很多胰腺癌患者家属都会关注到这个问题:胰腺癌的家属,患癌几率多大?需不需要随访监测?什么时候开始随访监测?本文综合目前国内外最新进展回答上述问题(内容过于专业和繁琐,红色加粗部分是关键内容)1.概述A.胰腺癌的发病率和死亡率正在迅速上升。从1990年到2017年,全球胰腺癌的发病病例数量已经翻了一倍多,预计到2030年,胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。B.只有大约16%的患者在初次就诊时呈现可切除的肿瘤,因此迫切需要检测和治疗早期病变以改善预后。C.由于总体发病率低(每十万人年5.7例)以及缺乏准确的诊断测试,目前普遍的基于一般人群的筛查还不可行。D.据估计多达10%的病例出现在有强烈家族史或携带种系突变的个体中,这些人被称为高风险个体(HRI),建议对其进行监测。2.定义和流行病学2.1高风险个体和遗传性癌症综合征一般人群中患胰腺癌的平均终生风险大约为1.5%。有共识认为,胰腺癌的终生风险超过5%,或相对风险增加5倍以上的个体,被视为高风险个体(HRI)。HRI可以分为家族性胰腺癌(FPC)或带有遗传性癌症综合征,它们在人群中的发病率和胰腺癌风险各不相同。已经发现多种种系突变与胰腺癌的发展有关,特别是发生在胰腺外分泌组织的胰管腺癌(PDAC)。PDAC占胰腺癌的94%。此处讨论不包括其他更罕见的胰腺恶性肿瘤,如(腺)鳞状细胞癌、胶质癌和神经内分泌肿瘤。2.2家族性胰腺癌家族性胰腺癌(FPC)定义为胰腺癌在家族中的聚集,至少有两位一级亲属(FDR)患有胰腺癌,且没有已知的遗传性癌症综合征(非综合征性FPC)。患胰腺癌的风险随着受影响家庭成员的数量增加而增加。据估计,一级亲属中有两名患胰腺癌的人其罹患胰腺癌风险升高6.4倍(终身风险为8%~10%),而有三名或更多患胰腺癌的一级亲属其罹患胰腺癌风险升高32倍(终身风险为40%)。然而,考虑种系突变的存在是重要的,因为29%的病例具有一个乳腺癌易感基因2(BRCA2)的种系突变。在FPC家族中胰腺癌的早发与本身发展胰腺癌的风险具有更高相关联。对于至少有一个或两个FDR的个体,如果家庭成员中有人在40岁之前被诊断出患病,其终生风险估计约为15%。2.3遗传性胰腺癌人类大约有50种遗传性癌症综合征被记录。其中,多种综合征与胰腺癌的发展有关。Knudson的“双击”假说,即第一个遗传击中是由于一个等位基因的种系突变,第二个击中是另一个的体细胞缺失(失去杂合性),这是一个吸引人的概念,已在所有类型的常染色体显性遗传癌症中得到证明,包括胰腺癌。值得注意的是,最近的一项研究仅在44.4%带有种系变异的患者的肿瘤中发现了第二次击中。这些发现重新确认癌症综合征是遗传上复杂的疾病,每种综合征都有不同的病因途径,并且失去杂合性并不能完全解释所有遗传性胰腺综合征。进一步研究各种种系突变中恶性进展的彻底理解是有必要的。2.4家族性腺瘤性息肉病(APC)家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种罕见的遗传性、常染色体显性综合征,由APC基因失活突变引起。多达25%的APC突变是新发的[18]。在没有APC肿瘤抑制蛋白的情况下,细胞过度生长会导致胃肠道形成息肉,主要发生在结直肠和十二指肠。FAP已与包括脑、甲状腺和肝脏在内的多种肠外癌症有关。关于FAP和胰腺癌的流行病学报告很少,但FAP患者的胰腺癌风险似乎增加了大约5倍(相对风险4.5;95%CI,1.2–11.4),相对于一般人群。在最新的指南中没有包括对APC的监测。2.5共济失调-毛细血管扩张症(ATM)共济失调-毛细血管扩张症(AT),也被称为Louis-Bar综合征,是一种罕见的(每40,000到100,000个活产中有1个),常染色体隐性遗传疾病,特征是毛细血管扩张、免疫缺陷和中枢和外周神经退行性变。与之相关的是对恶性肿瘤,特别是血液癌症的增加的易感性。总体癌症风险比一般人群高60–180倍。Roberts和同事发表了关于致病性ATM突变与胰腺癌之间关联的首批报告。在3,030例未筛选的胰腺癌病例中的一项大型研究发现ATM的种系突变患病率为2.3%。最近来自130个AT家族的研究发现,到80岁时胰腺癌的累计风险为9.5%(95%CI,5.0%–14.0%),与非携带者相比,相对风险显著,为6.5(95%CI,4.5–9.5)。2.6遗传性乳腺和卵巢癌综合征(BRCA1/2)大多数携带遗传性乳腺和/或卵巢癌的女性都携带有乳腺癌易感基因1(BRCA1)或BRCA2的致病性变异。BRCA蛋白在DNA修复中扮演关键角色,通过促进双链断裂的高效和精确修复。在一般人群中,有害BRCA突变的患病率相对较高,为0.2%–0.3%,但在特定亚群体中,如阿什肯纳兹犹太女性(2%)中则更高。在胰腺癌患者中发现BRCA1/2的种系突变,比例为5%–9%。BRCA2突变携带者终生患胰腺癌的风险比BRCA1变异者更高,分别为3.0–7.0%和2.2%–3.0%。2.7遗传性黑色素瘤(CDKN2A/p16)细胞周期依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)基因编码p16INK4a和p14ARF肿瘤抑制蛋白。CDKN2A是在遗传性黑色素瘤中最常识别的基因突变,也被称为家族性非典型多发痣综合征(FAMMM)。携带胚系突变的个体有极高的皮肤黑色素瘤终生风险,为70%。在CDKN2A变体中影响p16INK4a蛋白(CDKN2A/p16)的致病突变会导致患胰腺导管腺癌(PDAC)的风险增加。Vasen等人在荷兰一大批CDKN2A/p16突变携带者(被称为“p16-Leiden”)中进行的研究显示,到70岁时的累计发病率为19%。与普通人群相比,这种特定CDKN2A/p16突变的PDAC相对风险估计为47.8(95%CI,28.4–74.7)。这种特定CDKN2A/p16突变在未筛选的胰腺癌患者中突变频率的估计值在0.3%到4%之间,这似乎严重依赖于特定地区的家族聚集,并包括其他遗传风险因素的存在。2.8Peutz-Jeghers综合征(LKB1/STK11)Peutz-Jeghers综合征(PJS)是一种常染色体显性遗传综合征,其特征是粘膜皮肤色素沉着、胃肠道错构瘤样息肉以及胃肠道和胃肠道外恶性肿瘤风险的显著增加。在丝氨酸/苏氨酸激酶11基因(STK11,或LKB1基因)中的胚系突变是PJS疾病的主要驱动因素,该基因负责一种肿瘤抑制蛋白。PJS的发病率很低,估计范围从每50,000到200,000个活产中有1个。报道患有PJS的个体一生中患任何癌症的风险超过90%。患有PJS的个体的胰腺癌相对风险(RR132)和绝对风险(终生风险11%–36%)极高,这在所有遗传性癌症综合征中是最高的,并且其特点是发病年龄早(中位年龄54岁)。2.9林奇综合征(MLH1/MSH2/MSH6)2.11.李-弗劳门尼综合征(TP53)林奇综合征(LS)是遗传性结直肠癌的最常见原因,估计每279个活产中就有1个。其背后的原因是在四个错配修复(MMR)基因之一:MLH1、MSH2、MSH6和PSM2中的胚系突变,这些都是常染色体显性遗传。LS最常见的结肠外表现是子宫内膜癌。与普通人群相比,LS患者更频繁地出现小肠、胃和上泌尿道等其他类型的癌症。几项研究还揭示了胰腺癌风险的增加。这种增加的风险主要与MLH1和MSH2相关,这两种也构成了LS的最大比例。Kastrinos等人发表的最大的LS和胰腺癌风险系列研究包括了6342名个体和147个家族。他们发现,到70岁时的累计发病率为3.68%,与普通人群相比,增加了8.6倍。2.10.PALB2基因PALB2基因编码一个与BRCA2互作的蛋白。它被认为是继BRCA1和BRCA2之后第三重要的乳腺癌基因。PALB2的生殖系致病变异带有中等乳腺癌风险(OR3.83),卵巢癌(RR2.91)和胰腺癌(RR2.37)的风险也有所增加。估计80岁时胰腺癌的累积风险高达4%。这一估计低于5%的高风险阈值,但专家们提示如果有一级亲属患有胰腺癌,风险会增加。PALB2突变在胰腺癌中很少发现。Tischkowitz等人选择了一个有254名胰腺癌患者的队列,发现不到1%的患者存在致病性PALB2突变。在家族性胰腺癌的背景下,PALB2突变的患病率约为4%。2.11.李-弗劳门尼综合征(TP53)基因TP53(肿瘤蛋白p53)的生殖系变异是李-弗劳门尼综合征(LFS)的主要原因,LFS最初于1969年报道。LFS主要包括软组织和骨肉瘤、乳腺癌、白血病、肾上腺皮质癌和脑瘤。它是一种常染色体显性遗传疾病,在普通人群中的患病率较低(0.018%–0.028%)。TP53生殖系突变携带者的终身总癌症风险难以准确确定,因为不同的致病变异,但估计至少有70%,女性携带者高达100%,这是因为有很大一部分是乳腺癌。与普通人群相比,胰腺导管腺癌(PDAC)的风险似乎增加了7倍(RR7.3,95%CI2–19)。2.12.遗传性胰腺炎(PRSS1/SPINK1)众所周知,长期的慢性胰腺炎容易导致胰腺癌的发生。遗传性复发性急性胰腺炎患者的平均胰腺癌发生风险约40%,这很好地解释了这一点。遗传性胰腺炎是由蛋白酶丝氨酸1(PRSS1)基因和丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1(SPINK1)基因突变引起的。多达80%的遗传性胰腺炎患者有PRSS1的致病性突变,这些突变以常染色体显性方式遗传。PRSS1突变导致胰腺中胰蛋白酶原自激活增加,从而导致急性和慢性胰腺炎。大多数患者在20岁前就会出现症状。遗传性胰腺炎非常罕见(<1/100,000),尽管遗传性胰腺炎只占所有胰腺癌病例的一小部分,患者患胰腺恶性肿瘤的风险很高(合并RR为69)。早期对终身风险的估计在18.8%到53.5%之间变动。然而,Shelton等人在美国进行的一项较新的研究[58]估计累积风险为7.2%。这种差异可能是由转诊偏见或缺乏基因检测来识别较轻症例所导致的。3.遗传监测推荐对遗传性癌症综合症进行遗传测试对于识别有高风险患胰腺癌或其他相关癌症的个体非常有用,这些个体可以从癌症监测中获益。然而,由于与胰腺癌相关的癌症综合症种类繁多,确定哪些个体适合进行遗传测试是复杂的。家族史和患者个人的癌症历史的结合,是识别那些有遗传易感性的个体的关键。三代家谱是常染色体遗传性疾病的黄金标准,应包括肿瘤类型和诊断年龄。一级和二级亲属的癌症家族史最为相关。增加遗传成分可能性的因素包括癌症的早发年龄,同一家族中多个受影响的亲属,以及多个原发性肿瘤,特别是在某些器官,如乳腺或结肠。