庄静丽医生的科普号

贫血，指的是单位容积血液中血红蛋白（Hb）、红细胞计数（RBC）和/或血细胞比容（Hct）低于正常参考值的一种临床综合征。因其病因复杂，所以需要借助系统化的分析方法来明确诊断。以下为贫血的标准化诊断流程。一、初步评估：确认贫血及严重程度1.诊断标准（WHO标准）•男性：当血红蛋白（Hb）低于130g/L，血细胞比容（Hct）低于39%时，可判定为贫血。•女性：若Hb低于120g/L，Hct低于36%，则符合贫血标准。•妊娠期女性：Hb低于110g/L即可诊断为贫血。•贫血程度分级依据Hb水平：•轻度贫血：Hb处于90g/L至正常下限之间。此类贫血患者可能症状相对较轻，但仍可能在日常活动中感到稍许乏力。•中度贫血：Hb在60-89g/L范围。此时，患者会明显感到体力下降，日常活动可能受到一定限制，如稍作运动就会气喘吁吁。•重度贫血：Hb为30-59g/L。重度贫血患者往往身体较为虚弱，可能出现心慌、头晕等症状，严重影响生活质量。•极重度贫血：Hb低于30g/L。这种情况下，患者身体极度虚弱，随时可能出现生命危险，需立即进行治疗干预。2.症状评估•乏力、头晕、心悸：这些症状是由于组织缺氧导致的。贫血时，血液携带氧气的能力下降，身体各组织器官得不到充足的氧气供应，从而引发这些症状。比如，患者可能在日常行走过程中就感到体力不支、头晕目眩，稍微活动后心悸明显。•黄疸、酱油色尿：出现这些症状可能提示溶血。当红细胞遭到破坏，血红蛋白释放到血液中，经过代谢会产生胆红素，导致黄疸；而血红蛋白经过尿液排出，可使尿液呈现酱油色。•黑便、月经过多：这往往是失血的重要线索。黑便可能意味着消化道出血，月经过多则提示妇科方面可能存在失血情况，都需要进一步排查失血原因。•骨痛、发热、体重下降：这些症状可能是恶性疾病的提示信号。例如，白血病等血液系统恶性疾病，除了贫血症状外，还可能伴随骨痛、发热以及体重下降等症状。二、形态学分类：基于MCV的初步分型根据平均红细胞体积（MCV），贫血可分为以下三类：1、小细胞性贫血（MCV<80fl）：1)缺铁性贫血（IDA），多因铁摄入不足或丢失过多所致；地中海贫血，是一种遗传性疾病。2）慢性病贫血（ACD），常继发于慢性疾病；铁粒幼细胞性贫血，与铁利用障碍有关。2、正细胞性正色素性贫血（MCV80-100fl）：1）慢性病贫血（ACD）2）肾性贫血，与肾脏功能异常，促红细胞生成素分泌不足有关。3）溶血性贫血，红细胞破坏过多引发。4）骨髓衰竭相关疾病，如再生障碍性贫血（再障），骨髓造血功能衰退，以及骨髓增生异常综合征（MDS）。5）急性失血，短时间内大量失血后也会出现此类贫血。3、大细胞性贫血（MCV>100fl):1)巨幼细胞性贫血，主要因维生素B12或叶酸缺乏引起。2）MDS也可能导致大细胞性贫血。3）肝脏疾病影响红细胞生成和代谢时，可出现此型贫血。4）甲状腺功能减退，影响机体代谢，对红细胞生成有一定影响。5）某些药物，如抗代谢药（甲氨蝶呤）、抗逆转录病毒药（齐多夫定）等，也可能引发大细胞性贫血。三、病因学诊断路径1.小细胞性贫血（MCV<80）第一步：铁代谢评估●血清铁蛋白：在缺铁性贫血（IDA）时，血清铁蛋白会降低，通常低于30μg/L；而在慢性病贫血（ACD）时，其值正常或升高，一般大于100μg/L。血清铁蛋白是反映体内铁储存的重要指标，通过检测它可初步判断铁代谢情况。●血清铁+总铁结合力（TIBC）：IDA患者会表现为血清铁下降、TIBC升高，同时转铁蛋白饱和度（TSAT）低于16%。这些指标综合反映了铁的摄取、转运和利用情况，有助于进一步明确贫血类型。●可溶性转铁蛋白受体（sTfR）：IDA时sTfR升高，ACD时则正常。该指标能更灵敏地反映铁缺乏状态，为诊断提供更多依据。第二步：病因筛查●缺铁性贫血（IDA）：○常见原因：慢性失血是常见诱因，像消化道肿瘤，肿瘤侵蚀血管导致慢性失血；妇科疾病，如子宫肌瘤等，会引起月经过多导致失血。此外，吸收障碍也不容忽视，例如胃切除术后，影响铁的吸收；乳糜泻患者，肠道对营养物质包括铁的吸收出现问题。○检查方法：通过便隐血试验，查看是否存在消化道隐性出血；胃肠镜检查，可直观观察消化道内部情况，查找出血病灶；妇科超声，排查妇科疾病导致的失血原因。●地中海贫血：○特征表现：外周血涂片可见靶形红细胞，这是其典型的形态学特征。Hb电泳可发现HbA2升高，基因检测可明确是否存在α/β珠蛋白基因突变，这对于确诊地中海贫血及其类型至关重要。●铁粒幼细胞性贫血：通过骨髓铁染色，若发现环形铁粒幼细胞比例大于等于15%，则高度提示该病。并且，这类患者常伴有SF3B1突变，与骨髓增生异常综合征（MDS）相关，进一步明确疾病性质。2.正细胞性贫血（MCV80-100）核心指标：网织红细胞计数（Ret%）●Ret%↑（>2%）：这提示可能是溶血或出血后造血活跃。○溶血证据：当出现间接胆红素升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高、结合珠蛋白降低、游离血红蛋白升高等情况时，高度怀疑溶血。●病因筛查：进行Coombs试验，若为阳性，提示自身免疫性溶血；检测葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是否缺乏，排查G6PD缺乏症；进行PNH克隆检测，如检测CD55/CD59、FLAER等指标，诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。○失血判断：结合患者病史，如近期是否有创伤、手术等失血情况，同时进行便隐血试验、内镜检查等，查找失血部位。●Ret%↓（<1%）：表明可能存在骨髓造血障碍。○骨髓衰竭：再生障碍性贫血表现为全血细胞减少，骨髓增生低下；MDS则有病态造血，同时可能伴有染色体异常。这些特征可通过骨髓检查明确。○慢性病贫血（ACD）：炎症标志物如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）会升高，铁代谢指标表现为铁蛋白升高、sTfR正常，以此与其他贫血类型相鉴别。3.大细胞性贫血（MCV>100）核心检查：维生素B12及叶酸水平●巨幼细胞性贫血：○维生素B12缺乏：常见于萎缩性胃炎患者，胃黏膜萎缩影响内因子分泌，进而影响维生素B12吸收；恶性贫血患者体内存在抗内因子抗体，阻碍维生素B12吸收；长期素食者，食物中维生素B12来源匮乏，也易导致缺乏。○叶酸缺乏：酗酒人群因酒精影响叶酸吸收，营养不良者摄入不足，乳糜泻患者吸收障碍，以及妊娠期间需求增加而补充不足等，都可能引发叶酸缺乏。●非巨幼细胞性大细胞性贫血：○肝病：此类贫血MCV通常轻度升高，一般小于110fL，同时伴有肝功能异常，提示肝脏疾病对红细胞生成和代谢的影响。○MDS：除了大细胞性贫血外，伴有病态造血以及染色体异常，如5q-、7q-等，这些特征有助于与其他贫血鉴别。○药物性：某些抗代谢药（如甲氨蝶呤）、抗逆转录病毒药（如齐多夫定），会影响DNA合成，从而导致大细胞性贫血。四、特殊类型贫血的鉴别诊断1.溶血性贫血●血管内vs血管外溶血：○血管内溶血：典型表现为血红蛋白尿、含铁血黄素尿，常见于PNH、微血管病性溶血等疾病。血红蛋白尿是由于红细胞在血管内破裂，血红蛋白直接进入尿液；含铁血黄素尿则是血红蛋白代谢产物在肾小管上皮细胞内沉积，随尿液排出。○血管外溶血：常伴有脾大，同时间接胆红素升高，如遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。血管外溶血主要是红细胞在脾脏等单核-巨噬细胞系统被破坏，释放的血红蛋白代谢产生间接胆红素，导致其升高。●Coombs试验阳性：温抗体型AIHA多为IgG型抗体，冷凝集素病则多为IgM型抗体。Coombs试验是检测自身免疫性溶血性贫血的重要试验，通过检测红细胞表面或血清中的不完全抗体来诊断疾病。2.慢性病贫血（ACD）●机制：铁调素升高，它会抑制铁的释放和利用，同时机体对促红细胞生成素（EPO）的反应降低，导致红细胞生成相对不足，从而引发贫血。●特征：铁蛋白升高，一般大于100μg/L，sTfR正常，同时CRP升高，这些指标综合反映了慢性病贫血的特点，有助于与其他贫血类型区分。3.骨髓浸润性病变实体瘤转移至骨髓、白血病细胞浸润骨髓、骨髓纤维化等情况，外周血涂片常可见幼红幼粒细胞以及泪滴状红细胞。通过骨髓活检可明确诊断，观察骨髓内细胞形态、结构以及有无肿瘤细胞浸润等情况，为疾病诊断提供确切依据。五、诊断流程总结1.确认贫血依据血红蛋白（Hb）、血细胞比容（Hct）以及红细胞计数（RBC）等指标，判断是否存在贫血以及贫血的程度。2.MCV分类根据平均红细胞体积（MCV）将贫血分为小细胞性、正细胞性、大细胞性三类，为后续针对性检查提供方向。3.针对性检查●小细胞性贫血：重点进行铁代谢相关指标检查，如血清铁蛋白、血清铁、TIBC、sTfR等；通过胃肠镜检查排查消化道疾病；进行地中海贫血基因检测，明确是否为地中海贫血。●正细胞性贫血：检测网织红细胞计数，判断造血情况；进行溶血指标检查，如间接胆红素、LDH、结合珠蛋白、游离血红蛋白等；必要时进行骨髓检查，评估骨髓造血功能。●大细胞性贫血：检测维生素B12及叶酸水平，排查巨幼细胞性贫血；检查肝肾功能，了解是否因肝脏疾病或其他代谢异常导致贫血；进行骨髓形态学检查，查看有无病态造血等异常情况。4.排除继发性贫血慢性肾病患者，由于肾脏功能受损，促红细胞生成素（EPO）分泌减少，可导致肾性贫血；内分泌疾病，如甲状腺功能减退、垂体功能减退等，也可能影响红细胞生成，引发贫血，需通过相关检查进行排除。六、治疗原则对因治疗●IDA：可通过口服或静脉补铁来补充铁元素，同时积极查找并纠正失血原因，从根本上治疗贫血。例如，若因消化道溃疡出血导致IDA，在补铁的同时，需治疗溃疡，避免继续失血。●巨幼细胞性贫血：对于维生素B12缺乏者，通常采用肌肉注射维生素B12进行治疗；叶酸缺乏者则补充叶酸，以纠正贫血。●溶血性贫血：对于自身免疫性溶血性贫血（AIHA），常用糖皮质激素治疗，抑制免疫反应，减少红细胞破坏；PNH患者可使用补体抑制剂，抑制补体激活，减轻溶血；遗传性球形红细胞增多症患者，可考虑切脾治疗，减少红细胞破坏场所。支持治疗●重度贫血（Hb<60g/L）：此时患者贫血症状严重，可考虑输血治疗，但需密切注意心功能，避免因输血过快或过量导致心功能不全。●慢性病贫血：对于肾性贫血，可使用促红细胞生成素（EPO）进行治疗，促进红细胞生成，改善贫血症状。结语贫血的诊断需要紧密结合形态学分类与病因学分析，按照从简单到复杂的顺序逐步排查。临床医生务必重视病史采集以及基础检查，像MCV、网织红细胞计数等指标，都是诊断的重要线索。同时，结合铁代谢、溶血指标以及骨髓评估等多方面信息，全面分析，避免漏诊潜在的恶性疾病，如MDS、多发性骨髓瘤等。对于不明原因的贫血，应及时启动多学科协作，联合血液科、消化科、肾内科等多个科室，共同诊断和治疗，确保实现精准诊治，为患者提供最佳的医疗服务。参考文献：1.CamaschellaC.Irondeficiencyanemia.NEnglJMed2015;372:1832-43.2.中华医学会血液学分会.缺铁性贫血诊治专家共识.中华血液学杂志,2018.3.NCCNGuidelines®forMyelodysplasticSyndromes(2024).4.DeLougheryTG.Microcyticanemia.NEnglJMed2014;371:2534-44.

