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Normal 0 7.8 磅 0 2 false false false MicrosoftInternetExplorer4 一、概述: (一)分类: 神经纤维瘤病是周围和中枢神经系统的一种常染色体显性遗传疾病,以神经嵴细胞的异常增生为特征,儿童和成人均可以发病。通常文献将其分为2种类型:即神经纤维瘤病I型,(neurofibromatosis-I,NF-I,亦称为,Von Recklinghausen病或周围型神经纤维瘤病)和神经纤维瘤病II型。其中NF-I常合并脊柱畸形,由Gould在1918年首先报道17,NF-I合并脊柱畸形的发病率各文献报道差异较大:10%1-64%8。而在脊柱侧凸中,NF-I做为病因的,Rezaian认为只有3%40左右。根据其自然发展史及侧凸的形态,可分为非营养不良型(Nondystrophic)和营养不良型(Dystrophic)两类。前者的影像学表现及治疗方案类似特发性脊柱侧凸,故又称类特发性,值得注意的是,非营养不良性NF-1侧凸的发生往往早于特发性脊柱侧凸,且其预后较差。Durrani等12首先报道NF-1脊柱畸形具有调节现象(Modulation),即:表面上很少有营养不良表现的脊柱畸形,在长期的随访中发现其有营养不良的表现。在其研究中,7年前被诊断为NF-1脊柱侧凸的患者中的81%,在7年后有25%的发现存在调节现象,而具有营养不良性改变的畸形则会进一步加重,并认为铅笔样肋骨是预示畸形发展的最重要体征,且具有3个以上铅笔样肋骨的畸形患者,其进展的可能性为87%,他认为调节现象表明脊柱畸形进展转变的一种能力,这种能力表现为脊柱畸形在发展过程中出现越来越多的营养不良性表现。而且据其研究,他认为根据调节现象不应将畸形分为营养不良型或非营养不良型,而应将NF-1脊柱畸形看作是进展型畸形。有学者认为由于调节现象的发现,NF-1脊柱侧凸畸形被视为进展型脊柱畸形更加合理,而不应简单地按传统方法将其分为营养不良型及非营养不良型12。 影像学特征: 营养不良性NF-1在影像学上有特征性的表现:1、侧凸常见于胸段,其次为胸腰段和颈段,腰段侧凸较为罕见。胸段侧凸可以合并后凸,而颈段则以后凸为主。典型的侧凸呈非均匀性改变,累及节段少,通常仅涉及4-6个椎体,角度急锐。而且脊柱侧凸的方向,左右发生率相等。2、脊柱柔韧性差,在Side Bending像上侧凸的纠正率通常<30%。3、椎体结构改变:椎体呈扇形边缘变尖、成角,有时楔形变严重,顶椎旋转严重,椎弓根变长、变薄,神经孔扩大。横突呈“纺锤”样改变。肋骨变尖呈“铅笔”征。曾有文献报道有一患者由于肋骨脱位进入椎间孔进而进入椎管而致下肢轻瘫10。4、骨骼异常的影像学还表现为长骨骨皮质变薄,伴或不伴假关节形成,但有学者认为此特征可能有误,正确的特征应当为小腿前外侧的弓形突出48。5、脊髓造影可见硬膜囊的扩张。由于两者治疗方法及预后差异很大,且很大程度上取决于那些营养不良性表现,故术前仔细分析侧凸类型非常重要。二、发病机制: 1987年NF-1的致病基因首次被定位于人类染色体17q11.267,并于1990年克隆出该基因63,从那时起,对NF-1在基因水平的研究就从未中断。这些研究表明神经纤维蛋白在由腺苷酸环化酶和AKT-mTOR所介导的通道中发挥一定作用,同时还表明其可通过蛋白激酶C磷酸化来影响Ras-GTPase活化蛋白的活性,而蛋白激酶C可通过结合到细胞框架上的肌纤蛋白来影响细胞活性30。