张宁医生的科普号

至今，行医整整20年另三个月，在大家的帮助下，第一本自己主编的著作终于出版了，激动之余，由衷的感谢在编著本书过程中帮助过我的各位领导、老师、同道和朋友。也由衷的感谢在我工作20年中指导我逐步成长的各位老师、更感激父母对我的教育、妻子和女儿对我的支持和理解。作为一名外科医生，自然一直对手术治疗情有独钟。从刚刚走上医疗工作岗位时接受的传统开放手术教育、到目前的微创手术；从以往不大不欢，认为/和只有切除了大肿瘤才会很高兴；到现在的毫发丝粟，希望发现更小的、更早期的肿瘤，认识到生活质量的提高和生存时间的延长才是我们和患者的共同目的。对于肾癌来说，从1969年Robson及其同事提出根治性肾切除术是治疗肾癌的金标准，到目前治疗低分期肾细胞癌保留肾单位的手术治疗方式；从传统的开放手术到腹腔镜手术治疗肾癌；从腹腔镜手术到机器人辅助腹腔镜手术；从手术切除肾脏肿瘤到经皮穿刺消融肾脏肿瘤，技术的发展使得更多的患者从治疗中获益，但是我们也必须清楚地认识到，在治疗过程中需要尽可能全部的清除恶性肿瘤组织的目标和原则仍然没有变化。各种技术都是帮助我们达到治疗目标的基础和手段，所以在应用技术的过程中，切忌迷失原本治疗的目的，不应当为了治疗而治疗。在治疗过程中需要重病人、而不是重疾病，重结果、而不是重技术和过程。此外，作为医生要明白，也需要患者理解，不管医学技术多么进步，人类仍然会生病和死亡，因为医学不能治愈每一个疾病，不能治愈每一个病人。其次也告诉了我们医务工作者的职责，我们不仅仅是要治疗、治愈疾病，更多的是要去帮助和去安慰病人。正如“有时去治愈,常常去帮助,总是去安慰”所提示的一样。另附：肾癌微侵袭治疗目录第一章 肾肿瘤微侵袭治疗的生物学基础... 4第一节 从肾癌的流行病学角度考虑保留肾单位手术... 4第二节 肾脏小实性占位的诊断缺陷及对手术方式的影响... 7第三节 肾癌的多中心性... 9第四节 肾癌肿瘤大小对保留肾单位手术的影响... 14第二章 腹腔镜和机器人手术概述... 17第一节 腹腔镜的发展史和现状... 17第二节 腹腔镜手术基本设备... 22第三节 腹腔镜手术室的构建... 33第三章 腹腔镜手术的上尿路解剖（腹腔和腹膜后）... 37第一节 腹膜后腔解剖... 37第二节 肾脏周围筋膜解剖... 40第三节 肾脏的解剖及毗邻... 42第四节 腹腔镜下上尿路解剖标志... 46第四章 肾癌微侵袭治疗的麻醉... 51第一节 人工气腹对机体的影响... 51第二节 腹腔镜手术麻醉前准备... 52第三节 腹腔镜手术麻醉药物选择... 53第四节 腹腔镜手术麻醉方法的选择... 54第五节 气管插管麻醉的气道管理... 56第六节 术中生命体征的监测... 57第七节 靶控输注技术... 59第八节 麻醉苏醒期的处理及微创术后疼痛... 61第五章 经腹腔腹腔镜肾癌根治术... 63第一节 概述... 63第二节 适应证和禁忌证... 63第三节 患者体位和手术台布局... 64第四节 手术步骤... 64第六章 经后腹腔腹腔镜肾癌根治术... 73第一节 经后腹腔腹腔镜肾癌概要... 73第二节 经后腹腔腹腔镜肾癌根治术要点... 73第七章：经腹腔腹腔镜肾部分切除术... 79第一节：经腹腔腹腔镜肾部分切除术的简述... 79第二节：手术的适应症及禁忌症... 79第三节：术前评估... 80第四节：经腹腔腹腔镜肾部分切除术的手术步骤... 81第五节：手术技术要点和难点... 86第六节：术后监护及并发症防治... 91第八章：经后腹膜腔腹腔镜肾部分切除术... 96第一节 概述... 96第二节 手术步骤及技巧... 97第三节 热点问题探讨... 100第九章 零缺血腹腔镜肾部分切除术... 113第一节 概述... 113第二节 选择性/高选择性肾动脉栓塞术的零缺血肾部分切除术... 