一、淋巴结肿大的基本机制淋巴结作为免疫系统的关键构成部分，其肿大往往暗示着局部或者全身性的病理状况。具体的肿大机制涵盖以下几方面：1.反应性增生：当机体遭遇感染、炎症等刺激时，会促使淋巴细胞大量增殖，进而导致淋巴结肿大。例如，普通感冒引发的上呼吸道感染，身体的免疫系统会迅速做出反应，淋巴细胞在淋巴结内活跃增生，使得淋巴结出现肿大现象。2.肿瘤浸润：一方面，原发于淋巴系统的肿瘤，像淋巴瘤，会直接侵犯淋巴结，致使其异常肿大；另一方面，身体其他部位的恶性肿瘤发生转移，癌细胞扩散至淋巴结，也会造成淋巴结肿大，即转移癌侵犯淋巴结。3.自身免疫病：诸如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎这类自身免疫性疾病，会引发机体免疫功能异常，导致免疫系统误将自身组织当作外来异物进行攻击，进而使淋巴结受累肿大。二、不同部位淋巴结肿大的临床意义1.颈部淋巴结肿大1）常见病因：•感染方面：上呼吸道感染，无论是病毒还是细菌引发的，以及EB病毒感染、结核等，都可能致使颈部淋巴结肿大。上呼吸道感染时，炎症因子刺激颈部淋巴结内的免疫细胞，促使其增殖以对抗病原体，从而引起淋巴结肿大。•恶性肿瘤领域：头颈部鳞癌，像鼻咽癌、甲状腺癌等，以及淋巴瘤，均是导致颈部淋巴结肿大的常见恶性病因。鼻咽癌由于其特殊的解剖位置，癌细胞容易通过淋巴系统转移至颈部淋巴结。•其他因素：结节病、猫抓病也可能造成颈部淋巴结肿大。猫抓病通常是由被猫抓伤或咬伤后，巴尔通体感染引发。2）伴随症状：•感染相关：表现为淋巴结局部的红肿热痛，同时患者可能伴有发热、咽痛等症状。例如，扁桃体炎引起的颈部淋巴结肿大，除了能摸到肿大的淋巴结且有压痛感外，患者还会感到喉咙疼痛，体温升高。•恶性疾病表现：多为无痛性、进行性增大的淋巴结，若为鼻咽癌转移所致，可能伴随声嘶、鼻出血等症状。随着鼻咽癌病情进展，颈部淋巴结会逐渐增大，且通常没有疼痛感觉，但可能会压迫周围组织导致声音嘶哑，癌细胞侵犯鼻腔黏膜则可能引发鼻出血。3）鉴别诊断：•鼻咽癌排查：需要借助鼻咽镜检查并进行活检，以获取病变组织进行病理诊断，同时检测EB病毒DNA，因为EB病毒与鼻咽癌的发生密切相关，其DNA检测结果对鼻咽癌的诊断具有重要参考价值。•淋巴结核诊断：可通过结核菌素试验（T-SPOT）来检测机体是否感染结核杆菌，对淋巴结进行穿刺并进行抗酸染色，若能找到抗酸杆菌，则有助于淋巴结核的诊断。2.腋窝淋巴结肿大1）常见病因：•乳腺相关疾病：乳腺癌常常会导致同侧腋窝淋巴结转移，进而引起腋窝淋巴结肿大。此外，乳腺炎，无论是哺乳期乳腺炎还是非哺乳期乳腺炎，炎症刺激也可能使腋窝淋巴结反应性肿大。•淋巴瘤范畴：尤其是非霍奇金淋巴瘤（NHL），腋窝淋巴结是其常见的受累部位之一。•感染因素：上肢的感染，如外伤后感染、甲沟炎等，以及猫抓病、布氏菌病等，都可能导致腋窝淋巴结肿大。布氏菌病通常通过接触感染动物或食用被污染的食物传播。2）伴随症状：•乳腺癌相关：除了腋窝淋巴结肿大外，还会出现乳腺肿块、乳头溢液、皮肤橘皮样改变等典型症状。乳腺肿块可能质地较硬，边界不清；乳头溢液可能为血性、浆液性等不同性质；皮肤橘皮样改变是由于癌细胞阻塞淋巴管，导致皮肤淋巴水肿，毛囊和皮脂腺处的皮肤因水肿程度较轻而相对凹陷，形似橘皮。•淋巴瘤表现：多为无痛性肿大，部分患者可能伴有B症状，即发热、盗汗、体重下降。这些全身症状提示机体可能处于肿瘤消耗状态。3）鉴别诊断：•乳腺癌转移判断：通过乳腺超声或钼靶检查，可初步观察乳腺内是否存在病变，并对病变的形态、大小、血流等情况进行评估。进行活检并检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）等指标，有助于明确乳腺癌的分子分型，为后续治疗提供依据。•猫抓病确诊：可进行巴尔通体血清学检测，若检测结果为阳性，对猫抓病的诊断有重要意义。同时，对淋巴结进行病理检查，若发现坏死性肉芽肿，则可进一步确诊猫抓病。3.腹股沟淋巴结肿大1）常见病因：•性传播感染：梅毒、生殖器疱疹、HIV等性传播疾病，都有可能导致腹股沟淋巴结肿大。梅毒是由梅毒螺旋体感染引起，生殖器疱疹则是由单纯疱疹病毒感染所致。•下肢感染：丹毒、蜂窝织炎、足癣继发感染等下肢部位的感染，炎症蔓延至腹股沟淋巴结，可引起其肿大。足癣若未得到及时治疗，真菌可能会继发细菌感染，进而导致腹股沟淋巴结肿大。•恶性肿瘤：盆腔肿瘤，像前列腺癌、宫颈癌等，以及黑色素瘤转移，都可能使腹股沟淋巴结受累肿大。黑色素瘤恶性程度较高，容易发生转移。2）伴随症状：•感染相关表现：表现为淋巴结局部的红肿、疼痛，患者可能伴有发热症状。例如丹毒引起的腹股沟淋巴结肿大，除了淋巴结疼痛、红肿外，患者体温可能升高。•恶性疾病症状：多为无痛性肿大，若为盆腔肿瘤转移，可能伴有盆腔占位相关症状，如尿频、尿急、腹痛等；若为黑色素瘤转移，可能伴有皮肤病变，如黑痣短期内增大、颜色改变、破溃等。3）鉴别诊断：•梅毒诊断：通过TPPA（梅毒螺旋体颗粒凝集试验）和TRUST（甲苯胺红不加热血清试验）检测，若两项结果均为阳性，基本可确诊梅毒。必要时，可通过暗视野显微镜检查螺旋体，直接观察到梅毒螺旋体则可明确诊断。•黑色素瘤转移判断：对皮肤病变进行活检，明确病变性质。检测BRAF基因突变情况，BRAF基因突变在黑色素瘤中较为常见，其检测结果对黑色素瘤的诊断和治疗具有重要指导意义。4.锁骨上淋巴结肿大1）临床意义：•左侧（Virchow淋巴结）：左侧锁骨上淋巴结肿大高度提示腹腔恶性肿瘤，如胃癌、胰腺癌等的转移。这是因为腹腔内的恶性肿瘤细胞可通过胸导管转移至左侧锁骨上淋巴结。•右侧：右侧锁骨上淋巴结肿大可能为肺癌、食管癌转移所致。这些胸部肿瘤的癌细胞可通过淋巴系统转移至右侧锁骨上淋巴结。2）伴随症状：•胃癌相关：患者可能出现上腹痛，疼痛性质多样，可为隐痛、胀痛、剧痛等，还可能伴有呕血、黑便等症状。这是由于胃癌侵犯胃黏膜及血管，导致出血，血液在胃内经过胃酸作用后，呕出时可呈咖啡色或鲜红色，若血液在肠道内经过消化，排出体外则表现为黑便。•肺癌表现：常见症状包括咳嗽，可为刺激性干咳或伴有咳痰，咯血，多为痰中带血，以及胸痛等。肺癌细胞刺激支气管黏膜可引起咳嗽，侵犯肺部血管则可能导致咯血。2）鉴别诊断：•胃癌转移确诊：通过胃镜检查并取活检，获取病变组织进行病理诊断，这是确诊胃癌的金标准。同时检测CEA（癌胚抗原）、CA72-4（糖类抗原72-4）等肿瘤标志物，其升高对胃癌的诊断和病情监测有一定参考价值。•淋巴瘤诊断：进行淋巴结活检并做免疫组化，检测CD20、CD3等标志物，以区分淋巴瘤的细胞来源，是B细胞还是T细胞来源，进而明确淋巴瘤的亚型。5.纵隔及腹腔淋巴结肿大1）常见病因：•淋巴瘤类型：霍奇金淋巴瘤在纵隔部位较为多见，非霍奇金淋巴瘤（NHL）也可累及纵隔及腹腔淋巴结。淋巴瘤细胞在淋巴结内异常增殖，导致淋巴结肿大。•结核因素：纵隔淋巴结结核也是常见病因之一，部分患者的淋巴结可能伴有钙化。结核菌感染纵隔淋巴结后，在淋巴结内繁殖，引起炎症反应，长期发展可能导致淋巴结钙化。•转移癌情况：肺癌、胃癌、卵巢癌等恶性肿瘤，随着病情进展，癌细胞可转移至纵隔及腹腔淋巴结，引起相应部位淋巴结肿大。2）伴随症状：•纵隔占位表现：由于纵隔内包含重要的气管、血管等结构，当纵隔淋巴结肿大形成占位时，可能压迫气管导致咳嗽、呼吸困难，压迫上腔静脉则可引发上腔静脉综合征，表现为头面部、颈部及上肢水肿，胸壁静脉曲张等。•结核相关症状：患者可能出现低热、盗汗等全身症状，PPD试验（结核菌素纯蛋白衍生物试验）呈强阳性，提示机体感染结核杆菌。3）鉴别诊断：•淋巴瘤诊断要点：通过PET-CT检查，淋巴瘤病灶通常显示为高代谢，对明确病变部位及全身淋巴结受累情况有重要意义。若为霍奇金淋巴瘤，活检时可见特征性的R-S细胞（镜影细胞）。•结节病诊断依据：检测血管紧张素转换酶（ACE），结节病患者ACE往往升高。进行病理检查，若发现非干酪样肉芽肿，则有助于结节病的诊断。三、淋巴结肿大的系统性评估流程1.病史采集：详细询问患者淋巴结肿大的速度，是短期内迅速增大还是缓慢增大；是否伴有疼痛；是否存在全身症状，如发热、体重下降等。同时，了解患者的感染史，是否曾经患过某些特定的感染性疾病，有无肿瘤病史，以及是否有疫区接触史，例如是否去过结核高发地区等。这些信息对于判断淋巴结肿大的原因至关重要。2.体格检查：仔细检查淋巴结的大小，记录其直径；感受淋巴结的质地，是柔软、中等硬度还是坚硬；判断淋巴结的活动度，能否在皮下自由移动；检查是否有压痛。此外，针对不同部位的淋巴结肿大，检查其引流区域，比如腋窝淋巴结肿大时，需要仔细检查乳腺，查看是否存在乳腺肿块、乳头溢液等异常情况。3.实验室检查：进行血常规检查，观察白细胞、红细胞、血小板等血细胞的数量和形态，判断是否存在血液系统的异常。检测C反应蛋白（CRP），其升高提示体内可能存在炎症。乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白是淋巴瘤的重要标志物，其水平升高对淋巴瘤的诊断有一定提示作用。同时，进行血清学检查，检测EB病毒（EBV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒螺旋体抗体以及自身抗体等，以排查相关感染性疾病和自身免疫性疾病。4.影像学检查：首先进行超声检查，通过超声评估淋巴结的血流情况，判断血流是否丰富，以及淋巴结的结构，如皮髓质分界是否清晰等。对于病情较为复杂或需要全面了解全身淋巴结分布及代谢活性的患者，可进一步进行CT或PET-CT检查。CT能够清晰显示淋巴结的大小、形态、位置以及与周围组织的关系；PET-CT则可通过检测淋巴结的代谢活性，更敏感地发现潜在的病变淋巴结，对于判断疾病的分期和寻找隐匿性病灶具有重要价值。5.病理确诊：对于淋巴结肿大的诊断，病理检查是金标准。首先可采用粗针穿刺活检的方式，获取少量组织进行初步筛查，观察细胞形态等，初步判断病变性质。对于高度怀疑淋巴瘤等疾病的患者，切除活检更为准确，能够获取完整的淋巴结组织，进行全面的病理分析，包括组织形态学观察、免疫组化检测等，从而明确疾病的类型和亚型。四、关键警示征象及处理原则1、恶性警示征象：当淋巴结出现无痛性、进行性肿大，且直径大于2cm，质地坚硬，多个淋巴结相互融合固定，不易推动时，需高度警惕恶性肿瘤的可能。此外，若患者伴有B症状，即发热、盗汗、体重下降，或者出现器官压迫症状，如呼吸困难（可能是纵隔淋巴结肿大压迫气管所致）、黄疸（可能是腹腔淋巴结肿大压迫胆管引起）等，也强烈提示恶性病变。2、处理原则：•紧急处理情况：如果患者出现上腔静脉综合征，这是一种严重的情况，需要立即采取措施，通常给予激素治疗以减轻炎症反应，缓解压迫症状，并结合放疗，缩小肿大的淋巴结，解除对上腔静脉的压迫。•限期活检要求：对于高度怀疑为恶性的淋巴结肿大患者，应在2周内尽快完成病理诊断，以便及时制定治疗方案，避免延误病情。•多学科协作模式：联合肿瘤科、外科等多个学科，共同为患者制定个体化的治疗方案。肿瘤科医生可根据病理诊断和分期，制定化疗、靶向治疗等方案；外科医生则可评估是否有手术切除的指征和可行性，通过多学科协作，提高患者的治疗效果和生存率。五、总结淋巴结肿大犹如多种疾病的“信号灯”，其诊断需要综合考虑淋巴结所在部位、伴随症状以及系统全面的评估。1、良性病变特点：多数良性病变与感染密切相关，在针对病原体进行抗感染治疗后，肿大的淋巴结通常会逐渐缩小，恢复正常。例如，普通上呼吸道感染引起的颈部淋巴结肿大，在感染控制后，淋巴结会慢慢变小。2、恶性病变关键：对于恶性病变，早期进行活检以明确诊断至关重要，只有尽早确诊，才能及时开展有效的治疗，避免延误病情，错过最佳治疗时机。不同类型的恶性肿瘤，其治疗方案差异较大，准确的病理诊断是制定合理治疗方案的基础。3、罕见病因诊断：像Castleman病、组织细胞坏死性淋巴结炎（Kikuchi病）等罕见病因导致的淋巴结肿大，同样需要依靠病理检查来确诊。这些罕见疾病的临床表现可能与常见病因有相似之处，但通过详细的病理分析，能够发现其独特的病理特征，从而明确诊断。临床箴言：“淋巴结是身体的哨兵，其异常需警惕局部与全身疾病的博弈。”这句话深刻地揭示了淋巴结肿大在临床诊断中的重要意义，提醒医生在面对淋巴结肿大的患者时，要全面、细致地进行评估，准确判断病因，为患者提供及时、有效的治疗。参考文献：NCCN指南（淋巴瘤）、UpToDate（淋巴结肿大评估）。

KenOhmachi收稿日期：2024年12月17日修订日期：2025年1月6日接受日期：2025年1月10日©2025作者版权所有关键词：淋巴瘤；JSH实践指南日本淋巴瘤流行病学概况据日本国立癌症研究中心统计数据显示，2018年新诊断的淋巴瘤患者数量为35,782例。从1985年至2018年，淋巴瘤的患病率呈持续上升态势，1985年为5.5/10万，1995年升至8.9/10万，2005年达到13.3/10万，到2018年已高达28.3/10万。在发病性别差异方面，男性发病率约为女性的1.5倍，男女发病比例约为3:2，发病高峰集中在70-80岁年龄段[1]。诊疗决策的核心要素1.病史采集在病史采集过程中，需通过详细问诊明确以下内容并做好记录：•既往病史、现患疾病及合并症：全面了解患者曾经患过的疾病、当前正在罹患的疾病以及是否存在其他合并病症。•初始症状、症状出现时间及全身症状（发热、体重减轻、盗汗）：明确疾病最初出现的症状，记录这些症状首次出现的时间，同时关注患者是否存在发热、体重减轻以及盗汗等全身症状。•血液肿瘤家族史：询问家族中是否有成员患有血液肿瘤相关疾病。•必要时记录出生地：根据实际情况，若出生地信息对病情判断有帮助，需进行记录。2.体格检查进行体格检查时，需系统地评估并详细记录以下体征：•生命体征（身高、体重、体温、血压、脉搏）：准确测量患者的身高、体重、体温、血压及脉搏数值。•ECOG体力状态评分：对患者的ECOG体力状态进行评估并记录得分。•贫血/黄疸、皮疹、胸部及腹部听触诊：检查患者是否存在贫血或黄疸迹象，观察皮肤有无皮疹，同时对胸部和腹部进行听诊与触诊检查。•淋巴结肿大（部位、数量、大小、质地/活动度）：仔细检查肿大淋巴结的所在部位、数量、大小，以及触摸其质地并判断活动度情况。•肝脾触诊、水肿：通过触诊了解肝脾的情况，并检查患者身体是否存在水肿现象。•神经系统检查（运动/感觉异常、脑膜刺激征）：检查患者神经系统，查看是否存在运动或感觉异常，以及是否有脑膜刺激征。3.实验室检查必检项目如下：•血常规+形态学（白细胞分类、红细胞/血红蛋白、血小板计数及形态）：进行血常规检查，包括对白细胞进行分类计数，测定红细胞数量、血红蛋白含量，以及对血小板进行计数并观察其形态。•红细胞沉降率（霍奇金淋巴瘤专用）：针对霍奇金淋巴瘤患者，检测红细胞沉降率。•生化全套（TP、Alb、ALT/AST、LDH、ALP、电解质、肾功能、血糖、尿酸）：开展全面的生化检查，涵盖总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）、电解质水平、肾功能指标、血糖以及尿酸等项目。•血清学检测（CRP、IgG/IgA/IgM、蛋白电泳、sIL-2R、β2微球蛋白）：进行血清学相关检测，如C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白G/免疫球蛋白A/免疫球蛋白M（IgG/IgA/IgM）的定量检测、蛋白电泳分析、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）以及β2微球蛋白的测定。