滴注免疫球蛋白15g、2周一次阿达木单抗，口服阿司匹林、泼尼松、环孢素、纷乐，黄体支持予地屈孕酮、安琪坦，雌激素补充予补佳乐。 2、因小茹HCG翻倍欠佳，予注射用绒促性素 2000U 隔天一次，人粒细胞刺激因子 100ug 隔天一次； 3、予复方甘草酸苷片口服改善肝功能； 4、小茹有下腹下坠感，予屈他维林片治疗； 5、其他药物治疗不变，一周后复诊。 5月20日再次就诊的小茹，这时她已经孕6+周，当天B超示:宫内妊娠，胚胎存活，CRL：4mm，可见胎心搏动。复查肝功能：正常，调整用药方案后HCG翻倍还算理想，张主任鼓励她：现在宝宝发育情况良好，要保持好的心态，有帮于宝宝生长发育。 功夫不负有心人！小茹顺利通过NT，NT过后一切都很顺利，也开始慢慢减药。在张主任的保驾护航下，小茹的产检也一路绿灯，顺利通过无创性产前DNA检测、大排畸等检查，整个孕期，小茹的狼疮病情在风湿科张主任的密切监测和专业的方案调整下，一直保持稳定！在张建瑜主任以及小茹自己的共同努力下，小茹苦尽甘来，虽然过程艰辛，但终守得云开见月明。并在今年12月25日顺利剖宫产一个5.3斤的可爱宝宝，有幸成为一名母亲。

不少人可能会认为得了系统性红斑狼疮就不能怀孕了，其实并不是这样。大多数系统性红斑狼疮的患者病情在得到控制之后，也可以安全妊娠。下面与大家分享一个“红斑狼疮合并不良妊娠”的好孕案例。01确诊系统性红斑狼疮生化2次，AMH低至0.54首次生化妊娠、确诊系统性红斑狼疮小芳（化名），32岁，2015年结婚，备孕3年余，仍然没有怀上，好不容易在2018年7月自怀，1+月时不幸生化妊娠，生化后继续尝试自怀，但备孕1年余仍然没有怀上。查AMH：0.54↓，卵巢储备功能明显下降，于是夫妇两商量后决定于当地三甲医院行试管助孕。2019年7月，小芳顺利获卵6枚，复诊时生殖中心医生告知只有2枚胚胎培养成功。取卵术后小芳出现全身多处关节疼痛，到当地三甲医院风湿内科就诊，当地医生给她完善相关检查。2019年9月检查结果显示：检查项目检查结果ANA定量>500↑ANA定性强阳性（+++）抗SSA阳性（++）抗双链DS-DNA定性阳性（++）抗β2-GP1-IgG16.57↑补体二项补体C3：0.97；补体C4：0.12↓根据以上检查报告可知，小芳抗核抗体、抗双链DS-DNA抗体、抗β2-GP1-IgG水平增高，结合她有全身多处关节疼痛等不适症状，当地风湿科医生给她诊断为：系统性红斑狼疮！真是屋漏偏逢连夜雨，小芳忍着悲痛上网查询了好多关于红斑狼疮的资料，越看内心越绝望！但小芳还是在当地医生建议下坚持口服药物治疗半年余。并认真遵从医生嘱咐和建议，2020年2月复查相关指标，如下所示：检查项目检查结果ANA定量47.2↑ANA（免疫荧光发）<1:80抗SSA阳性（+）抗双链DS-DNA定性阳性（++）抗β2-GP1-IgG11.2↑补体二项补体C3：1.02补体C4：0.21经治疗后小芳关节痛已经消失，结合相关异常指标好转，当地风湿科医生建议她尽快移植。试管移植2枚冻胚，再次出现生化小芳2020年3月回到生殖中心准备移植，因只有2枚胚胎，小芳也特别珍惜，生殖中心医生确认小芳狼疮病情稳定后，于2020年4月2日移植2枚冻胚。移植后用药方案：1、阿司匹林、环孢素、泼尼松、纷乐、强克、瑞白；2、移植后注射免疫球蛋白22.5g；3、黄体酮支持：达芙通 10mg，每天2次；4、嘱移植7天后查HCG、P、E2。2020年4月16日生殖中心复诊，移植后14天回生殖中心，医生告诉小芳生化妊娠了，面对移植失败的结果，虽然小芳早有心理准备，但还是非常难过。小芳在试管移植群里和姐妹诉说自己的经历时，有姐妹了解到她有红斑狼疮病史，又有2次生化，推荐她到木棉花生殖专科连锁门诊，汇聚了生殖障碍领域多学科知名专家，其中张建瑜主任擅长风湿疾病的诊治，对妊娠合并系统性红斑狼疮的诊治具有丰富的经验。初诊张建瑜主任，建议完善相关检查2020年5月1日，小芳第一次来到木棉花，就诊张建瑜主任。助理把小芳之前做过的检查，细心地整理汇总表格，异常检查指标红笔清晰标注。主任详细询问病史后，得知小芳从2年前开始反复腹部皮疹，但她未曾在意，也了解到之前虽然做过一些检查，但内容不够全面，建议小芳要先完善检查。