虽然许多接受胰腺筛查的人罹患胰腺癌的终身风险为5%~10%,但胰腺癌的年龄特异性发病率远低于终身风险。胰腺筛查方案应在胰腺癌发病率最高的年龄段(55-80岁)的之前几年开始进行。尽管目前认为遗传性胰腺炎突变基因携带者发生胰腺癌的年龄更早,但家族性或遗传性胰腺癌患者确诊时的平均年龄为68岁巴,这与散发性胰腺癌相似。出于这个原因,尽管许多项目起初从50岁或更早的年龄开始胰腺筛查,但目前大多数项目推荐胰腺筛查年龄为55岁。霍普金斯医院与合作中心的胰腺癌筛查项目对目标人群在55岁时开始进行胰腺筛查,这些人群是至少一名胰腺癌患者和另一名一级或二级亲属的一级亲属。在胰腺癌的平均诊断年龄之前10年或更早开始胰腺癌筛查的原因之一是为了识别和处理易感人群的癌前病变。对于那些已知胰腺癌易感基因突变携带者,将根据基因突变情况制订筛查计划。对于CDKN2A(p16)胚系基因突变携带者和Putz-Jeghers综合征患者,胰腺筛查一般在50岁或更早时开始。对于至少有一名血缘关系的胰腺癌亲属的BRCA2突变基因携带者,一般推荐对其进行胰腺癌筛查。对于家族中有年轻的(年龄<55岁)有血缘关系的胰腺癌亲属并符合其他家族史或基因突变标准的成员。在获取家族史时,临床医生应意识到任何与特定癌症综合症相关的种族信息。例如,来自阿什肯纳兹犹太人后裔的个体,BRCA1/2突变的群体频率高于普通群体。最近一项研究的结果表明,在有个人和/或家族癌症病史的社区环境中的患者(n=8,239)中,遗传咨询和随后的系谱突变测试导致15%的个体识别出致病性或可能致病性的结果。这凸显了遗传咨询和遗传测试的重要性。美国临床肿瘤学会(ASCO)指南推荐,当(1)个体有个人或家族史特征提示遗传性癌症易感状况,(2)测试可以得到充分解释,以及(3)结果对于患者或有遗传癌症风险的家庭成员有临床意义时,应提供遗传测试。以下是一些例子:生殖系变异APC、BRCA1和PALB2,这些变异使患胰腺癌的风险中等增加,但胰腺监测的益处尚不明确。国家综合癌症网络(NCCN)关于遗传高风险评估的指南推荐对所有被诊断为PDAC的个体进行遗传咨询和生殖系测试——无论家族史如何——或者如果无法对患有胰腺癌的个体进行测试,则对一级亲属进行测试。美国临床肿瘤学会(ASCO)指出,即使家族史不显著,也可以与有胰腺癌个人病史的患者讨论进行生殖系遗传测试。这些声明得到了Lowery等人的研究结果支持,他们对615名未经选择的外分泌胰腺肿瘤患者(其中90.1%为PDAC)进行了生殖系测试,并在19.8%(n=122)的患者中识别出致病性生殖系突变。值得注意的是,有41.8%携带致病性生殖系改变的患者并未符合当前的遗传测试指南。对于胰腺囊肿的患者,胰腺筛查通常持续到75岁以上但对于之前筛查没有任何胰腺癌前病变证据的高危人群而言,75岁或80岁停止胰腺筛查可能更为合适。关键知识点:A.遗传测试是识别具有高风险胰腺癌及其他相关遗传性癌症的个体的有效工具,对这些个体来说,癌症监测可能特别有益。然而,由于相关的癌症综合症类型众多,决定哪些个体应进行测试是一个复杂过程。B.家族史,特别是涵盖三代的详细信息,对于确定个体的遗传易感性至关重要。遗传测试的适用性可能受到患者早发年龄癌症、家族中多个成员患病以及多原发性肿瘤等因素的影响。C.遗传咨询可以帮助15%的有癌症家族史的个体识别出致病性或可能致病性的遗传变异。ASCO和NCCN的指南推荐在测试结果具有临床意义时进行遗传测试,并且即使在缺乏显著家族史的情况下,与胰腺癌病史的个体也应讨论遗传测试的可能性。D.实际的研究发现,许多携带致病性生殖系突变的胰腺癌患者并不符合现行遗传测试指南,暗示需要对现有的测试指南进行评估和可能的修订,以便更广泛地应用遗传测试。4.遗传性胰腺癌和可修改的风险因素除了不可修改的遗传因素外,多种可修改的风险因素已与一般人群中的胰腺癌相关联。吸烟被认为是胰腺癌最重要的可修改风险因素。Iodice等人对82项研究进行了全面的系统评价和元分析,估计现吸烟者和过去吸烟者的胰腺癌整体风险分别为1.74(95%CI,1.61-1.87)和1.2(95%CI1.11-1.29)。据估计,11-32%的胰腺癌发病率可归因于吸烟。其他相关的可修改风险因素包括高体重指数、低体力活动、重度饮酒和饮食因素,特别是高红肉摄入量。基因-环境相互作用似乎在具有遗传或家族易感性的个体发展胰腺癌中发挥作用。有证据表明,吸烟与FPC之间存在相互作用。在一个包括251个FPC家系的嵌套病例对照研究中,吸烟是胰腺癌发展的一个强独立风险因素(比值比(OR)3.7;95%CI1.8-7.6)。这种关联似乎是剂量依赖性的。此外,吸烟者发展胰腺癌的年龄比非吸烟者早十年(59.6岁对比69.1岁)。在这项研究中,尽管糖尿病与胰腺发育不良有关,但它并不是胰腺癌的风险因素。在遗传性胰腺炎中,酒精和烟草都是慢性胰腺炎发病的独立风险因素,是加剧发作的触发因素,并且吸烟增加了癌症的风险。特别是,携带CDKN2A/p16基因突变的个体似乎对烟草烟雾中的致癌物有更高的敏感性。研究发现,这些个体患胰腺癌的风险大大增加(相对风险(RR)43.8-80.8),但也增加了其他相关恶性肿瘤的风险,如黑色素瘤和口咽癌。这些发现强调了对高风险个体进行积极的戒烟干预的重要性,这应成为胰腺监测计划的一个组成部分。关键知识点:A.吸烟是胰腺癌最显著的可修改风险因素,显著增加现吸烟者和过去吸烟者的胰腺癌风险。研究估计,胰腺癌中有11-32%的发病率与吸烟有关。B.其他生活方式风险因素:高体重指数、低体力活动、重度饮酒和某些饮食习惯(如高红肉摄入)也是胰腺癌的相关可修改风险因素。C.基因-环境相互作用:在有遗传或家族胰腺癌易感性的个体中,吸烟可能与胰腺癌的发展有更强的关联。对FPC家系的研究表明,吸烟是一个强烈的独立风险因素,与发病年龄的提前有关。胰腺随访监测5.1.适合随访监测的个体提早检测胰腺癌对于改善预后至关重要。然而,由于胰腺癌在一般人群中的发病率较低,因此不推荐对平均风险个体进行筛查,只推荐对那些有高风险发展该病的个体进行筛查。2013年,国际胰腺癌筛查(CAPS)联盟达成共识,认为任何个体的终生风险应超过5%(或相对风险增加5倍)则推荐成为随访监测对象。5.2.随访监测的目标体积小的、早期阶段的肿瘤和高级别前体病变被认为是胰腺监测的理想目标病变。这些病变几乎总是可以切除的,且第一阶段胰腺导管腺癌(PDAC)的5年生存率报告可高达83.7%,对于高级别前体病变,生存率甚至可以达到100%。因此,最新的CAPS2019指南指出,监测的目标是检测和治疗第一阶段的胰腺癌,这种癌症局限于胰腺,切除时边缘阴性,以及具有高级别异形性的胰腺癌前体病变。在高风险的最相关的两种前体病变是胰腺内上皮性肿瘤(PanINs)和具有高级别异形性的胰管内乳头状粘液性肿瘤(IPMNs)。5.2.1.PanINPDAC的大部分起源于PanIN,因此它们被认为是胰腺恶性肿瘤最重要的前体病变。PanINs被定义为胰腺导管中的微观(<5mm)乳头状或平坦的、非侵袭性上皮性病变。它们的特点是柱状至立方状细胞,含有不同数量的粘液和不同程度的细胞和结构异形性。PanINs是多步骤肿瘤进展模型的一部分,在从低级别异形性进展到高级别异形性的过程中观察到遗传变化,包括在KRAS、CDKN2A/p16、TP53和SMAD4中(图1)。低级别PanIN以前包含了三个较旧的定义:PanIN-1A(平坦的)、PanIN-1B(乳头状的)和PanIN-2,分别是低级别和中级别病变。因此,现在高级别异形性这个术语仅用于最早期的异形性,也称为“原位癌”,其特征是严重的细胞和结构异形性。尽管PanIN是微观病变,通常在组织病理学评估中被诊断,但它们可以被多灶性小叶萎缩所包围,这可以在影像学上作为肿瘤的间接标记。在胰腺中,PanIN病变很常见。对未患PDAC的切除胰腺的组织病理学回顾发现,26%的患者中识别出PanIN,其中8%携带高级别异形性。相比之下,在PDAC患者中发现了40%的高级别PanIN。只有很小一部分低级别PanIN预期会进展为PDAC,因此,只有切除高级别PanIN才被认为是随访的成功。目前的胰腺筛查检查无法检测出PanIN-3病变,这意味着我们无法识别最有可能发展为胰腺癌的患者。如果能检测出PanIN-3,那么PanIN-3组的筛查间隔可以缩短,而非PanIN-3组的筛查间隔可以延长已用于胰腺筛查识别PanIN的方法包括胰液分析和分子成像技术。CAPS临床试验通过对十二指肠镜下采集的受刺激分泌的胰液进行分析发现,在无胰腺囊肿或胰腺癌的高危人群的胰液中经常检测到KRAS突变;这些突变被认为是由小PanIN病变引起的。5.2.2.IPMN胰管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)是明显可见(>5mm)、非侵袭性的上皮性肿瘤,由产粘蛋白的柱状细胞组成。它们通常发现于胰腺头部,但也可以遍布整个胰腺。与PanIN类似,IPMN也可能含有不同程度的异形性,包括低级别、高级别和侵袭性癌变。从形态上,IPMNs可以分类为起源于主胰管(MD-IPMN)、侧支胰管(SB-IPMN)的,但也可能涉及主胰管和侧支胰管(混合型;MT-IPMN)。与SB-IPMN相比(25.5%),MD-IPMN进展为恶性肿瘤的风险要高得多(61.6%)。多达40%的BD-IPMN是多灶性的,但这并没有证明会增加恶变的风险。IPMN可能会变得有症状,并产生类似胰腺炎的症状,如腹痛、黄疸和体重减轻。关于IPMN的恶变预测、监测和管理,已经制定了多项国际、欧洲和美国指南。需要立即手术的因素(‘高风险特征’)包括梗阻性黄疸、增强的壁结节≥5mm,以及主胰管扩张≥10mm。‘令人担忧的特征’——相对手术指征——包括囊肿≥3cm,增强的壁结节<5mm,增厚/增强的囊壁,主胰管大小5–9mm,胰管口径突然改变伴有远端萎缩,淋巴结病,血清CA19-9升高,以及囊肿在2年内生长速度>5mm。5.2.3.高风险个体中前体病变的相关性生殖系突变在守护基因(基因组稳定性和DNA修复)和看门基因(抑制细胞生长和诱导凋亡)中,会使个体倾向于发展前体病变。这种现象在生殖系APC基因突变中最为明显,这种突变会导致在结直肠和十二指肠形成大量息肉,这是家族性腺瘤性息肉病(FAP)的病因。遗传性胰腺癌中前体病变的类型和恶性潜力似乎在高风险群体中有所不同。来自荷兰和德国的研究小组在一个混合队列中发现了显著更多的囊性病变,这个队列主要由FPC组成,与CDKN2A/p16突变携带者组相比(分别为42%对16%)。值得注意的是,CDKN2A/p16突变携带者的PDAC发病率是高10倍,这表明这些特定风险携带者中前体病变(特别是囊性病变)的恶性进展率更高。