有研究证实,NF-1是由于17号染色体上NF-1基因异常表达而导致神经纤维素的缺失所致16。NF-1基因全长350kb,含60个外显子,其转录部分的长度约11-13kb,其中包括1个3′端长度为3.5kb的非翻译区。NF-1基因编码一个由2818个氨基酸组成的蛋白质即神经纤维瘤素(neurofibromin),该物质是一种典型的肿瘤抑制物,在机体多个组织与器官中均有表达,如中枢神经系统的感觉神经元和外周神经系统的施旺细胞。神经纤维瘤素的主要功能区(GRD三磷酸鸟苷激活蛋白相关区域)由第21-27a外显子编码,与GTP酶激活蛋白家族有同源性, 当前的研究表明:神经纤维素可直接作用于Ras,蛋白激酶C或环一磷酸腺苷等多条细胞途径,调节这些信号转导蛋白的活性,间接调节那些影响细胞增殖的过程。神经纤维素还可与肌纤蛋白相互作用,而后者可以影响细胞骨架结构和细胞活性。AC(碱性磷酸酶)、HIF(低氧诱导因子)、mTOR(哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白)、NF-1(I型神经纤维瘤病)、PKA(蛋白激酶A)、VEGF(血管内皮生长因子)30。 其能够激活体内Ras-GTPase,从而导致结合状态的GTP水解,及Ras失活,因此GRD是Ras信号转导的一种负调节因子,而激活的Ras可以启动细胞上各种下游信号传导途径,如丝裂素活化蛋白酶(MAPK),它可以影响细胞增殖和分化。最重要的是,NF-1基因的突变可导致神经纤维瘤蛋白功能部分或全部丧失,其结果就是产生一系列病理变化,而其中一个主要变化即Ras过度激活从而导致肿瘤发生。 最近的研究显示,除了调控细胞内Ras活动外,神经纤维瘤素还能正向调节细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平54,而已证明cAMP能调节脑细胞的生长与分化。有学者发现,神经纤维瘤素可以通过激活Rap1途径而调节星形细胞内cAMP的生成,从而促进星形细胞的生长9。TLF(TATA结合蛋白相关因子)能通过结合NF-1的启动子区而令其转录水平上调,从而使细胞内mRNA增加6。有研究表明小鼠NF-1基因启动子的超甲基化会干扰转录因子的结合34。尽管对于人类而言,NF-1启动子超甲基化现象是罕见的,但包括转录因子结合位点在内的位点特异性甲基化现象却是存在的。这种低水平的甲基化与恶性肿瘤基因组的低甲基化是相平行的20。总之,NF-1的发病机理或病理机制是极其复杂的,就目前研究显示,它主要涉及Ras,AKT-mTOR,腺苷酸环化酶和蛋白激酶PKC。此外,很重要的一点是涉及这些中介因子的路径可促进丝裂原介导的细胞增殖30。 而NF-1具体如何使脊椎发生特殊结构改变,从而导致脊柱侧凸的机制尚不完全清楚,推测可能与软骨病、内分泌紊乱、原发中胚层缺陷以及神经纤维瘤组织直接侵入骨骼有关66。Funasaki等14认为脊柱畸形是由发育性,而非先天性原因所引起。有文献认为神经纤维瘤病合并脊柱侧凸的出现,是由于脊柱的骨骼及周围肌肉出现了营养不良性改变,尤其是肌肉组织严重变性所致。纵观现有文献,NF-1导致脊柱侧凸的原因可能有以下几种:1、椎体的神经纤维瘤由内部导致脊椎的破坏;2、椎体周围的神经纤维瘤从外部侵蚀破坏脊椎;3、椎管内硬膜扩张导致脊椎压迫;4、不明原因的椎体骨质疏松;5、内分泌的异常;6、可能还与血管病变、成骨细胞功能异常等有关;7、也有研究认为青春期性早熟也是NF-1出现脊柱侧凸的原因之一59;8、Moiton等38认为NF-1的骨骼改变与原发性甲状旁腺功能亢进可能有关。