115第三节 腹腔镜下肾脏肿瘤剜除术... 117第四节 麻醉中控制性降压的零缺血肾部分切除术... 120第五节 选择性肾肿瘤血管切除术... 122第六节 其它... 124第七节 总结... 124第十章：腹腔镜下腔静脉瘤栓的手术治疗... 128第一节：下腔静脉瘤栓的分型... 128第二节：下腔静脉瘤栓的检查与诊断... 129第三章下腔静脉瘤栓开放手术要点及注意事项... 130第四节：机器人辅助/腹腔镜在肾癌并IVC瘤栓手术的应用... 134第六节：腹腔镜和机器人手术技术及步骤... 139第十一章：单孔腹腔镜手术的肾癌治疗... 144第一节：单孔腹腔镜手术的历史、现状和展望... 144第二节：单孔腹腔镜手术设备... 145第三节：单孔腹腔镜手术的适应证与禁忌证... 146第四节：单孔腹腔镜手术并发症和处理... 147第五节：单孔腹腔镜手术技巧... 147第六节：单孔腹腔镜肾癌手术... 149第十二章：机器人辅助腹腔镜手术的肾癌治疗... 154第一节 机器人手术患者术前准备和手术室设备的放置... 155第二节 机器人肾癌手术步骤... 157第三节 术后及相关并发症处理... 163第四节 机器人与传统手术之间的比较... 165第五节 结论... 181第十三章：肾脏肿瘤射频消融治疗... 183第一节：肾脏肿瘤射频消融治疗的原理和设备... 183第二节：肾脏肿瘤射频消融治疗的影响因素和途径选择... 184第三节：肾脏肿瘤射频消融治疗的动物试验研究... 185第四节：影像学在肾脏肿瘤射频消融治疗中的应用... 187第五节：肾脏肿瘤射频消融治疗的适应证和禁忌证... 190第六节：肾脏肿瘤射频消融治疗的临床研究... 191第七节：肾脏肿瘤射频消融术前检查、准备以及术中处理... 193第八节：肾脏肿瘤射频消融治疗的并发症... 194第九节：肾癌患者多电极射频消融治疗前后细胞免疫功能变化... 196第十节：肾脏肿瘤射频消融治疗疗效评价、术后随访和展望... 197第十四章 肾癌的HIFU治疗... 200第一节 HIFU概述... 200第二节 肾癌的 高强度聚焦超声治疗... 203第十五章：肾癌的冷冻治疗... 209第一节 冷冻治疗的机制... 210第二节 冷冻治疗的发展历程... 211第三节 冷冻治疗的途径：... 212第四节 冷冻治疗的临床应用... 213第五节：冷冻治疗的并发症... 217第六节：展望... 218第十六章 肾癌的微波治疗... 221第一节 微波的物理特性及其在肿瘤消融治疗应用中的特点... 221第二节 微波消融治疗肾脏肿瘤... 224第三节 微波消融治疗肾脏肿瘤的相关设备... 227第四节 微波消融治疗肾脏肿瘤的临床应用... 231第五节 微波消融治疗肾脏肿瘤的展望... 239第十七章 肾癌的栓塞治疗... 242第一节 肾脏的血管解剖... 242第二节 适应症和禁忌症... 243第三节 肾动脉栓塞技术和方法... 244第四节 栓塞剂的选择及使用方法... 246第五节 栓塞术后副反应、并发症及其处理... 251第六节 疗效观察... 252另附：癌症早期诊断与治疗-前列腺癌目录—张宁主译目录第1章 血清标记物与前列腺癌筛查第2章 前列腺癌的活检、诊断和分期第3章 前列腺癌病理学第4章-期待治疗第5章-开放式耻骨后根治性前列腺切除术：方法和结果第6章 机器人和腹腔镜下根治性前列腺切除术第7章 经会阴前列腺切除术第8章 放射治疗的基本术语和概念第9章 高能聚焦超声在前列腺癌中的应用第10章 临床局限性前列腺癌的冷冻治疗第11章 前列腺癌的另类治疗：饮食、维生素、矿物质和其它第12章 关于前列腺癌的争论