2020年5月26日，小芳再次来到木棉花，如期复诊张建瑜主任，这时，她的检查结果已经出来了，检查报告如下：检查项目检查结果NK细胞23↑B细胞9.8抗心磷脂的IgG/IgM/IgA均为阴性抗β2-GP1-IgG/IgM/IgA14.5↑/<2.0/<2.0抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体IgG13.85抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体IgM22.10LA130LA233↑LA1/LA20.88↓蛋白S85.4蛋白C99同型半胱氨酸11.9↑ADP60.12MTHFRCT型TEG凝血功能未见异常ANA定性阳性（+）狼疮快速筛查抗核抗体：<1:80抗双链DNA抗体：阴性狼疮四项ANA定量：356↑抗ANA抗体谱抗SSA：阳性（+）免疫八项均阴性细胞因子IL-4：389.3↑风湿五项SAA：10.7↑ESR48↑胰岛素（空腹0h-1h-2h）122.6↑/505.3↑/503.2↑张建瑜主任结合小芳既往的检查结果与补充的检查内容，判断小芳存在以下方面问题：1、免疫方面：小芳有系统性红斑狼疮合并抗磷脂抗体阳性（抗β2糖蛋白1抗体IgG数值升高、抗ENA抗体谱中抗SSA阳性）；2、凝血方面：存在血栓前状态（抗β2糖蛋白1抗体IgG数值升高、高HCY、叶酸代谢中度风险CT型）；3、胰岛素抵抗。在认真看完检查报告后，张建瑜主任给出详细的治疗建议：1、因小芳有系统性红斑狼疮，目前评估属于缓解期，近半年没有使用甲氨蝶呤等致畸药物，可以备孕。张主任建议采用：泼尼松，每天10mg+纷乐每天0.2g+环孢素25mgx30天；2、小芳抗β2糖蛋白1抗体IgG数值升高，结合2次生化妊娠史，属于非典型抗磷脂综合征，存在易栓症，予以阿司匹林 100mg，每天1次x30天，用于抗血小板改善循环；3、因HCY数值高，予口服甲钴胺0.5mg，每天3次x30天；4、因胰岛素抵抗，予口服二甲双胍 0.5mg，每天2次x30天，用于改善糖代谢；5、小芳存在叶酸代谢中度风险，孕前2个月开始足量补充叶酸，同时维生素E抗氧化治疗。狼疮病情控制欠佳，张主任调整治疗方案小芳8月30日如期复诊，告知主任7月30日使用降调节方案取卵3枚，配成2枚优质囊胚，生殖中心准备9月底移植。小芳还说起近期皮肤瘙痒明显，皮肤容易起抓痕，8月20日复查报告单：检查项目检查结果抗核抗体定量49↑抗ANA抗体谱SSA阳性（+）HCY11.1↑张主任结合小芳现有症状，考虑不排除狼疮病情控制欠佳，改方案如下：1、停环孢素，改他克莫司 1mg，每天2次；2、赛能 0.2g，每天1次；3、泼尼松 10mg，每天1次；4、甲钴胺 0.5mg，每天3次5、骨化三醇 0.25ug，每天1次6、阿司匹林 100mg，每天1次，移植后改50mg，每天1次；7、二甲双胍、医维他继续同前；8、NK细胞升高，移植术前4天注射免疫球蛋白 15g；9、移植术前7天开始达肝素每天1支，移植当天开始达肝素钠早晚各一支。再次移植1枚D5囊胚，好孕！小芳在2020年9月24日移植1枚D5囊胚，移植术后应用主任的治疗方案和生殖中心雌孕激素支持治疗，主任建议在移植后的第7天就在当地医院查看早孕三项，间隔3~4天复查一次。移植第7天回生殖中心复诊，医生告诉小芳：确实是怀孕了。确认自己怀孕之后，小芳激动之余又有些许忧虑，只因之前有过2次生化，又有自身免疫性疾病，很担心这次又重蹈覆辙。于是按照张主任医嘱，按时检测早孕三项，每一次拿到结果后，稍有安心。因在外地不便面诊，在当地医院密切监测。早孕三项报告如下：检查时间HCGP(ng/mL)E2(pg/mL)10月8日3850.4833.7115410月12日19655.640193110月16日46441.234.3170810月19日74866.429.9197410月23日140736>4068210月28日208986>407872020年10月25日再次复诊张主任时，小芳已经移植术后孕7+周，张主任查看小芳的HCG数值翻倍尚可，2020年9月风湿免疫复查指标如下：检查项目检查结果ANA定量317↑HCY11.2↑抗SSA阳性（+）抗双链DS-DNA定性阳性（++）抗β2-GP1-IgG<2.0肝功能ALT：76↑补体二项补体C3：1.20补体C4：0.18由于小芳孕后转氨酶升高，张主任考虑肝素导致肝损可能性大，建议将低分子肝素（0.2mL，每天2次）改为（0.2mL，每天1次），加磺达肝葵钠 0.5mL，每天1次，另外予易善复护肝治疗，其余用药同前。除此之外，张主任要求小芳定期监测肝功能，一周后查B超后调整用药方案。备注：10月18日复查肝功能正常，已停用磺达肝葵钠、易善复。在张主任的保驾护航下，小芳顺利通过NT12月5日小芳顺利通过NT，复查检查结果也非常理想。小芳每次来复诊时都很紧张，得知自己检查指标有明显好转也越来越安心。这次来复诊小芳已经是移植后孕13+周，张主任予小芳调整用药方案并嘱定期复诊。通过NT之后小芳基本上每个月复诊一次，期间张主任调整用药方案与剂量。生育路上虽然坎坷，但在张建瑜主任的保驾护航之下，小芳整个孕期都挺顺利，之后小芳于2021年6月6日顺利分娩一健康宝宝。02张建瑜主任复盘案例小芳这个案例的关键点是：系统性红斑狼疮合并不良妊娠史。