三、诊断及临床表现: 现国际上使用美国国立卫生研究院1987年制订的诊断标准,此诊断标准建立在其特征性临床表现基础之上。满足下列两项或两项以上者即可做出诊断:1)躯干或肢体皮肤有6个或以上牛奶咖啡斑,在成人直径须大于15mm,在儿童须大于5mm;2)腹股沟或腋窝区雀斑;3)2个或2个以上神经纤维瘤,或至少1个丛状神经纤维瘤;4)特征性的骨骼异常:如椎体楔形变、长骨皮质变薄,伴或不伴假关节;5)视神经胶质瘤;6)2个或2个以上虹膜Lisch结节;7)一级直系亲属(父母、子女、同胞兄弟姐妹)中有人患有NF-1。(一)骨骼异常 包括:脊柱侧凸、椎体扇贝样变、铅笔样肋骨、椎体边缘搔刮征、椎弓根间距增宽及横突的纺锤形增大、长骨皮质变薄伴或不伴假关节、及骨矿物质密度下降[11,64]等。(二)NF-1的皮肤表现30: 牛奶咖啡斑通常是局限的、从浅棕褐色到深棕褐色的、均匀分布地斑疹(点),在成人直径常为2-5cm。在正常个体中,出现5个或更多个这种牛奶咖啡斑的可能很小,因此这为诊断NF-1提供了明显的诊断依据。 分散分布的雀斑很常见,但像NF-1那样成簇出现且色深的雀斑则很罕见。 皮肤的神经纤维瘤,是一种起源于表皮或皮下的神经鞘,由施旺细胞,成纤维细胞,神经周围细胞,肥大细胞,轴突,和血管组成。一些从较大范围的皮肤基底长出,而另外一些则形成花梗状肿物。从组织学角度而言,丛状神经纤维瘤与表皮神经纤维瘤相比,除细胞基质不同及具有更强的血管化作用外,是很相似的。这些肿瘤可能是孤立、同质、局限的,也可能是弥散、异质、浸润的。当颜面部出现较大的丛状神经纤维瘤时,出现颜面部畸形及视力减退则并不罕见。 Martinez-Garcia 曾报道过一例神经纤维瘤病性象皮病患者[35]。(三)血管损伤: NF-1患者常见的血管损伤有动脉狭窄、动脉瘤、动静脉瘘等,多涉及到腹主动脉及其分支[18,30]。有文献报道在一个有多灶性颅内动脉狭窄的NF-1家族中曾出现过因左侧大脑中动脉完全闭塞而导致的致死性脑缺血[52]。在NF-1患者中发生中风的不到1%。最常见的致病原因是颈动脉或大脑中动脉闭塞伴随基底节区大量小血管增殖而导致大面积脑皮质梗死。这些血管缺陷并不局限于中枢神经系统,也有文献报道发现左肾动脉狭窄和动脉瘤[15]。 在NF-1的众多临床表现中,与脊柱外科手术矫形治疗最密切相关则主要是骨骼系统的异常,而它们常常为骨科矫形手术失败的原因。(四)神经障碍表现[30] 起源于脊神经根的神经纤维瘤可以导致疼痛、无力、肌肉萎缩及腱反射减弱等。与有脊髓病有关的神经根病可以发在哑铃型肿瘤的情况下。有时多发性神经根神经纤维瘤在影像上的表现类似挂有很多礼物的圣诞树。发生于腰神经根的神经纤维瘤所导致的腰痛可以在劳累及咳嗽后加重。肿瘤可以大量增殖从而浸润侵犯膀胱,压迫子宫、直肠和输尿管。 约15%的患者有视神经胶质瘤25,但视力的快速恶化却并不常见。然而,必须严密观察这些肿瘤,因为它们可以发展至危害视力的程度。脑干和小脑是肿瘤的好发部位。在核磁共振影像中发现的大多数肿瘤是I级星形细胞瘤,但并不继续进展[30]。 还有文献报道快速进展的脊髓病[55],恶性周围神经鞘瘤(其在NF-1患者中发病率约为2-5%)[28]等。(五)精神异常及认知障碍等[30] 与正常人相比,NF-1患者有更高的精神异常发生率,约33%[2]。其中最常见的是精神抑郁症,约21%。也可以表现出压抑、焦虑、及个性异常等。在智力方面,总体而言,NF-1患者要低于正常人群。