前列腺癌穿刺活检的必要性~由于患者没有进行前列腺穿刺活检直接接受内分泌治疗所想到的原因和问题昨天门诊，连续三例前列腺癌患者，因PSA升高，核素扫描发现可疑骨转移，已经开始接受抗雄激素治疗的患者找我看病。这些患者无一例外均没有接受过前列腺穿刺活检，没有病理诊断，并且在治疗后症状再次加重。三例患者年龄分别为57，61及67岁，接受抗雄激素治疗的时间分别为6个月，3周和9个月。因为我无法了解患者的病理状态，仅仅能够按照常规、推测其应当接受的治疗，可能的预后。对于高龄、身体状态极差、可能仅仅需要抗雄激素治疗控制患者排尿症状的患者，我完全同意可以省略前列腺穿刺活检这一步。但是我想提出一个问题，对于相对年龄低、身体状态好的患者，能否在接受抗雄治疗前稍等一周，做一个穿刺活检？没有前列腺穿刺活检、病理结果的抗雄激素治疗能够使患者受益多少？抗雄激素治疗后的病理对我们的治疗有多大的指导意义？病理的意义病理学是研究人体疾病发生的原因、发生机制、发展规律以及疾病过程中机体的形态结构、功能代谢变化和病变转归的一门基础医学课程。正因如此，病理学一直被视为是基础医学与临床医学之间的“桥梁学科”，充分表明了它在医学中不可替代的重要作用，这是由病理学的性质和任务所决定的。病理学既是医学基础学科，同时又是一门实践性很强的具有临床性质的学科，称之为诊断病理学或外科病理学。病理学诊断常常是以诊断为目的，从病人或从病人体内获取的器官、组织、细胞或体液为对象，主要任务是研究和阐明：①病因学，即疾病发生的原因包括内因、外因及其相互关系；②发病学，即在病因作用下导致疾病发生、发展的具体环节、机制和过程；③病理变化或病变，即在疾病发生发展过程中，机体的功能代谢和形态结构变化以及这些变化与临床表现（症状和体征）之间的关系——临床病理联系；④疾病的转归和结局等。那好，如果病人给我们提出问题，我们没有可靠的病理，我们如何回答他们？前列腺癌的病理（本人是外科医生，病理知识比较少，可能有不妥之处请海涵）大多数前列腺癌是腺泡型腺癌。前列腺癌不常见的组织学变异型或类型约占前列腺发生癌的5% 至 10%。导管腺癌导管腺癌亚型是由内衬高、假复层柱状细胞的较大腺体构成。最初应用子宫内膜癌描述这一类，因为它与子宫内膜形态学相似。单纯导管腺癌占前列腺癌的0.2%到 0.8%。常见其与腺泡成分并存。许多研究表明导管腺癌具有侵袭性。一些研究报道中， 25% 到40%的病例确诊时已经有转移，五年生存率为15%至43%不等。即使活检中局限的导管腺癌也应有明确治的疗方案。尽管此肿瘤对内分泌治疗的反应不如腺泡型腺癌明显，但是抗雄激素治疗在一定程度上仍有助于缓解病情。尽管保留了导管腺癌这一诊断术语以表示此型前列腺癌独特的临床和病理特征，导管腺癌的组织分级应该为Gleason 4 + 4 = 8。某些病例可见粉刺样的坏死，此时可将其等同于Gleason 5级前列腺癌。导管腺癌常呈多种结构类型混合存在，包括乳头状、筛状、单个腺体型和实性型。在免疫组织化学方面，导管腺癌PSA和PAP强阳性。基底细胞特异性高分子量细胞角蛋白（通过34βE12检测）阴性，然而残留的导管呈34βE12阳性。导管腺癌常沿尿道播散，或侵入前列腺导管，伴或不伴间质浸润。其它侵袭方式类似于前列腺腺泡型腺癌，可浸润前列腺周围组织，转移到盆腔淋巴结和远处器官。导管腺癌更倾向于转移到肺和阴茎。萎缩型腺癌大多数前列腺癌细胞有丰富的胞浆。前列腺癌的一个少见变异类型是萎缩型腺癌，由于缺少细胞浆、表现很像良性萎缩。尽管普通的前列腺癌经治疗后可出现细胞浆萎缩（见前列腺癌治疗后的形态学），而萎缩型前列腺癌通常与治疗无关。假增生型腺癌假增生型前列腺癌类似于良性前列腺腺体，因为肿瘤性腺体较大，具有分支和乳头状内折。识别这一类型癌是需要根据许多腺体密集排列在一起的结构特征以及典型的恶性细胞核特点。有些假增生型腺癌由大量大腺体组成，它们几乎背靠背，腺体腔面直而平坦，细胞浆丰富。与其大小相似的良性腺体可有乳头状内折或萎缩。此型前列腺癌中一些腺体具有非典型性细胞，据此可进一步与良性腺体鉴别。