张建瑜主任认为：有系统性红斑狼疮的姐妹在备孕前就要告知你的医生，由风湿科医生评估是否可以妊娠。如病情稳定，允许怀孕，应在风湿科医生指导下，定期检查，遵医嘱服药。如备孕一年仍然不孕，应及时进行抗磷脂抗体谱、抗SSA/抗SSB抗体、蛋白C、蛋白S、血栓前四项、同型半胱氨酸等检查，以及卵巢功能、宫腔环境的评估、甲状腺抗体、胰岛素的检测等，排除其他因素导致的不良妊娠，所有潜在问题得到解决后，再备孕方可显著提高妊娠成功率！小芳在两次移植失败后就进行了较全面的检查和评估，经过提早进行抗血小板、改善糖代谢、及时调整狼疮治疗方案后，第二次移植成功并最终顺利抱娃！所以狼疮姐妹怀孕后，应定期到风湿科和产科诊治，严密监测狼疮有无活动、胎儿发育是否正常。03张建瑜主任科普红斑狼疮的患者可以怀孕，其怀孕的前提条件如下：1、确诊红斑狼疮后需要接受正规的治疗，建议患者经过治疗后使病情稳定6个月以上；2、没有明显的脏器损伤，患者尿蛋白<0.5/24h，同时要停用可造成胎儿畸形的药物，比如：甲氨蝶呤、来氟米特、马替麦考酚酯、环磷酰胺等；3、建议激素维持的量越低越好，一般每天保持10mg以下为宜；4、定期监测生化指标以及免疫学指标等。

遭遇胎停生儿育女，享受天伦之乐本是准妈妈们所憧憬的美好愿景，然而并不是每个准妈妈的生育之路都是康庄大道，总有些准妈妈们在孕期无任何征兆地发生胚胎停育，本文中的主人公伍女士便是这样一位历经磨难的母亲。 2016年，伍女士怀孕，未规律产检，孕8月破羊水早产，生下了一畸形死胎。 2017年初，伍女士再次怀孕了，孕8周时B超可见胚芽及胎心，但不幸再次降临，一周后再次做B超胚胎停育了，伍女士只能安慰自己与这个孩子无缘，忍着内心的悲痛做了药物流产及清宫。 2017年底，伍女士第三次怀孕，这次伍女士提高了警惕，密切关注着胚胎的发育，但是孕8周了仍迟迟未见胚芽和胎心，而且检测发现孕酮及HCG低，加之伍女士有反复阴道出血这个症状，这次她再次与这爱的结晶失之交臂。 探寻缘由这三次的不幸遭遇，终于让伍女士意识到自己需要主动出击查找原因了，于是2018年6月伍女士在外院进行了一些免疫指标的检查： 抗心磷脂抗体IgG10.3,IgM 1.3,IgA 2.5；β2糖蛋白抗体三项阴性。β2糖蛋白抗体 20↑；胰岛素抵抗；淋巴细胞亚群：B细胞 21.2%↑，NK细胞12.3%； 子宫内膜抗体、卵巢抗体、抗精子抗体、ACA、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III活性、ANA、凝血常规+D二聚体、狼疮抗凝物未见异常。血栓弹力图无异常。甲功三项、TPO无异常。胰岛素抵抗。抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体阴性。 2018年10月，复查β2糖蛋白抗体 90↑；抗心磷脂抗体：IgG11.4,IgM1.5,IgA2.7；血小板聚集功能34.2↓。 外院曾予以“阿司匹林、二甲双胍、弥可保”。 封闭抗体阴性，行主动免疫治疗后后封闭抗体转阳。 患者平素无关节痛，无脱发明显，无皮疹红斑，无频发口腔溃疡，无光过敏，无雷诺现象，无明显口干、眼干。 2019年1月底，伍女士在小姐妹的建议下来到了广医三院风湿免疫科，在详细询问了解伍女士病史之后，完善了生殖免疫相关的指标的检测，其中β2糖蛋白抗体IgG 131SGU↑。风湿科李婷医生判断造成伍女士不幸的根本原因就是“抗磷脂综合征”。 诊断：抗磷脂综合征 维生素D不足 胰岛素抵抗。 再次备孕2019年1月，广医三院风湿科为伍女士制定备孕方案： 羟氯喹+阿司匹林+叶酸片； 治疗接近1个月后，2019年2月份，她开始试孕；试孕当月，调整治疗方案： 泼尼松+羟氯喹+阿司匹林+低分子肝素针+环孢素+叶酸片+骨化三醇 好孕降临2019年3月，传来好消息，伍女士再次有孕（2019-3-11 HCG 51），她不敢松懈片刻，孕期坚持来我科就诊，动态监测HCG翻倍，孕期我科继续予：泼尼松+羟氯喹+阿司匹林+环孢素+低分子肝素； 孕5+周，因皮肤淤青、少量阴道出血停阿司匹林。 2019-3-27，B超：孕囊大小17*9mm，其内可见胚胎，胚胎长3mm，可见胎心搏动回声。孕如6+周，胚胎存活。 孕10+周，停环孢素； 2019-5-8，孕12+周 胎儿NT 2.3mm；肝素减为1天1支；胎儿染色体非整倍体无创基因检测低风险； 低分子肝素、羟氯喹继续使用至分娩，伍女士就这么满怀期待又略带担忧地一路走来。 2019-11-7，孕38+6周的伍女士剖腹产生下一名健康的男宝，宝贝体重3050g，伍女士终于迎来她可爱的小王子！成功晋升为一名母亲！ 抗磷脂综合征之谜随着近几年二胎政策的开放，生二胎逐渐普遍，高龄孕产妇也越来越多，这其中出现不良妊娠的人群越来越多，在反复流产或胚胎停育的人群中，经过检测后发现，有相当一部分的人是由于产科抗磷脂综合征造成的，本文中的伍女士就是其中的一个。 