不同的研究小组发现,在一个混合的突变携带者队列中检测到的胰腺囊肿,与FPC家系相比,进展到恶性的可能性显著更高(16%对2%)。相反,携带与胰腺癌相关的生殖系突变的IPMN患者,比没有这些突变的IPMN患者出现更多的侵袭性PDAC。在没有已知遗传综合症的FPC家系中,前体病变也更为普遍。来自FPC患者的51例切除的胰腺癌与40例散发性胰腺癌案例进行了比较。在这些胰腺中,家族性案例与散发性案例相比,共同存在的PanIN的总体率高出2.75倍(95%CI,2.05–3.70)。此外,高级别PanIN在家族性案例中比散发性案例更常见(4.20倍;95%CI,2.22–7.93)。而且只有在家族性案例中才观察到具有高级别异型性的IPMN。尽管PDAC以其高转移潜力而臭名昭著,但据估计,前体病变进展到恶性克隆体可能需要多年的时间。从早期检测的角度来看,这是令人鼓舞的,因为这可能提供了一个广泛的窗口,使监测项目能够检测到恶性前体病变和早期PDAC。关键点总结:A.胚系突变对基因稳定性和DNA修复的影响:生殖系突变在守护基因(基因组稳定性和DNA修复)和看门基因(抑制细胞生长和诱导凋亡)中引起个体倾向于发展前体病变。B.胚系APC基因突变与家族性腺瘤性息肉病(FAP):APC基因突变导致在结直肠和十二指肠形成大量息肉,是家族性腺瘤性息肉病(FAP)的病因。C.遗传性胰腺癌中前体病变的差异:高风险群体中,CDKN2A/p16突变携带者的PDAC发病率高达10倍。CDKN2A/p16突变携带者中,前体病变(尤其是囊性病变)的恶性进展率明显更高。D.IPMN患者中生殖系突变与侵袭性PDAC关联:携带与胰腺癌相关的生殖系突变的IPMN患者比没有这些突变的IPMN患者更容易出现侵袭性PDAC。这些研究结果强调了胚系突变对前体病变和癌症发展的影响,尤其是在家族性病例中,为早期检测和干预提供了潜在的窗口。5.4.随访监测结果在过去二十年里,几个中心已经报道了他们在不同高风险人群中进行的监测项目的成果和结果,这些人群的结果各不相同。一项最新的分析了16项研究中1588名高风险个体(HRI)进行的胰腺监测。6.8%的HRI接受了手术,在大约一半(3.3%)的个体中检测到了监测的成功目标——定义为高级别前驱病变或任何阶段的胰腺导管腺癌(PDAC)并且是R0病理——MRI和EUS的检测结果相似。在监测期间成功检测到目标病变的最低患病率出现在家族性胰腺癌(FPC)中(3%;95%CI,2%–5%),最高的出现在Peutz-Jeghers综合征(PJS)中(12.2%;95%CI,4%–32%)。一个在三个欧洲中心进行的前瞻性研究发现,对CDKN2A/p16突变携带者的监测相对成功,检测到75%的PDAC处于可手术阶段,5年生存率为24%。在FPC中监测的益处不那么明显,因为进行手术切除的十三个个体中只有四个有高风险病变。在Overbeek等人对一项长期监测研究的评估中,也发现了FPC监测的可疑益处,在201个突变阴性FPC家族中,PDAC的累积发病率为0%,而在突变携带者中,累积发病率为9.3%。最有说服力的监测益处证据出现在约翰霍普金斯大学的一项研究中,该研究发现在监测中检测到的10例胰腺癌病例(来自混合人群,总数为354,包括FPC和遗传突变携带者)的3年生存率为85%。此外,还确定了10例有高级别前驱病变(IPMN和/或PanIN)的病例,在手术切除后都还活着(4.1–14.7年)。一项使用MRI/MRCP对高危的p16胚系基因突变携带者进行前瞻性筛查的研究发现,在79名患者中,9例检测到侵袭性胰腺癌并接受治疗,其随访中位数时间为4年。11名患者需要筛查以检测和治疗胰腺癌。该组最近的一项研究发现,与有症状的胰腺癌患者相比,胰腺筛查可使胰腺癌分期降期(更多变为可切除)并提高5年生存率(24%)。随访监测项目的大幅度不同结果强调了持续评估的重要性。评估胰腺监测项目生存益处的一个关键限制因素是使用观察性数据,其中提前期代表了一个潜在的偏见来源。提前期偏见通过筛查提前了诊断时间,导致人为增加了生存时间。只有随机对照试验才能完全控制这种偏见来源。然而,进行这样的试验是不太可能的,因为这需要大量的参与者和长时间的随访来准确评估生存差异。此外,当被告知潜在风险和益处时,个人不太可能参与。由于提前期的效应在短期生存中最为显著,长期(>10年)的随访研究最有可能给出对监测参与真正生存益处的可靠评估。关键点总结:A.成功监测目标的患病率:16项研究中,1588名高风险个体(HRI)中,6.8%接受手术,其中约一半(3.3%)检测到了监测成功的目标,即高级别前驱病变或任何阶段的胰腺导管腺癌(PDAC)且是根治性切除。B.家族性胰腺癌(FPC)和Peutz-Jeghers综合征(PJS)的监测结果:FPC中监测的最低患病率为3%,而PJS中最高为12.2%。在CDKN2A/p16突变携带者中的监测相对成功,发现75%的PDAC可手术,并且5年生存率为24%。C.监测项目生存益处的评估限制和挑战:使用观察性数据评估生存益处存在提前期偏见,难以准确评估生存差异。随机对照试验难以实施,长期随访研究可能更有可能提供对监测参与真正生存益处的可靠评估。这些研究强调了胰腺监测项目的差异性和评估生存益处的挑战,但也强调了持续评估和更长期的随访研究的重要性。5.5.随访监测的危害参与监测项目的个体面临着数种潜在的筛查危害。在启动筛查程序前,应该与个体讨论这些限制和潜在的危害。一些风险直接与影像监测的某些局限性相关,包括缺乏将低级别前驱病变与高级别前驱病变区分开的能力,以及偶然发现,这可能导致良性病变的外科切除。此外,患者还面临着被检测出处于晚期的恶性肿瘤的外科切除风险,这些恶性肿瘤可能有限或没有生存益处。DeMestier等人发现,在接受手术的90名高风险患者中,有57.8%的病变是无恶性潜能或低恶性潜能的,因此手术是不适当的。过度治疗尤其令人困扰,因为胰腺切除术与相当大的围手术期发病率、外分泌和内分泌功能障碍相关。一项分析发现,在看似良性病变的胰十二指肠切除术后,新发糖尿病的发生率为14.5%,胰外分泌功能不全的发生率为25.2%。另一个担忧是,遗传性癌症综合征患者可能与一般人相比经历更多心理困扰和较低的生活质量。除此之外,监测参与本身可能增加特定癌症的焦虑和普遍的困扰。然而,当前文献并未明确显示这一点,因为癌症的担忧可能随着时间的推移而降低,而不会显著增加一般焦虑或困扰。关键点总结:A.潜在的筛查危害:参与监测项目的个体面临数种潜在的筛查危害,需要在启动筛查程序前与个体进行充分的讨论。B.影像监测的局限性:影像监测存在局限性,包括不能很好地区分低级别和高级别前驱病变,以及可能的偶然发现,可能导致对良性病变的不必要外科切除。C.患者面临外科切除风险:患者面临被检测出处于晚期的恶性肿瘤的外科切除风险,这些肿瘤可能有限或没有生存益处。过度治疗可能导致围手术期发病率、外分泌和内分泌功能障碍等问题。D.心理困扰和生活质量:遗传性癌症综合征患者可能经历更多心理困扰和较低的生活质量,而监测参与本身可能增加特定癌症的焦虑和一般困扰。然而,目前文献未明确显示监测参与与一般焦虑或困扰的显著增加。6.未来的方向由于对普通风险个体进行筛查是不可行的,因此全球对从普通人群中筛选高风险人群的兴趣日益增加。一个提出的框架是“定义、丰富和发现(DEF)方法”。第一个筛选方法(定义)是识别比平均人群风险更高的个体子集。第二个筛选方法是通过应用生物标志物和非侵入性成像进一步识别高风险队列。更侵入性的程序,如内镜超声引导的活检,则在最后阶段使用。应使用大量常规收集的医疗保健数据来定义有资格进行胰腺监测的人群,基于生活方式、家族史和遗传档案。此外,普通诊所的医师应专注于获取完整的三代家族谱,以确保适当地转介进行遗传测试。为了进一步丰富我们的高风险人群,应尽可能在血液、囊性液体或胰腺液中发现可靠生物标志物。这些生物标志物理想地应能区分低级别和高级别的前体病变(风险分层),从而减少不必要的干预,同时尽可能早期检测出胰腺癌。新方法关注的是各种生物标志物,如循环肿瘤DNA、甲基化生物标志物、miRNA和蛋白质组学。不幸的是,在临床实践中,到目前为止,这些标记物没有一个被证明优于最常用的胰腺癌生物标志物,碳水化合物抗原19-9(CA19-9)。总的来说,由于患者和肿瘤的异质性,单一生物标记物的诊断价值有限。结合不同的生物标志物在一个综合模型中是明智的,以克服单一生物标记物的局限。与此同时,我们需要开发新的或改进我们当前的影像诊断手段。人工智能(AI),特别是深度学习方法,可能会对放射学产生重大影响。如前所述,预计这可能需要超过十年的时间。正如前文所提到的,预计前体病变进展为恶性克隆可能需要超过十年的时间。在这个延长的时间期间,我们可能会从使用人工智能方法来检测甚至描述微妙变化中获益,例如在PanIN存在时的小叶变化和与恶性进展相关的其他特征。致力于像EUROPAC(欧洲遗传性胰腺炎和家族性胰腺癌登记处)、CAPS(胰腺癌筛查)和PRECEDE(胰腺癌早期检测)这样的大型、跨机构联盟的合作对推进早期检测领域至关重要。大规模的纵向临床数据和生物样本收集将推进生物标志物的发现,并提高我们对疾病进展的理解。此外,这些联盟对于全球范围内制定标准化临床实践指南至关重要。7.总结据估计,多达10%的胰腺导管腺癌(PDAC)病例发生在有强烈家族史或携带胚系突变的个体中,这些个体被称为高风险个体(HRIs)。对这些个体来说,建议进行胰腺随访监测。遗传测试对于识别高风险PDAC或其他相关癌症的个体十分有用,这些个体可以从监测中受益。家族史与患者个人的癌症史相结合,是识别那些有遗传易感性的个体的关键。在不同的癌症综合症和FPC(家族性胰腺癌)中受影响的亲属数量之间,PDAC的终生风险差异很大,这决定了监测参与的开始年龄和家庭标准。随访监测的目标是检测早期阶段的PDAC和高级别前体病变,其中最相关的两种是PanIN和IPMN。尽管PanIN被认为是最重要的前体病变,但它们大部分病灶体积小,因此在常规成像上极其难以检测。随访监测应在专家中心的多学科团队中进行,大多数程序使用MRI和/或EUS进行成像。随访监测的潜在危害包括假阳性发现和过度治疗的风险;对处于晚期阶段的病变进行检测和治疗,生存益处微乎其微;以及心理困扰值得重视。该病未来诊治希望应该在通过开发可靠的生物标志物和新型成像方法来进一步丰富和分层高风险人群。有胰腺癌遗传倾向的人群通过胰腺筛查常可发现胰腺肿瘤,但胰腺筛查的长期获益仍有待明确。检测出胰腺癌的患者仅占一小部分,但早期检测出胰腺癌可能改善患者预后。