(六)神经纤维病的腹部表现 Nicola Hartley的综述[21]中描述的大多数病例的常见腹部表现为:神经纤维瘤,恶性周围神经鞘瘤,嗜铬细胞瘤,类癌瘤,胃肠道间质瘤,精原细胞瘤。(七)牙齿异常表现 牙齿异常可发生于患有口腔神经纤维瘤的患者,但尚未见于其他神经纤维瘤病患者中。将龋齿问卷调查表发送至那些至少有一个成员为神经纤维瘤病患者的家庭中,结果显示,在这些家庭中,NF-1患者的同胞兄弟姐妹的龋齿发病率明显高于那些没有NF-1患者的同胞兄弟姐妹[58]。四、治疗: 尽管对NF-1认识业已深入到基因水平,但实现对NF的基因治疗尚有较长的路走。 多数学者认为仔细询问病史,进行严格地体格检查及完备的影像学检查以便于区分营养不良型及非营养不良型对于治疗方案的制订极其重要,尤其是要认真寻找营养不良型脊柱侧凸的证据,因为对于NF-1的治疗及预后很大程度要取决于这些营养不良性改变[26]。 非营养不良性NF-1: 对于非营养不良性NF-1,其治疗类似于特发性脊柱侧凸畸形[3,8,42,56,62]。对于侧弯Cobb角<20-25°的患者应进行密切的临床观察[56],当Cobb角在20-40°时,如果侧弯仍有明显进展则应采取支具治疗,且必须引起重视的是,当应用支具治疗时,患者是否愿意并坚持此支具治疗是个很棘手的问题,因为NF-1患者尤其儿童与无此病者相比更常有认知障碍、智力缺陷、注意力缺陷障碍、癫痫等以及更大程度上存在的社会、情感、心理等方面的诸多问题,这此都对支具治疗带来不少问题[56]。如果Cobb角>40°时,则应行后路植骨融合、节段性内固定术,并推荐取自体髂嵴骨行植骨融合,尤其是在NF-1患者与特发性脊柱侧凸患者相比,术后骨不连(植骨后不融合)存在更高发生率的情况下[8,26,29]。对于Cobb角>55-60°的侧凸,脊柱更加僵硬,所以为重获脊柱的稳定及平衡,在行前路松解、植骨融合后应再行后路植骨融合加有效的内固定则是必要的[8,26]。 必须对NF-1,包括非营养不良性的患者的脊柱畸形进行密切的临床观察及随访,由于NF-1脊柱畸形患者存在由非营养不良性向营养不良性发展的调节现象,以及椎管内神经纤维瘤不断长大,而致受压引发的椎管扩张和继发的椎体发育性不良性改变。在这些患者中,营养不良性表现作为调节现象的某一部分随着患者的生长过程逐渐显现出来,但并非所有NF-1患者都以同一形式表现出此现象。这种现象可能是由于那些有类似特发性侧凸表现的骨骼未成熟患者尚未将椎体的营养不良性特征表现出来[26,56],而另一种解释则认为这可能是由于在最初的X线平片检查中一些隐匿的营养不良性表现未被发现所致[56]。 营养不良性NF-1 对于营养不良型神经纤维瘤病性脊柱侧凸治疗方法的选择一直有争论。 总的来说,对于短节段、成角明显的营养不良性侧弯而言,支具治疗是不成功的,早期积极的外科治疗是很关键的,即便对于儿童也是如此[3-5,8,40,42]。 我国徐宏光、邱贵兴等[69]认为对脊柱侧凸<40°者可行保守治疗,但由于病变的渐进性,临床上应密切观察,一旦发现侧凸加重应及时手术治疗;对脊柱侧凸>40°应及时手术治疗,通常可以仅行后路手术,但应根据侧凸的类型、角度及柔韧性综合考虑采用前路、后路或前后联合手术;对10岁以下的患儿应考虑采用前后路的融合术;对于60°以上的侧凸或侧后凸伴后凸>60°的侧凸较僵硬,应先行前路松解植骨融合,再根据患者的全身情况采用I期或II期后路融合内固定术。 沈建雄等对45例NF-1脊柱侧凸患者所做的回顾性研究43认为:对大多数后凸Cobb角<95°的营养不良性胸段脊柱侧凸而言,单纯后路融合术是有效的;而对后凸Cobb角>95°和那些顶椎在T8以下者来说,则建议前后路联合融合术。