追本溯源，抗磷脂综合征（APS）到底是什么呢？ 抗磷脂抗体综合征是一种风湿免疫病，发病特点是出现动脉和静脉的血栓，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎），亦可出现血小板减少，血液中出现抗磷脂抗体。当出现病态妊娠之时，我们称之为产科抗磷脂综合征。 产科抗磷脂综合征除了出现病态妊娠的表现，还会出现哪些血液检查的异常呢？ 主要是抗磷脂抗体的阳性，包括3项标准的抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体（IgM、IgG）、抗β2糖蛋白1抗体（IgM、IgG）、狼疮抗凝物；部分患者3项标准的抗磷脂抗体均阴性，可能会存在一些非标准的抗磷脂抗体：例如抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体IgG、IgM、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰肌醇抗体、抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体、抗膜联蛋白A2抗体、抗膜联蛋白A5抗体、抗蛋白C抗体、抗蛋白S抗体、抗心磷脂抗体IgA、抗β2糖蛋白1抗体IgA等。 产科抗磷脂综合征有何危害？可能引起育龄期女性的反复流产、反复胚胎停育、子痫、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞、死胎、早产等不良结局，因此，需要引起大家的重视。但是，大家也无需过于担忧，因为如果明确为抗磷脂综合征，通常经过阿司匹林、肝素、羟氯喹等药物的治疗后，疗效显著，大部分患者朋友可以成功受孕、顺利妊娠、成功抱娃。 结语反复流产及胚胎停育的原因复杂多样，但不容忽视的是免疫因素，建议有反复不良妊娠史的朋友进行全面规范的筛查，避免遗漏某些与胎停有关的免疫因素，才能更好地助力下次顺利地妊娠。胚胎停育勿恐慌，调整心态，主动出击，找准原因积极治疗，“好孕”在不远的将来会如期而至！

她的迷茫故事的女主角今年36岁了，与爱人结婚十余年，生活幸福美满，可是却没有收获爱情的结晶，随着年岁增加，他们夫妻开始有些着急，于是来到广医三院生殖科就诊，进行了相关检查，宫腹腔镜检查提示:双侧输卵管积水，行结扎术，并摘除子宫内膜息肉。 于是，她在广医三院生殖科开始了漫漫的“试管之路”，刚开始她和先生还是满怀信心，进行胚胎移植1次，移植后14天开奖HCG 46.9，随后生化妊娠。这次胚胎移植的失败，带给她沮丧和挫败感，伤心之余，在其他姐妹的建议下，她来到广医三院风湿免疫科就诊，筛查是否存在免疫异常而导致胚胎移植失败。 遇见广医三院风湿科风湿免疫科李医生详细询问了她的生育史，以及是否存在风湿性疾病的相关症状，例如脱发、光过敏、皮疹红斑、关节痛，口腔溃疡，口干眼干猖獗齿、雷诺现象等，她均没有出现。既往史有些异常的发现：甲状腺功能减退症、胰岛素抵抗、过敏性鼻炎。 于是风湿免疫科李医生给她开了一套免疫及凝血相关的检查项目，验血后，经过1周的等待，检验结果出来： 2019年1月 抗磷脂抗体4项：ACA-IgM 22↑ MPL，ACA-IgG 0 GPL，β2GP1-IgM3.8，β2GP1-IgG0.4； 自身免疫组合：ANA弱阳性，抗CCP16.897↑，余阴性； 维生素D 15ng/ml↓； 狼疮抗凝物、蛋白C、蛋白S、白介素6、ACA正常； TC+BC+NK：NK%11.8%，B14.1%； 叶酸代谢能力较弱； 诊断：1、不典型抗心磷脂抗体综合征2、血清免疫学异常（ANA、抗CCP弱阳性）3、维生素D缺乏4、甲状腺功能减退症5、叶酸代谢能力较弱 备孕2019年1月，风湿免疫科制定备孕方案 阿司匹林100mg qd，羟氯喹200mg qd，甲泼尼龙4mg qm 骨化三醇0.25ug qd，钙片600mg qd，叶酸片5mg qd 第二次胚胎移植2019-2-26，第二次胚胎移植，植入2枚胚胎 移植前5天开始依诺肝素针每天1支皮下注射，移植后依诺肝素针每天2支； 移植后第7天，她怀着忐忑的心情，早早地来到医院门诊验孕， 2019-3-5 移植后第7天HCG 25，调整用药方案：加环孢素25mg bid，粒细胞刺激因子150ug q3d*5次； 看到这样的血值，她仍然惴惴不安，担心再次出现像上次那样的生化妊娠，风湿免疫科的医生安慰并鼓励她不用太担心，继续动态监测血值翻倍情况。 2019-3-12 移植后第14天HCG 2114（开奖） 2019-3-18 移植后第20天HCG 29017； B超：宫内可见两个孕囊，大小约12*7mm，12*10mm，内未见明显胚芽回声，均似见卵黄囊回声，孕如5+周。 