胰腺实性假乳头状肿瘤(SPN)是一种罕见的胰腺肿瘤,约占所有胰腺外分泌性肿瘤的1%–2%。大多数SPN患者是年龄在20至40岁之间的年轻女性。然而,在小儿胰腺肿瘤中,SPN的比例升高,约为8%–12.5%。SPN于1959年首次被Frantz描述,此后它被称为乳头状囊性肿瘤/肿瘤/癌症、实性乳头状上皮肿瘤、乳头状和实性肿瘤、乳头状和囊性肿瘤,直到1996年被世界卫生组织(WHO)分类为低度恶性外分泌胰腺肿瘤。到了2010年,WHO重新分类为低度恶性肿瘤。SPN通常预后良好,接受器官保留手术切除后,患者通常有出色的无复发生存率。然而,一些SPN表现出更具侵袭性的特点,包括向胰腺外部扩展、侵犯相邻器官、包绕血管、淋巴结转移、远程转移、疾病复发和/或疾病特异性死亡。这些病例被称为“恶性”SPN。发病特点SPN主要发生在20至30岁之间的年轻女性,女性SPN的高峰年龄为28岁。在男性中,SPN非常罕见,男女发病比例约为1:9。由于雌激素受体主要存在于年轻女性中,早期的研究曾试图揭示雌激素受体在肿瘤发病机制中的作用,但是,目前没有证据支持这个理论。SPN的确切起源仍然不清楚。临床表现SPN通常没有特异的临床表现,最常见的症状是腹痛。在某些情况下,患者可能会出现由于对胰腺的压迫引起的腹部逐渐增大或全腹疼痛,但大约有15%的患者是无症状的。一些患者可能伴有胰腺外伤史或被诊断出CA19-9水平升高。与大多数胰腺肿瘤一样,早期的SPN通常是偶然发现的。大部分情况下,肿瘤标志物在正常范围内。SPN大部分位于胰腺的尾部(35.9%)和头部(34%)。鉴别SPN和其他胰腺肿瘤非常重要,因为在大多数情况下,该肿瘤的完全切除是一种治愈性治疗,预后良好。诊断在诊断方面,增强CT是最有帮助的检查,它可以显示一个被包膜包围的混合固体和囊性成分的异质性肿块。MRI在T1加权图像上显示出低到异质信号强度,在T2加权图像上呈现出异质到高信号强度,并且在增强动态扫描中呈现早期异质性和缓慢进展的强化。一些关于SPN的FDG-PET/CT的研究报告指出,FDG的摄取强度从零到高强度不等。SPN的影像学发现有助于诊断和区分其他胰腺肿瘤。如果经过CT或MRI诊断后仍然无法明确诊断,那么需要进行活检和细胞学检查以进行准确的术前诊断。在这方面,EUS引导下的细针穿刺(FNA)是一种有价值的方法。在免疫组织化学方面,SPN通常对Vimentin、神经元特异性烯醇酸酯酶、α-1-抗胰蛋白、CD10、CD56、孕激素受体和β-连环蛋白呈阳性,对嗜铬颗粒、上皮膜抗原和细胞角蛋白呈阴性。在分子研究方面,SPN通常与导管腺癌不同,因为它缺乏KRAS、TP53和SMAD4基因的突变。此外,在SPN中,CTNNB1基因突变几乎总是发生的。 恶性定义尽管SPN通常表现出慢性增长和良性行为,但它也可能发生恶性变异。在成年患者中,约18.3%的SPN会发生恶性变异。一些研究试图使用影像学发现、细胞学和免疫化学特征来确定与不典型发展相关的预测因素。这些研究结果表明,肿瘤的大小、血管或周围神经侵犯、Ki-67阳性、明显的细胞异形性、核异型、异常的有丝分裂活性和异常的β-连环蛋白与快速进展和恶性潜能相关。然而,尚未确立判断SPN恶性的标准,不同的研究使用了不同的标准。例如,WHO将恶性行为定义为周围神经侵犯、血管侵入和深入周围组织。而有些学者将恶性标准定义为无法手术切除的肿瘤、侵犯门脉/肠系膜血管、转移性疾病或手术切除后复发,或者将恶性SPN的标准仅包括细胞异形性。鉴于这些因素,目前建议在无辅助治疗或手术切除的情况下进行终身随访监测。如何治疗手术是SPN的最佳治疗方法。适当的手术切除后,SPN的5年生存率约为95%。由于SPN通常缓慢进展并且手术治疗效果良好,即使在晚期或有转移的情况下,它的预后也是良好的。一些案例报告显示,辅助治疗,包括放射治疗和化学治疗,可能对一些患者有益。然而,在SPN的术后切缘为阳性或残留病灶的情况下,对于是否需要辅助治疗,目前还没有明确的建议。实际上,有些研究显示,在术后切缘为阳性或残留病灶的患者中,肿瘤的恶性程度较低,患者可能在长时间内保持无病生存。由于SPN的高切除率降低了对辅助治疗的需求,辅助或新辅助化疗和放疗的作用尚不清楚。目前没有证据支持特定方案或辅助化疗的系统应用。大多数患者不接受辅助化疗。在一些案例报告中,采用了5-氟尿嘧啶基化疗,单独或与顺铂联用。这种化疗方案是胃肠道肿瘤学中使用最广泛的化疗之一,其毒性效应可接受。然而,辅助治疗在患者生存预后中的确切作用尚未确定,因此需要进一步研究。SPN是低度恶性肿瘤,患者需要长期术后随访。即使伴有局部复发和转移,也能通过积极的手术方法治疗。即使有残余转移,手术切除仍然可以被认为是SPN的最佳的治疗选择。手术方式近十年来,临床上陆续开展以腹腔镜或机器人辅助为主的各类胰腺微创手术,技术趋于成熟,手术安全性明显提高。腹腔镜或机器人辅助手术能开展的胰腺手术类型与开放手术已几乎无差异,特别是机器人辅助手术在保留功能的胰腺手术方面甚至更胜于开放手术。因此针对绝大部分SPN患者,推荐在大型医疗或者具有成熟胰腺中心的医疗机构行微创手术。相较于腹腔镜设备,机器人手术虽有手术视野固定与设备昂贵的缺点,但其最大优势在于机械手腕可以540°自由旋转,使得一些复杂的切除或重建步骤变得更为简便,对于严重粘连严重,与胰管、胆管关系紧密,位置深在的SPN首选机器人辅助下肿瘤切除。(本文会持续更新,主要聚焦于目前国内外最新的研究成果,以及大家关心的热点要点。) 本文是余敏医生版权所有,未经授权请勿转载。本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,疾病诊治请找正规医院专业医师咨询,请谨慎参阅
胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMNs)约占所有胰腺肿瘤的1%和囊性肿瘤的25%。胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMNs)是最常见的胰腺囊性肿瘤,是已知的胰腺腺癌的前身。重要的是,它们是唯一的放射学上可识别的胰腺癌前体之一,因此为早期癌症发现和手术切除提供了机会。目前胰腺IPMN的治疗策略主要包括手术或随访监测,主要取决于肿瘤大小、囊肿生长速率、固体成分、主要导管扩张、细胞学高级别发育不良、症状(黄疸、新发糖尿病、胰腺炎)和CA19.9血清水平。同时,我们还应考虑到患者的年龄和共病情况。目前,关于IPMN的诊治有多项国内外指南,包括胰腺仙台国际胰腺学协会指南(2006年)、美国胃肠病学协会指南、修订的国际共识福冈指南(2012年)、修订的国际共识福冈指南(2017年),以及基于欧洲胰腺囊性肿瘤研究小组(2018年)的欧洲循证指南。2020年维罗纳循证会议的专家们根据循证医学证据确定了关于IPMN管理指南。一、IPMN命名与分型IPMN是一种胰腺外分泌肿瘤,由生长在主胰管或分支胰管内的上皮细胞组成,并产生过量粘蛋白。1982年,日本Ohhashi等首次报道了4例产生粘蛋白的胰腺癌。“导管内乳头状肿瘤”一词是由在1989年的日本昭和大学一篇关于6例病例的报告中提出的。在建立当前的命名法之前,IPMN使用了许多不同的描述术语。早期使用的名称如下:粘液性导管扩张、导管内粘液性囊腺瘤和囊腺癌、导管内粘蛋白高分泌肿瘤、导管内乳头状腺癌、导管内粘液产生肿瘤和粘蛋白产生肿瘤。根据修订后的国际共识福冈指南(2017),IPMNs可分为以下三种类型:在放射学/组织学检查中诊断的主胰管型IPMN(MD-IPMN)、分支胰管型IPMN(BD-IPMN)和混合型IPMN(MT-IPMN)。在MT-IPMN中,MD-IPMN和BD-IPMN的特征都存在。根据细胞异型性和上皮异常聚集程度,区分低级别、中、高级别不典型增生IPMNs[10]。有四种组织病理学IPMN类型,如胃型(49%-63%)、肠型(18%-36%)、胰胆型(7%-18%)和嗜酸细胞型(1%-8%)。胃型是最常见的,它通常是低级别的,很少会导致癌症。由这种IPMN型发展而来的胰腺癌通常为管状型,与普通的胰腺导管腺癌相似。在许多MD-IPMNs中均有肠道类型的报道。胰胆管型的特征并不明确,而且并不常见。一些作者认为,胰胆管型是IPMN胃型的一种高级别发育不良变异,导管癌和侵袭性浸润性癌通常与这种IPMN类型有关。嗜酸细胞型是一种较不太常见的变异,由嗜酸细胞组成。二、IPMN检查方法目前临床常用的诊断手段主要包括血液检查、彩超、CT、MR、PET/CT、ERCP以及细针穿刺活检、细胞学检查等等。血液检查:目前血液检测在IPMN诊断中的作用非常有限。目前根据最新的欧洲胰腺囊性肿瘤指南(PCNs)(2018),只有血清癌抗原CA19.9可用于疑似恶性转化患者的IPMN,而对于IPMN诊断以及分型均无明显参考价值。CT:根据欧洲胰腺囊性肿瘤指南(PCNs)(2018),腹部CT识别特异性胰腺囊性肿瘤类型的准确性为40%-81%。IPMN诊断的多层螺旋计算机断层摄影术(MDCT,目前三家医院主要采用用的CT技术)大部分精确度在1mm,因此对微小的病变诊断价值颇高。与病理诊断比较显示,腹部CT评估IPMN的敏感性、特异性和准确性分别为100%、87.5%和95%。更多的研究表明,腹部CT可以观察到胆管梗阻、实体肿瘤成分、囊肿壁增强、胰腺周围淋巴结和主胰管直径的改变,这些对于判断IPMN是否需要手术以及是否有癌变风险。因此,多个指南提出腹部CT可用于IPMN以及恶变的判断以及患者的随访。除了上述众多的好处外,CT也有一个缺点:全球医学影像领域的顶级期刊Radiology刊文指出CT后反复暴露于电离辐射会增加癌症风险。因此患者的随访与管理更加需要精细化、全程化、科学化。MR:根据欧洲胰腺囊性肿瘤指南(PCNs)(2018),MRI/磁共振胰胆管造影(MRCP)识别特殊PCN类型的准确性为40%-95%。因此,欧洲研究小组、国际胰腺组织以及美国胃肠病学会制定的专家共识或者指南均推荐MRI作为胰腺囊性肿瘤患者的首选方法(可以理解为大部分病例最好的检测方法)。与CT相比,MRI/MRCP在检测胰腺囊性肿瘤和胰管之间的关系以及存在壁结节或肿瘤内部间隔方面具有更高的敏感性。IPMN患者经常需要长期对照检查,MRI的安全性高于CT。根据这些指南,MDCT有助于钙化的诊断、肿瘤分期的评估,或术后复发性疾病的诊断。彩超:根据以上指南,彩超被推荐作为其他放射学调查的补充。有助于IPMN的诊断。与MRI和CT相比,彩超对于IPMN临床或放射学特征的诊断并不完美或者并不确切,可以作为随访的检查方式之一。ERCP:根据以上指南,ERCP在IPMN诊断作用是有限的。ERCP可帮助某些患者评估主胰管型IPMN的位置和范围,并有助于鉴别主胰管型IPMN和慢性胰腺炎。