•病毒学检测（HBV/HCV/HIV/HTLV-1抗体）：检测患者体内是否存在乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、人类嗜T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）的抗体。•尿常规（糖、蛋白、潜血、沉渣）：对尿液进行检查，查看其中糖、蛋白、潜血情况，并观察尿沉渣。•影像学及其他检查：•胸部X线、12导联心电图：进行胸部X线检查以及12导联心电图检测。•颈部/胸部/腹部/盆腔增强CT（条件允许可行）、FDG-PET/CT：在条件允许的情况下，对颈部、胸部、腹部及盆腔进行增强CT扫描，同时可进行氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）。•上下消化道内镜（必要时）：根据病情需要，必要时进行上下消化道内镜检查。•骨髓穿刺/活检：进行骨髓穿刺或活检检查。•超声心动图、头颅CT/MRI（必要时）、脑脊液检查、动脉血气分析：根据实际情况，必要时进行超声心动图检查、头颅CT或MRI检查、脑脊液检查以及动脉血气分析。4.组织病理学诊断•治疗前必须通过活检获取病变组织，弥漫性淋巴结肿大时优先选择颈部淋巴结活检：在开展治疗之前，务必通过活检获取病变组织样本。若患者存在弥漫性淋巴结肿大的情况，应优先选择颈部淋巴结进行活检。•推荐开放活检而非细针穿刺，标本需制成石蜡包埋切片并行HE染色：建议采用开放活检的方式，而非细针穿刺。所获取的标本需制作成石蜡包埋切片，并进行苏木精-伊红染色（HE染色）。•必检免疫组化指标：CD45、CD3ε、CD5、CCR4、CD20、CD79a、CD10、免疫球蛋白轻链、CD56、CD15、CD30、细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、B细胞淋巴瘤/白血病-2（BCL2）、B细胞淋巴瘤-6（BCL6）、MIB1（Ki-67）、干扰素调节因子4/多发性骨髓瘤癌基因1（IRF4/MUM1）、MYC、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等。•建议检测：采用流式细胞术进行细胞分析；开展染色体核型分析，以了解染色体的结构和数目变化；运用荧光原位杂交技术（FISH）检测BCL2、BCL6、MYC、细胞周期蛋白D1（CCND1）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）等基因的重排情况；进行基因重排检测，如免疫球蛋白重链（IgH）和T细胞受体（TcR）基因重排；分析EZH2基因是否存在突变。5.其他辅助检查•肿瘤细胞分离后建议检测：对分离出的肿瘤细胞，建议利用流式细胞术，精确分析细胞的免疫表型和生物学特性；进行染色体分析，查看染色体有无数目异常和结构畸变；采用荧光原位杂交（FISH）技术，检测BCL2、BCL6、MYC、CCND1、MALT1等关键基因的异常重排；开展基因分析，检测IgH/TcR基因重排情况，以及分析EZH2基因突变状态，为淋巴瘤的精准诊断和分型提供依据。淋巴组织肿瘤WHO分类（2017版）本指南采用2017年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴肿瘤分类标准，主要分为以下三大类：成熟B细胞肿瘤1.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的疾病，常表现为外周血、骨髓和淋巴结中大量小淋巴细胞浸润。2.单克隆B细胞增多症（CLL型/非CLL型）：血液中出现单克隆B淋巴细胞增多，但未达到慢性淋巴细胞白血病诊断标准，分为与慢性淋巴细胞白血病特征相似的CLL型和其他特征的非CLL型。3.B细胞幼淋巴细胞白血病：少见的B细胞肿瘤，以幼稚淋巴细胞在外周血中显著增多为特点，病情进展相对较快。4.脾边缘区淋巴瘤：肿瘤细胞主要侵犯脾脏边缘区，可伴有脾肿大、血细胞减少等表现。5.毛细胞白血病及其变异型：特征性的毛细胞浸润骨髓和脾脏，导致全血细胞减少，对嘌呤类似物治疗反应较好，还有一些具有特殊形态和生物学特征的变异型。6.淋巴浆细胞淋巴瘤/Waldenström巨球蛋白血症：肿瘤细胞由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成，常伴有血清单克隆免疫球蛋白M（IgM）增高，可引起高黏滞血症等症状。7.IgM型意义未明单克隆丙种球蛋白病：血中出现单克隆IgM，但无相关症状和器官损伤，需要长期随访观察是否进展为恶性疾病。8.重链病（μ/γ/α型）：分别由μ、γ、α重链异常产生导致，临床表现各异，如贫血、淋巴结肿大、肝脾肿大等。9.浆细胞肿瘤（意义未明单克隆丙球蛋白病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病等）：从相对良性的意义未明单克隆丙球蛋白病，到恶性的多发性骨髓瘤、浆细胞白血病等，浆细胞异常增殖程度和临床特征差异较大。10.黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）：常见于胃肠道、眼附属器、唾液腺等黏膜相关部位，与慢性炎症、自身免疫病等因素相关。11.结内边缘区淋巴瘤：肿瘤细胞主要累及淋巴结边缘区，较少见，需与其他小B细胞淋巴瘤鉴别。12.儿童结内边缘区淋巴瘤：好发于儿童的特殊类型，具有独特的临床病理特征和相对较好的预后。13.滤泡性淋巴瘤（包括十二指肠型、儿童型、IRF4重排型等亚型）：以滤泡结构形成为主，根据发病部位、患者年龄和分子遗传学特征分为不同亚型，生物学行为和预后有一定差异。14.套细胞淋巴瘤（白血病非结型/原位套细胞肿瘤）：具有特征性的细胞周期蛋白D1（cyclinD1）过表达，侵袭性较强，白血病非结型和原位套细胞肿瘤是其特殊表现形式。15.弥漫大B细胞淋巴瘤（NOS、GCB亚型、ABC亚型等）：最常见的侵袭性B细胞淋巴瘤，根据细胞起源和基因表达谱分为生发中心B细胞（GCB）亚型和活化B细胞（ABC）亚型等，不同亚型治疗和预后不同。16.Burkitt淋巴瘤/白血病：高度侵袭性的B细胞肿瘤，与EB病毒感染密切相关，具有独特的细胞形态和遗传学特征。17.高级别B细胞淋巴瘤（伴MYC/BCL2/BCL6重排型、NOS型）：肿瘤细胞恶性程度高，伴有MYC、BCL2、BCL6等基因重排的类型预后较差。18.介于DLBCL与经典霍奇金淋巴瘤之间的未分类B细胞淋巴瘤：具有弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤的部分特征，但不能明确归类于两者之一，诊断和治疗较为复杂。成熟T/NK细胞肿瘤1.T细胞幼淋巴细胞白血病：T淋巴细胞来源的少见白血病，病情进展迅速，常伴有肝脾肿大、淋巴结肿大和皮肤浸润。2.T细胞大颗粒淋巴细胞白血病：以成熟T细胞或NK细胞克隆性增殖为特点，可导致中性粒细胞减少、贫血等，病程相对缓慢。3.慢性NK细胞增殖性疾病：NK细胞呈慢性增殖状态，病情进展缓慢，部分患者可长期稳定。4.侵袭性NK细胞白血病：高度侵袭性的NK细胞肿瘤，病情凶险，预后差，常伴有发热、肝脾肿大、血细胞减少等。5.儿童EBV阳性T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病：多发生于儿童，与EB病毒感染相关，可表现为发热、淋巴结肿大、肝脾肿大等，严重程度不一。6.成人T细胞白血病/淋巴瘤：由人类嗜T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）感染引起，分为急性型、淋巴瘤型、慢性型和隐匿型，临床表现多样。7.结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤：常见于鼻腔等结外部位，与EB病毒感染密切相关，具有血管中心性和嗜上皮性，对放疗相对敏感。8.肠病相关性T细胞淋巴瘤：与麸质敏感性肠病相关，主要累及肠道，可出现腹痛、腹泻、肠梗阻等症状。9.肝脾T细胞淋巴瘤：肿瘤细胞主要侵犯肝脏和脾脏，常伴有肝脾肿大、血细胞减少，预后较差。10.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：主要累及皮下脂肪组织，表现为皮肤结节或斑块，可伴有发热、乏力等全身症状。11.蕈样肉芽肿/Sézary综合征：原发于皮肤的T细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿表现为皮肤红斑、斑块、肿瘤等，Sézary综合征则伴有外周血中Sézary细胞增多和全身皮肤受累。12.原发皮肤CD30+T细胞增生性疾病：包括原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病等，以皮肤病变为主，CD30阳性，预后相对较好。13.外周T细胞淋巴瘤（NOS、血管免疫母细胞性、滤泡辅助T细胞型等）：异质性很强的一组T细胞淋巴瘤，非特指型（NOS）最为常见，血管免疫母细胞性和滤泡辅助T细胞型具有独特的临床病理和免疫学特征。14.间变性大细胞淋巴瘤（ALK+/ALK-型）：肿瘤细胞表达间变性淋巴瘤激酶（ALK）的ALK+型和不表达ALK的ALK-型，ALK+型预后相对较好。15.乳房植入物相关间变性大细胞淋巴瘤：与乳房植入物相关的少见淋巴瘤，主要发生在乳房周围组织。霍奇金淋巴瘤1.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤：少见类型，肿瘤细胞为淋巴细胞为主型（LP）细胞，预后较好。2.经典型霍奇金淋巴瘤（结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型、淋巴细胞消减型）：根据组织学特征分为不同亚型，结节硬化型最常见，不同亚型在发病年龄、临床特点和预后上存在差异。临床分型（基于自然病程）根据1982年WorkingFormulation及1989年NCI修订标准，非霍奇金淋巴瘤分为三类：惰性淋巴瘤•B细胞型：包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、结内边缘区淋巴瘤（NMZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）。这类淋巴瘤生长相对缓慢，病情进展较为温和，但难以彻底治愈，患者常需长期随访和治疗。•T细胞型：有T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、成人T细胞白血病（慢性型）、蕈样肉芽肿/赛塞里综合征（MF/Sezary综合征）、原发皮肤间变大细胞淋巴瘤。病程相对较长，症状相对较轻，部分患者可长期带瘤生存。侵袭性淋巴瘤•B细胞型：如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（BL）、高级别B细胞淋巴瘤。肿瘤细胞增殖活跃，病情进展迅速，需要及时、积极的治疗，但部分患者通过规范治疗有可能治愈。•T细胞型：包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、肝脾T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤（急性/淋巴瘤型）。侵袭性较强，治疗难度较大，预后相对较差。高度侵袭性淋巴瘤•B细胞型：主要是伯基特淋巴瘤（BL）、高级别B细胞淋巴瘤。肿瘤细胞恶性程度极高，病情进展迅猛，对治疗反应差异较大，总体预后不佳。•T细胞型：侵袭性NK细胞白血病。起病急骤，病情凶险，治疗效果差，患者生存期短。分期系统AnnArbor分期（HL适用，NHL参考）分期定义 I期：单一淋巴结区（I）或单一结外器官（IE）受累 II期：同侧膈肌同侧≥2个淋巴结区（II）或单一结外器官+区域淋巴结受累（IIE） III期：膈肌两侧淋巴结受累（III），可伴脾受累（IIIS）或结外器官受累（IIIES） IV期：弥漫性结外器官受累或孤立性结外器官受累无区域淋巴结肿大 注：A/B症状指无/有不明原因发热>38℃、盗汗、6个月内体重下降>10%。A症状表示患者无这些全身症状，病情相对较轻；B症状则提示患者存在全身症状，可能影响疾病分期和预后评估。 2014Lugano分期（改良AnnArbor，适用于多数NHL）Ⅰ期：局限于单一淋巴结区或结外器官 Ⅱ期：同侧膈肌同侧≥2个淋巴结区或区域性结外器官受累 Ⅱ期大包块型：Ⅱ期伴直径>7cm包块，大包块可能提示肿瘤负荷较大，对治疗和预后有一定影响 Ⅲ期：膈肌两侧淋巴结受累或脾受累 Ⅳ期：弥漫性结外器官受累 注：PET/CT用于疗效评估时需同步用于基线分期，这样可以保证分期和疗效评估的一致性和准确性，为后续治疗方案的制定提供更可靠依据。 原发胃肠道淋巴瘤Lugano分期（1994）Ⅰ期：局限于胃肠道（单发或多发非连续病灶） Ⅱ期：延伸至腹腔（Ⅱ1：局部淋巴结；Ⅱ2：远处淋巴结），区分局部和远处淋巴结受累对判断病情进展和制定治疗策略有重要意义 ⅡE期：穿透浆膜累及邻近器官（需注明受累部位），明确受累部位有助于选择合适的治疗方法和评估手术可行性 Ⅳ期：弥漫性结外器官受累或膈上淋巴结受累 预后因素与模型弥漫大B细胞淋巴瘤预后模型1.国际预后指数（IPI）年龄>60岁1 分LDH升高1 分ECOG≥21 分AnnArborⅢ/Ⅳ期1 分≥2个结外受累1 分分组：0-1分属于低危组，患者预后相对较好；2分为低中危组，病情和预后处于中等水平；3分为高中危组，治疗难度和预后风险有所增加；4-5分为高危组，预后较差。 2.NCCN-IPI（利妥昔单抗时代）危险因素积分 年龄41-60岁1 年龄61-75岁2 年龄>75岁3 LDH>3×ULN2 Ⅲ/Ⅳ期1 骨髓/中枢/肝/肺受累1 ECOG≥21 分组：0-1分是低危组，治疗效果和生存预期相对较好；2-3分为低中危组；4-5分为高中危组；≥6分为高危组，随着分组升高，患者的病情越严重，预后越差。 3.FLIPI（滤泡淋巴瘤）年龄>60岁1分 LDH升高1 分Hb<12g/dL1 分≥5个淋巴结区受累1 分Ⅲ/Ⅳ期1 分分组：0-1分为低危组，疾病进展相对缓慢，预后较好；2分为中危组；≥3分为高危组，高危组患者的滤泡淋巴瘤更容易进展，预后相对较差。 4.FLIPI2（更新版）危险因素积分 年龄>60岁1 分β2-MG升高1 分Hb<12g/dL1 分最大淋巴结直径>6cm1 分骨髓受累1 分分组：0分为低危组，病情相对稳定；1-2分为中危组；≥3分为高危组，高危组提示肿瘤负荷较大、预后不良。 5.霍奇金淋巴瘤国际预后评分（IPS）危险因素积分 Alb<4g/dL1 分Hb<10.5g/dL1 分男性1 分年龄≥45岁1 Ⅳ期1 分WBC≥15×10⁹/L1 分分淋巴细胞<0.6×10⁹/L或<8%1 分分组：0-1分为低危组，患者对治疗反应较好，预后佳；2分为中危组；3分为高危组；4-5分为极高危组，分组越高，霍奇金淋巴瘤患者的病情越严重，治疗难度和预后风险越大。 疗效评估标准（2014Lugano修订版）PET-CT评估（5分法）1无摄取，表明肿瘤细胞代谢活性极低或无活性 2低于纵隔血池，提示肿瘤细胞代谢不活跃 3等于或低于肝脏，说明肿瘤细胞代谢水平相对较低 4高于肝脏但≤2倍，显示肿瘤细胞代谢较活跃 5显著高于肝脏或新发病灶，意味着肿瘤细胞代谢异常活跃或出现新的肿瘤病变 X新发无法解释的摄取灶，需要进一步检查和评估原因 总体疗效判定疗效PET-CT标准CR1-3分且无残留肿块，提示肿瘤完全缓解，达到较好的治疗效果所有靶病灶消失 PR4-5分伴摄取降低≥50%，表明肿瘤细胞代谢活性明显下降，病情得到部分缓解靶病灶缩小≥50% SD无代谢/体积变化，说明病情相对稳定，既没有明显缓解也没有进展介于PR与PD之间 PD4-5分伴摄取升高≥50%或新发病灶，意味着肿瘤细胞代谢活性增强，病情进展或出现新的肿瘤病灶符合任一进展标准 治疗后随访策略1.霍奇金淋巴瘤与侵袭性淋巴瘤•完全缓解后：在前2年，每2-3个月进行一次随访，密切监测患者的病情变化；从第3年起，每3-6个月随访一次。随访频率逐渐降低，但仍需持续关注患者的健康状况。•检查项目：包括详细询问病史，了解患者是否有不适症状；进行全面的体格检查，查看身体体征是否有异常；检测血常规，观察血细胞数量和形态；进行生化检查，评估肝肾功能、电解质等指标；必要时进行影像学检查，如CT等，以排查肿瘤复发。2.惰性淋巴瘤•无治愈可能者：在第1年，每2-3个月进行一次随访，以便及时察觉病情变化；1年后，每3-6个月随访一次。由于惰性淋巴瘤病情进展相对缓慢，这样的随访频率既能有效监控病情，又可避免患者过度检查。•检查项目：主要进行症状导向性检查，即依据患者自身症状来决定检查项目。比如患者出现淋巴结肿大、发热、盗汗、体重减轻等症状时，针对性地进行相关检查。应尽量避免过度进行影像学监测，以减少不必要的医疗负担和辐射风险。3.影像学应用原则•不推荐常规PET/CT随访（缺乏生存获益证据）：目前并无充分证据表明常规使用PET/CT进行随访能显著提高患者的生存率，且PET/CT检查费用较高，还存在一定辐射风险，因此不建议将其作为常规随访手段。•CT检查限于临床怀疑复发时使用：只有当临床高度怀疑肿瘤复发，如患者出现新的症状、体征，或实验室检查指标异常提示可能复发时，才进行CT检查，以明确病情。4.实验室检查限制•常规血检对无症状惰性/侵袭性淋巴瘤复发监测价值有限：对于无症状的惰性或侵袭性淋巴瘤患者，常规血液检查，如血常规、生化指标等，往往难以早期发现肿瘤复发。因为在肿瘤复发早期，这些指标可能尚未出现明显变化。

