何雪峰医生的科普号

骨髓移植以后，大概有20%~40%的病人会出现急性移植物抗宿主病，也就是俗称的急性排异。急性排异根据严重程度不同，一般分为轻度和重度，我们学术上轻度是指一度和二度。重度是指3度和4度。如果发展到重度，一般来讲治疗难度也很大，花费的时间很长，医生和患者花费的精力，花费的代价都非常高。并且最后还会影响到移植的愈后。急性排异一般表现在三个部位，主要是皮肤，肠道和肝脏，当然也可以表现在上下滑道或者其他的一些不典型的部位，比如眼睛，比如口腔比如生殖器的粘膜。急性排异的诊断和治疗非常考验移植中心的水平。这就是为什么骨髓移植还是要到大的移植中心做的一个道理。我们苏大附一院骨髓移植中心每年做的移植例数接近1000例。在这个方面积累了丰富的经验。并且我们单位作为国内急性移植物抗宿主病的专家共识的主要参与者，对这个并发症的诊断和治疗都有着深刻的体会和丰富的经验。诊断方面，除了临床表现之外，现代的诊断还要求有移植相关的分子学的一些标记物，比如细胞因子谱，ST2,reg3a的水平，这些标记我们中心都能够做，可以协助判断排异的诊断和排异的严重程度以及预后，在治疗方面，除了我们对专家共识的贡献之外，我们还有自己的一些比较独特的经验，我们的一些抗排异的疗法比国际上的通用的抗排异方案，疗效还要好很多。抗排异的治疗除了用免疫抑制剂之外，还需要很重要的支持治疗，也就是包括营养和抗感染治疗，这也是为什么抗排异治疗花费比较大的原因之一。出现急性排异以后，尤其是下消化道排异，往往患者没有办法进食，所以这些患者要给予胃肠外的营养，要让肠道进行休息。重症的患者往往给予比较强的免疫制剂，会导致免疫功能的缺陷容易发生感染，这个时候往往需要感染的监测还需要一些抗感染药物的保护。严重的排异一般要持续一个月，甚至要两个月的时间，这个时候会发生一些比较难以处理的并发症，甚至这些并发症的诊断都会给医生带来迷惑。由于免疫缺陷，所以往往会发生混合感染。长期不能够愈合的排异还会继发微血管的病变，我们中心在这些方面都有着比较强的实力，能够有把握处理这一些并发症。

移植后肠道急性GVHD，俗称肠排，是移植后危险的并发症之一，严重肠排威胁生命。除积极治疗外，营养的支持是极端重要的。根据排异症状决定的饮食阶段（以下主要针对成人，儿童可作参考）1期.腹痛，腹泻量＞1升，恶心，呕吐:注意肠道休息，需要全胃肠外营养供应能量，一般能量供应35kcal/kg每天，蛋白1.8g/kg每天，以及维生素，主要通过走中心静脉营养给予。但肠道粘膜细胞的营养来源是每天进食的东西，所以，这阶段如果没有明显的大便出血、呕血，还是要少量持续给予米汤维持肠道的营养。2期·腹泻量减少，有粪渣粪便形成，疼痛明显减轻或者不痛，无呕吐:继续胃肠外营养利于全身能量供应和修复，可以开始淡的少渣饮料(稀果汁，低因的茶，无糖饮料)，要进入第3期，一定要耐受2-5天，如果再次腹痛，腹泻或者呕吐回到第1期的营养3期:粪便形成(果冻样，布丁样时候)无呕吐，腹泻量和次数减少，能够耐受2期的饮食，继续胃肠外营养。大便成形后，限制脂肪摄入，需要无乳糖，低纤维素，忌刺激胃肠的食物，可溶性纤维(白面包，土豆，盐饼干，麦霜，面食，白米饭，罐头水果，酸奶，煮鸡蛋，金枪鱼，嫩鸡，熟胡萝卜)，注意这些食品需要逐渐增加，不能一下子吃很多，要给肠胃一个适应的过程，能耐受之后，可以转入4期4期:基本无腹痛，可以经胃肠给予一半以上的营养，减少静脉营养，增加饮食中淀粉，蛋白和脂肪摄入，试验标准或高蛋白补充，如果又出现腹泻腹痛，近期加的食物先撤回。5期:正常大便，停静脉营养，可以每天加一种新食物，评估耐受性。无论如何，各期的食品一定要在医生指导下给予，原则是逐步加量，不能超出肠道的承受力。生冷的东西忌吃，不卫生的东西绝对不可以吃。荤菜一定得新鲜。本文系何雪峰医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