用免疫组化证实基底细胞缺乏，对确诊假增生型腺癌很有帮助。尽管假增生型腺癌形态类似良性腺体，但是可以与中间级别典型的前列腺癌并存，可以呈侵袭性生长（例如前列腺外浸润）。伴有肾小球样特征的腺癌具有肾小球样特征的前列腺腺癌特点是腺腔内可见呈球状的癌细胞簇，类似于肾小球结构。前列腺癌的肾小球样结构，代表了一种少见的、但鲜明的癌特异性生长方式。肾小球样特征可以作为诊断癌的一个有用线索，在一些具有挑战性的穿刺活检标本中这一特点尤为重要。这种生长方式通常见于高级别腺癌，常伴有前列腺外浸润。肾小球样特征还没有在任何良性病变或癌前病变中见到（包括增生和上皮内瘤变）。泡沫样腺体型腺癌泡沫样腺体型腺癌是前列腺腺泡型腺癌的一种变异型，其特点是癌细胞有丰富的泡沫状细胞浆，核浆比很小。虽然其细胞浆形态类似黄色瘤，但不含有脂质，而是空泡。此型前列腺腺癌不具有核增大、核仁明显等前列腺腺癌一些较为典型的细胞学特征，因此，常难以诊断为癌，特别是在活检标本中。泡沫样腺体型腺癌典型表现是细胞核小、深、浓染。细胞核通常呈圆形，甚至比良性前列腺分泌上皮细胞还要圆。此型前列腺癌的组织结构特点包括：密集聚集的腺体，和/或有浸润性的腺体，经常在腺腔中见到致密、粉染的无细胞分泌物。尽管泡沫样腺体型腺癌呈良性细胞学特点，然而，在几乎所有的病例中，它常与普通型前列腺腺癌的高级别成分并存，因此，泡沫样腺体型腺癌最好归为中间级别的癌。嗜酸性型腺癌嗜酸细胞型前列腺腺癌由含嗜酸性颗粒状胞浆的大细胞构成。肿瘤细胞核呈圆形或卵圆形，染色质增多，PSA染色呈强阳性。在超微结构检查中可见大量线粒体。已经有报道，该亚型癌具有Gleason分级高、PSA血清升高、以及与原发灶形态相似的转移灶。淋巴上皮瘤样癌淋巴上皮细胞瘤样癌是一种未分化癌，其特点是恶性肿瘤细胞呈合体型，伴有大量淋巴细胞浸润。恶性粘液性细胞PSA染色阳性。可伴有腺泡型腺癌。原位杂交显示EB病毒阴性。此型癌的临床意义仍然不明确。胶样和印戒细胞型腺癌当切除的肿瘤中至少25％有细胞外粘液湖时，即可诊断前列腺粘液腺癌。粘液腺癌（胶样癌）是前列腺癌最少见的形态学类型之一。与膀胱腺癌相比，前列腺的粘液腺癌很少含有粘蛋白阳性的印戒细胞。前列腺粘液腺癌生物学行为呈侵袭性。在最大例数的报道中，12例患者有7例死于肿瘤（平均5年），5例患者带瘤生存（平均3年）。虽然这些肿瘤对激素的敏感性不如非粘液腺癌，但是某些肿瘤对抗雄激素治疗仍有效。前列腺粘液腺癌易发生骨转移，晚期患者血清PSA水平升高。如何对前列腺粘液腺癌进行评分还没有达成共识。有些学者建议评为Gleason 8分，而其他学者建议忽略粘液成分，根据肿瘤结构特点对肿瘤分级。鳞状细胞癌鳞状细胞癌可以起源于尿道周围腺体或前列腺腺泡，后者可能源于基底细胞的不同方向分化。大约50％的腺鳞癌发生于内分泌治疗或放疗后的前列腺癌患者。前列腺鳞状细胞癌的发病率不足全部前列腺癌的0．6％。前列腺腺鳞癌更少见。鳞状细胞癌和腺鳞癌倾向于早期转移，尤其易骨转移。组织学上，鳞状细胞癌必须要与前列腺的鳞状化生鉴别，后者可发生于梗死或激素治疗后。腺鳞癌的定义是指腺癌（腺泡型）和鳞状细胞癌同时存在。腺癌成分通常表达PSA和PAP，而鳞状细胞癌成分表达高分子量细胞角蛋白。移行细胞癌（尿路上皮癌）前列腺原发性尿路上皮癌的发生率不足成人前列腺肿瘤的1％。高达45％的浸润性膀胱癌的患者显示肿瘤累及前列腺。前列腺原发性尿路上皮癌通常位于近端前列腺管导管内。许多病例在诊断时已有局部浸润，并取代前列腺腺体。对于原发或继发的前列腺尿路上皮癌患者，一个最重要的预后参数为是否有前列腺间质浸润。具有间质浸润或前列腺外浸润的此类癌，预后不佳。小细胞癌前列腺小细胞癌组织学特点与肺小细胞癌相同。约50%的病例为小细胞癌和腺泡型腺癌混合性肿瘤。在个别前列腺小细胞癌中可见神经分泌颗粒。采用免疫组织化学染色技术，小细胞癌成分显示PSA和PAP阴性。前列腺小细胞癌甲状腺转录因子-1（TTF-1）是否是阳性尚有争议。