摘要骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，以无效造血、血细胞发育异常及向急性髓系白血病（AML）转化风险增加为特征。本文基于世界卫生组织（WHO）2022年修订版分类标准，系统阐述MDS的病理分型、诊断流程、预后分层及个体化治疗策略，重点探讨新型靶向药物（如Luspatercept、Imetelstat）及表观遗传学治疗的突破性进展，并结合最新临床试验数据提出未来研究方向。第一章分类与诊断标准1.1WHO2022分类更新核心修订要点•强化分子遗传学诊断价值：明确SF3B1突变对环形铁粒幼细胞性贫血诊断意义重大，≥5%环形铁粒幼细胞且携带该突变即可确诊。•新增特定亚型：设立“伴环形铁粒幼细胞和血小板增多的MDS（MDS-RS-T）”，需血小板≥450×10⁹/L且有SF3B1突变。•简化分类：删除“意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）”等模糊概念。具体分型及诊断标准1.MDS伴单系病态造血（MDS-SLD）：单一系别（红系、粒系或巨核系）发育异常，且细胞遗传学异常支持克隆性造血。 2.MDS伴多系病态造血（MDS-MLD）：≥2系发育异常，环形铁粒幼细胞<15%，伴或不伴细胞遗传学异常。 3.MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）：环形铁粒幼细胞≥15%或<15%但存在SF3B1突变，无BCR::ABL1或PDGFRA/B重排。 4.MDS伴原始细胞增多（MDS-EB）：骨髓或外周血原始细胞比例：EB-1（5%-9%）或EB-2（10%-19%）。 第二章预后评估体系2.1IPSS-R评分系统（2022修订版）总评分与危险分层•极低危（≤1.5分）：中位生存期8.8年。•低危（>1.5-3分）：中位生存期5.3年。•中危（>3-4.5分）：中位生存期3.0年。•高危（>4.5-6分）：中位生存期1.6年。•极高危（>6分）：中位生存期0.8年。2.2分子生物学标记物•预后良好标志：SF3B1突变（环形铁粒幼细胞亚型，总生存期延长）；GATA2突变（与治疗反应性相关）。•预后不良标志：TP53突变（复杂核型，AML转化风险高）；ASXL1/RUNX1突变（总生存期缩短）。•新兴标记物：WT1mRNA水平用于动态监测微小残留病灶（MRD）；ctDNA甲基化谱预测表观遗传治疗反应。第三章治疗策略3.1支持治疗•输血管理：红细胞输注：Hb≤80g/L或有症状性贫血；血小板输注：PLT≤10×10⁹/L或有活动性出血。•铁过载治疗：去铁胺（DFO）：皮下注射，每周5-7次；地拉罗司（DFX）：口服，每日20mg/kg。3.2低强度治疗•免疫调节剂：来那度胺：del(5q)患者首选（ORR60%，中位缓解持续时间4.2年）；泊马度胺：用于来那度胺耐药患者（ORR32%）。•去甲基化药物（HMA）：阿扎胞苷：75mg/m²×7天/周期（总生存期延长9.4个月）；地西他滨：20mg/m²×5天/周期（高危患者CR率18%）。3.3高强度治疗•异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：适应证：IPSS-R高危/极高危、年龄<65岁、体能状态良好；预处理方案：氟达拉滨+美法仑（非清髓性，减少器官毒性）。•靶向治疗：Luspatercept：激活素受体IIB融合蛋白，用于低危MDS贫血（ORR38%）；Imetelstat：端粒酶抑制剂，高危MDS患者总生存期延长5.6个月。3.4新兴疗法•表观遗传调控：EZH2抑制剂（Tazemetostat）：针对EZH2突变患者（ORR26%）；BET抑制剂（OTX015）：抑制BRD4蛋白，逆转耐药（临床试验中）。•免疫治疗：PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）：用于高突变负荷MDS（ORR17%）；CD123CAR-T：靶向白血病干细胞（I期试验中）。第四章特殊类型MDS4.1伴环形铁粒幼细胞的MDS（MDS-RS）•诊断要点：环形铁粒幼细胞≥15%或SF3B1突变，排除血红蛋白病（如地中海贫血）。•治疗策略：Luspatercept：每3周1mg/kg皮下注射（持续输血依赖减少率40%）；促红细胞生成素（ESA）：EPO水平<500mU/mL时有效。4.2治疗相关MDS（t-MDS）•危险因素：烷化剂（RR=4.2）、拓扑异构酶抑制剂（RR=2.8）暴露史。•分子特征：TP53突变率40%-60%，复杂核型占75%。•治疗选择：HMA联合Venetoclax（ORR71%）；尽早行allo-HSCT（2年OS35%）。第五章并发症管理5.1感染防控•预防用药：细菌感染：左氧氟沙星（中性粒细胞<0.5×10⁹/L）；真菌感染：泊沙康唑（高风险患者）。•疫苗接种：流感疫苗：每年接种；肺炎球菌疫苗：PCV13序贯PPSV23。5.2出血管理•血小板输注阈值：无出血：<10×10⁹/L；黏膜出血：<20×10⁹/L；颅内出血：<50×10⁹/L。•TPO受体激动剂：罗米司亭：每周1μg/kg皮下注射（PLT应答率60%）。第六章未来方向6.1精准医学•液体活检：cfDNA甲基化谱预测HMA疗效。•人工智能模型：整合基因组、临床数据预测AML转化风险。•类器官平台：体外筛选个体化药物组合。6.2临床试验热点•联合疗法：Venetoclax+阿扎胞苷：ORR71%（高危MDS）；Ivosidenib（IDH1抑制剂）+HMA：突变特异性治疗。•基因编辑：CRISPR-Cas9纠正TP53突变（临床前研究）。结论MDS的诊疗已从传统形态学迈入分子驱动时代，新型靶向药物及MRD监测技术的应用显著改善了患者预后。未来需进一步解析疾病异质性机制，开发基于生物标志物的个体化治疗方案，以实现“功能性治愈”目标。参考文献：1.ArberDA,etal.Blood.2022;140(12):1200-1228.2.GreenbergPL,etal.Leukemia.2023;37(2):275-298.3.FenauxP,etal.NEnglJMed.2024;390(5):401-415.

一、背景与流行病学现状多发性骨髓瘤（MM）作为血液系统中第二常见的恶性肿瘤，在全球范围内呈现出较高的发病率，每年约有30万新发病例，而中国的新发病例数约占3万例。近年来，蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）、CD38单抗以及CAR-T疗法等新型药物和治疗手段的问世，犹如为MM患者打开了一扇延长生存期的希望之门，显著改善了患者的生存状况。然而，首次复发这一关键节点，依旧像一座难以逾越的大山，直接左右着患者后续能否获得良好的生存获益，成为临床治疗中亟待攻克的重点与难点。二、治疗目标与核心考量1.治疗目标•最大化缓解深度：借助新型药物的巧妙组合，全力实现微小残留病（MRD）阴性这一理想状态，从而有效延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这不仅意味着尽可能清除患者体内残留的癌细胞，更象征着为患者争取到更为长久且稳定的生存质量，让他们在抗癌之路上能走得更远。•延缓二次复发：依据患者个体的风险分层情况，深入剖析疾病的特性，精准挑选靶向性更强的治疗方案。就如同为每位患者量身定制一把专属的“治疗钥匙”，旨在从根源上降低疾病再次复发的风险，巩固前期治疗成果，为患者的长期生存保驾护航。•平衡疗效与安全性：在追求卓越治疗效果的同时，注重优化药物组合，如同精心调配一剂良药，力求在最大程度上降低感染、器官毒性等各类风险。确保患者在接受治疗的过程中，既能有效对抗病魔，又能最大程度地减少治疗带来的不良反应，维持身体的整体健康状态。2.决策核心因素•既往治疗暴露：患者过往是否接受过自体造血干细胞移植（ASCT），以及对来那度胺或PI等关键药物的耐药性情况，犹如一本记录患者治疗历程的“史书”，对当前治疗方案的抉择起着至关重要的指引作用。不同的治疗经历和耐药情况，将直接影响后续药物的选择与治疗策略的制定。•疾病生物学特征：细胞遗传学风险（如del17p、t(4;14)等异常）、是否存在髓外病变以及肾功能状态等，这些因素如同疾病的“内在密码”，深刻揭示了疾病的复杂程度与潜在危险程度。医生需依据这些特征，精准判断病情，为患者制定最为合适的治疗方案。•患者个体化因素：患者的年龄、体能状态以及所患有的合并症（如心血管疾病、慢性肾病等），共同构成了患者独特的“健康画像”。这些个体化因素不仅影响着患者对治疗的耐受程度，还在很大程度上决定了治疗方案的可行性与有效性，是治疗决策过程中不可或缺的重要考量因素。三、基于NCCN2025及EMN指南的优化治疗方案1.新型药物联合方案（1）CD38单抗的强化应用•达雷妥尤单抗（Daratumumab）：NCCN2025指南将其联合卡非佐米、泊马度胺及地塞米松（D-KPd）方案列为首次复发患者的优选治疗方案。这一方案展现出了令人瞩目的疗效，总体缓解率（ORR）高达85%，中位无进展生存期（PFS）成功延长至18个月。如此显著的治疗效果，为首次复发的患者带来了新的生机与希望。•皮下注射剂型：强生公司推出的DarzalexSC皮下注射剂型联合VRd方案，获得了欧洲药品管理局（EMA）的推荐。该剂型的一大显著优势在于，治疗时间大幅缩短至仅需几分钟，极大地提升了患者的治疗依从性。对于长期需要接受治疗的患者而言，这种便捷性无疑是一种福音，使他们能够更加轻松地坚持治疗。（2）新一代PI与核输出抑制剂的组合•卡非佐米（Carfilzomib）：在来那度胺难治的患者群体中，卡非佐米联合泊马度胺/地塞米松（KPd）方案彰显出了强大的治疗实力，ORR达到了70%，中位PFS为12个月。这一方案为那些对来那度胺产生耐药性的患者，开辟了一条新的治疗途径，让他们在困境中看到了新的曙光。•塞利尼索（Selinexor）：通过独特的作用机制，抑制XPO1，进而增强肿瘤细胞凋亡的进程。其联合泊马度胺/地塞米松（SPd）方案的ORR为60%，尤其在高危患者的治疗中表现出色。这表明该方案对于病情较为复杂、危险程度较高的患者，同样具有显著的治疗效果，为高危患者的治疗提供了有力的武器。（3）双特异性抗体与CAR-T疗法•BCMA靶向双抗（如Teclistamab）：在复发/难治性MM患者的治疗中，BCMA靶向双抗展现出了一定的疗效，ORR达63%，中位PFS为11.3个月。然而，如同任何强大的武器都可能存在一些潜在风险一样，使用该疗法时需高度警惕细胞因子释放综合征（CRS）以及感染风险。医生在治疗过程中，需要密切关注患者的身体状况，及时采取相应措施应对可能出现的不良反应。•BCMACAR-T（如Carvykti）：对于经历多线复发的患者，BCMACAR-T疗法堪称是一种“重磅武器”，ORR高达90%，中位OS达24个月。但同时，该疗法也伴随着一些不容忽视的风险，如需要严格管理血液学毒性及感染问题。这就要求医疗团队在运用这一强大疗法时，必须谨慎操作，精心管理，确保患者在获得良好治疗效果的同时，尽可能降低风险。2.挽救性ASCT与序贯治疗策略•挽救性ASCT：若患者在一线治疗时未接受移植，或者首次缓解时间大于2年，那么二次ASCT联合新药（如KRd）的治疗方案可将PFS延长至29.5个月。这一方案为符合条件的患者提供了再次改善病情的机会，显示出挽救性ASCT在特定情况下对患者预后的积极影响。•序贯免疫治疗：早期引入CAR-T或双抗（如D-KPd序贯CAR-T）的序贯免疫治疗策略，犹如一场精心编排的“治疗舞蹈”，可有效降低耐药风险，并显著延长患者的缓解时间。这种创新的治疗模式，为优化治疗效果提供了新的思路和方法，有望进一步改善患者的治疗结局。四、风险分层与个体化治疗1.R2-ISS分期系统（EMN指南）依据欧洲骨髓瘤网络（EMN）指南中的R2-ISS分期系统，结合细胞遗传学（如1q21扩增）、临床特征（如肾功能不全）以及实验室指标（如乳酸脱氢酶LDH）等多方面因素，将患者细致地划分为低、中、高危组。这一分期系统如同为医生提供了一张精准的“地图”，能够指导医生根据不同风险组患者的特点，合理选择治疗强度。•高危患者：鉴于其病情的复杂性和严重性，推荐采用四药联合（如D-KRd）或BCMA靶向疗法，通过更为强化的治疗手段，力求有效控制病情，改善患者预后。•标危患者：相对而言，病情相对较为稳定，优先选择三药方案（如Isa-Kd）即可在保证治疗效果的同时，尽量减少患者不必要的治疗负担。2.MRD驱动的动态调整借助二代流式（NGF）或新一代测序（NGS）技术，对患者的MRD状态进行实时、动态的监测。这就好比为医生安装了一双“透视眼”，能够清晰地洞察患者体内疾病的残留情况，从而依据监测结果及时调整治疗策略。•MRD阴性：意味着患者体内的癌细胞残留极少，此时可考虑降阶梯治疗（如来那度胺单药维持），在维持治疗效果的同时，减轻患者的治疗负担，提高生活质量。•MRD阳性：表明患者体内仍存在一定数量的癌细胞，需要及时强化治疗（如联合双抗或CAR-T），加大治疗力度，以确保病情得到有效控制。五、感染管理与支持治疗1.感染预防策略•细菌/病毒感染：为有效预防肺孢子虫肺炎这一常见且严重的感染，临床上常使用磺胺类药物；同时，为防止疱疹病毒的侵袭，会应用抗病毒药物进行预防。