鉴别诊断和治疗（一）鉴别诊断CML根据特征性外周血细胞分类的特点（粒细胞增多，以中晚幼粒以下阶段的粒细胞为主、嗜碱性细胞增多）、脾脏肿大等临床特征结合Ph染色体或者BCR-ABL基因重排较易明确诊断。初诊时需与可能引起白细胞增多的其它疾病以及引起脾脏肿大的其它疾病进行鉴别：（1）与其它骨髓增生性肿瘤（MPN）进行鉴别，如真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、骨髓纤维化（IMF）等。90%以上的CML在不给予治疗的情况下外周血白细胞计数高于30×109/L，而其它MPN往往达不到此水平。此外，PV、ET、IMF等往往具有自己的临床特征，比如PV中血红蛋白水平往往上升，IMF中外周血见到泪滴样红细胞，ET的血小板计数多高于450×109/L。当然，最具鉴别意义的是CML中特征性的Ph染色体和BCR-ABL融合基因。极少数ET中发现Ph染色体或者BCR-ABL融合基因，现在认为此类ET为变异型的CML。95%以上的PV、约50%的IMF或者ET具有JAK2基因突变，也有助于相关的鉴别诊断。（2）不典型的CML（不具备Ph染色体或者BCR-ABL融合基因的CML，aCML）、慢性粒单核细胞性白血病（CMMoL）、慢性中性粒细胞白血病（CNL），易与CML混淆，此时需关注是否具备CML特征性的Ph染色体和BCR-ABL融合基因。（3）类白血病反应。常常继发于明显的炎症反应（比如胰腺炎等）、肿瘤、感染等。通常血细胞多以成熟的中性粒细胞为主，可见到中毒性颗粒，脾脏往往没有肿大。同样，特征性的Ph染色体和BCR-ABL融合基因是鉴别最重要的依据。（二）治疗措施与方案（1）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）。TKI是针对CML发病机制设计的靶向药物，它能够阻断BCR-ABL重排导致的一系列促使细胞增殖的蛋白磷酸化过程。伊马替尼（IM）是首个设计出的TKI，自本世纪临床广泛应用以来，取得了优秀的疗效，极大地改善了CML患者的无病生存和总体生存。目前第二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼）也已经广泛应用于临床，进一步增加了疗效，并且对于一代TKI无效或者不耐受的患者也产生了积极的疗效。（2）干扰素。传统的治疗CML的药物。干扰素联合阿糖胞苷在TKI时代之前，作为不适合异基因造血干细胞移植或者没有供体的CML患者，联合方案能够使部分患者达到细胞遗传学完全缓解。目前，作为对TKI耐药的CML-CP患者，干扰素方案依旧是不错的候选。并且，对于应用TKI无法达到深度分子学水平缓解的病人，TKI联合干扰素治疗，据报道能够增进TKI的疗效。（3）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。本世纪以前，作为CML的一线治疗方案，利用特有的移植物抗白血病（GVL）效应，allo-HSCT可以根治本病。但allo-HSCT固有的缺点是治疗相关毒性大，很多患者因为治疗带来的感染、急慢性移植物抗宿主病、各脏器毒性的并发症导致治疗失败。此外，allo-HSCT只适合于年纪较轻的人群（一般≤45岁）、有匹配的亲缘或者无关相合供体。目前，allo-HSCT已经不再是CML-CP的一线治疗，但对于进展期（包括加速期和急变期）的CML，利用TKI治疗重新回到缓解期后，再行allo-HSCT治疗依旧是首要推荐的方案。对于发生TKI耐药或者不耐受的CML，allo-HSCT也是考虑方案之一。（4）羟基脲。目前仅作为CML初发时降低肿瘤负荷之用。相关进展1、CML的治疗变迁。CML的诊治在肿瘤的治疗史上必然写下浓墨重彩的一篇。它是首个由细胞遗传学、分子生物学的发现明确肿瘤的发病机制，进而设计出针对性的靶向药物，最终显著改变治疗，极大提高疗效的模范性的肿瘤诊治模式，引领了现代和未来一段时间的肿瘤治疗方向。上世纪六、七十年代首先发现了CML中特征性的Ph染色体改变，80年代进而确认了CML发病中Ph染色体导致的BCR-ABL重排的分子事件，认识到CML的发病机制。90年代设计出了针对性的靶向药物，首先在CML的二线治疗中取得了非凡的疗效，进而2002年正式批准作为CML的一线治疗。十多年来，接受TKI治疗的CML患者，细胞遗传学完全缓解率达到了80-90%，10年生存率达到了80-95%；对比之下，传统的干扰素±阿糖胞苷的治疗，细胞遗传学缓解率只能达到10-30%，而潜在治愈率不超过7%。TKI已经实际上使CML成为一种能够治愈的疾病，使CML由肿瘤转成了象高血压一样长期用药即可控制的慢性病。