连续监测了HCG血值，翻倍很不错，B超确认了宫内妊娠，是双胎，她悬着的心终于安定了许多。 2019-3-26 移植后第28天HCG107664； 一超：孕囊大小分别为39*10mm及26*13mm，胚胎长分别为4mm、3mm，均可见胎心搏动，孕如6+周； 一超看到两个小生命最初始的顽强的心跳，她和主治医生都开心地笑了，这是这次妊娠路上里程碑的事件。 2019-4-9 二超：孕囊大小分别为59*15mm及39*21mm，胚胎长分别为18mm、17mm，宫内双绒毛膜囊双胎妊娠，均孕如8+周； 风湿免疫科医生在她孕10周时停了环孢素； 2019-5-8 孕12周，她顺利通过了NT检查，医生停了甲泼尼龙，因牙龈出血及少量咖啡色分泌物，停阿司匹林，肝素减为每天1支，羟氯喹继续口服。 到这里，这两个小生命一天天茁壮地成长着，她每天小心又愉悦得生活、工作，虽然每天需要皮下注射肝素，这其中有疼痛、有皮下淤血，但是她却满心欢喜。 通往幸福之路随后的每一次产检，她都比较顺利地通过。 而风湿免疫科李医生则安排她每个月复诊，监测凝血常规、D二聚体、蛋白S、抗磷脂抗体等指标，孕后期出现蛋白S下降，D二聚体升高，每一个指标的异常都牵动着她的心，主治医生根据指标的升降以及牙龈出血的情况谨慎调整了肝素的剂量。随着孕周的增大，她的肚子也越来越大，对于个子不高的她来说负担不小，但为了那一对宝贝能生长发育地更加成熟，她坚持到了孕36+5周，在产科医生的建议下进行了剖宫产术，迎来了她的宝贝们：乔治2.66kg，佩琪2.52kg。祝贺孕妈成功升级！ 故事到这里，已经有了一个圆满的结局，女主人公终于和她的王子收获了爱情的结晶。这一年多经历的艰辛、苦楚、失落、焦虑、担忧，最终化成妈妈脸上幸福的笑靥和感动的泪珠，也化成两个小天使响亮的啼哭和安然的入梦。 祝愿这一双宝贝健康成长！ 结语也许您经历了不孕、流产、胎停、宫外孕，经历了生化妊娠、移植失败……却不知道您的孩子何时何地才来到您的身旁，也许您多少次走着却困在原地，多少次笑着却满含泪滴，您失望、灰心、焦虑、迷茫，不知道该去向何处，不知道该梦归何处。但是，请相信上帝关了一扇门，必定会打开另一扇窗。您需要查找生殖系统和染色体的病因之外，还需要筛查免疫系统、内分泌系统、凝血功能等异常，例如抗磷脂综合征、易栓症、结缔组织病、甲状腺炎、胰岛素抵抗等，都有可能影响妊娠，您需要针对其进行治疗，来帮助您顺利妊娠。 祝愿天下有心人终得圆满！

抗核杭体（ANA）阳性或其他任何一种非特异性自抗体阳性（如抗SSA/SSB抗体、抗RNP抗体、抗CCP抗体），具有某些结缔组织病临床表现如关节酸痛、皮肤红疹、口腔溃疡等等，但又不符合任何一种特定疾病的诊断标准，称为未分化结缔组织病。 Sabo 于 1969 年首次对这种疾病进行了描述，后来得到专家们的认同，未分化结缔组织病可以稳定在原来的状态，也可以进展称为某一种结缔组织病例如SLE、干燥综合征等等，还有可能在我们乐观生活的时候悄悄自愈，但前提是我们要认识之并与之和平共处，因此，1~2年监测一次免疫指标和进行专科检查很重要。 未分化结缔组织病患者体内存在ANA、SSA等抗体，反复流产患者ANA的阳性率为30%，不孕妇女阳性率20%。曾经有研究证实，患者早期胚胎内可检测到ANA，提示ANA可能穿越透明带及胞膜进入卵母细胞内，并可能对卵母细胞及胚胎发育产生干扰作用；在胚胎移植时，可导致优质胚胎数明显减少，临床妊娠率、种植率显著降低；而且，抗核抗体阳性常伴NK细胞比例高、肿瘤坏死因子等升高，共同造成不良妊娠结局。 如果您有以下症状，需要进行免疫检查了： 1. 你是否有过皮肤在阳光下泛红或局部泛红的经历? 2. 你的脸颊或鼻子有明显或突出的皮疹吗? 3.你的手或脚会在寒冷中变白，然后变成蓝色或粉色吗? 4. a-你曾经有过关节疼痛和肿胀的经历吗？b-你的僵硬感会持续一个小时或更长时间吗? 5. 你有过心包炎或胸膜炎吗? 6. 你口干舌燥吗? 7. 你觉得眼睛里有沙子吗? 8. 你曾经有过痛苦的白色口腔溃疡吗? 9. 你得过血栓性静脉炎吗? 10. 你有过两次或两次以上的流产或死产吗？