另外若患者伴有明显的神经系统症状或体征而影像学显示脊髓前方有压迫,或MRI、CT提示椎旁有神经纤维瘤时,应选择前后路手术。沈建雄等还认为腰弯或胸腰段弯侧凸患者,前后路融合手术是首选的治疗方法。当椎体有半脱位,椎管扩张和椎弓根变细的情况下,即便良好的前后路融合,也不一定能完全阻止侧凸加重,有时需要前后路多次融合手术[60]。也有学者认为50°以下的侧凸可仅行单纯后路融合[8,60]。 Savini等42认为,存在脊柱侧后凸时,即使起初没有后凸,也应行前后联合融合固定,因为单纯后路不能阻止畸形加重,而常常在术后6个月可以发现椎体变形,需后路再次手术加强融合。同样Hsu等[23]选择13例营养不良性脊柱侧凸行前后路融合的患儿,平均随访7年,结果发现,脊柱无后凸或者后凸较小的脊柱侧凸融合满意,后凸较大的脊柱侧凸即使行前后路融合效果也不满意,且后一种的5例患者中,有1例持久假关节形成,并出现后凸加重,所以他们认为即使前后路联合融合有时同样不能控制营养不良性脊柱侧凸的进展。 Patrizio等[39]研究认为,若想制定充分合理的手术方案,必须营养不良性侧凸分为两种类型,第一型的特征是侧凸角度在20-40°之间,且矢状面上后凸要<50°,此型患者可以只行单纯后路融合固定手术。第二型为受累节段短、成角畸形明显的侧凸,且后凸严重>50°时,应行前后联合融合固定手术。 Crawford A.H.[8]认为对具有营养不良改变者,当侧凸<20°时应密切观察,并以每六个月为一周期进行复查,侧凸为20-40°时应考虑行后路融合所有关节面并行节段性内固定术,融合的范围应包括至上下中立椎,且术后六个月时应行X光片检查,其中侧位像可用于评估关节面融合的效果以排除假关节的形成。只要有任何迹象表明融合固定失败,就必须再次手术并行植骨融合。Crawford还建议,脊柱后凸> 50°或侧凸> 80°,应行前后路联合融合固定。 然而前后路手术毕竟创伤较大,手术时间较单纯后路手术要长,是否所有营养不良型NF-1型侧凸患者均需行前后路融合手术呢?Betz等[3]认为单纯的后路融合对于侧凸不伴有严重后凸时同样效果肯定,在其文献中报道了23例NF-1性脊柱侧凸行后路融合术,结果20例融合成功,但有13例因畸形进展或假关节形成,再次行后路扩大融合术后才融合成功。现在,临床研究表明,很多现有的后路节段性内固定系统在临床上应用获得成功。但是,必有注意,营养不良性的椎体并非总能为内固定器械提供良好的锚定点。而且,由于椎板变的极薄或因神经纤维瘤生长、硬膜膨胀而被侵蚀,在手术中,当脊柱暴露时,应极其谨慎,否则可能直接伤及脊髓。 所以,只要有良好的术前准备,术中尽可能使用自体骨认真融合所有关节突关节必须将融合范围扩大到中立椎上下,并辅以内固定器械进行矫形,术后使用矫形支具固定,并按时摄X线片复查,一般患者均可以获得良好的预后[66]。 NF-1对脊柱的影响并非仅局限性胸、腰、骶椎,颈椎受累也有报导[65],而且NF-1脊柱侧凸伴有颈部畸形的患者往往是没有症状的,且NF-1颈部畸形属营养不良性的比例要比其他部位高[8,65]。但也应注意到NF-1颈部畸形可能合并脊髓、神经损伤,有时甚至出现瘫痪,使得颈椎畸形变得更为复杂,治疗起来也更为困难[22]。正位及侧位X光片在最初的病情评估中是必须的,这是因为这些检查对于那些需要Halo氏牵引的胸、腰椎内固定的患者及那些有颈部肿瘤患者都很重要。而如果发现有营养不良性表现,还要行斜位片及过伸、过屈位X光片检查以排除脊柱不稳定的可能性[26]。