现代CML治疗关注的重点对于绝大多数CML已经转向如何减少治疗的毒性，甚而实现终止治疗。对于疗效欠佳的少数CML患者，关注重点转向开发新的TKI和非TKI类药物，以及对进展期的CML，改善allo-HSCT技术以减低治疗毒性，提高疗效。2、识别TKI疗效不佳的患者。一代TKI虽然实现了非常不错的疗效，仍有相当数量患者可能发生疾病进展。如何早期识别这些患者并进行治疗调整其实是目前CML治疗围绕的一个中心环节。为此，血液学专家通过骨髓形态学、细胞遗传学和分子生物学各种手段实现对白血病残留病灶（MRD）的监测。TKI应用后MRD的快速下降代表着更好的疗效和预后。近来最重要的共识是用3个月的分子学响应率用来指导疗效评判。基于包括了ENESTnd、DASISIOM、德国CML IV、澳洲TIDEL II 等众多研究均确认了EMR 对疾病进展和生存的影响意义。如德国CML IV 研究入组了1440 例CP-CML 以接受不同剂量IM 的治疗，3个月时有28%的患者无法达到EMR，此类患者5 年OS 为87%；获得EMR 者中，BCR-ABL 转录本水平≤1%的预后更好，5 年OS 达到97%，介于1%和10%之间者为94%。ELN 和美国NCCN 的指南更新均建议3个月时未达EMR 的患者需要进行用药依从性、KDM 等指标评估以判断并指导后续的治疗。6个月时再结合转录本水平以及细胞遗传学缓解情况来决定是否进行治疗调整。3、达到深度分子学缓解的CML患者是否可以减停药目前基于BCR-ABL转录本残留达到10-5级别的法国STIM和残留达到10-4.5级别的澳洲TWISTER的IM 停药研究，均证实随访超过2 年的患者中，40%依然可以维持深度分子学缓解，这些患者的CML 克隆可能已经被清除，即使停药后残留水平上升的病人，再次用药还可以维持非常好的缓解状态。STIM最新的随访表明，停药后65个月的分子学复发率仅为10%，大多数分子学复发发生在停用药物的前半年内，并且再给予药物依旧可有响应。TWISTER中位随访42个月的数据表明，维持停药分子学缓解的病人稳定的比率为47.1%。法国的另一项研究表明，即使没有达到深度分子学缓解，部分患者也存在停药无分子学复发可能。对于获得长期分子学缓解的患者（BCR-ABL转录水平≤10-3），英国的DESTINY研究证实，将TKI剂量减半安全有效，后期TKI剂量降低不仅未减弱对疾病的控制，而且可以迅速改善药物不良反应，患者的生活质量明显提高。4、TKI治疗的选择。目前上市的TKI已经有三代（国内为两代）。不同的CML患者选择何种TKI治疗需要综合考虑。有效性方面，尼洛替尼（NIL）和伊马替尼一线治疗CP-CML 的ENESTnd 试验以及达沙替尼（DAS）和IM 一线治疗CP-CML 的DASISION 研究证明NIL 两种剂量组、DAS 组的4 年MMR 率和MR4.5 率（基于国际标准化单位IS 的BCR-ABL 转录本水平≤0.0032%）依旧显著高于IM，并且更少的患者出现疾病进展以及ABL 激酶区的突变；但OS 依旧没有体现出差异。NIL 和DAS 均较IM 有更高的早期分子学缓解率。IM 的优势在于确立了更长的OS 数据、长期副反应明确和使用费用相对较低。IM 没有长期的脏器毒性，对于合并症较多的老年患者和顾虑较多的儿童以及育龄妇女可能是更好的选择。NIL 和DAS 能够实现更高的EMR、MR4.5 以及PFS 和更低的KDM 率，代表了更高比例的实现日后停药的可能性。因此，对于年轻患者，NIL 和DAS 可能是更好的选择。对NIL 的担心之处在于它会增加包括外周动脉阻塞在内的血管性疾病，一旦选择NIL，一定要密切注意患者的血糖、血脂水平；如果出现严重的血管病事件，需要重新考虑TKI 的选择。DAS 的主要副反应是胸膜渗出，另一具有潜在致命危险性的副反应为肺动脉高压。对于体弱患者，维持生活质量的意义可能重于生存。5、其它治疗CML的新药包括三代TKI博舒替尼和泊那替尼。目前国外应用博舒替尼二线治疗耐药的CML取得了不错的疗效，而泊那替尼对于致命的T315I突变能够克服耐药，使患者获得缓解。针对清除白血病干细胞的研究主要关注于JAK-STAT 通路、PI3K/AKT/mTOR 通路、WNT/β-catenin 通路、Hedgehog 通路以及表观遗传学调节，希望寻找到相关靶点以设计靶向药物。SPIRIT 和Nordic 研究证明聚乙二醇干扰素能够增加TKI的深度分子学缓解率。