前列腺小细胞癌患者平均存活期不到一年。纯粹的小细胞癌和混合有腺癌的小细胞癌患者预后无明显差别。在前列腺腺癌进展过程中出现小细胞癌成分，表明疾病进展至终末期。肉瘤样癌（癌肉瘤）文献中关于此型肿瘤的命名及组织学来源存在很大争议。某些文献认为，癌肉瘤和肉瘤样癌是两种独立的疾病，主要根据是前者存在特异性的间叶成分。但是，由于二者的临床病理特征类似，且二者预后均很差，二者最好应视为一种疾病。前列腺的肉瘤样癌是一种少见的肿瘤，由恶性上皮和恶性梭形细胞和/或间叶成分组成。肉瘤样癌可在最初送检的病理标本中检出（同步出现），或患者可有接受放疗和/或激素治疗的前列腺腺癌病史。在大多数情况下，血清PSA水平在正常范围。确诊时常已有淋巴结和远处器官转移。5年生存率不到40%。肉瘤样癌的大体表现往往类似于肉瘤。显微镜下，肉瘤样癌包含Gleason评分高低不等的腺性成分。其肉瘤样成分往往由非特异性的恶性增生梭形细胞组成。特异性的间叶成分包括：骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤和多种类型的异源性分化成分。肉瘤样癌应与伴有间质良性化生性骨或软骨的少见类型癌鉴别。免疫组织化学染色，上皮成分PSA和/或广谱角蛋白阳性，而梭形细胞成分中组织肿瘤标记阳性，有时也表达细胞角蛋白。基底细胞癌基底细胞癌罕见。前列腺基底细胞癌包括恶性基底样细胞增生（基底样细胞癌）和某种程度上类似于腮腺腺样囊性癌的肿瘤。由于这些病变非常罕见、没有统一的组织学标准、仅有少数病例有随访资料，难以对这些增生性病变进行分类。一般情况，基底细胞癌不进行组织学分级。有限的、关于的预后数据显示少数患者因基底细胞癌而死亡。这表明前列腺基底细胞癌是一种潜在的侵袭性肿瘤。放疗后前列腺癌的评估 放射治疗后，前列腺活检结果应分：无明显癌、有癌且显示无或仅有轻微放疗效果、有癌且显示明显放疗效果、或三者结合。虽然对列腺癌放疗后的病理有多种分级系统，但还没有常规推荐用于临床。内分泌治疗后前列腺癌的评估在前列腺根治术标本中，与未经治疗者相比，内分泌治疗可以导致前列腺癌体积显著缩小。一般来说，组织反应似乎与抗雄激素治疗之前肿瘤的生长方式及Gleason 评分有相关性。此外，在完全抗雄激素治疗后，形态学改变比单纯激素治疗（即黄体素释放激素类似物或抗雄激素治疗）更显著。残存前列腺癌浸润前列腺被膜、前列腺周围软组织及精囊腺、或转移到骨盆淋巴结、其表现与局限在前列腺内的前列腺腺癌有相似的治疗反应。治疗后的肿瘤表现为肿瘤性腺泡皱缩。部分区域可见到被丰富的结缔组织分隔开的单个浸润性肿瘤细胞，腺腔内类晶体更为少见。由于空泡融合、细胞膜破损致渗透性改变引起细胞增大，使肿瘤上皮细胞胞浆透明。核染色质表现不一，从轻微浓缩状态到致密浓缩状态，前者几乎不能区别粗糙的染色质颗粒（异染色质）与纤细的染色质（常染色质），而后者相似于在细胞凋亡过程中观察到的染色质改变。正如在治疗后PIN中所表现的，所有上皮细胞层中容易发现凋亡小体。腺腔内可见巨噬细胞和脱落的上皮细胞。未经治疗腺癌的特征是肿瘤细胞核常呈多核仁，且核仁明显(平均直径1.47 μm)、核仁边集、出现核周空晕。在经内分泌治疗的病例中，核仁不清晰、变小、平均直径1.09 μm， 20%的肿瘤中，核仁的直径小于1.0 μm。治疗前呈筛状、实性/小梁结构形式(主要结构为Gleason 评分 4 和5)的肿瘤经内分泌治疗后显示核及胞浆改变不如在低级别腺泡里明显。 治疗后间质呈现毛细血管减少、不同程度的纤维化、不同程度的淋巴细胞浸润，其间常有肥大细胞、浆细胞，嗜酸性粒细胞浸润。有时会存在泡沫样组织细胞浸润，它难以与前列腺癌的透明细胞鉴别。现已有报道，在激素治疗后，前列腺周围纤维化，正常结构层次不清，使手术治疗更加困难。患者在手术前接受激素治疗的时间越长，前列腺周围纤维化越严重。