ERCP在主胰管型-IPMN的诊断准确率(88%)高于分支胰管型-IPMN(67%)。导管内活检冷冻切片的主胰管型-IPMN胰腺镜可用于评估IPMN程度和MPD受累程度,这对于外科医生决定手术切除的范围很重要。三、IPMN是否会遗传?要回答这个问题,先了解遗传性胰腺癌。遗传性可大致分为遗传性胰腺癌综合征和家族性胰腺癌。在遗传易感性患者(遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征、Lynch综合征、PeutzJeghers综合征)中引起的胰腺癌被定义为遗传性胰腺癌综合征。遗传性胰腺癌综合征的潜在突变主要以常染色体显性遗传模式遗传,并以50%的概率影响下一代。因此,这些患者患有胰腺癌的风险较高,需要进行胰腺癌筛查。在家族性胰腺癌中,胰腺癌发生在有高度胰腺癌家族史的患者(至少有两个一级亲属患胰腺癌),并且没有任何已知的遗传易感综合征。家族性胰腺癌患者患胰腺癌的风险随着受影响的血亲数量的增加而增加(1个、2个和3个以上受影响的血亲的胰腺癌风险分别增加4.6倍、6.4倍和32倍)。IPMNs是胰腺癌癌前病变,在有遗传性遗传易感综合征病史的患者和家族性胰腺癌个体中更为普遍。虽然“家族性”IPMNs以前没有被描述过,但遗传性IPMNs(受影响的母亲和儿子)的病例已被报道。虽然这些数据可能不能提供足够的证据,但这些发现表明,遗传遗传易感综合征可能与IPMNs有关,而不是胰腺癌。反过来,ipmn的累积基因改变可能会增加这些高危患者发生胰腺癌的风险。主胰管IPMNs和分支胰管IPMNs发生PDAC的风险分别为36-100%和6-50%。IPMNs发展成胰腺癌的途径有三种:(i)序贯途径-IPMNs序贯获得肿瘤驱动基因和抑制基因突变导致胰腺癌;(ii)分支通路-在获得关键的早期基因改变后,胰腺癌获得IPMNs中不存在的新突变;(iii)从头途径-比较独特的胰腺癌,与伴随的IPMNs相比具有独特的突变。序贯和分支途径的证据来自于IPMNs和胰腺癌中存在类似的基因突变。据报道,高达80%的IPMN中存在致癌基因KRAS和GNAS的各种体细胞突变。其他突变基因如下:CDKN2A/p16、TP53、SMAD4,以及较少见的STK11、BRAF、PIK3CA、PTEN。已经注意到,失活的CDKN2A/p16、SMAD4缺失和TP53突变与IPMN向癌的进展相关。而值得注意的是部分基因突变是可以遗传的。比如KRAS突变,Kras基因突变通常分为获得性Kras基因突变和遗传性Kras基因突变。获得性Kras基因突变很少出现在生殖细胞内,因此一般不会遗传给下一代。遗传性Kras基因突变,来源于父母的基因,通常以孟德尔遗传方式传递。在这种情况下,孩子可能从患病的父母那里遗传到突变基因。然而,即使孩子继承了突变基因,他们也不一定会发展出与之相关的肿瘤,因为环境因素和其他基因的作用也会影响其发病风险。四、哪种IPMN需要手术切除?主胰管型IPMN(MD-IPMN):国际胰腺组织(IAP)相关指南的建议对所有主胰管直径大于10mm、黄疸或壁结节的患者进行手术切除;然而,欧洲指南建议所有MD-IPMN患者如果适合手术,都应进行切除。在这两份指南中,如果在初始切缘发现浸润性癌或高级别异常增生,则需要额外切除以获得阴性切缘,而如果在边缘发现低级别非典型增生,则不需要进一步切除。从美国胃肠病学会相关指南来看,无症状胰腺囊肿的一般手术指征包括固体成分和胰管扩张,以及/或内镜超声和细针穿刺的相关特征。EUS/FNA的相关特征包括实性成分、导管扩张或细胞学阳性。由于这些相关特征的存在增加了恶性肿瘤的风险,建议对这些患者进行手术。此外,AGA指南建议将手术候选患者介绍到胰腺手术方面具有专业知识的中心,以降低术后围手术期死亡率和提高长期生存率。因此,在本胰腺中心及国内其他大型的胰腺中心,对于主胰管型的IPMN,一般建议患者手术处理,主要考虑IPMN恶变后的预后极差(癌变后五年生存几率不超过10%),并且目前IPMN手术的安全性已有显著提高。分支胰管型IPMN(BD-IPMN):国际胰腺组织(IAP)相关指南指出分支胰管型IPMN手术切除的绝对适应症(也就是如果有下列情况,强烈建议手术),包括黄疸(肿块导致的梗阻),壁结节>5mm,主胰管>10mm。而对于患者具有以下特征则需要谨慎考虑手术,包括胰腺炎,囊肿>3cm,附壁结节>5mm,囊肿壁增厚/增强,主胰管大小5-9.9mm,胰管增粗伴胰腺远端萎缩,淋巴结病变,血清CA19-9水平升高,囊肿生长速率>5mm/2年。如果没有恶性肿瘤临床或影像学征象,这部分患者可以采取随访,定期复查的策略。然而,考虑到65岁以上的患者高度不典型增生和浸润性癌的终身累积风险,>2cm的囊肿被认为是切除的候选者。欧洲指南提出分支胰管型IPMN手术切除的绝对适应症:细胞学检查伴有高级别不典型增生或浸润性癌,主胰管扩张>10mm,壁面结节>5mm,实性肿块,黄疸(肿块导致的梗阻)。而对于具有以下相对适应症的患者需要谨慎考虑手术:囊肿生长速率>5mm/年,CA19-9>37U/mL,主胰管扩张5-9.9mm,囊肿直径>4cm,新发糖尿病和急性胰腺炎,壁面结节<5mm。总之,根据目前的所有指南,所有累及主胰管的IPMN都建议进行手术治疗,而对于分支胰管型的IPMN仍存在异议。IPMN的手术策略制订需要综合考虑肿瘤性质、恶变风险、手术水平与围手术期管理水平,并平衡手术风险和病人获益。混合型IPMN(BD-IPMN):处理方式同主胰管型IPMN。五、IPMN需要进行哪种手术切除?根据仙台指南,当怀疑IPMN有癌变时,需要进行胰腺切除术和淋巴结切除术,处理方式同胰腺癌。手术的类型和范围取决于IPMN的位置和范围:胰头是最常见的IPMN部位。因此,在位于胰头、钩突和颈部的IPMNs中,推荐采用胰十二指肠切除术(PD)。远端胰腺切除术(DP)适用于位于胰腺体和尾部的IPMNs。全胰腺切除术是指IPMN弥漫性累及整个胰腺或近端IPMN累及远端胰腺的特殊情况。全胰腺切除术会导致患者外分泌和内分泌胰腺功能不全,需要长期补充胰腺酶,并使用胰岛素治疗糖尿病。在每次胰腺切除术中,需要冰冻切片评估切缘以确定R0切缘阴性,手术切缘阳性的病例应扩大切除。BD-IPMN可进行局灶性非解剖切除切除、去核等。根据2019年达芬奇机器人胰腺手术指南,表浅,距离主胰腺>2mm,小于2cm的胰腺肿瘤可以通过机器人辅助局部切除。需要强调的是,局部切除术只能在恶性概率非常低的病变中进行—例如,在没有危险因素的患者中。由于恶性肿瘤的高风险,肿瘤切除术包括标准的淋巴结切除术是推荐的,具有绝对切除指征的IPMN。在多灶性BD-IPMN中,每个肿瘤都应单独评估是否存在与恶性肿瘤相关的特征。六、IPMN如何随访监测监测方面,主要是分支胰管型IPMN(BD-IPMN):与福冈指南(2012年)和仙台指南(2006年)相比,修订后的指南更加严格,建议以更短的间隔进行初步监测(囊肿<20mm,6个月复查;2-3cm在3-6个月内复查)。如无明显恶性肿瘤证据与高危因素,囊肿<10mm的病例建议每2年进行放射学监测。囊肿10-20毫米的病例也建议每2年进行放射学监测;10-20毫米的病例也建议每2年进行放射学监测;20-30毫米的病例建议每年应进行一次MR或者超声的检查。美国胃肠病学会相关指南建议对无高危因素的BD-IPMNs<为30mm的病例,MRI应在最初诊断后的第1、2和5年进行检查。如果没有发生重大变化,应考虑停止监测。欧洲指南建议在第一年对患有不符合手术适应症的疑似IPMN的患者进行6个月的随访(使用MR和/或超声和血清CA19.9),然后每年进行随访。只要患者保持手术健康仍继续观察。最近,对于低危IPMN进行观察随访的观点受到挑战。最近一项回顾性研究表明,小于3cm的IPMN中,有34%存在PDAC;在2到3cm亚组中,这一比例高达48%。因此该研究建议应放开切除指证。不过,由于该研究未讨论患者是否有症状,且仅纳入了手术患者,故存在一定偏倚。德国海德堡大学胰腺中心对仙台标准的应用经验表明,对于无症状(可观察随访)的BD-IPMN,恶变率为24.6%。相似情况的病变,不同病人处理可能截然不同。因此,需要在正规医院专业人士指导下制定治疗策略。(本文会持续更新,主要聚焦于目前国内外最新的研究成果,以及大家关心的热点要点。)本文是余敏医生版权所有,未经授权请勿转载。本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,疾病诊治请找正规医院专业医师咨询,请谨慎参阅
随着机器人手术迅猛发展,全球范围内对机器人辅助胰腺手术(roboticpancreaticsurgery,RPS)的应用与日俱增。然而,现有的专家共识缺乏最新循证医学证据,无法全面指导机器人辅助胰腺手术的临床实践。2024年2月1日,由全球微创手术专家制定的《机器人辅助胰腺手术国际共识指南(2023版)》(Internationalconsensusguidelinesonroboticpancreaticsurgeryin2023,文末可查看原文)在期刊《HepatobiliarySurgeryandNutrition》(IF=8.0,中科院分区2区,JCR分区Q1)上成功发表,为不同类型机器人辅助胰腺手术的适应症、安全性和有效性提供了全面建议。主要推荐意见•机器人辅助胰体尾切除术相较于开腹手术,术中失血较少,住院时间较短;•机器人辅助保脾胰体尾切除术在医生经验丰富的情况下,可行且可与开腹和腹腔镜手术相媲美;•机器人辅助胰十二指肠切除术在医生经验丰富的情况下,与开腹术相比,失血较少,住院时间较短;•机器人辅助根治性顺行模块化胰脾切除术在安全性和可行性方面可与与开腹手术相媲美;•机器人辅助胰腺肿瘤剜除术可高效应用于浅表良性肿瘤;•对于机器人辅助胰腺手术,应综合评估人体工学因素、社会因素以及个人因素,而非仅着眼于手术费用。引言近十年来,对机器人在胰腺手术中的应用的关注不断增加。已发表的有关国际指南中,对相关问题进行了总结。微创胰腺手术Miami指南进一步探讨了其中部分主题,并阐述了在某些机器人辅助胰腺手术的安全性和可行性。然而,由于缺乏支持当前证据的数据,许多问题仍不明确,引发了对机器人手术适用性的争论。此后已有多项高质量的多中心研究发表,对机器人辅助胰腺手术的应用进行了研究。随着新的证据的出现,有必要回顾当前文献,更新关于机器人辅助胰腺手术的现有指南。本循证指南由全球胰腺手术专家共同制定。根据世界卫生组织指南制定手册,组建了6名专家组成的指南指导组、22名多学科专家组成的指南开发组以及指南秘书组。