长期不孕或不良妊娠、辅助生殖反复失败，建议查查免疫因素不孕不育让很多育龄夫妇深陷烦恼，而除了长期备孕怀不上、生殖助孕反复失败，好不容易怀上了却发生胎停、流产、死胎等不良妊娠结果……在“造人”的历程中，不少女性尝遍了苦头。 到底是什么原因挡住了“好孕”? 近日，在广医三院就有一位多年备孕、并反复尝试生殖助孕却失败的女性，而阻挡她“好孕”的竟然是——免疫因素。这是为何？ 医学指导/广州医科大学附属第三医院风湿免疫科主任医师张建瑜 来自海南的丘女士今年39岁了，7年前开始备孕的她，头几年尝试自然受孕，但一直迟迟没有动静。于是夫妻俩便转而求助于辅助生殖技术，没想到经历了三次人工受精、1次试管婴儿均以失败告终。 就在丘女士准备做第二次试管婴儿移植之前，医生建议她做一个全身检查，结果显示她有自身抗体阳性、血沉高。这些免疫异常丘女士之前并没有发现。风湿免疫科医师认为，丘女士属于免疫性不孕，这也解释了她为何多年备孕、生殖助孕失败。 查明病因之后，张医生为丘女士进行了免疫调节与抗凝治疗，丘女士不但不需要人工助孕，竟然还自然受孕了，并分娩生下一个7斤重的健康男婴。 提醒：莫忽视免疫异常引起的不孕 　　广医三院风湿免疫科主任医师张建瑜观察发现，临床上，像丘女士这样不明原因反复受孕失败的育龄女性其实不在少数。她曾经接诊过一位33岁、已经备孕6年的女性，在经历了三次试管婴儿移植均告失败，后来进行排查，结果发现免疫紊乱，在进行了两个月的免疫调节后第四次做试管婴儿移植，终于成功受孕。 “在不孕的诸多原因中，免疫性因素引起的不孕经常被忽视。”张建瑜指出，引起免疫异常的因素有多种，比如红斑狼疮，此外还有未分化结缔组织、抗磷脂综合征、NK细胞过高、干燥综合征等，但备孕屡屡失败的女性多数想不到迟迟未能降临的“好孕”跟这些病有关系。 解读：免疫细胞攻击胚胎致受孕困难 免疫因素往往可引起全身性疾病。怀孕前，有潜在免疫异常的女性可能并没有任何身体不适；当她们受孕时，作为外来物的“精子”刺激身体免疫系统，可引起“过激”反应，出现免疫系统攻击胚胎的情况。 免疫系统作为抵御各种细菌病毒和外来病原体的系统，对于人的健康发挥着重要作用。但免疫系统也有“认错人、办错事”的时候，比如器官移植后发生的免疫排斥，免疫系统将新的器官当做“入侵者”，想把它“干掉”。 免疫细胞攻击胚胎也是同样的道理。当免疫细胞把胚胎当做身体的“入侵者”时，便会对其发起攻击。这种攻击可能发生在胚胎进入女性子宫之时、胚胎刚刚着床的阶段，也可能发生在胎盘发育的阶段，从而出现胚胎着床失败、受孕难，或者即便怀上了，也容易在孕前三个月发生胎停、死胎或者流产等不良妊娠。 建议：莫名不孕或反复流产需要排查是否免疫异常 　　张建瑜建议，如果女性发现自己不孕，排查没发现有结构性原因（如输卵管因素）、染色体原因、内分泌异常等，建议要加查是否存在免疫异常。对已发生两次及以上不良妊娠结果（如孕早期胎停、死胎、流产等），或是实施辅助生殖（人工受精、试管婴儿）两次及以上不成功的人群，建议也应排查是否为免疫因素引起。 已诊断为免疫因素引起的不孕女性，应先进行免疫治疗，主要包括免疫调节和抗凝治疗，在孕前及整个孕期都要有产科医生及免疫专科医生联手帮助严密监测。据她介绍，曾有一个“抗磷脂综合征”的女性在接受免疫调节后成功受孕，但孕期忽视了孕期免疫因素监测，孕22周便胎停了，令人遗憾。 一般情况下，免疫治疗会从备孕期一直持续到孕14周，孕早期仍是高风险期，需要严密监测。有些患者怀孕后对吃药很排斥，担心免疫治疗的药物对胎儿有害，对此，张建瑜认为不必太过担心，因为风湿免疫科专科医生会根据孕妇个体免疫情况，有针对性地调节用药，确保母婴安全。 来自 广州日报

在对我国多个城市孕妇使用叶酸补充剂调查中发现，孕早期叶酸补充剂使用率仅为74.1%,孕中、晚期仅为35%和28.4%；孕中晚期叶酸摄入量明显低于我国孕妇膳食标准孕期叶酸推荐摄入量（RNI600ug/d）降低。近年来国内大量研究发现妇女人群中部分叶酸代谢障碍患者的存在是导致胎儿出生缺陷的主要原因之一（这部分妇女也是将来患H型高血压的潜在高危人群）。这部分人通过常规的叶酸补充起不到对出生缺陷的畸形预防，如果对这部分叶酸代谢障碍妇女的个体化适量叶酸补充，可以有效的预防出生缺陷的发生，使出生缺陷的发生率明显下降，达到一级预防（病因预防）的目的。什么是叶酸代谢障碍？主要指部分人由于叶酸代谢通路中的关键基因突变导致酶活性降低，使得已被机体吸收的叶酸不能正常发挥生理功能，即叶酸代谢途径中的关键基因MTHFR（5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶）基因的C677T、A1298C位点的基因多态性对其编码的酶的活性和热稳定性产生巨大影响，例如，携带TT基因型的人群，其MTHFR酶活性在37℃时，较正常基因型CC型降低50~60%；MTHFR 677CT与1298AC发生发生协同作用时，也会导致其编码的酶活性减弱，只有正常基因型的36%。MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶）66GG基因型和66AA基因型比较，个体发生NTDs（神经管畸形）的风险增加到2.6倍(OR=2.6，95%CI=1.3-5.3)。