目前，对激素治疗后纤维化的程度和其特定部位，没有明确的定性和定量组织学研究 。根据初步的形态学评价，前列腺周围纤维化表现为穿插于前列腺被膜周围脂肪组织中的纤维结缔组织间隔增宽。在前列腺两侧、后部及精囊腺周围有时出现纤维结缔组织灶完全取代脂肪组织。这一特征不能排除代表肿瘤诱导间质增生的可能性，其间的肿瘤细胞在激素治疗后已退化。因为治疗引起形态学改变，依靠标准的 Gleason 分级标准对残存前列腺癌进行分级是不准确的，因此不提倡应用。总结一下 病理学结果对我们医生、尤其是外科医生的指导意义极大，在有可能的情况下还是要尽可能的、在治疗前获得患者的病理结果。我们也都知道前列腺癌总体发展缓慢，等上一定时间做个前列腺穿刺还是应当的。作者：北京大学肿瘤医院泌尿外科 张宁本文系张宁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

近期，连续有两位患者到我门诊就诊,其就诊原因均是：肾上腺嗜铬细胞瘤术后,出现头痛、心悸、阵发性血压升高等症状，进一步检查发现了局部肿瘤的复发和骨转移！患者给我提出两个问题：1.术前，为什么医生仅仅告诉他是嗜铬细胞瘤，而没有说是恶性嗜铬细胞瘤？2.目前如何治疗？以下简要回答一下这两个问题：一、术前医生为什么没有说是恶性嗜铬细胞瘤？嗜铬细胞瘤／副神经节瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤。包括来自肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤和来自肾上腺外的副神经节瘤。该肿瘤可产生儿茶酚胺类激素如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等，导致患者血流动力学不稳定。约10%的嗜铬细胞瘤／副神经节瘤可以恶变。但是，与大多数肿瘤不同的是，到目前为止尚无组织学、分子标志物或遗传标志物可以明确地区分嗜铬细胞瘤/副神经节瘤为良性或是恶性。目前诊断恶性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的唯一公认标准就是发现存在非内分泌组织中的肿瘤转移。所以，如果术前没有检查或者早期检查还未发现其他部位（如骨骼、内脏）有转移征象，医生是无法在术前判断良恶性的。通俗地理解，可以把嗜铬细胞瘤／副神经节瘤良恶性的诊断，说成“事后诸葛亮”。所以，目前将嗜铬细胞瘤称作“恶性潜能未定的嗜铬细胞瘤”更为合理。二、目前如何治疗？“事后诸葛亮”之后，是否有“亡羊补牢”之法？非常遗憾的是，对于转移性的嗜铬细胞瘤目前尚无太有效的治疗措施。所以目前在在控制降压等临床症状的同时，如果患者可行减瘤性手术、消融治疗，可以让患者的无症状进展的缓解时间延长；对于手术减瘤比较困难的部位，进行放疗也可以取得一定疗效；尚有研究报道131I-MIBG治疗恶性和手术无法切除的嗜铬细胞瘤取得一定的临床疗效；此外对于出现FH基因突变的患者可以进行靶向治疗，例如，目前有应用舒尼替尼治疗恶性嗜铬细胞瘤肝转移病灶的个案报道；或者对于SDHB基因突变的患者应用CVD化疗，可以使患者取得一定缓解时间。目前最新的治疗方法是，通过个体化的肿瘤细胞培养和基因检测，发现个体化的靶向治疗方向，这有可能成为治疗该病的突破口。北京大学肿瘤医院泌尿外科张宁