在专业方法学家辅助下,使用推荐分级评估、制定与评价标准(theGradingofRecommendations,Assessment,Development,Evaluation,GRADE),德尔菲法(Delphivote)和指南研究与评价Ⅱ工具(AppraisalofGuidelinesforResearch&Evaluation,AGREE-Ⅱ),来自亚洲、美洲、欧洲和大洋洲的多位微创手术专家进行了全面的文献综述,评估了系统综述和荟萃分析,纳入了176项研究,提出了19个问题,并通过专家评估和对证据质量和可信度的全面判断,制定了14条推荐意见,从而起草本指南。于2020年12月4日、2021年11月30日和2022年1月25日举行三次线上会议,对推荐意见进行了投票,并征求了所有专家的意见和建议。本指南遵循CREDES报告标准(GuidanceonConductingandREportingDElphiStudies)。本指南可为外科医生、患者、医学协会、医院管理者和相关组织提供机器人辅助胰腺手术临床实践的指导。未来需要继续进行随机试验,确定机器人辅助胰腺手术相对于开腹和腹腔镜手术的附加价值。Question1:机器人辅助胰体尾切除术的适应症是什么?机器人辅助胰体尾切除术适用于胰腺体尾部的良性和恶性肿瘤,及需要相关血管手术的大型良性和恶性肿瘤。(证据水平:中;推荐强度:强烈推荐)对于良性和低度恶性肿瘤,机器人辅助胰体尾切除术(roboticdistalpancreatectomy,RDP)在手术时间、估计失血量、保脾率和感染率方面较开腹胰体尾切除术(opendistalpancreatectomy,ODP)优越。荷兰的LEOPARD随机对照试验比较了开腹胰体尾切除术与腹腔镜和机器人手术的围手术期结果,发现微创胰体尾切除术(minimallyinvasivedistalpancreatectomy,MIDP)的功能恢复时间更短。对于胰腺导管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC),一项欧洲的多中心回顾性研究发现微创胰体尾切除术和开腹胰体尾切除术后的生存率相当,但R0切除率提高,淋巴结检出率矛盾。国际多中心的DIPLOMA随机对照试验旨在证明微创胰体尾切除术与开腹胰体尾切除术相比在肿瘤学结果方面的非劣效性,结果预计将于2023年公布。一项荟萃分析得出结论,与腹腔镜胰体尾切除术(laparoscopicdistalpancreatectomy,LDP)相比,机器人辅助胰体尾切除术的R0切除率较高,淋巴结采集数无差异。一项研究显示,机器人辅助胰体尾切除术在无病生存(disease-Freesurvival,DFS)和总生存(overallsurvival,OS)方面与腹腔镜胰体尾切除术相当。另一项研究表明,在胰腺导管腺癌患者中,机器人辅助胰体尾切除术的中位OS较腹腔镜胰体尾切除术和开腹胰体尾切除术更高。在机器人辅助胰体尾切除术和开腹胰体尾切除术之后,长期生活质量无差异。Question2:机器人辅助胰体尾切除术是否安全可行?与开腹胰体尾切除术相比,机器人辅助胰体尾切除术术中失血量较少,住院时间较短。(证据水平:中;推荐强度:强烈推荐)与开腹胰体尾切除术相比,机器人辅助胰体尾切除术的估计失血量、输血率、术后死亡率较低,住院时间较短。与腹腔镜胰体尾切除术相比,机器人辅助胰体尾切除术的R0率显著更高,转化率更低。在手术时间、估计失血量、严重并发症、淋巴结采集数和住院时间方面,两组之间无显著差异。在操作时间、淋巴结采集、R0率、保脾率、严重并发症率和术后胰瘘(postoperativepancreaticfistula,POPF)率方面,两组之间无显著差异。在无腹部肥胖的患者中,机器人辅助胰体尾切除术术后胰瘘率显著降低。未来需要更多目前缺乏的随机对照试验,比较机器人辅助胰体尾切除术与腹腔镜胰体尾切除术。Question3:机器人辅助胰体尾切除术的学习曲线是怎样的?完成机器人辅助胰体尾切除术手术时间学习曲线所需的手术例数为20例。(证据水平:低;推荐强度:弱推荐)使用基于手术时间的CUSUM方法评估了机器人辅助胰体尾切除术的学习曲线。两项研究分别确定的学习曲线第一拐点为20例和37例。具备机器人手术经验可能缩短学习曲线。初级机器人外科医生的正式指导和技能课程可降低学习曲线。Question4:机器人辅助手术是否适用于保脾胰胰体尾切除术?机器人辅助保脾胰体尾切除术可行且与腹腔镜保脾胰体尾切除术相媲美。(证据水平:中;推荐强度:强烈推荐)一项纳入了2011年至2020年间的11项研究的荟萃分析比较了机器人辅助保脾胰体尾切除术(roboticspleen-preservingdistalpancreatectomy,R-SPDP)和腹腔镜保脾胰体尾切除术(laparoscopicspleen-preservingdistalpancreatectomy,L-SPDP)的保脾率。结果表明,R-SPDP在脾脏保留方面优于L-SPDP。R-SPDP转为开腹手术较少,失血量较少,住院时间较短。手术时间、B/C术后胰瘘和其他严重术后并发症无显著差异。最近的一项多中心队列研究也确认了R-SPDP可改善脾脏保留。机器人Kimura和Warshaw手术在两组之间的并发症方面无显著差异,是安全且可行的;与L-SPDP相比,R-SPDP具有更高的脾脏血管保留率。但R-SPDP的相关成本较高。一项队列研究比较了开腹保脾胰体尾切除术(openSPDP,O-SPDP)和微创保脾胰体尾切除术(minimallyinvasiveSPDP,MI-SPDP),纳入10例腹腔镜和13例机器人手术。与O-SPDP相比,MI-SPDP中脾静脉通畅率较差。仍需要进一步研究以阐明机R-SPDP和O-SPDP之间的差异。Question5:机器人辅助中段胰腺切除术的适应症是什么?机器人辅助中段胰腺切除术适用于胰颈和近端胰体的良性和边缘性肿瘤。(证据水平:中;推荐强度:强烈推荐)对于位于胰颈的良性或低级恶性肿瘤,与机器人辅助胰体尾切除术相比,机器人辅助中段胰腺切除术(roboticcentralpancreatectomy,RCP)估计失血量较少,但与较高的术后胰瘘率和住院时间相关。在RCP后未观察到术后胰腺功能的显著改善。Wangetal.进行了RCP后胰腺空肠端端吻合术的比较研究。胰腺端端吻合与较短的手术时间、较少的失血量和相同的术后内分泌及外分泌功能相关,但与较高的术后胰瘘率相关。未来需要更多目前缺乏的国际大规模研究。Question6:机器人辅助中段胰腺切除术是否安全可行?机器人辅助中段胰腺切除术与开腹中段胰腺切除术同样安全有效。(证据水平:低;推荐强度:弱推荐)与开腹中段胰腺切除术(OpenCentralPancreatectomy,OCP)相比,RCP的失血量显著较少,但在手术时间方面仍然存在争议。在RCP和OCP之间未观察到术后糖尿病、术后胰瘘和并发症发生率方面的显著差异。此外,RCP具有较低的围手术期死亡率,但整体术后胰瘘率较高。对于位于胰颈或近端胰体的良性或边缘性肿瘤,微创中段胰腺切除术在保留内分泌和外分泌功能方面是安全且有效的。Question7:机器人辅助中段胰腺切除术的学习曲线是怎样的?机器人辅助中段胰腺切除术需要20例以上连续病例以达到安全熟练水平。(证据水平:非常低;推荐强度:弱推荐)RCP学习曲线在第12例和第44例后出现拐点。在第44例后,手术时间和失血量有所改善。在学习曲线的学习和成熟阶段,围手术期并发症无显著差异。Question8:机器人辅助胰十二指肠切除术的适应症是什么?机器人辅助胰十二指肠切除术适用于胰头和壶腹周围区域的良性和恶性肿瘤,以及需要胰十二指肠切除术的胰头边缘可切除肿瘤。(证据水平:中;推荐强度:强烈推荐)由经验丰富的医生操作时,机器人辅助胰十二指肠切除术(roboticpancreatoduodenectomy,RPD)在技术上可行,手术风险未升高。在肿瘤学上,PRD对于胰腺导管腺癌、原发性非壶腹十二指肠腺癌、导管内乳头状黏液瘤(IntraductalPapillaryMucinousNeoplasms,IPMN)和其他低恶性肿瘤显示出与传统手术相当的生存结果,组织学结果也支持RPD。在高手术量的医疗机构,PRD与静脉重建是可行的。在接受新辅助治疗的患者中,RPD与较短的住院时间,较好的淋巴清扫、较高的接受辅助化疗率以及相似的总体生存率相关联。与腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopicpancreatoduodenectomy,LPD)相比,PRD的手术时间、吻合时间和转化率较低。术后并发症,包括术后胰瘘,在两种手术之间是相当。肥胖是进行RPD的独立风险因素。RPD在老年患者中同样安全可行。为了取得更好的结果,建议对RPD进行结构化实施。在手术量充足的医疗机构进行正式的RPD培训是可行的,且不会对临床结果产生负面影响。与OPD相比,RPD的总成本更高。目前缺乏必要的RPD与OPD的随机对照试验。在中国,多中心PORTAL试验正在进行中;在欧洲,单中心EUROPA随机对照试验最近已经完成,国际多中心DIPLOMA-2随机对照试验正在进行中。Question9:机器人辅助胰十二指肠切除术是否安全可行?由经验丰富的医生操作时,机器人辅助胰十二指肠切除术相较于开腹胰十二指肠切除术估计失血量较低,住院时间较短。(证据水平:中;推荐强度:强烈推荐)机器人辅助胰十二指肠切除术达到了与开腹胰十二指肠切除术相似的R0切除率和较高的淋巴结收获量。(证据水平:低;推荐强度:弱推荐)在多项已发表的研究中,与OPD相比,RPD显示出轻微更优的短期结果。有关RPD与OPD的系统综述纳入了大量最近发表的研究,指出RPD与较低的切口感染率和较低的总体并发症率相关联。总体而言,RPD相较于OPD可实现约200ml的较少失血量和近3天的较短住院时间,可能有助于促进患者功能恢复。在由经验丰富的医生操作时,RPD的肿瘤学结果,如R0切除率和淋巴结采集率,与OPD相当。在多项研究中,RPD在经验丰富的医生操作时与较多的淋巴结采集相关。未来有必要开展对RPD与OPD的手术和肿瘤学结果的随机对照试验。Question10:机器人辅助胰十二指肠切除术的学习曲线是怎样的?机器人辅助胰十二指肠切除术需要50例以上连续病例以达到安全熟练水平。(证据水平:低;推荐强度:弱推荐)先前的指南研究表明,需要80例RPD病例才能达到与OPD相当的手术时间,120例RPD病例才能实现最佳估计失血量和与OPD相当的90天死亡率。而最近的研究显示,要在低风险患者中实现与OPD相当的围手术期结果,需要40例以上病例。手术时间通常是评估学习曲线的常用变量,但其并不十分有效。