这些预防措施犹如为患者筑起了一道坚固的防线，降低了细菌和病毒感染的风险。•真菌感染：对于高危患者，如长期处于中性粒细胞减少状态的患者，真菌感染的风险显著增加。因此，需要应用氟康唑或泊沙康唑等抗真菌药物进行预防，以守护患者的健康。2.肾功能保护•管型肾病管理：当患者出现管型肾病时，血浆置换联合硼替佐米的治疗方案能够迅速、有效地清除患者体内的游离轻链，从而保护残余肾功能。这一治疗措施就像为患者的肾脏“清扫障碍”，帮助肾脏维持正常功能。•避免肾毒性药物：在治疗过程中，谨慎调整卡非佐米等可能具有肾毒性药物的剂量，并密切监测患者的尿蛋白及肌酐水平。通过这种方式，尽可能减少药物对肾脏的损害，确保患者在治疗过程中肾脏功能的稳定。六、未来方向与2024ASH新进展1.新型靶向药物•BCL-2抑制剂（Venetoclax）：在针对t(11;14)这一特定类型患者的治疗中，BCL-2抑制剂联合方案展现出了良好的疗效，ORR达70%。这一成果为该类型患者的治疗带来了新的希望，有望进一步改善他们的治疗结局。•CEACAM5双抗：早期临床试验数据显示，CEACAM5双抗对BCMA耐药患者具有一定的治疗效果。这为那些对BCMA靶向药物产生耐药性的患者，提供了一种全新的治疗选择，为MM治疗领域注入了新的活力。2.联合疗法的优化•四药强化方案（D-KRd）：2024ASH会议公布的数据令人振奋，四药强化方案（D-KRd）使得MRD阴性率成功提升至45%，中位PFS延长至30个月。这一显著的进步，表明联合疗法在MM治疗中的潜力巨大，为进一步优化治疗方案提供了有力的依据。•免疫检查点抑制剂联合：PD-1抑制剂联合CD38单抗的治疗方案，在部分患者中展现出了协同效应。这一发现为联合疗法的优化开辟了新的方向，有望通过不同药物之间的协同作用，进一步提高治疗效果。七、总结首次复发MM的治疗是一个复杂而精细的过程，需要紧密依据NCCN2025及EMN指南，充分结合风险分层与MRD监测结果，精心选择以CD38单抗、CAR-T或双抗为核心的强化方案。随着医学研究的不断深入，尤其是BCMA靶向药物及基因疗法等领域的突破，MM的“功能性治愈”这一曾经遥不可及的目标，正逐步向我们走来，为广大MM患者带来了前所未有的希望。参考文献：整合NCCN2025.V1、EMNR2-ISS分期系统及2024ASH最新研究数据，结合中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2022修订版）。

概述溶血性贫血（HemolyticAnemia,HA）作为一种血液系统疾病，其发病机制源于红细胞遭到加速破坏，致使其寿命显著缩短，而骨髓的代偿能力又难以满足机体对红细胞的需求，最终引发贫血症状。正常情况下，骨髓具备强大的造血代偿能力，可达6-8倍。然而，一旦红细胞的寿命急剧缩短至15-20天，贫血便会接踵而至。由于溶血性贫血的病因极为复杂，涉及多个方面，因此在临床诊断与治疗过程中，需要紧密结合患者的临床表现、全面细致的实验室检查以及最新的诊疗指南，进行综合分析与判断。一、定义与分类1.定义：HA本质上是由于红细胞破坏速率大幅增加，无论是发生在血管内还是血管外的溶血，再加上骨髓代偿能力的不足，从而导致的贫血症状。患者常常伴有黄疸、脾大等一系列典型表现。这些症状的出现，为临床诊断提供了重要线索。2.分类（基于2023版诊疗指南）1）红细胞自身异常•遗传性：•膜缺陷：像遗传性球形红细胞增多症，便是因红细胞膜结构出现异常，导致其形态变为球形，进而影响其正常功能。•酶缺陷：G6PD缺乏症则是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的缺乏，使得红细胞在面对某些氧化应激时，易发生破裂溶血。•血红蛋白病：地中海贫血是由于珠蛋白基因缺陷，导致血红蛋白合成异常，引发溶血性贫血。•获得性：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的疾病，患者的红细胞对补体异常敏感，容易发生血管内溶血。2）红细胞外部因素•免疫性：•自身免疫性HA：可进一步分为温抗体型和冷抗体型。自身免疫机制异常导致机体产生针对自身红细胞的抗体，从而破坏红细胞引发贫血。•同种免疫性HA：常见于输血反应，当输入的血液与受血者的血型不匹配时，受血者体内会产生免疫反应，攻击输入的红细胞，引发溶血。•非免疫性：•机械性损伤：例如安装人工瓣膜后，血液在流经瓣膜时受到机械性撞击，导致红细胞受损破裂。•感染：疟疾是由疟原虫感染引起的，疟原虫会侵入红细胞并在其内繁殖，最终导致红细胞破裂，引发溶血。•理化因素：烧伤会使红细胞直接受到高温损伤，药物也可能通过各种机制影响红细胞的稳定性，导致溶血。二、发病率HA的发病率在不同病因和地域之间存在较大差异。以遗传性HA为例，地中海贫血在东南亚和地中海地区呈现高发态势，这与当地的遗传基因背景密切相关。而在获得性HA中，自身免疫性HA占据主导地位，其年发病率大约为1-3/10万。这种发病率的差异，提示临床医生在不同地区面对溶血性贫血患者时，需要优先考虑当地常见的病因类型。三、临床表现1.急性溶血：患者往往会突然出现寒战、高热症状，犹如身体遭受了一场猛烈的风暴侵袭。同时，腰背部会出现剧烈疼痛，这是由于红细胞在短时间内大量破坏，释放出的物质刺激神经所致。尿液呈现酱油色，即血红蛋白尿，这是因为红细胞破裂后，血红蛋白释放到尿液中。严重的急性溶血甚至可能导致休克，这是由于大量红细胞破坏，引发机体的应激反应，导致循环系统功能障碍；还可能引发肾衰竭，因为血红蛋白在肾脏中沉积，堵塞肾小管，影响肾脏的正常排泄功能。2.慢性溶血•贫血三联征：患者常感到乏力，身体仿佛失去了动力，难以进行正常的体力活动；面色苍白，这是贫血导致的皮肤黏膜颜色改变；活动后心悸，稍微活动便会感觉心跳加速，这是身体为了弥补氧气供应不足而做出的代偿反应。•黄疸与脾大：由于红细胞破坏后，间接胆红素生成增加，超过了肝脏的代谢能力，从而导致巩膜黄染。脾脏作为人体重要的免疫器官和血细胞储存器官，在长期面对红细胞破坏增加的情况下，会出现代偿性增大。•胆石症：长期处于高胆红素血症状态，胆红素在胆囊内逐渐沉积，形成胆色素结石，给患者带来新的健康问题。四、诊断与鉴别诊断的筛选检查（一）初步筛查1.血液学检查•血常规：作为血液系统疾病的基础检查，在溶血性贫血患者中，血红蛋白会明显降低，这是贫血的直接体现；同时，网织红细胞显著升高（>5%），网织红细胞是尚未完全成熟的红细胞，其升高表明骨髓造血功能活跃，试图代偿红细胞的破坏。•外周血涂片：通过显微镜观察外周血涂片，若发现破碎红细胞、球形红细胞或靶形红细胞等异常形态的红细胞，对于溶血性贫血的诊断具有重要提示意义。不同病因导致的溶血性贫血，红细胞形态会呈现出特定的改变。2.溶血证据•血清学指标：间接胆红素升高，这是红细胞破坏后，血红蛋白分解产生的胆红素超过了肝脏的结合能力；结合珠蛋白降低，结合珠蛋白主要功能是结合游离的血红蛋白，当溶血发生时，大量血红蛋白释放，结合珠蛋白与之结合后被迅速消耗；乳酸脱氢酶（LDH）升高，LDH存在于多种组织细胞中，红细胞破坏时会释放入血，导致其水平升高。这些血清学指标的变化，从不同角度反映了溶血的发生。3.尿检：尿胆原增加，这是由于胆红素在肠道内被细菌还原为尿胆原后，部分被重吸收进入血液循环，经肾脏排出；血管内溶血时，大量血红蛋白从尿液排出，可出现血红蛋白尿，这是血管内溶血的重要特征之一。（二）、鉴别诊断1.失血性贫血：虽然失血性贫血患者网织红细胞也会升高，以促进造血恢复，但却不存在溶血证据，例如胆红素水平通常正常，这是与溶血性贫血的重要区别点。2.Gilbert综合征：该疾病表现为非溶血性黄疸，患者并没有贫血症状，且不存在红细胞破坏的证据，通过详细的病史询问、实验室检查等可进行鉴别。3.骨髓纤维化：患者可出现幼粒幼红细胞血症，但通过骨髓活检这一关键检查，能够清晰观察到骨髓组织的纤维化改变，从而与溶血性贫血相鉴别。（三）确诊检查1.病因学检查•Coombs试验：若试验结果呈阳性，强烈提示自身免疫性HA（温抗体型），这是因为该试验主要检测红细胞表面是否存在不完全抗体，温抗体型自身免疫性HA患者红细胞表面往往存在这些抗体。•流式细胞术：通过检测CD55/CD59缺失情况，能够准确诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。PNH患者的造血干细胞发生基因突变，导致血细胞表面的CD55和CD59蛋白表达缺失，使红细胞对补体的敏感性增加，容易发生溶血。•基因检测：对于遗传性HA，如地中海贫血、G6PD缺乏症等，基因检测能够明确具体的基因突变类型，为精准诊断和遗传咨询提供重要依据。不同类型的遗传性HA往往由特定的基因突变引起，通过检测这些基因，可确定疾病的具体类型。2.骨髓穿刺：进行骨髓穿刺检查，可观察到红系增生显著，粒红比例倒置，这表明骨髓造血功能针对红细胞的破坏做出了积极的代偿反应。同时，该检查还能排除无效造血等其他骨髓造血异常情况，进一步明确诊断。3.影像学：借助腹部超声或CT检查，可以准确评估脾脏的大小，以及排查是否存在潜在病因，如淋巴瘤等。脾脏大小的变化以及是否存在占位性病变等信息，对于溶血性贫血的诊断和病因查找具有重要参考价值。五、紧急治疗措施1.急性溶血危象•输血：当患者血红蛋白<70g/L或出现显著的贫血症状时，为了迅速改善患者的贫血状况，维持机体的正常功能，需要输注洗涤红细胞。洗涤红细胞去除了大部分血浆和白细胞，能够减少过敏反应等输血相关并发症的发生。•糖皮质激素：泼尼松作为免疫性HA的一线治疗药物，按照1mg/kg/d的剂量使用，它能够抑制免疫系统的异常激活，减少抗体的产生，从而减轻对红细胞的破坏，缓解溶血症状。•补液碱化：为了预防血红蛋白尿对肾脏造成损伤，需要及时进行补液，维持尿量>100mL/h，以保证血红蛋白能够顺利排出体外。同时，通过碱化尿液，可防止血红蛋白在肾小管内形成结晶，堵塞肾小管，保护肾脏功能。2.并发症处理：如果急性溶血引发了急性肾衰竭，血液透析成为挽救患者生命的关键措施，通过透析帮助患者清除体内的代谢废物和多余水分，维持内环境稳定。当患者发生感染时，需要根据感染的病原体，针对性地使用抗感染药物进行治疗，控制感染，避免病情进一步恶化。六、一般治疗与针对性治疗1.一般治疗•营养支持：对于溶血性贫血患者，尤其是慢性溶血者，补充叶酸（5mg/d）和维生素B12至关重要。叶酸和维生素B12是细胞增殖和分化所必需的营养物质，在红细胞的生成过程中发挥着重要作用，能够促进骨髓造血功能的恢复。•避免诱因：对于G6PD缺乏症患者，禁食蚕豆及氧化性药物（如磺胺类）是预防溶血发作的关键措施。蚕豆和氧化性药物会引发G6PD缺乏的红细胞发生氧化应激反应，导致红细胞破裂溶血，因此严格避免接触这些诱因，能够有效减少溶血的发生。2.针对性治疗（基于病因）1）自身免疫性HA•一线治疗：糖皮质激素在自身免疫性HA的治疗中具有重要地位，有效率可达80%。通过抑制免疫系统，减少自身抗体的产生，从而减轻对红细胞的破坏。若糖皮质激素治疗无效，则加用利妥昔单抗，利妥昔单抗能够特异性地结合B淋巴细胞表面的CD20抗原，促使B细胞凋亡，减少抗体产生，进一步控制病情。•二线治疗：当一线治疗效果不佳时，可考虑使用免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤），通过抑制免疫细胞的增殖和功能，调节免疫反应；或者采取脾切除术，脾脏是产生抗体和破坏红细胞的重要场所，切除脾脏可以减少抗体产生和红细胞破坏，改善溶血症状。2）PNH：补体抑制剂依库珠单抗（抗C5单抗）的问世，为PNH患者带来了新的希望。它能够特异性地结合补体C5，阻止其裂解为C5a和C5b，从而阻断补体级联反应的末端步骤，显著减少溶血发作，提高患者的生活质量和生存率。3）遗传性HA•脾切除：对于遗传性球形红细胞增多症或重型地中海贫血患者，脾切除是一种有效的治疗手段。脾脏在这些疾病中过度破坏异常红细胞，切除脾脏后，可减少红细胞的破坏，缓解贫血症状。•基因疗法：在β-地中海贫血的治疗领域，基因疗法的临床试验已经取得了令人瞩目的进展。通过对患者的基因进行修正，有望从根本上治愈疾病，部分患者甚至实现了输血独立，为β-地中海贫血的治疗开辟了新的道路。七、最新进展与展望1.靶向药物：新型补体抑制剂如ravulizumab的出现，为阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者带来了福音。与传统药物相比，ravulizumab具有更长的半衰期，能够延长给药间隔，大大提高了患者的治疗依从性，使患者能够更方便地接受治疗，减少因频繁给药带来的不便和痛苦。2.基因编辑：CRISPR-Cas9技术作为一种强大的基因编辑工具，在β-地中海贫血的治疗中展现出巨大潜力。通过对β-地中海贫血患者的相关基因进行精准编辑，修正基因突变，部分患者实现了输血独立。这一技术的突破，为β-地中海贫血以及其他遗传性血液疾病的治疗带来了革命性的变化，有望在未来成为治愈这些疾病的重要手段。参考文献：本文综合2023版《溶血性贫血诊疗规范》及最新研究进展，结合多中心临床指南制定治疗方案。

摘要多发性骨髓瘤（MM）有效疗法的涌现，引发对一线自体干细胞移植（ASCT）作用的探讨，尤其在标准风险患者中。然而，高危疾病患者疗效仍欠佳。随着新型疗法早期应用，MM治疗实践快速变化。当前，ASCT前采用含抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的四联诱导治疗，随后维持治疗，是让适合移植的MM（TEMM）患者获深度持久缓解的主要策略。加拿大共识指南小组（CGC）针对TEMM一线治疗提出涵盖多方面的共识建议，并将定期回顾更新。引言MM作为浆细胞恶性肿瘤，其恶性浆细胞在骨髓克隆性增殖积聚。尽管治疗有进展，但多数患者难以治愈，优化一线治疗对诱导深度持久缓解、提升生活质量与延长生存期意义重大。新诊断TEMM患者一线治疗需全面评估ASCT适用性，关注高危患者，制定个性化方案。本共识指南旨在阐述TEMM一线治疗最佳实践，为临床医生提供循证建议，辅助其做出契合患者个体需求的治疗决策。方法CGC成员分工负责手稿各部分，回顾文献撰写草稿与建议。2023年4月至2024年5月，通过定期在线会议讨论审查各主题。2023年9月和11月，作者面对面会议，采用改良美国临床肿瘤学会（ASCO）共识方法审查、定稿并分级建议，确定建议类型与强度。为完善ASCT适用性内容，对加拿大各中心ASCT实践展开调查。骨髓瘤加拿大成员与其他主要临床医生在稿件提交前参与审阅。解读与使用临床医生解读建议时，应结合临床证据、日常实践经验及国内外专家合作经验。这些建议是灵活决策辅助工具，不能替代临床判断或作为法律依据。鉴于证据更新频繁，参考建议时需加以考量。对患者安全或临床护理存疑时，应寻求MM专家指导。一、新诊断MM的一线ASCT一线ASCT的理论依据20世纪80年代，大剂量化疗联合ASCT应用于MM治疗，90年代成标准方案，多项研究证实其能改善缓解效果、延长无进展生存期（PFS），部分患者总生存期（OS）也获优势。新型诱导治疗药物出现，使更多患者ASCT前获高质量缓解。但现代诱导方案的高效性引发ASCT在标准风险患者一线治疗中作用的争议。多项随机对照试验（RCT）显示，ASCT可改善PFS，但对OS影响不一。ASCT后的深度缓解，尤其是微小残留病（MRD）阴性缓解，或为改善PFS原因。不过，目前MRD主要用于研究，无法在临床试验外筛选ASCT患者。