神经纤维瘤病颈椎后凸畸形患者大多在就诊时后凸角度已较大。且经常出现其它合并症,如脊髓和神经损害等。所以往往需要手术治疗。手术要求将后凸矫正至中立或者正常的运动节段。同时对受压的神经及脊髓进行减压[66]。对于后凸严重的患者,单纯椎板减压可能会使后凸加重(在NF-1颈部畸形患者中,不少是由后方椎板切除术所导致的后凸[8]),甚至神经症状加重,应视为手术禁忌[66]。Ikuho Yonezawa等[24]曾作病例报道:一位严重颈椎后凸畸形的15岁NF-1患者,在接受一期前路融合加后路椎弓根螺钉固定矫形术后,后凸Cobb角度由72°降至35°,术后随访16个月显示前路融合及后路稳定均获满意效果,且无矫正丢失,并由此认为对于NF-1所致严重颈椎后凸畸形患者而言,颈椎椎弓根螺钉固定术是一种有效方法。 无论是前路、后路、还是前后路联合手术,植骨融合从而获得脊柱的稳定对于治疗神经纤维瘤病性脊柱侧凸都是极其重要的一环[57],而前路手术技术不足,如在过于局限的范围内取骨从而导致植骨不充分,是手术失败的一个常见原因[61,62]。就其来源而言,自体骨当然是最理想的植骨来源,但有时因患者髂骨骨质疏松、质量差,同时NF-1患者多年龄小,自体骨量有限,所以可采用人工骨、异体骨或开胸手术取下的肋骨来保证术中的充分植骨[43]。五、并发症: 由于NF-1本身的特殊性,对于NF-1I脊柱畸形的手术治疗尤其是对于营养不良性脊柱侧凸手术治疗有较高的风险[70]。手术高风险是因为NF-1侧凸经伴有椎管内或椎管外的神经纤维瘤、高度扭曲变形的解剖结构(如椎板和椎弓根变薄导致难以有效固定)、明显下降的骨骼质量(如骨密度)及局部可能存在的血管异常(如动静脉瘘和丛状静脉增生)等[26]。 NF-1脊柱侧凸的主要并发症有脊髓损伤和假关节。NF-1脊柱侧凸手术后假关节的发生率为7.5-38%[23,46],其中行单纯后路融合的患者发生率较高,Sirois and Drennan[46]报道单纯后路融合术后假关节发生率为38%。NF-1脊柱侧凸融合术后假关节发生率高可能是因为[70]:(1)NF-1骨骼本身发育不良;(2)椎体高度旋转后无法行有效的凹侧支撑固定;(3)肿瘤、硬脊膜扩张和脊膜膨出等造成压力性侵蚀。为减少假关节的发生率,常推荐360°环形融合,且支撑性植骨最好选用胫骨皮质骨条,融合范围及植骨需要充分,须仔细剔除植骨区的软组织,因为那些被软组织包围的植骨块可能会被逐渐吸收[62],在去除植骨块间多余软组织同时保留周围良好的血管床,术后佩带矫形器[46]。 近年来,随着三维矫形节段内固定方法的应用和术中充分植骨,不仅使矫形更加满意,而且使术后断棒及假关节的发生率明显减少。因而NF-1脊柱侧凸手术时充分植骨并采用坚固的内固定,术后重视其渐进性特点可降低并发症的发生[69]。 另一主要并发症脊髓损伤的原因包括:(1)严重后凸导致后凸顶椎区的脊髓受压;(2)在萎缩性改变最明显处发生脊椎脱位;(3)肋骨头脱位经椎间孔进入椎管;(4)椎管内肿瘤。 由于神经纤维瘤性软组织(如丛状神经纤维瘤)之血管分布范围增加,所以会导致矫形术中的失血量增加,也会增加术后出血及血肿形成的发生率[23,36]。 综上所述,NF-1型脊柱畸形,因特殊的发病机制和临床特点,对其施治所获效果常不及其他类型脊柱畸形,但在这方面所取得的成绩也是令人瞩目的、催人奋进的。对其致病机制进行更深入研究,以及进行科学的宣传教育,从而实现早发现、早治疗,应是发展NF-1型脊柱畸形研究及提高临床疗效的发展方向。