欧洲微创胰腺手术联盟(EuropeanConsortiumonMinimallyInvasivePancreaticSurgery)的报告指出,为了安全实施RPD,需要60例以上的病例。然而,对RPD的熟练学习曲线的准确定义仍然缺乏,应在未来研究中加以明确。Question11:进行联合血管切除和重建的机器人辅助胰十二指肠切除术需要满足什么条件?已经安全掌握机器人辅助胰十二指肠切除术手术的外科医生有望进行联合门静脉/肠系膜上静脉切除/重建的机器人辅助胰十二指肠切除术手术。(证据水平:低;推荐强度:弱推荐)对于已经安全掌握RPD的外科医生来说,联合血管切除的RPD,尤其是联合门静脉/肠系膜上静脉切除/重建(PortalVein/SuperiorMesentericVein,PV/SMV)的RPD,是安全可行的。RPD-SMV/PV手术与较长的手术时间和检出淋巴结平均数量较多相关,但显微镜下切缘阳性比例相同。与仅进行RPD相比,联合血管切除的RPD在术后胰瘘、主要并发症和死亡方面表现相当。此外,需进行35次以上联合血管切除的RPD才能在手术操作上取得改善。与进行联合PV/SMV血管切除的开腹胰十二指肠切除术相比,联合血管切除的RPD在30天发病率、90天死亡率及3年生存率上无显著差异。Question12:机器人辅助根治性顺行模块化胰脾切除术对于胰腺癌是否安全可行?机器人辅助根治性顺行模块化胰脾切除术与开腹手术相比结果相当,是安全可行的。(证据水平:低;推荐强度:弱推荐)机器人手术是根治性顺行模块化胰脾切除术(radicalantegrademodularrancreatosplenectomy,RAMPS)的高效方法,且已经安全掌握RPD的外科医生可安全地进行机器人RAMPS手术。机器人RAMPS手术可常规应用,且与开腹RAMPS相比,在患者DFS和OS方面结果相当。机器人RAMPS可在进行65次手术后达到熟练度学习曲线。未来应开展目前缺乏的比较机器人和腹腔镜手术结果的随机对照试验。Question13:机器人辅助胰腺肿瘤剜除术的适应症是什么?机器人辅助胰腺肿瘤剜除术可高效应用于浅表良性肿瘤。(证据水平:低;推荐强度:弱推荐)机器人辅助胰腺肿瘤剜除术在处理良性胰腺肿瘤方面在技术上是安全可行的。相较于腹腔镜肿瘤剜除术,机器人辅助肿瘤剜除术转为开腹手术较少,短期效果相当。此外,机器人肿瘤剜除术与较少的外伤、较快的伤口愈合、较少的术中出血、较短的住院时间、较短的手术时间以及较少的总体并发症相关,在长期效果上与开腹手术无显著差异。然而,目前缺乏随机对照试验的支持。Question14:如何评估机器人辅助胰腺手术的成本效益?评估机器人辅助胰腺手术时应综合评估人体工学因素、社会因素以及个人因素,而非仅着眼于手术费用。(证据水平:低;推荐强度:弱推荐)目前有研究显示,机器人辅助胰体尾切除术(RDP)在短期内显示出与腹腔镜胰体尾切除术(LDP)相似的效果,但在成本效益上并不具备优势。其他研究则表明,与LDP相比,RDP在成本效益和短期效果上相似。近期研究显示,在考虑住院时间缩短和功能康复加快的情况下,RDP成本效益较高。目前在评估RDP的整体费用和整体成本效益时,仅考虑了手术费用,而其他重要因素,如社会和个人因素,也应予以考虑。Question15:在机器人辅助胰体尾切除术中,应使用闭合器还是其他方式进行残端封闭?在机器人辅助胰体尾切除术中,可以选择使用闭合器或其他方式进行残端封闭。在进行胰体尾切除术,尤其是机器人辅助胰体尾切除术时,胰腺切端可以使用闭合器或其他方式进行封闭,且以往研究未发现两种方法之间有显著差异,在技术上均安全可行。最近的一项研究显示,使用加强型闭合器进行机器人辅助胰体尾切除术可能有助于降低术后胰瘘发生率。目前该领域缺乏随机对照试验。Question16:如何修复机器人辅助胰腺肿瘤剜除术中的主胰管损伤?对于主要由手术创伤引起的主胰管损伤,可以考虑采用挽救性胰腺切除术或胰管小肠吻合术进行修复。在进行胰腺手术,特别是在进行深部肿瘤的胰腺肿瘤剜除术时,主胰管容易受到损伤。对于由手术创伤引起的主胰管损伤,应该考虑进行挽救性胰腺切除术或胰管小肠吻合术。充分引流受损区域并缝合受损部位可安全进行,因为大血管不会接触胰液。外科医生应在术前充分考虑适当的外科方法,以降低由主胰管损伤引起术后胰瘘的潜在风险。Question17:在机器人辅助胰十二指肠切除术中,应该采用哪种胰肠吻合术?胰空肠吻合和胰胃吻合均适用于机器人辅助胰十二指肠切除术。机器人手术系统具有的独特优势,如3D视野,对胰腺吻合有很大益处。在机器人辅助胰十二指肠切除术(RPD)中,可以使用多种技术进行胰肠吻合,与开腹手术相同,机器人手术中最常见的胰腺重建方法是胰空肠吻合。胰腺重建后的胰瘘是外科医生关注的严重问题。一项倾向性分数匹配的研究比较了RPD和OPD,结果显示在改良Blumgart胰空肠吻合术中,两组在临床相关的术后胰瘘的发生率上无显著差异。Menonnaetal.指出,在RPD中应用改良Blumgart胰空肠吻合术是可行的。此外,胰胃吻合也是胰腺吻合的常见选择。而Giulianottietal.报道,若主胰管直径大于3mm,可进行端侧胰肠吻合,但当主胰管直径小于3mm时,胰肠吻合后胰瘘发生率较高,因此推荐使用胰胃重建。目前尚无关于胰腺吻合标准技术的明确建议,也没有可靠的证据支持选择胰肠吻合或胰胃吻合,在这一领域缺乏随机对照试验。近期对各种新胰腺吻合方法的研究展现出良好的临床结果。Liuetal.的研究表明,在RPD中,单层胰十二指肠吻合在临床效果上不劣于改良Blumgart吻合。Kiguchietal.的研究证明,在微创胰十二指肠切除术中,一种新型的包埋双褥吻合(wrappingdouble-mattressanastomosis)明显降低了术后胰瘘发生率。综上,选择胰腺吻合方法应基于外科医生的专业技术和谨慎决策。Question18:机器人辅助胰腺手术到开腹手术的转化率是多少?从机器人手术转为开腹手术的转化率低于从腹腔镜手术转为开腹手术的转化率。机器人手术系统可以扩大移动范围并减小手颤幅度,有望克服腹腔镜手术器械引起的支点效应等问题。绝大多数研究显示,在完成学习曲线后,机器人手术的转化率较腹腔镜手术更低。匹兹堡团队报告称,在完成20次机器人辅助胰十二指肠切除术后,转化率急剧下降(35%vs.3.3%)。deRooijetal.指出,机器人辅助胰体尾切除术在学习曲线早期的转化率为38%,在完成培训后降至8%。一项纳入3462例患者的系统回顾和荟萃分析(1025例机器人辅助手术患者和2437例腹腔镜手术患者)显示,与腹腔镜胰十二指肠切除术相比,机器人辅助胰十二指肠切除术与显著较低的转化率相关。Nassouretal.比较了235例接受腹腔镜胰十二指肠切除术和193例接受机器人辅助胰十二指肠切除术的患者的数据,并发现机器人辅助胰十二指肠切除术与较低的转化率相关。一项比较机器人辅助胰体尾切除术和腹腔镜胰体尾切除术围手术期结果的系统回顾和荟萃分析表明,机器人辅助胰体尾切除术能降低转化率且不增加手术时间。此外,Kamarajahetal.分析了21项随机研究,纳入了3112例患者(793例机器人辅助手术患者和2319例腹腔镜手术患者),发现机器人辅助胰体尾切除术与显著较低的转化率相关。转化患者并发症发生率较高、肿瘤学结果较差,机器人手术转化率较低,可能有助于患者较快康复,允许恶性肿瘤患者较早接受辅助治疗。综上,采用机器人手术时应谨慎选择合适的患者,尤其对于高转化风险的患者,尚处于机器人手术早期学习曲线的外科医生应保持谨慎态度。Question19:在新辅助治疗后是否可以进行机器人辅助胰腺手术?在接受新辅助医学治疗的患者中进行机器人辅助胰腺切除术是可行的。最近几年,新辅助治疗在边缘可切除和局部晚期胰腺癌患者中成为标准的术前治疗方案,其优势在于提高R0切除率、筛选对辅助治疗反应良好的患者以及改善预后。研究发现,在接受新辅助化疗后,机器人辅助胰十二指肠切除术与传统的开腹胰胰十二指肠切除术相比,具有相似的死亡率、较短的住院时间、较高比例的充分淋巴结清扫以及较高接受辅助化疗的优势。另外,一项比较机联合腹腔干切除(celiacaxisresection,CAR)的机器人辅助与开腹胰体尾切除术的研究显示,对局部晚期胰腺体部肿瘤患者,在接受新辅助化疗后,机器人辅助胰体尾切除术-CAR与传统方法相比,手术时间较短(316vs.476min)、估计失血量较少(393vs.1,736mL)且输血率较低(0%vs.54%)(P均大于005)。两种手术方法的R0切除率均较高,中位生存时间接近3年。Krelletal.使用2014-2018年间美国外科医生学会国家外科质量改进项目(AmericanCollegeofSurgeonsNationalSurgicalQualityImprovementProject,ACS-NSQIP)的数据评估接受胰腺切除术的胰腺导管腺癌患者,发现接受新辅助治疗的患者更可能接受血管切除。AlMasrietal.证明,在高手术量的机构,机器人手术方法对在技术上难以操作的边缘可切除胰头癌患者中安全可行。此外,新辅助治疗可能显著降低临床相关的术后胰瘘发生率,但这需要在未来的前瞻性随机对照试验中进行进一步验证。结论总体而言,在高手术量的中心由经验丰富的医生操作时,机器人辅助胰腺手术安全可行。尽管目前缺乏随机对照试验,但机器人辅助胰腺手术的失血可能较少,住院时间可能较短。目前尚缺乏充分长期结果以进行全面评估,肿瘤学评估也不够审慎。因此,对机器人辅助胰腺手术的系统评估需在未来继续进行。对于机器人辅助胰腺手术的实施,了解学习曲线和所需病例量至关重要。此外建议进一步改进对机器人辅助胰腺手术的标准评估,结合人体工程学因素、社会因素和手术质量,使评估更为全面完善。高质量的研究,尤其是多中心随机对照试验,对于确定机器人辅助胰腺手术的附加价值至关重要。
最近两周,单纯胰腺手术超过15台,包括腹腔镜胰十二指肠切除,机器人辅助胰腺肿瘤切除,机器人辅助KIMURA等。特别是周一机器人手术日,顺利完成三台由机器人辅助的胰腺保留功能手术,并按时下班。以往,类似情况下的患者往往需要接受复杂的胰十二指肠切除手术或胰腺中段切除。而现在,技术的进步使我们能够仅通过局部剜除就能达到治疗目的。这种手术的精准性极大地保障了病人术后的生活质量,使他们可以更快恢复到日常生活中。这不仅仅是科技进步的象征,更是我们对患者呵护关爱的体现。真正实现了科技与人文的完美结合。陈汝福教授团队将继续用我们的专业和热情为患者带去健康和希望!下图是周一手术的相关情况:
“从传统开刀到微创,再从微创到能够保留器官的术式,这是胰腺癌手术的发展趋势,能够较好改善患者的生存质量。”12月23日,在2023华南国际胰腺精准诊治论坛上,广东省医学科学院副院长、广东省人民医院大外科主任、胰腺中心主任陈汝福分享了胰腺癌治疗的最新进展。胰腺位于人体的上腹部深处,毗邻肝、胆、十二指肠等多个重要器官。据国家卫生健康委办公厅发布的《胰腺癌诊疗指南(2022年版)》,近年来胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势,占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。陈汝福表示,以往胰腺癌手术大多采用传统开刀的方式进行,但因胰腺位置特殊,切除时容易破坏到其他器官,创伤较大、预后差,且癌细胞易发生转移,因此胰腺癌的治疗一直是医学界的难点。“近两年,临床上开始应用腹腔镜微创手术方式,并使用达芬奇机器人助力肿瘤精准切除,既提高手术效率,也改善了患者预后,平均三年生存率能提高25%。”陈汝福介绍,“昨天,我们还正式启动了‘纳秒刀’技术的相关临床研究。”他表示,纳秒刀即纳秒脉冲肿瘤消融系统,为一种新型手术技术。其原理是通过消融探针释放纳秒级高压脉冲,击穿肿瘤细胞膜,破坏细胞内平衡,最终使肿瘤凋亡,被新生健康细胞所取代。纳秒刀的优势在于,其产生的脉冲高压电流只作用于探针治疗范围内的肿瘤细胞,消融的时候不会发生“误伤”,能够保护肿瘤周围甚至肿瘤内部的血管等,使患者并发症明显减少,特别适用于周围毗邻重要血管、胆管、胰管的胰腺恶性肿瘤。“纳秒刀为局部晚期胰腺癌患者提供了全新的治疗手段。”陈汝福说,此前广东省人民医院已经在全国率先成功运用该技术,为一名本已经失去手术机会的局部晚期胰腺癌患者进行治疗,提高了其生存时间。为推广上述新型手术技术,此次论坛成立了广东省胰腺微创联盟等基层联盟,将加强对基层医院的相关培训,助力胰腺癌的诊治。此外,陈汝福提醒,因胰腺癌早期并不会表现出特异性症状,因此临床上70%以上的患者发现时都为时已晚,失去手术机会,生存率不容乐观。虽然手术方式在进步,但要想提高长久的生存率,“早筛早诊”仍是重要一步。“遗传因素在胰腺癌发病中大概只占不到10%,其发病更多还是与不良生活方式有关。”陈汝福说,吸烟、酗酒、不健康饮食、肥胖和糖尿病等均可能影响胰腺癌发病风险,建议慢性胰腺炎患者、糖尿病患者,以及长期吸烟、大量饮酒、高脂饮食、肥胖人士等,在50岁以后要定期做好胰腺癌相关筛查。筛查可通过抽血查肿瘤标志物及腹部CT等方式进行,建议一年检查1-2次,尽早识别可能的癌症风险。该次论坛还邀请到了国内外多位胰腺疾病研究领域的权威专家作学术报告。期间,同时开展胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、肝胆肿瘤结石个体化精准诊疗的前沿分享、肝胆胰手术视频难点及胰腺胆道肿瘤MDT诊治论坛等活动。各基层医院代表积极参会,学习胰腺疾病诊治新技术、新理念。南方+记者陈伊纯
01谈胰色变-癌中之王近八成患者做不了手术胰腺癌是常见的消化道肿瘤之一,也是恶性程度最高的消化道恶性肿瘤,近年来其发病率有增加趋势。胰腺癌具有起病隐匿、临床症状不明显、治疗效果不理想、预后差、生存率低等特点,因此诊断及治疗均较为困难,是真正的“癌中之王”。手术治疗是唯一可治愈胰腺癌的方法,但是,由于胰腺癌早期诊断困难,患者就诊时多属晚期,因此手术切除率仅为20%左右,即10个胰腺癌患者中仅有2个有机会进行手术切除。手术效果不确切如果没有机会进行根治性手术,胰腺癌治愈的可能性极低,平均来说确诊后生存期仅为6~9个月。即使进行手术治疗,加上化疗等辅助治疗手段,术后多数患者的5年生存率仍仅为20%~30%(即10个手术切除的患者中仅有2~3个能够生存5年以上)。多数胰腺癌患者经过手术切除加上积极的化疗等辅助治疗,生存期仍仅为2年左右,这主要是由肿瘤分期决定的,早期(肿瘤直径≤2cm且没有发生转移)胰腺癌患者手术切除后约40%~50%能够存活5年以上。然而临床上这种早期胰腺癌患者极为少见。早发现早预防是关键因此想要提高胰腺癌治疗效果的关键在于早期诊断、早期治疗。同时我们在日常生活中也要学会预防胰腺癌的发生。02扫癌除恶-勿纵万一扫癌除恶,请认准他们1.年龄与生活习惯年龄大于40岁,有上腹部非特异性不适者;或长期吸烟、大量饮酒以及长期接触有害化学物质等。2.家族史有胰腺癌家族史者;或患有遗传性(家族性)肿瘤史(如家族性腺瘤性息肉病等)者;被诊断为慢性胰腺炎的患者。3.腹痛、腰背痛原因不明的顽固性腹痛、腰背痛的人群。胰腺癌早期疼痛为性质模糊的胀痛、隐痛或钝痛等;胰头癌的腹痛偏于右上腹,胰体尾癌偏于左上腹,少数人可有脐周痛。后期可有腹背痛,常与体位有关,仰卧加剧,弯腰、前倾坐位或侧卧位稍缓解,进食后加重,夜间疼痛更甚。4.腹部不适、厌食及消瘦者不明原因的腹部不适、厌食及消瘦者胰腺癌症状虽隐秘,但其引起的消耗症状却很明显,大多胰腺癌患者会出现明显体重减轻,1个月内体重可减轻10公斤或更多。5.黄疽者不明原因的黄疸(眼白或皮肤发黄)者。黄疸是胰头癌最突出的症状,通常呈进行性加重的黄疸,不伴发热、急性腹痛。大便的颜色随着黄疽加深而变淡,最终呈白陶土色,小便颜色则越来越深,呈酱油色。多数病人可因梗阻性黄疸而皮肤瘙痒,致遍体抓痕。6.糖尿病者近期突然出现原因不明糖尿病者,尤其是没有糖尿病家族史也不肥胖却突然发生糖尿病,而且很快形成胰岛素抵抗者需要警惕。40%的胰腺癌患者在确诊时伴有糖尿病。宁杀错勿放过,提高警惕对于出现上述症状的人群,就要警惕胰腺癌的发生,一定要及时到医院进行相关检查,特别是对于患胰腺癌的高危人群,不能掉以轻心,才能做到早发现、早诊断、早治疗,防止疾病进一步恶化。同时也要养成定期体检的好习惯,这样对于各种疾病的早发现都是必不可少的。尽管腹部B超难以直接观察到早期胰腺癌,但仍有可能发现一些间接的证据,如胆囊增大、胆管扩张等。而血清胆红素升高、肝酶异常、肿瘤标志物升高等,也是胰腺癌常见的表现,均可在体检时发现。需要注意的是,为诊断(或排除)胰腺癌,医生会为患者进行腹部增强CT或磁共振检查,增强检查即在血管里注射特殊的造影剂,只有这样才能发现小的胰腺肿瘤,千万不要因为害怕使用造影剂会增加肾脏负担而要求医生只做平扫检查,除非肾功能有异常的患者。03健康生活,防癌要义火眼金睛,亦难发现胰腺癌难以早期发现的主要原因是由胰腺所处的位置决定的。胰腺位于上腹部邻近后背,其位置深,前方被胃所遮盖,因此常规的体检项目腹部B超检查难以探查到直径较小的胰腺肿瘤。临床医生一旦怀疑患者胰腺存在病变,最常用的影像学检查手段是腹部增强CT或磁共振检查。CT或磁共振检查均非常规体格检查项目且费用昂贵,但却是发现早期胰腺癌最为有效的检查手段。因此,我们很难依靠常规体格检查发现早期胰腺癌。健康生活,齐学防癌1.禁烟控酒,烟中含有多种致癌成分,酒精会对胰腺组织产生一定刺激,因此两者都是能少则少。2.预防或及时治疗慢性胰腺炎、糖尿病,患有这些疾病的人群有更高的胰腺癌发生率,除了要定期检查以早期发现胰腺癌,更要好好控制疾病的进展,降低进展为胰腺癌的概率,同时要尽量保持低脂、低糖饮食,避免加重病情3.健康生活,健康作息,健康饮食,合理锻炼对保持身体健康也是必不可少的。后记:广东省人民医院胰腺中心陈汝福教授长期致力于胰腺外科专业化诊疗,在国际上最早提出联合神经清扫可能改善胰腺癌预后,并通过国际最大样本量的胰腺外科术式RCT证实联合神经清扫显著改善胰头癌患者术后生存;同时陈汝福教授建立了程序化个体化腹腔镜胰十二指肠切除、“三针法”全腹腔镜胰肠吻合等胰腺外科微创技术,牵头创立华南胰腺微创联盟,每年主办多期胰腺外科微创培训班及学术会议,为全国培训了数千名腹腔镜技术骨干,相关技术在全国300余家医院推广,有效促进了华南乃至全国腹腔镜胰腺外科技术的规范化开展。陈汝福教授获得国家自然科学基金、国家重点研发项目子课题等十余项省部、国家级项目,在NatCommun,JClinInvest,LancetGastroenterolHepatol,CancerResearch等期刊发表专业论著200余篇,其团队系列成果《胰腺癌个体化精准诊疗体系的建立与推广应用》荣获第三届广东医学科技奖一等奖。近年来,陈汝福教授团队转研达芬奇机器人手术,发现机器人手术在保留胰腺结构和功能、精细解剖关键部位等方面具有巨大优势,机器人手术后患者恢复更快,长期生活质量良好。一旦不幸罹患了胰腺癌,千万不要丧失治疗的信心。近年来外科手术治疗胰腺癌已经取得了巨大进步,尤其是手术安全性有了较大提高;胰腺癌的化疗也是近年来医学界研究的热点,目前普遍认为手术+化疗是目前治疗胰腺癌的最佳组合,能够最大限度地提高患者生存期;此外,胰腺癌的靶向治疗、免疫治疗、放疗等领域也不断有新的研究成果报告。相信随着医学的不断发展、进步,不久的将来胰腺癌的治疗效果一定会取得突破性进步。
下图是最近通过达芬奇机器人成功实行胰腺保留手术的病例。图A是胰头前方的实性假乳头状瘤;图B是胰腺胰头前方粘液性囊腺瘤;图C是胰腺体部浆液性囊腺瘤。其中B病例难度最大,肿瘤粘连炎症非常严重,边界不清,术前放置了胆道支架和胰管支架,术中ICG和彩超,多种方法保驾护航,终于给病人成功实行了肿瘤剜除术,对病人而言无疑是最好的结果。图D是之前成功实施胰腺保留手术的患者,从外地专门来门诊送的鲜花,感谢认可!
20多岁女病人,未婚未育,胰腺头部4厘米良性肿瘤,压迫胰管和胆管,病人保留手术意愿强烈。机器人辅助下成功施行了局部切除术。术前三维重建明确胰管和胆管,肿瘤三者位置,解剖肿瘤后方极其小心和精细,同时术中用ICG荧光作为引导,肿瘤根部和胆管,胰管粘连紧密,分离后ICG视野下发现非常隐匿性的胆漏,5-0prolene缝合,ICG再次检查创面干净。术中出血5毫升。本文是余敏医生版权所有,未经授权请勿转载。本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,疾病诊治请找正规医院专业医师咨询,请谨慎参阅
这是最近出院的一位患者,50岁+,有胰腺炎发作病史。胰腺颈部肿瘤,3.5cm。该肿瘤与主胰管粘连紧密。手术方式可以选择局部切除,或者胰腺体尾切除(Kimura或者Warshaw)。局部切除对患者而言,保留正常胰腺和脾脏,获益最佳;然而对手术者要求高,手术过程对主胰管的保护决定手术成败。胰体尾切除是目前大部分医院采用的手术方式。经过评估后,实施了达芬奇机器人辅助的胰腺肿瘤局部切除术,手术过程出血5毫升,术后9天出院,病理是良性肿瘤。本文是余敏医生版权所有,未经授权请勿转载。本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,疾病诊治请找正规医院专业医师咨询,请谨慎参阅