今天特意把这篇译文放到咱们网站，希望多数晚期的前列腺癌患者和家属可以从中获取到有用的信息。这篇文章由Ryan教授首发于Urotoday，他给我们讲述了一例mCRPC患者，经过多种常规治疗（阿比特龙、恩杂鲁胺和多西他赛）无效后，偶然发现患者前列腺癌组织中ATM和MSH2基因突变，从而开始应用Pembrolizumab治疗并逆袭的故事。所以对于mCRPC患者，即使尝试我们现有的治疗无效后，也不要放弃。目前的个体化治疗还能给我们带来希望。作者：Charles J. Ryan, MD在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）过程中，我们应当熟知错配修复。虽然我不经常提这些，但它关乎患者的生死，这并不是夸大其词。接下来，让我们讨论一下有关此领域的科研、临床及研究意义。首先，向大家介绍一个简要的病例。我负责的一位患者Arnold，男性，68岁，2011年行根治性前列腺切除术，术后病理结果提示：Gleason评分5+4，侵犯双侧精囊，淋巴血管浸润，外周神经侵犯，广泛的前列腺外周侵犯。一年后，患者接受了短程的ADT治疗联合挽救性放疗。然而，三年后，患者出现PSA升高，行氟化钠PET扫描（顺便说一句，我们现在不做这些了……）显示中度负荷的肿瘤转移。令人兴奋的是，根据最新公布的CHAARTED研究数据，我们建议此患者行ADT联合多西他赛化疗，患者欣然接受了该治疗方案。患者对此治疗方案的耐受性相当好，顺利完成了所有6个周期的治疗。但不到一年时间，患者PSA值又上升了。之后患者对阿比特龙和恩杂鲁胺的治疗也无效，基本上对这两种药物都存在抗药性。这所有的一切均发生在患者开始ADT治疗后的三年之内。此外，该患者也参与了一项治疗前列腺癌的新型药物临床试验，结果显示这种药物对该患者只产生了毒副作用，但他的PSA继续攀升。2016年初，我们对该患者行Guardant360游离DNA检测，结果显示存在PIK3CA突变和一些其它相对无关紧要的改变。依据该测试结果，患者参与了一项靶向药物的临床试验，结局也是治疗失败。他的PSA值仍不断升高（大约150 ng/dl），而且又出现了新的骨转移。2017年末，我们又将该患者的前列腺癌组织样本送检，结果提示肿瘤存在致病性的ATM和MSH2基因突变。当看到检测的结果，我兴奋地差点从椅子上摔下来。对，存在MSH突变！一个微卫星不稳定的患者！我立即联系患者让他来到我的办公室并进行了沟通，接下来的一周应用Pembrolizumab（派姆单抗，PDL-1抑制剂）进行治疗。我们在患者开始应用派姆单抗治疗前，记录了患者PSA的基线值（175 ng/dl）。治疗三周后，也就是第二个治疗周期开始，患者的PSA值降到了20 ng/dL，治疗的第四个周期，PSA值已降至无法检测出来。患者的疼痛消失，食欲改善，体重逐渐增加，而且在欧洲度过了圣诞节。上面讲述的病例是一个很好的故事。这种情况虽然很少，但并不是极其罕见。大约2%的前列腺癌患者存在此种突变，对于mCRPC患者或者像Arnold这种难治性前列腺癌患者人群，此种突变的比例也许会更高一点。我认为在过去治疗的患者中肯定有很多类似的病例，只是当时我们没有意识到这种高度的微卫星不稳定性，即使我们发现了，当时也不能提供有效的治疗药物。由于我对此患者的肿瘤组织进行了测序分析，该患者至今仍存活着。更重要的是，该患者也许还能继续活一年、两年…那么，让我们从生物学的角度来分析一下这到底是怎么回事？1. MSH2蛋白又称为错配修复（MMR）蛋白，由MSH2基因编码。MSH2分子最基本的功能是修复DNA（例如，进行错配修复）。MSH2基因突变是导致遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC，又称Lynch综合征）的病因。我们很早便熟知Lynch综合征，但多局限于结肠癌。2. ATM是另外一种DNA修复基因，也许由于该患者同时存在ATM和MSH2基因突变，从而某种程度上产生了此种治疗效果。如果该患者只存在ATM突变而无MSH2突变，我可能会应用目前正在进行临床试验的一种PARP抑制剂治疗。3. 微卫星不稳定性（MSI或高度MSI）是由于MSH2和MMR基因突变引起（也可能是由于MLH1基因突变引起）。微卫星是一种含2-4个核苷酸的短序列DNA，来源于受损的修复DNA（它们有时被称为STR -短串联重复序列)。