ASCT的时机MM具有异质性，疾病复发可能出现克隆演变，推迟治疗（含移植）或增治疗耐药性。目前缺乏现代一线方案推迟ASCT至复发时的前瞻性RCT数据，回顾性数据存在冲突。部分研究表明早期ASCT对PFS有益，但长期随访显示早期与延迟ASCT的OS无差异。虽老年患者使用DRD方案治疗耐受性改善，但对适合且符合条件患者，难常规推荐避免ASCT，因ASCT后MRD可进一步降低。肾功能损害肾功能损害患者曾被视为高风险亚组，常被排除在临床试验外。新型药物组合改善这类患者预后，ASCT可促进肾功能恢复。因此，肾功能损害不应作为排除ASCT的唯一标准。ASCT的适用性1.心脏/肺功能：有症状的心力衰竭或呼吸衰竭患者通常不适合ASCT。加拿大多数中心ASCT前常规超声心动图检查，LVEF≥50%视为可接受阈值，部分中心对LVEF在40%-50%患者具体判断。肺功能测试是风险评估一部分，一氧化碳弥散量（DLCO）>50%-60%通常满足ASCT要求，部分中心还参考FEV1和FEV1/FVC设定额外阈值。PFTs异常患者可能需进一步检查优化风险分层。2.年龄：多数临床试验排除年龄大于65岁患者，但实际接受移植老年患者数量增加。目前缺乏老年患者使用现代药物诱导治疗的RCT数据。部分研究表明，老年患者ASCT可改善PFS和OS，且不增加死亡率。造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）可评估风险，部分机构结合年龄和其他合并症利用HCT-CI确定患者是否适合ASCT。3.虚弱评估：虚弱对MM患者预后影响重大，但在TEMM人群研究较少。修订的骨髓瘤合并症指数（R-MCI）有预测价值，但未经验证用于患者筛选。部分研究显示，虚弱患者ASCT的PFS和OS较差。目前无统一虚弱定义，但有数据支持虚弱人群使用抗CD38单克隆抗体方案而不进行ASCT，部分加拿大中心会对老年虚弱患者进行ASCT前老年评估。ASCT的排除和暂时推迟诱导治疗后部分缓解或更好缓解被认为是ASCT最佳状态，未达部分缓解患者可考虑更换治疗方案。疾病进展期患者通常不进行ASCT，病情稳定患者应转诊ASCT，缓解不佳患者可行时优化诱导治疗。感染是ASCT暂时推迟因素，患者需感染康复后进行ASCT。共识建议：1.在临床试验之外，对于身体状况良好且同意的患者，ASCT仍是一线治疗的标准护理。[基于证据（强）]2.考虑ASCT时，没有明确的年龄阈值。通常会考虑70岁及以下的患者，其他符合资格标准的健康老年人也可考虑进行ASCT。[共识（中）]3.肾功能损害不是ASCT的禁忌症。身体状况良好且符合条件的患者，包括透析患者，都应考虑进行ASCT。[基于证据（中）]4.患有晚期心肺疾病的患者不应考虑进行ASCT。[共识（强）]5.有活动性感染的患者应推迟ASCT，直至临床康复。[共识（强）]6.如果干细胞采集完成，病情稳定或更好的患者应进行ASCT。[共识（弱）]高危人群高危细胞遗传学异常del(17p)、del(1p32)、gain1q、t(4;14)和t(14;16)等细胞遗传学异常被视为高危因素，致预后不良。但基于3种未加权细胞遗传学异常的高危定义可能有局限性。1q获得（+1q）常见，1q扩增会负面影响生存。高危MM患者串联ASCT作用存在争议，不同研究结果不一致，最佳治疗策略仍待探索。髓外疾病（EMD）或浆细胞白血病（PCL）EMD或pPCL在NDMM中罕见，治疗难，预后差。国际骨髓瘤工作组更新PCL诊断标准。多项研究表明，不同移植策略对pPCL患者预后影响各异，allo-SCT在年轻pPCL患者中的作用需临床试验进一步评估。共识建议：1.对于EMN02研究定义的高危疾病，应考虑串联ASCT。[基于证据（弱）]2.对于PCL，应考虑串联ASCT。[基于证据（弱）]二、诱导治疗诱导治疗的目标、推荐方案及疗程诱导治疗旨在快速减少疾病细胞数量、保护终末器官功能、改善体能状态。常用方案含蛋白酶体抑制剂、地塞米松，以及免疫调节药物或环磷酰胺。三药方案（如VTD、VRD、VCD、KRD）疗效优于两药联合方案。含抗CD38单克隆抗体的四药联合方案效果良好。目前，诱导治疗最佳周期数无定论，多数临床试验采用4个周期，一般建议计划ASCT患者接受3-4个周期诱导治疗。缓解不佳的患者诱导治疗后缓解不佳（含病情稳定和疾病进展）患者ASCT临床意义不明，缓解不佳和早期疾病进展是不良预后因素。日本回顾性研究显示，不同缓解程度患者PFS和OS有差异，ASCT后维持治疗对预防早期复发重要。部分缓解不佳患者接受第二种诱导方案有一定缓解率，但预后仍差，使用维持治疗可改善结果。共识建议：1.在干细胞采集前，适合ASCT的患者应接受3-6个周期的诱导方案。[共识（强）]2.诱导方案应包括PI、IMID，若条件允许，还应包含抗CD38单克隆抗体。[基于证据（强）]3.对于接受诱导治疗的患者，进行ASCT所需的最小缓解水平尚未明确。无论缓解深度如何，患者都应被转诊进行ASCT。[共识（强）]三、干细胞动员与采集成功的造血干细胞（HSC）动员是ASCT前提。外周血采集干细胞因简便、造血重建快优于骨髓采集。采集足够数量CD34+干细胞对ASCT至关重要，推荐每千克体重采集一定数量CD34+细胞，计划多次ASCT时需更高采集目标。常用动员技术包括G-CSF单独使用、G-CSF联合化疗或G-CSF联合普乐沙福，各中心应制定适合自身的动员策略。来那度胺影响干细胞动员，采集应在其治疗后特定时间内进行。动员失败罕见，再次动员通常采用普乐沙福或联合化疗与非格司亭。共识建议：1.动员•干细胞动员应包括G-CSF±普乐沙福。普乐沙福可根据外周CD34+细胞浓度预先使用或按需使用。[基于证据（强）]•若动员失败，应使用普乐沙福（若之前未使用），可联合或不联合化疗动员。[共识（强）]•对于以来那度胺为基础的诱导治疗，应在3-6个周期后，理想情况下是4个周期后采集干细胞。[基于证据（中）]•对于以达雷妥尤单抗为基础的诱导治疗，应在最多4个周期后使用普乐沙福采集干细胞。[基于证据（中）]2.采集•应预先考虑采集足够的干细胞（用于多次ASCT），因为长期接受治疗后，未来干细胞采集的能力可能受限。[基于证据（强）]•CD34+细胞/千克体重阈值：1次ASCT：至少2×10⁶个CD34+细胞/千克；2次ASCT：至少5×10⁶个CD34+细胞/千克[共识（强）]•预先采集2次ASCT所需干细胞的指征：若进行串联ASCT、挽救性ASCT或患者预期寿命较长，考虑采集至少5×10⁶个CD34+细胞/千克[共识（强）]四、预处理：大剂量治疗预处理采用大剂量化疗为造血干细胞移植做准备。大剂量美法仑可提高缓解率和OS率，MEL200是常用预处理方案。全身照射不建议用于预处理，降低剂量方案虽毒性降低但缓解率也下降，肾衰竭患者可考虑降低美法仑剂量。其他药物作为辅助或替代药物效果仍在研究中。积极支持治疗可降低ASCT相关发病率和死亡率。共识建议：1.ASCT前的标准预处理方案是MEL200。[基于证据（强）]2.肌酐清除率<30mL/min的患者应使用MEL140。[共识（强）]ASCT后的巩固治疗巩固治疗旨在实现更深层次缓解，常采用与诱导治疗相同药物组合，进行2-4个周期。多项研究证明巩固治疗可提高高质量缓解率，但不同研究结果有差异，目前实践指南对其使用并不强烈推荐。对于不适合或不愿意接受维持治疗的患者，可考虑进行至少2个周期的巩固治疗。共识建议：ASCT后的巩固治疗通常不被常规推荐。[基于证据（弱）]五、维持治疗维持治疗是长期低强度治疗，旨在控制疾病、提高OS且不影响生活质量。过去因并发症受限，新型药物出现使其重新受关注。来那度胺单药是目前ASCT后维持治疗标准方案，可改善PFS和OS。蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米）和抗CD38单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）也在维持治疗中评估，但最佳维持方案和持续时间未确定。对于高危患者，可考虑在来那度胺维持治疗中添加硼替佐米。对来那度胺耐药患者，维持治疗选择有限，目前无理想方案。维持治疗应持续至疾病进展或患者不耐受，治疗中需根据不良事件调整剂量。共识建议：1.维持治疗是ASCT后的标准治疗。[基于证据（强）]2.来那度胺单药是ASCT后首选的维持治疗方案，应持续使用直至疾病进展或患者不耐受。[基于证据（强）]3.硼替佐米单药作为ASCT后的维持治疗，可能会改善高危遗传疾病患者的预后，尤其是del17p患者。[共识（弱）]4.如果可行，来那度胺与蛋白酶体抑制剂联合维持治疗，可能会改善高危疾病患者的预后。[共识（中）]六、ASCT关键不良事件的管理感染的预防和管理感染是MM患者发病和死亡主因，预防至关重要。诱导治疗和ASCT前造血重建阶段感染风险高，可考虑预防性使用抗生素和抗病毒药物。氟喹诺酮类药物预防细菌感染有争议，抗病毒预防可降低疱疹和水痘带状疱疹病毒激活风险。ASCT受者应在特定时间接种灭活疫苗，活疫苗接种需满足一定条件。对于SARS-CoV-2疫苗，ASCT后3个月起建议重新接种。血液学毒性的管理ASCT人群血液学毒性与一般MM人群相似，在支持治疗指南中有详细讨论。MM治疗与SPM的风险SPM是ASCT后潜在并发症，发生风险受多种因素影响，烷化剂和来那度胺治疗可能增加SPM风险。尽管ASCT后SPM相对风险增加，但绝对风险较低，且来那度胺维持治疗对MM患者益处大于风险，因此仍应作为标准治疗，但需与患者讨论SPM风险。共识建议：1.考虑在诱导治疗和造血重建前进行抗生素预防。应根据当地细菌流行病学和其他感染相关死亡风险因素，权衡氟喹诺酮类药物预防的风险和益处。[基于证据（弱）]2.在诱导治疗期间，尤其是基于蛋白酶体抑制剂和抗CD38的诱导治疗，以及ASCT后至少6个月，进行抗病毒预防。[基于证据（强）]3.ASCT受者应在ASCT后6-12个月进行推荐的灭活疫苗接种。[基于证据（强）]4.需要对ASCT后的SPM保持警惕并保持较低的怀疑阈值。MM长期幸存者应继续接受针对一般人群推荐的适龄癌症筛查。[共识（强）]七、治疗反应评估和复发评估疾病反应和进展的分类通过监测单克隆蛋白等肿瘤标志物、影像学检查和骨髓浆细胞评估MM患者疾病反应。国际骨髓瘤工作组（IMWG）2016年标准提供评估指导，可测量疾病有明确定义，评估时需注意肿瘤标志物选择和同型mAbs对检测影响。疾病进展有明确标准，应注意区分疾病复发和免疫系统寡克隆重建导致的新MCP出现。治疗期间的反应监测患者治疗期间需定期实验室检测，包括多种指标，非分泌型患者可能需更频繁骨髓活检。疑似完全缓解患者需进一步检查确认。目前MRD检测在临床实践应用未达成共识，不建议常规进行。X线骨骼检查不适用于MM骨病基线评估，推荐全身低剂量CT扫描或FDG-PET/CT扫描，患者随访应使用相同影像学方法，根据情况重复扫描。共识建议：1.治疗后，反应评估应采用多参数方法，包括：•通过血清和尿蛋白电泳、免疫固定以及血清游离轻链检测评估血清和尿液中的MM副蛋白•评估骨髓浆细胞•对已知的软组织浆细胞瘤和寡分泌/非分泌型MM进行影像学检查[基于证据（强）]2.在研究环境之外，MRD评估目前不应在临床实践中用于指导治疗，但可用于其预后价值。[共识（强）]结论MM治疗和管理的进展促使CGC制定TEMM一线治疗最佳实践建议。ASCT前使用含抗CD38单克隆抗体诱导治疗方案，有望改善患者生活质量和生存结局。这些建议为临床医生提供指导，助力优化患者治疗。主治医生遇患者安全或临床护理问题时，应寻求MM专家帮助。审阅者、致谢与披露本文列出审阅者相关信息，感谢参与ASCT适用性调查受访者与骨髓瘤加拿大支持。声明各位作者与相关公司利益关系，表明葛兰素史克公司在指南制定关键环节未参与，无不当影响。明确各作者在文章撰写、研究方法、概念构思、资金获取等方面具体贡献。

作者：MadihaIqbal,AmbujKumar,PeterDreger等通讯作者：MadihaIqbal（Iqbal.madiha@mayo.edu）共同资深作者：MehdiHamadani,MohamedA.Kharfan-DabajaDOI:10.1016/j.jtct.2024.06.025版权：©2024美国移植与细胞治疗学会。由爱思唯尔公司出版。本文遵循知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎4.0国际许可协议（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）摘要滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的三分之一。在过去十年中，FL患者的治疗手段显著增多，但该疾病仍被认为无法治愈。造血细胞移植（HCT）在某些情况下有可能治愈FL。最近，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）的出现，使复发/难治性（R/R）FL患者获得了可观的缓解率和长期缓解，但由于患者数量有限且随访时间相对较短，目前还无法明确CAR-T的治愈潜力。对于HCT（自体或异体）和细胞疗法在FL中的当代作用、最佳时机和顺序，需要达成共识。因此，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）实践指南委员会支持制定共识建议，以满足这一未被满足的需求。本研究采用兰德改良德尔菲法，生成了15条共识声明/建议。这些临床实践建议将有助于指导临床医生管理FL患者。需要注意的是，本项目未涉及双特异性抗体在R/RFL中的应用。引言滤泡性淋巴瘤（FL）是全球范围内诊断出的第二常见的非霍奇金淋巴瘤组织学类型。该疾病临床行为呈惰性，但标准的化疗免疫疗法（CIT）或靶向治疗无法将其治愈。FL患者的临床行为存在显著异质性，有一部分预后不良的患者在接受一线CIT治疗后的2年内出现疾病早期复发（POD24）。多年来，已有多种新疗法获批用于FL患者，使当前时代患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）得到改善。然而，除了造血细胞移植（HCT），尚无其他疗法被证明具有潜在的治愈性。最近，两种针对CD19的CAR-T疗法，即替沙基奥仑赛（tisagenlecleucel，tisa-cel）和阿基仑赛（axicabtageneciloleucel，axi-cel），已获批用于治疗复发/难治性（R/R）FL。CAR-T疗法的获批，扩大了R/RFL患者的有效治疗手段，但也让人们在选择细胞疗法、自体（auto）和异体（allo）HCT的最佳时机和顺序时感到困惑。在利妥昔单抗时代前后，将自体HCT作为FL一线治疗的巩固方案，均未显示出总生存期的改善。因此，FL的自体HCT大多用于化疗敏感的复发疾病。异体HCT在复发FL中的疗效也存在广泛争议，对于其应用时机和作用，尤其是在新疗法不断涌现的情况下，尚未达成明确共识。利妥昔单抗时代前后的研究比较了自体HCT和异体HCT的结果，发现自体HCT的非复发死亡率（NRM）较低，但这一优势被自体HCT组较高的复发风险所抵消，最终导致两组总生存期相近。随后，人们试图在降低NRM的同时利用移植物抗淋巴瘤（GVL）效应，这使得在FL的异体HCT中，更多地采用降低强度（RIC）/非清髓（NMA）预处理方案。据报道，POD24患者的5年总生存率为50%，而非POD24患者为90%。对5000多名患者的汇总分析也证实了POD24与不良总生存期之间的关联。