就诊指南： 朋友您好，我现在通过自己的网上工作室可以在线为您 看病 ，开处方 ，调药 ，预约门诊，尤其对于复诊患者，减少交通，休假及不必要的开支，通过我的网上工作室就能解决苦恼，希望我的这个服务给您带来更多的便利； *申请我的在线处方流程方法如下（两种方式）： 1，通过微信扫描二维码报到关注我的网站，或微信关注好大夫公众账号，进入好大夫公众号选择“咨询医生-选择何雪峰医生-申请在线复诊-选择问诊服务， 2，下载好大夫患者版客户端，搜索我的名字何雪峰，点击申请线上复诊或点击立即就诊，选择问诊服务，就可以跟我咨询沟通病情了， 3，同时我也开通了家庭私人医生， 服务详情如下：如您对我过去的诊治和服务还满意和信任，并且想继续选择我作为您的首选医生进行日常病情的了解或康复治疗跟进，您可在我的个人主页里选择申请家庭医生服务，您将得到我一对一的在线咨询，如有需求可以留言，我会电话回复，紧急电话有时门诊或开会并非都能方便接听。 在很多情况下，门诊看病时间只不过几分钟，但挂号、候诊去医院的往返时间，可能会耽误整天时间。 外地患者就更不用说了，考虑长途旅费、住宿费，至少需要花费数千元。尤其对于复诊患者，能够减少交通和时间成本。 希望我的这个服务给您带来更多的便利，如您不习惯这种方式，可照常门诊找我就诊，祝您身体健康，合家幸福！

Z女士，56岁，罹患高危的由骨髓增生异常综合征转来的急髓白血病。化疗无效。因为有苏医团队的支持，还找到了骨髓库的非常不错的一个全相合供体，爱心人士愿意捐献，因此家人决定搏一搏——这个决定非常正确，移植后，疾病获得了深度完全缓解。虽然在移植后发生过脑白的不利事件，还好通过腰穿鞘注化疗治好了脑白，有惊无险的来到了移植后5个多月。此时，谁也料不到的意外发生了：新冠放开了......Z女士非常不幸，在家高热，逐步透不过气来，新冠检测阳性，赶紧赶到苏州，住进附一院急诊。那时候的急诊室无创呼吸机都非常紧张。她儿子找到移植后病区何雪峰主任，一看片子：白肺；一看脉氧：不到90了，妥妥的新冠重症肺炎。赶紧收治住院，住院期间，病情继续加重，氧饱和度最低只有60。上了两路的氧气供给无创呼吸机。患者每日非常痛苦，全科医护人员都鼓励她，为她打气。在移植组C主任和移植后何主任的精心医疗下，经过一个月的治疗，终于基本康复，还非常顺利的在春节前回到老家，和家人度过了平安祥和的春节。到写稿时，已经无复发生存14个月余，肺部完全康复。

Z女士，生于江浙富庶之地，家庭条件优渥，正是退休之龄，在家享受天伦之乐。偶尔一次咳嗽就医，却发现白细胞异常升高，骨髓检查确诊急髓白血病，慕名来到苏附一在X主任组治疗。治疗组给与当时能够采取的最好的治疗方案，没想到第一回合，败下阵来——不缓解；换了大剂量的二线方案——还是不缓解；再更换预激方案——仅仅短暂的缓解，白血病面前，化疗三连败。接受第四次化疗？大家都没有信心，并且此时出现了威胁生命的多药耐药的肺炎克雷伯菌败血症，血里都是细菌，导管里面也都是细菌。这是一个必死的无解之局啊！这时候，传来了无关供体同意近期捐献的消息。虽然几乎放弃，但不忍带回一个清醒的病人回家啊。于是，冒死进行了无关供体移植。抗感染治疗在附一院细菌室X博士指导下进行了抗生素调整。天不绝好人，移植后奇迹般的清除了多药耐药菌，并且骨髓第一次提示——缓解了！成果太来之不易了。X主任把成果交给H主任，期待维持这份成果。可能是要成正果非得九九八十一难。进入移植后病房，立马一个下马威，重症肠排、肝排，又是接近一个必死之局啊。H主任给下了治疗方案，却迟迟没看到疗效，Z女士也开始精神恍惚。家人开始认命，真的带回了老家。回家两天，又开始清醒，Z女士不愿服从命运的安排，联系了何雪峰主任，又回来了！棘手的挑战又交回给何主任。经过精心调整治疗方案后，Z女士奇迹般的再次战胜了严重排异的并发症。重新回到了家人身边！上天终于没有放弃她，此后一直在何主任处随诊，接受后续的治疗。截止写稿时，已经无病生存四年多，每次来门诊，总要给病区带当地的特产。问她现在主要做啥，乐呵呵回答，在家也就玩玩，四处溜达，打打麻将......所以命运之神眷顾的是坚强、并信任医生的患者。