这三个基因位点的突变均为错义突变；众多研究表明，MTHFR C677T基因多态性还会增加前列腺癌、口腔癌、甲状腺癌等癌症，以及脑血管疾病II型糖尿病等很多疾病的风险。与此同时，MTHFR A1298C也与包括宫颈癌等多种疾病易感性相关，所以该基因会对多种疾病的发生和发展产生影响。叶酸代谢障碍一般情况下，表现为叶酸的相对不足，即摄入正常剂量的叶酸仍无法满足机体对叶酸的需要。这种叶酸代谢障碍是终身性的，这种代谢障碍造成的个体叶酸相对性缺乏是长期性的。由于孕期代谢机能的改变，使得准妈妈对叶酸的需求增加，叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时对个体造成的危害最大。存在代谢障碍的女性，如不能采取有效的干预方案，那么生育缺陷宝宝的发生率明显增加。对于存在叶酸代谢障碍的人群，持续的叶酸补充对于控制同型半胱氨酸（HCY）水平是重要的和必要的。如果12周以后即停止叶酸干预，容易导致存在叶酸代谢障碍人群叶酸缺乏而导致HCY水平升高，从而引发贫血、妊娠期高血压疾病、晚发性自然流产等疾病。近年来发现，孕妇血浆中HCY水平升高可直接影响宫内胎儿的生长发育，发生胎儿流产、胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、新生儿出生缺陷以及一些妊娠相关疾病(如子痫前期、胎盘早剥、胎盘血管疾病)，并可能与早产、低体重儿等的发生密切相关。对于胎儿发育来讲，例如，近年来在我国发病第一的胎儿先天性心脏病研究表明，先天性心脏病（CHD）是环境因素与遗传因素共同作用所致的多基因遗传病。当叶酸代谢障碍导致HCY升高，可影响胚胎早期心血管发育。近10年来发现孕期服用叶酸能够明显缓解HCY对心血管发育的毒性，预防CHD、特别是圆锥总干缺损和复杂青紫型CHD的发生。另一种常见的神经管畸形是神经管未能闭合所造成的严重的先天缺陷。叶酸代谢障碍导致母体HCY水平升高，转运给胚胎的HCY浓度增高，从而干扰胚胎神经管的闭合。同时，由于快速生长发育时期DNA甲基化至关重要。叶酸代谢障碍导致低甲硫氨酸，使得DNA低甲基化，引起神经管闭合异常。叶酸代谢障碍的人群对于母体而言，如复发性流产与血液高凝状态密切相关，其机理可能是胎盘动脉栓塞引起胚胎血供不足、绒毛缺血性坏死。而叶酸代谢障碍导致的高同型半胱氨酸血症是血液高凝状态及相关疾病的独立危险因素；叶酸代谢障碍导致胚胎发育所必须的DNA和蛋白质甲基化不足，也是造成胚胎发育停止、流产的重要原因。按照目前全国叶酸代谢障碍的人群基因图谱来看，华南地区人群存在叶酸代谢障碍风险的比例约为10%左右、长江流域为15%左右，而北方地区高达30%左右。叶酸代谢障碍的人群需要重点关注。通过对叶酸代谢障碍遗传检测--筛查出风险人群，给予个体化的精准干预，以达到预防出生缺陷及孕期疾病的目的，保障母婴健康！

低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）通常采取皮下注射方式给药，本文就临床实际护理工作中遇到的常见问题及护理对策进行总结，以供参考。常见问题一低分子肝素皮下注射部位为什么要选择腹部脐周？腹部皮下注射部位有较厚的脂肪组织，皮肤松弛，所含神经纤维较少，毛细血管丰富，可供注射的腹壁表面积较大，易轮换注射部位，相比其他部位如上臂三角肌下缘、臀部、大腿等部位既可使药物更快吸收，又可降低低分子肝素外渗至浅表组织的风险，减少皮下出血面积和瘀斑，减轻疼痛，使患者可耐受多次注射，提高依从性。因此，低分子量肝素首选腹部注射[1]。常见问题二脐周的上、下、左、右，哪个部位好？建议将脐周的腹部区域按照克赛图（图1）标注的各位点进行轮换注射，一般在腹部左边或右边离肚脐至少5 cm处。同时利用以下表格（图2）记录每天注射的时间及部位，便于轮换不同的注射位点。轮换注射部位可延长同一部位反复注射的时间，减轻疼痛、淤斑和血肿[2]。图1. 低分子量肝素皮下注射的克赛轮换图[2]图2. 低分子量肝素注射时间及注射位点记录表[2]常见问题三有的患者脐周不好打，可以换别的部位如大腿或手臂吗？换哪个部位更好呢脐周不易注射的患者可以更换其他部位进行皮下注射，如手臂（上臂三角肌下缘）和大腿（外侧缘），见图3。根据可能出现的不良反应严重程度进行区分如下：易致严重血肿的注射部位依次为：大腿>手臂>腹部易致瘀伤的注射部位依次为：大腿>手臂>腹部注射部位的疼痛强度依次为：手臂>大腿>腹部因此，可根据患者实际需避免的问题选择适宜的择他方案，但总的来说，腹部皮下注射是最佳的低分子量肝素注射部位[3,4]。图3. 低分子量肝素的可注射部位（图片来源：网络）常见问题四皮下注射低分子肝素经常会出现瘀斑、血肿、硬结等，有何办法缓解这些症状？注射部位、进针角度、注射前抽吸、注射持续时间、注射后按压时间和力度等因素可影响瘀斑、血肿、硬结和疼痛的发生与发展。