回顾性研究表明，在CAR-T时代之前，自体HCT可改善POD24患者的预后，尤其是在一线CIT失败后的第一年使用时。在比较POD24患者自体HCT和异体HCT的结果时，大多数研究发现，在NRM和疾病复发方面存在时间变化效应，即异体HCT后一年以上，较高NRM的影响会减弱，而异体HCT组的复发率较低的优势会显现出来。目前尚无关于FL（FL1、2和3a级）移植和新型细胞疗法（如CAR-T）的比较研究，且这类研究也很难开展。针对临床模糊领域制定的临床实践建议，不仅有助于移植和细胞治疗医生，还能为淋巴瘤专家和社区血液科医生提供参考，这些医生会将患者转诊至移植和细胞治疗项目。因此，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）代表ASTCT和欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）开展了本项目，旨在就移植和细胞疗法在FL患者中的当代作用、时机和顺序制定共识建议。本项目不涉及双特异性抗体在R/RFL中的应用。方法小组组成实践建议的制定是ASTCT和EBMT的合作成果。首先，成立了一个指导委员会，由7名成员组成，包括2名项目负责人、4名主题专家和1名在系统评价、荟萃分析和兰德改良德尔菲法方面具有专业知识的独立方法学家。指导委员会负责起草方案，根据临床经验、临床实践考虑因素制定共识声明初稿，并组建专家小组。目标是组建一个由“FL”和“细胞治疗与移植”专家均衡分布的专家小组，以具备广泛的专业知识并涵盖各种观点，同时如先前所建议的，将管理工作控制在可操作范围内。专家小组成员包括来自不同地区、在该领域具有专业知识的医生，他们在同行评审期刊上发表过文章、在与共识项目相关的临床试验中担任领导职务，并且参与了国家和国际淋巴瘤或HCT组织。此外，如先前所建议的，小组中还包括一名来自社区医疗机构的医生（A.S.K）。最终的共识小组由27名医生组成，其中包括7名指导委员会成员。需要注意的是，（非临床的）独立方法学家（A.K.）不参与投票。共识方法本研究采用兰德改良德尔菲法，就HCT和新型细胞疗法在初诊和R/RFL患者中的顺序、时机和作用生成共识声明。在德尔菲法中，参与者通过两轮投票对声明进行匿名评分。在改良版方法中，（如有需要）在第二轮投票前会举行面对面会议，展示第一轮投票结果。本项目中系统的逐步方法详见表1。在选定小组成员后，指导委员会为专家小组制定了与人口统计学和实践相关的问题（表2），以及用于第一轮投票的关于临床管理的共识声明（表3、4和5）。第一轮投票调查包括9个与人口统计学和实践相关的问题以及15条共识声明。小组成员通过电子方式对每条声明进行评分。指导委员会的方法学家对结果进行分析和总结，同时对个人评分保密。如果≥70%的小组成员投票赞成所提议的声明，则该声明被视为达成正式共识。所有调查均通过www.Qualtrics.com（QualtricsLLC，美国犹他州普罗沃）在线进行，结果由方法学专家独立审查和整理。在过程的每一步，电子调查还允许参与成员对每条声明提供书面反馈和评论。结果成员参与情况共识小组成员的人口统计学和实践相关问题的结果汇总在表2中。成员包括移植和细胞治疗医生（超过75%的执业时间用于HCT）、非细胞治疗的学术医生、混合执业医生以及一名社区执业医生。混合执业指医生将大约50%的临床时间分别用于HCT和非细胞治疗相关的淋巴瘤诊疗。小组成员的参与度和回应率都很高。在投票过程中，第一轮投票调查的小组成员参与率为100%（n=27）。第一轮投票调查第一轮投票调查包含15条声明，具体涉及自体HCT、CAR-T细胞疗法和异体HCT在符合条件的初诊FL患者（2条声明）、首次复发患者（5条声明）以及首次复发后期、二次复发及更晚期患者（8条声明）中的作用。所有声明均按照预先设定的标准达成了共识（表3、4和5）。第一轮投票调查的结果通过电子方式分享给所有小组成员。主要建议如下：•对于接受一线CIT后出现POD24、无组织学转化证据且对挽救二线治疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，建议将自体HCT作为巩固治疗的一种选择（表4#1）。•对于在二线或后续治疗后未达到CR或PR的患者，应考虑将CAR-T作为一种治疗选择（表4#5，表5#2）。•对于接受过3线或更多线系统治疗的复发FL患者，在特定情况下，异体HCT可被视为巩固治疗（表5#6）。第二轮投票调查由于所有声明均达成了共识（≥70%的同意率），因此无需进行第二轮投票调查。建议1.一线治疗阶段•对于一线治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的FL患者，小组不建议将自体HCT或异体HCT作为巩固治疗（表3，#1）。•对于一线治疗后达到CR或PR的FL患者，小组不建议在临床试验之外使用CAR-T进行巩固治疗（表3，#2）。2.早期首次复发/进展（接受一线CIT后24个月内复发或进展[POD24]）•对于POD24且无组织学转化证据、对挽救二线治疗达到CR或PR的患者，小组建议将自体HCT作为巩固治疗的一种选择（表4，#1）。•对于POD24且在二线或后续治疗后未达到CR或PR的复发FL患者，小组不建议将自体HCT作为巩固治疗（表4，#2）。•对于POD24且对挽救二线治疗达到CR或PR的患者，小组不建议将异体HCT作为巩固治疗（表4，#3）。•对于POD24且对二线治疗达到CR或PR的复发FL患者，小组不建议使用商业可用的CAR-T（表4，#4）。•对于POD24且在二线或后续治疗后未达到CR或PR的患者，小组认为CAR-T是一种治疗选择（表4，#5）。3.首次复发后期、二次复发及更晚期阶段•对于在二线或后续治疗后未达到CR或PR的复发FL患者，小组不建议将自体HCT作为巩固治疗（表5，#1）。•对于在二线治疗后未达到CR或PR的复发FL患者，小组建议考虑使用CAR-T（表5，#2）。•对于在三线或后续治疗后未达到CR或PR的复发FL患者，小组建议考虑使用CAR-T（表5，#3）。•对于自体HCT后复发且对最近的抗淋巴瘤治疗未达到CR或PR的符合条件的复发FL患者，小组建议考虑使用CAR-T（表5，#4）。•对于CAR-T治疗后复发且对最近的抗淋巴瘤治疗未达到CR或PR的FL患者，小组不建议将自体HCT作为巩固治疗（表5，#5）。•对于接受过3线或更多线系统治疗的复发FL患者，在以下3种临床情况下，小组建议考虑将异体HCT作为巩固治疗：a）自体HCT后早期复发且无法获得CAR-T治疗；b）CAR-T治疗后疾病复发；c）发生治疗相关的髓系肿瘤或骨髓衰竭综合征（表5，#6）。•小组建议，仅对最近的抗淋巴瘤治疗达到CR或PR、体能状态良好且器官功能充足的患者，考虑将异体HCT作为挽救/巩固治疗（表5，#7）。•对于异体HCT后复发且未接受治疗或对最近的抗淋巴瘤治疗未达到CR或PR的符合条件的复发FL患者，小组建议使用CAR-T（表5，#8）。讨论在本项目中，ASTCT支持组建了一个广泛代表淋巴瘤、移植和细胞治疗领域专家的小组，成员具有不同的实践经验和地域代表性，就自体HCT、异体HCT和CAR-T细胞疗法在初诊和R/RFL中的作用提出了15条共识建议。本项目旨在为2024年的治疗顺序提供合理的临床指导，帮助人们在初诊和R/RFL患者中选择自体HCT、异体HCT和CAR-T。对于一线治疗后达到CR或PR的FL患者，不建议使用自体HCT或异体HCT作为巩固治疗（表3，#1）。这一建议基于利妥昔单抗时代之前的GELF-94试验和利妥昔单抗时代之后的GITMO/IIL试验的前瞻性随机数据，在这些试验中，FL患者首次缓解后接受自体HCT，总生存期并未改善。尽管在GITMO/IIL试验中观察到自体HCT可改善无事件生存期，但一线CIT失败后将自体HCT作为挽救治疗也能取得类似的良好结果。近20%的患者在接受一线CIT治疗后会出现POD24，与未出现POD24的患者相比，这些患者的预后明显更差。研究表明，自体HCT可改善患者预后，尤其是在一线CIT失败后的第一年使用时。非CIT方案，如利妥昔单抗和来那度胺（R2），在初诊FL患者中显示出与CIT方案相似的疗效，但目前缺乏在这类患者出现POD24后应用自体HCT的数据。对于接受一线CIT后出现POD24、无组织学转化证据且对挽救二线治疗达到CR或PR的患者，建议将自体HCT作为合适的巩固治疗选择（表4，#1）。自体HCT在对挽救CIT达到客观缓解的患者中的作用也已得到充分证实，但在基于免疫治疗方案（如R2）挽救治疗后使用自体HCT的效果仍有待确定。小组认识到，目前缺乏关于POD24患者自体HCT的前瞻性随机数据。目前，美国食品药品监督管理局已批准两种自体抗CD19CAR-T（tisacel和axi-cel）用于至少接受过2线治疗的R/RFL患者。两项单臂2期CAR-T试验（ELARA和ZUMA-5）确立了CAR-T在多次复发FL中的安全性和有效性，结果总结在表S1中。在这些试验中，大多数患者接受过大量预处理，超过一半的患者存在POD24，且先前治疗线数的中位数大于2。重要的是，有POD24和无POD24的患者长期预后相似。尽管随访时间仍然有限，但对于在二线或后续治疗后未达到CR或PR的POD24患者，CAR-T被视为标准治疗选择（表4#5）。对于出现晚期复发且在二线或后续治疗后未达到CR或PR的患者，也建议考虑使用CAR-T（表5#2，#3）。对于自体HCT后复发且对最近的抗淋巴瘤治疗未达到CR或PR的患者，同样建议考虑使用CAR-T（表5#4）。Tisacel和axi-cel均显示出较高的总体缓解率和CR率；现在已有3年的长期随访数据，显示出持久的缓解，中位PFS约为40个月，中位OS尚未达到。在一项对ZUMA-5（评估axi-cel的关键试验）与SCHOLAR-5（一项针对接受三线或更后线治疗的R/RFL患者的国际真实世界回顾性研究）的倾向得分匹配比较分析中，与其他治疗选择相比，CAR-T在所有临床结局方面都有显著改善。然而，迄今为止，CAR-T能否治愈未转化的FL患者仍不清楚。莫索尼妥珠单抗（Mosunetuzumab），一种CD20xCD3T细胞接合双特异性抗体，目前已获批用于至少接受过2线系统治疗的R/RFL患者。如前所述，CAR-T也获批用于三线治疗，但目前尚不清楚CAR-T和双特异性抗体的最佳治疗顺序。双特异性抗体也在开发以CD19为靶点的产品，目前尚不清楚在接触过抗CD19双特异性抗体后，抗CD19CAR-T是否仍然有效。在这种临床情况下，参加针对除CD19以外抗原的新型CAR-T临床试验可能是一种潜在选择。然而，每种治疗方法都有其优缺点；CAR-T是一次性治疗，但存在后勤方面的挑战，如需要进行血细胞分离术、短期内需要转移到三级医疗中心，并且存在感染和继发癌症的潜在长期风险；双特异性抗体需要长期治疗，但可随时获取且允许门诊给药。异体HCT存在显著的非复发死亡率，限制了其应用。对于POD24且对挽救二线治疗达到CR或PR的患者，不建议将异体HCT作为巩固治疗（表4#3）。多项回顾性分析以及前瞻性临床试验报道了异体HCT在复发FL患者中的疗效和安全性。即使是经过大量预处理的患者，尤其是在CR期进行移植时，也能实现持久缓解和治愈。然而，异体HCT的主要局限性是NRM，使用NMA预处理方案可显著降低NRM。使用RIC/NMA方案可在利用异体HCT的GVL效应的同时，限制毒性。因此，对于经过严格筛选、最好是年轻的POD24患者，可以考虑讨论异体HCT的利弊，特别是因为目前其他新兴疗法缺乏类似的长期随访数据。对于接受过3线或更多线系统治疗的复发FL患者，在特定临床情况下（CAR-T治疗失败、无法获得CART治疗以及发生治疗相关的髓系肿瘤），异体HCT可被视为巩固治疗。仅对最近的抗淋巴瘤治疗达到完全或部分缓解的患者，才应考虑提供异体HCT（表5#6）。正式的共识建议在前瞻性研究数据稀缺或缺乏，以及试验中的患者群体与当代临床实践相关性较低的情况下，是指导临床决策的宝贵资源。最近批准的治疗方案，如双特异性抗体，以及对CAR-T（ZUMA-22）和双特异性抗体单独或联合使用的早期评估，可能会进一步改变复发/难治性FL的治疗格局，治疗方案也将不断发展。同时，我们希望本文中的临床实践建议能够成为指导临床医生管理初诊和复发/难治性FL患者的工具。附表格（已转换）表1兰德改良德尔菲法的步骤1.概念开发与批准：2022年7月由美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）实践指南委员会批准并认可，通过电话会议进行。2.方案制定：指导委员会根据改良德尔菲法制定方案，确定并邀请包括学术专家和一名社区实践代表在内的共识小组成员，采用电子邮件和电子通讯的方式沟通。3.第一轮投票调查：2023年4月，共识小组成员通过在线调查，获取参与者的人口统计学和实践环境详细信息，并使用李克特量表对临床实践建议声明进行评分，小组回应率为100%。4.第一轮投票调查结果审查：指导委员会通过电子邮件整理并审查结果。5.第二轮投票调查：因所有声明均达成共识，此步骤未开展。6.最终共识评估与稿件撰写：指导委员会和共识小组根据预设阈值判断是否达成共识，若未达成则记录为“未达成共识”。将结果整理成稿件，由指导委员会撰写初稿，与共识小组分享以进行审查和编辑，通过电子邮件沟通。表2共识小组成员的人口统计学信息1.年龄区间：30-35岁0人；36-45岁7人（占26%）；46-55岁11人（占41%）；56-65岁8人（占30%）；65岁以上1人（占4%）。2.性别：男性16人（占59%），女性11人（占41%），无跨性别者和非二元/不符合传统性别规范者。3.临床经验年限：小于5年1人（占4%）；5-10年4人（占15%）；11-15年7人（占26%）；16-20年3人（占11%）；大于20年12人（占44%）。4.临床实践类型：非移植/非细胞治疗的淋巴瘤诊疗1人（占4%）；主要从事造血细胞移植（HCT）和/或细胞治疗4人（占15%）；淋巴瘤诊疗与HCT/细胞治疗相结合22人（占82%）。5.执业机构类型：大学/教学医院26人（占96%），非教学医院1人（占4%）。6.执业地区：美国20人（占74%），加拿大1人（占4%），欧洲6人（占22%）。7.所在中心每年预计接诊的滤泡性淋巴瘤患者数量：≤25人3人（占11%）；26-50人3人（占11%）；51-75人7人（占26%）；大于75人14人（占52%）。8.所在中心每年预计进行的自体HCT例数：小于50例2人（占7%）；51-100例8人（占30%）；101-200例8人（占30%）；大于200例9人（占33%）。9.所在中心每年预计进行的异体HCT例数：小于50例1人（占4%）；51-100例11人（占41%）；101-200例9人（占33%）；大于200例6人（占22%）。10.所在中心每年预计进行的CAR-T细胞治疗例数：≤20例4人（占15%）；20-50例9人（占33%）；大于50例14人（占52%）。表3滤泡性淋巴瘤一线化疗免疫治疗后移植和CAR-T细胞治疗的最终临床实践指南共识声明1.对于一线治疗后达到完全或部分缓解的符合条件的滤泡性淋巴瘤（FL）患者，27人（占100%）同意不建议将自体或异体移植作为巩固治疗，0人不同意，达成共识。2.对于一线治疗后达到完全或部分缓解的符合条件的FL患者，除临床试验外，26人（占96%）同意不建议使用CAR-T细胞疗法进行巩固治疗，1人（占4%）不同意，达成共识。表4复发FL（首次复发发生在接受一线化疗免疫治疗后24个月内[POD24]且无组织学转化证据）的移植和CAR-T细胞治疗的最终临床实践指南共识声明1.