你可以把细胞想象成电影剪辑室，微卫星（DNA片段）就像一个喝醉酒的剪辑师随意的将影片剪切成小片段散落一地，而不是拼接在一起。病理学家在十九世纪七十年代已认识到微卫星不稳定性的存在，而且可以通过多种方法如PCR和免疫组化进行检测分析。4. 所有这些错误切割的DNA片段是由肽（或小蛋白片段）随机产生的。5. 人体免疫系统会将这些蛋白片段视为“异己”，然后力图攻击产生这些蛋白片段的细胞。6. 然而，癌细胞通常具有免疫逃逸机制，其中之一是激活T细胞上的PD-1。7. 这就是研发相应治疗方法的思路来源。2017年5月，FDA批准Pembrolizumab （派姆单抗，PD-1抑制剂）用于已接受过治疗但仍出现肿瘤进展的患者，包括实体肿瘤不可切除或伴转移性高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。值得注意的是，这里并没有提到具体的癌症种类。这是FDA首次批准的一款不考虑器官特异性的药物，而且与PD-L1表达水平无关。这一切对我的患者Arnold来说很幸运。关于这个病例，我们仍然存在很多疑问。例如，很重要的一点，我们应该使用Pembrolizumab多长时间？《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）最近发表的一篇论文显示，在使用Pembrolizumab 6个月并达到完全缓解的黑色素瘤患者中，如果停止使用Pembrolizumab，在未来一年或更长时间内，90%的患者可能会保持完全缓解状态。因此，我认为这并不是夸大其词，对于这个病例，可以说这次的检测和治疗是生与死的区别，但对于一个肿瘤学专家，这背后意味着很多。参考文献：1. Le et al PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20 2. Research, Center for Drug Evaluation and."Approved Drugs - FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication".www.fda.gov. Retrieved 2017- 05-24. 3. Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, Joshua AM, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Joseph RW, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Kefford R, Hersey P, Zhang J, Anderson J, Diede SJ, Ebbinghaus S, Hodi FS. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma.J ClinOncol. 2017 Dec 28:JCO2017756270摘自: https://www.urotoday.com/center-of-excellence/mcrpc-treatment/from-the-editor/101459-riding-high-on-msi-charles-ryan.html?utm_source=newsletter_6448&utm_medium=email&utm_campaign=prostate-cancer-tumors-with-defects-in-the-repair-of-dna-damage-genetic-evaluation-of-hereditary-prostate-cancer-and-patient-counseling北京大学泌尿外科研究所洪保安翻译北京大学肿瘤医院泌尿外科张宁校