通常可采取以下措施进行预防 [3, 5-8]：(1) 选用合适的注射部位：参照前文所述的克赛图（图1），每次规律轮换注射部位。注射前可适当按摩待注射部位，注射时避开皮肤破损处，手术瘢痕，有斑或痣的部位。(2) 减少药液残留：a) 气锁法：在注射器中保留0.2-0.3 ml的空气，先将药物注射至皮下组织后再将剩余的空气注入皮下组织中。因此，在针头注射部位产生药液锁定作用，组织中的空气就能够有效防止LMWH渗透至皮肤中，并减少瘀斑和血肿发展。此外，还能更精准的控制药量。b) 进针前，用酒精棉签擦干针头上的药液待挥干后再注射，以免残留在针尖上的药液对皮肤造成刺激性损害。(3) 进针/拔针角度：建议向捏起的皮肤褶皱处垂直（90度角）进针（图4），针头全部进入皮下组织。注射完毕后，垂直拔针。图4. 皮下注射低分子量肝素的皮肤提捏及进针角度示意图（图片来源：NIH medical arts）(4) 注射前抽吸：不推荐在皮下注射LMWH时使用抽吸方法，易使针头在皮下滑移，致组织损伤、血管破裂、瘀伤形成，以及形成负压导致血肿发生。(5) 注射持续时间：建议注射时间持续30 s，或持续注射10 s再等待10秒后取出针头。(6) 注射后按压：拔针后不要按摩注射部位和立即热敷，建议以三个手指的指腹用无菌棉球或无菌棉签按压注射部位（针眼处）3-10 min，力度以皮肤下陷1 cm左右为度。一旦发生瘀斑、血肿和硬结，可分别采取以下方法进行处理：a. 瘀斑的处理方法：图5. LMWH皮下注射方法不当导致的腹壁瘀斑（本例患者出现瘀斑的主要原因为：a. 按压位置不正确，未准确按压在针眼处；b. 按压时间不足）（图片来源：苜蓿草抗凝俱乐部）图6. 采用正确的LMWH皮下注射方法使腹壁皮肤保持完好（图片来源：苜蓿草抗凝俱乐部）（1）冷敷法[9]：若面积小于2 cm×2 cm的瘀斑，无需处理，3～5天可以自行消散，要避免局部热敷、理疗或用力压迫按摩；若面积大于2 cm×3 cm的瘀斑，局部出现硬结和疼痛时，要采取措施及时处理。注射前和注射后给予冷敷5 min可以预防和减少皮下出血的发生。（2）新鲜芦荟叶联合50%硫酸镁湿敷法[10]：将芦荟叶洗净切成两片，肉面湿敷于中-重度患者皮下瘀斑处皮肤，外用胶布固定，使汁液充分粘附在皮肤瘀斑处，30 min/次，3次/d，间隔10 min，再予50%硫酸镁湿敷（配制方法：用100 ml 60℃热水溶解50 g硫酸镁晶体制得）于皮下瘀斑处，以湿润不滴药液为宜，用保鲜膜将纱布覆盖，避免水分蒸发过快，20 min/次，3次/天，与芦荟交替进行湿敷。（3）安普贴法[11]：在皮下瘀斑处贴安普贴，大小以超出瘀斑和硬结周围3 cm为宜，一般3～5天换贴膜1 次（安普贴由法国优格公司生产：规格10 cm×10 cm或15 cm×15 cm)。b. 血肿的处理方法：图7. 皮下注射低分子肝素导致的血肿（图片来源：网络）（1）冷敷、压迫，联合50%硫酸镁湿热敷和生土豆片贴敷法[12, 13]：血肿发生的24 h内，对血肿部位进行冷敷和压迫30 min，24 h后用50%硫酸镁湿热敷（方法：将纱布或毛巾置于60℃的50%硫酸镁药液中浸泡，取出拧至无液体滴出后，敷于血肿处，用保鲜膜覆盖，再放置热水袋或用大毛巾包裹以保温约60℃，热毛巾每10 min更换一次），每次15～20 min，一日三次。间歇时间，可将生马铃薯切成薄片（1-3 mm）贴敷在血肿处，马铃薯片干即换，一日三次。对于直径大于5 cm的血肿，在48 h后可采用鹅颈灯对血肿部位进行照射，每次照射30 min，3次/天。（2）抽吸法[8]：如果血肿很大，经上述治疗仍不能吸收消退的血肿，可用无菌注射器抽吸或给予皮下血肿切开清除术，应严格无菌操作，防止感染。操作完成后无菌辅料加压包扎，如一次抽吸不净，可进行多次，直至血肿消退为止。c. 硬结的处理方法：（1）土豆片或白萝卜皮敷法[13]：将新鲜土豆或白萝卜洗净晾干，切成薄片，轻敷于硬结部位，用保鲜膜覆盖，并用纱布固定，定时更换，每日6次，通常3d便可见效（2）硫酸镁湿热敷法[13]：将浸泡过50%硫酸镁的纱布或毛巾敷于硬结处（方法同前b.(1)），每次30 min，每天2次。（3）湿润烧伤膏涂抹法[13]：将湿润烧伤膏涂抹于硬结处，并配合红外线照射，每次30 min，每日2次。（4）2%山莨菪碱凝胶局部涂擦法[14]：涂擦范围超过其边缘1 cm～2 cm，每12 h涂擦1次。（5）康惠尔透明贴(丹麦康乐保公司) 外敷法[15]：首先贴敷患处皮肤中心，再向外铺平，为保证良好的粘附，需在敷贴表面来回按压。如果出现皱折、卷边需重新敷贴。敷贴后透明贴会吸收局部皮肤渗出物，并形成一种白色胶状体，如果整个敷料外观变成透明状或是大理石花纹样，需要及时要更换敷料。每 3～5天更换1次，1个疗程为10天。