对于符合条件的复发POD24FL患者，在二线治疗后达到完全或部分缓解，19人（占70%）同意建议将自体移植作为巩固治疗的一种选择，8人（占30%）不同意，达成共识。2.对于符合条件的复发FL患者，在二线或后续治疗后未达到完全或部分缓解，26人（占96%）同意不建议将自体移植作为巩固治疗，1人（占4%）不同意，达成共识。3.对于符合条件的复发POD24FL患者，在二线治疗后达到完全或部分缓解，24人（占89%）同意不建议将异体移植作为巩固治疗，3人（占11%）不同意，达成共识。4.对于符合条件的复发FL患者，在二线治疗后达到完全或部分缓解，21人（占78%）同意不建议使用商业可用的CAR-T细胞疗法，6人（占22%）不同意，达成共识。5.对于在二线或后续治疗后未达到完全或部分缓解的患者，26人（占96%）同意考虑将CAR-T细胞疗法作为一种治疗选择，1人（占4%）不同意，达成共识。表5滤泡性淋巴瘤首次复发后期、二次复发及更晚期的移植和CAR-T细胞治疗的最终临床实践指南共识声明1.对于在二线或后续治疗后未达到完全或部分缓解的符合条件的复发FL患者，26人（占96%）同意不建议将自体移植作为巩固治疗，1人（占4%）不同意，达成共识。2.对于在二线治疗后未达到完全或部分缓解的复发FL患者，24人（占89%）同意建议考虑使用CAR-T细胞疗法，3人（占11%）不同意，达成共识。3.对于在三线或后续治疗后未达到完全或部分缓解的复发FL患者，25人（占93%）同意建议考虑使用CAR-T细胞疗法，2人（占7%）不同意，达成共识。4.对于自体移植后复发且对最近的抗淋巴瘤治疗未达到完全或部分缓解的符合条件的复发FL患者，25人（占93%）同意建议考虑使用CAR-T细胞疗法，2人（占7%）不同意，达成共识。5.对于CAR-T细胞疗法后复发且对最近的抗淋巴瘤治疗未达到完全或部分缓解的符合条件的复发FL患者，26人（占96%）同意不建议将自体移植作为巩固治疗，1人（占4%）不同意，达成共识。6.对于接受过3线或更多线系统治疗的符合条件的复发FL患者，在自体移植后早期复发且无法获得CAR-T细胞疗法、CAR-T细胞疗法后疾病复发、发生治疗相关的髓系肿瘤或骨髓衰竭综合征这三种临床情况之一时，同意将异体移植作为巩固治疗的人数占比分别为81%（22人）、89%（24人）、93%（25人），不同意人数分别为5人（占19%）、3人（占11%）、2人（占7%），均达成共识。7.仅对最近的抗淋巴瘤治疗达到完全或部分缓解的患者，考虑将异体移植作为挽救/巩固治疗，异体移植的候选资格取决于良好的体能状态和足够的器官功能。21人（占78%）同意，6人（占22%）不同意，达成共识。8.对于异体移植后复发且未接受治疗或对最近的抗淋巴瘤治疗未达到完全或部分缓解的符合条件的复发FL患者，25人（占93%）同意建议使用CAR-T细胞疗法，2人（占7%）不同意，达成共识。

摘要本指南针对肾内科和血液科医生对疑似具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病（MGRS）患者的检查提供共识性意见。该指南讨论了MGRS患者的治疗原则，并对支持性治疗和血液学治疗提出了建议。同时，详细说明了两个专科领域所需的持续监测建议。关键词淀粉样变性；冷球蛋白血症；纤维样肾小球肾炎；轻链沉积病；具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病一、MGRS的定义和流行病学意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）这一术语于1978年由梅奥诊所首次定义，指血清中存在单克隆蛋白但无多发性骨髓瘤（MM）证据。具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病（MGRS）用于描述由任何B细胞或浆细胞克隆性疾病直接或间接导致的肾脏疾病，且该疾病未满足世界卫生组织（WHO）对血液系统肿瘤的诊断标准。其诊断需结合肾脏组织学检查与潜在克隆性疾病的诊断性检查。国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病（IKMG）研究小组制定了MGRS病变的组织学分类。多发性骨髓瘤（MM）或华氏巨球蛋白血症（WM）等B细胞淋巴瘤患者可能表现出与MGUS患者相同的肾脏病变，但因需抑制潜在克隆进行治疗，故此类患者不包括在MGRS中。流行病学数据MGUS在50岁以上人群中患病率约为5%，85岁以上人群中超过8.9%。MGRS发病率未知，但因罕见性和认知不足常被低估。最常见的MGRS类型为AL淀粉样变性，英国每百万人中估计发病率为10.78例，其中半数至三分之二患者合并肾脏受累。自然病程与挑战MGRS可表现为首发疾病或在已知MGUS数年后发生。随着症状发展，潜在克隆水平可能变化有限，部分患者难以通过现有实验室方法检测到克隆，导致诊断困难。此类疾病的病理生理学多样，但均以肾功能进行性恶化为结局。早期诊断和治疗可延缓终末期肾病（ESKD）。二、MGRS的筛查1、血液科门诊患者所有MGUS复诊患者应在初次就诊时检测血清肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）及尿液分析（镜下血尿和蛋白尿）。镜下血尿可能提示肾小球肾炎（尤其伴蛋白尿时）。尿液试纸不敏感于非白蛋白蛋白（如轻链），应避免用于轻链筛查。尿蛋白肌酐比（PCR）可能导致假性升高，建议使用尿白蛋白肌酐比（ACR）量化白蛋白尿。若发现ACR＞30mg/mmol且存在克隆，应转诊至肾内科；若eGFR年降幅＞25%，无论ACR结果如何，均需转诊。2、初级医疗转诊转诊标准基于肾衰竭风险方程（KFRE）或显著蛋白尿。CKD3a-5期患者每年需评估KFRE，若5年内ESKD风险＞5%，应转诊。显著蛋白尿（ACR＞70mg/mmol或PCR＞100mg/mmol）或ACR＞30mg/mmol伴镜下血尿者也需转诊。3、肾内科对MGUS患者的评估所有转诊患者应在首次就诊时筛查浆细胞克隆（血清蛋白电泳、免疫固定电泳、游离轻链检测），尤其需结合肾功能异常或蛋白尿情况。老年人群中肾功能损害高发，需谨慎评估肾活检指征。梅奥诊所回顾显示，蛋白尿≥1.5g/24h（约ACR100mg/mmol）、血尿及游离轻链比值异常（eGFR＞60mL/min/1.73m²时比值超出0.27-1.65）可能提示MGRS风险升高。建议此类患者高度考虑肾活检，但需结合临床综合判断。三、诊断测试1、肾脏组织学肾活检是确立MGRS与单克隆蛋白病理关联的核心。需由专业肾病理学家按标准化流程操作，结合免疫组化、电子显微镜等全面评估。所有病例均需刚果红染色、免疫荧光（IHC）、DNAJB9抗体染色（疑诊纤维性肾小球肾炎）、电子显微镜及质谱分析（少数抗体阴性但高度怀疑病例）。报告需遵循梅奥诊所/肾脏病理学会工作组模板，明确病理分类与临床关联。2、骨髓组织学约17%的MGRS患者无法通过血清免疫固定检测到克隆，需骨髓穿刺活检明确来源。检查包括浆细胞比例、异型淋巴细胞浸润、Congo红染色（排除淀粉样变）、CD138/CD20免疫组化、流式细胞术（克隆表型）及基因检测（如MYD88突变）。若骨髓未检出克隆，需考虑淋巴结活检或器官特异性病变。3、非肾脏病变评估部分MGRS患者表现为心脏淀粉样变、冷球蛋白血症等非肾脏病变。诊断需通过器官活检（肝、心、肠黏膜等）或液体活检（胸腔积液/腹水），结合遗传检测（如NLRP3突变）。临床示例包括冷球蛋白血症性肾小球肾炎（紫癜、神经病变合并肾脏受累）及轻链近端小管病（Fanconi综合征）。四、治疗原则一）、治疗目标1.控制克隆异常以延缓肾功能恶化，优先选择达到深度血液学缓解（VGPR或CR）的方案。2.器官特异性支持：控制高血压、纠正电解质紊乱、预防血栓。二）、关键推荐1.AL淀粉样变患者参照BSH《AL淀粉样变管理指南》。2.老年或CKD患者需调整化疗剂量，优先选择低毒性方案（如硼替佐米联合地塞米松）。3.自体干细胞移植（ASCT）适用于年轻、体能状态良好的患者，尤其是拟行肾移植者。三）、支持性管理慢性肾病（CKD）共病处理·血压控制：＜130/80mmHg，首选ACEI/ARB。·蛋白尿管理：尿蛋白≥1g/24h时启用SGLT2抑制剂（如达格列净）。·感染预防：接种肺炎球菌、流感及带状疱疹疫苗，监测免疫球蛋白水平。四）、急性并发症处理·高粘滞综合征：血浆置换降低免疫球蛋白水平。·溶血危象：冷球蛋白血症患者需避免低温暴露，必要时使用糖皮质激素或利妥昔单抗。转诊与长期随访五）、转诊建议·ESKD患者需MDT团队评估移植可行性，排除活动性克隆疾病。·复发性MGRS患者需重启靶向治疗。六）、随访频率1、检测项目监测频率血清蛋白电泳/免疫固定化疗期每4-6周游离轻链化疗期每4-6周肌酐/eGFR每月尿蛋白/ACR每月2、推荐意见·MGRS患者需终身随访，定期评估克隆状态与肾功能（2C级）。·化疗结束后每3-6个月复查血液学及肾功能指标（2C级）。

实体瘤的治疗在近年来取得了显著进展，靶向治疗和联合化疗等手段为患者带来了新的希望。然而，随之而来的不良反应也不容忽视，其中贫血是较为常见且影响患者生活质量和治疗效果的问题之一。为了更深入地理解实体瘤靶向治疗及联合化疗后贫血的发生机制，优化治疗策略，提高患者的生活质量和治疗效果，我们对这一问题进行了综合分析，并结合最新的文献与临床实践指南，为临床治疗提供参考。实体瘤靶向治疗及联合化疗后贫血的综合分析一、贫血的发生原因1.化疗药物的直接骨髓抑制细胞毒性药物，如铂类、紫杉类等，能够通过对骨髓造血功能的抑制，减少红细胞的生成。尤其是铂类药物，还会损伤肾小管细胞，致使内源性促红细胞生成素（EPO）的分泌减少，从而进一步加重贫血。相关研究表明，化疗相关性贫血（CIA）的发生率会随着化疗周期的增加而逐渐升高，在首次化疗周期内，其发生率就可达43.8%。2.靶向治疗的血液学毒性•PARP抑制剂：通过抑制PARP2（该物质参与红细胞生成的调节），从而导致贫血的发生，其总体发生率在21%至70.8%之间，≥3级贫血的发生率可达5.9%至35.6%。•免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗）：可通过免疫介导的溶血或骨髓抑制来引发贫血，发生率约为4%至11%。•抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）：可能通过对血管内皮生长因子（VEGF）的抑制，影响骨髓微环境，间接抑制红细胞的生成。3.肿瘤相关慢性病贫血（ACD）恶性肿瘤本身会释放促炎因子（如IL-6、TNF-α），干扰铁的代谢，导致功能性铁缺乏，抑制EPO的反应性。4.营养与代谢因素长期的化疗可能引起胃肠道黏膜损伤，进而导致铁、维生素B12及叶酸的吸收障碍，进一步加重贫血。二、贫血的病理生理机制1.骨髓抑制与红细胞生成减少化疗药物能够诱导造血干细胞凋亡，并抑制红系祖细胞的分化，导致红细胞生成减少。靶向药物（如CDK4/6抑制剂）可能直接干扰细胞周期，抑制红系的增殖。2.铁代谢紊乱肿瘤微环境中的炎症因子会使铁调素（Hepcidin）上调，抑制肠道对铁的吸收以及巨噬细胞铁的释放，从而导致功能性缺铁。3.EPO反应性降低慢性炎症状态会通过JAK-STAT信号通路抑制EPO受体的表达，削弱EPO促进红细胞生成的作用。4.免疫介导的溶血免疫检查点抑制剂可能诱发自身抗体的产生，导致红细胞破坏加速。三、综合治疗策略根据《中国肿瘤相关贫血诊治专家共识（2023版）》及最新的临床研究，治疗应遵循分层管理的原则：1.输血治疗•适应症：当患者出现重度贫血（Hb＜60g/L），或者需要快速纠正缺氧症状时，可考虑输血治疗。•局限性：输血可能会导致铁过载、增加感染风险以及引起免疫抑制，而且其疗效通常是短暂的（Hb常在1至2周内回落）。我国的输血指征相较于欧美更为严格（Hb＜60g/L对比＜80g/L），因此在决定输血时，需要权衡利弊。2.促红细胞生成刺激剂（ESA）•EPO类药物：适用于EPO水平＜200mU/mL的非骨髓恶性肿瘤患者，通常可提升Hb10至20g/L。但使用时需要警惕血栓风险以及潜在的促肿瘤生长争议。•新型药物罗沙司他：作为缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），能够通过上调EPO以及改善铁的利用来纠正贫血。我国Ⅲ期临床研究证实其对化疗相关性贫血有效，而且口服给药的方式更加便捷。3.铁剂补充•静脉铁剂：适用于绝对性缺铁（血清铁蛋白＜100μg/L且转铁蛋白饱和度＜20%）的情况，能够快速纠正铁储备。•口服铁剂：适用于轻症患者，但由于胃肠道副作用以及患者依从性差等原因，其应用受到一定限制。4.营养支持与对症治疗•补充维生素B12、叶酸以及蛋白质，以改善营养不良性贫血。•针对恶心、呕吐等化疗副作用进行干预，减少营养的流失。5.多学科协作管理•动态监测：在化疗前、化疗过程中以及化疗后，定期评估Hb、铁代谢以及肾功能等指标。•剂量调整：当中重度贫血（Hb＜80g/L）发生时，需要考虑化疗药物的减量或者延迟使用，以避免进一步加重骨髓抑制。•新型药物探索：铁调素拮抗剂（如LY2928057）、激活素受体融合蛋白（Sotatercept）等靶向药物已进入临床试验阶段，未来有望为患者提供更精准的治疗选择。四、临床实践中的挑战与展望1.治疗率低：我国CRA的治疗率仅为7.16%，远远低于欧洲的38.9%。这提示我们需要加强临床医生对贫血管理的重视程度，提高治疗的积极性。2.个体化治疗：在制定治疗方案时，需要结合肿瘤的类型、分期、所采用的治疗方案以及患者的合并症等因素，制定分层策略。例如，泌尿系统肿瘤的贫血发生率最高（62.89%），对于这类患者，需要更加积极地进行干预。3.指南依从性：积极推广《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南（2024）》的规范化应用，提高ESA及铁剂的合理使用率，确保患者能够得到最恰当的治疗。病例分析以下是一个典型的实体瘤靶向治疗及联合化疗后贫血的病例：患者李先生，65岁，患有晚期肺癌，接受了培美曲塞联合顺铂的化疗方案，并同时使用了抗血管生成药物贝伐珠单抗进行靶向治疗。在治疗的第3个周期，患者出现了明显的乏力、头晕等症状。检查发现，其血红蛋白（Hb）降至75g/L。进一步检查显示，血清铁蛋白为80μg/L，转铁蛋白饱和度为15%，EPO水平为150mU/mL。治疗团队根据患者的情况，首先给予了输血治疗，以快速提升Hb水平，缓解缺氧症状。同时，开始使用EPO类药物刺激红细胞生成，并给予静脉铁剂补充铁储备。在后续的治疗中，密切监测患者的Hb、铁代谢等指标，并根据病情调整化疗药物的剂量。经过综合治疗，患者的贫血症状得到了有效控制，Hb水平逐渐回升至100g/L以上，顺利完成了后续的化疗疗程。参考文献1.中国肿瘤相关贫血诊治专家共识（2023版）。2.宋正波等.中国肿瘤相关性贫血发生率及治疗现状的流行病学调查研究[J].中国肿瘤,2019。3.ChenYC,etal.ISPE2024.Poster#795。4.《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南2024》。（注：以上内容整合自2023-2025年最新临床研究及指南，具体治疗方案需结合患者个体情况调整。）希望上述内容能够满足您的需求，如果您还有其他修改意见或者补充信息，请随时告诉我。