李涛医生的科普号

今天在这里分享肝移植治疗肝门胆管癌三个案例 Case1一例合并乙肝肝硬化的肝门胆管癌患者，转辗几个大医院，评估均为不可切除，胆红素500多，CA199400多，根据影像学诊断为肝门胆管癌，乙肝后肝硬化，门静脉高压症，慢乙肝！肝门胆管癌BC分型IIIa，术前PTCD减黄等待供肝，后成功肝移植。目前已无瘤存活5年余，正常生活工作！ Case2此例患者也是男性，47岁，BCIIIa,肿瘤侵犯右肝动脉及肝总动脉，肿瘤直径超过3cm！目前已肝移植后无瘤存活13年余，正常工作生活！ Case329岁男性，肝VIII段肿瘤侵犯肝门胆管，术前诊断围肝门胆管癌伴肝内转移，已无法根治切除，PTCD减黄效果不佳。因无其他治疗方法，预计生存不会超过半年！后行肝移植，手术顺利，未输血，术后13天出院！术后病理发现为恶性程度极高的少见类型，并伴有淋巴结转移（术前PET等未发现），术后给予了口服化疗药物！很遗憾，患者术后八月出现骨转移，仅生存16个月！

胆道癌是指起源于胆道上皮的一种恶性肿瘤，大概占人类癌症的2%左右！根据肿瘤位置可大致分为，肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC) 和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC)。而后者又大致分为肝门胆管癌（hilar cholangiocarcinoma, hCCA）,最多见，占胆管癌的50-70%，中段胆管癌和下段胆管癌。 肝门胆管癌（hCCA)的定义hCCA的定义目前还未完全统一，通常有狭义和广义两种概念，狭义上讲就是指klatskin瘤，指肿瘤位于胆囊管开口以上包括左右肝管汇合部及左右肝管的胆管癌，属于肝外；广义上讲，除了狭义的klatskin 瘤外，还包括起源于左右肝管的第1-3级分支的胆管癌，这部分属于肝内，因此又有intrahepatic hCCA 和extrahepatic hCCA之说！ 肝门胆管癌的外科治疗方法1.肝门胆管癌根治术：提高hCCA远期生存的关键在于肿瘤的彻底根治切除（R0切除）！但遗憾的是，有1/3左右的患者初次就诊就已无法切除，2/3可切除的患者中也就仅有50%左右可达到根治切除，而这些根治切除的患者中有20%的患者术后评估为R1切除，也就是病理镜下有阳性切缘！外科医生必须在尽可能扩大切除保证最大阴性切缘和尽可能保证患者足够的残余肝体积间平衡患者“风险”与“获益”！根治手术后患者五年生存率一般不超过40%，但也有经验丰富的大中心行根治术后5年生存率达65%左右，但无疑随着手术范围的扩大，不可避免的患者围手术期并发症及死亡率也有所上升！ 2. 肝脏移植：理论上，肝脏移植是不可切除肝门胆管癌的理想选择方法，因为它即可保证最大化阴性切缘，又不必顾忌患者肝功能及残肝体积限制！但由于器官移植的特殊性，必须考虑有限供肝资源的效用和术后免疫抑制剂的不良影响！国外多采用Mayo标准，入选严格，术前治疗评估程序复杂！国内一般原则为肿瘤无法常规切除，无肝外转移，无淋巴结转移，术前最好行辅助放化疗有一段肿瘤无进展或降期过程！经选择的肝门胆管癌肝移植术后5年生存率在65%-75%！笔者有一例肝移植术后至今无瘤存活13年的患者，生活质量良好！ 3.姑息性手术：包括各种短路内引流手术等，在此不表！ 近期外科治疗进展1. 重视尾状叶的切除：尾状叶的胆管主要汇入肝门部胆管，如果不切除尾状叶，极易导致肝门胆管癌肿瘤残留，特别是BC三型或IV型的肿瘤，很难达到R0切除，因此必须强调尾状叶的切除及阴性切缘！ 2. 变不可切除为可切除：由于血管外科技术的进步，使得原来因为血管侵犯而无法切除的肝门胆管癌有机会通过联合门静脉或肝动脉切除重建得以根治！联合PVE，PTCD等技术，可获得最大限度的残余肝体积，使原来因为残肝体积不足而无法切除的部分患者得以手术机会！ 3. 肝移植治疗肝门胆管癌理念的改变：目前肝移植治疗肝门胆管癌基本都是已无法切除的晚期患者，因此必然影响了肝移植治疗的效果！有回顾性文献表明，肝移植对可切除的肝门胆管癌的治疗效果明显优于根治性切除！目前法国的一项多中心前瞻性随机对照试验正在进行，预计2022年会有结果！ 4. 手术方式的选择：目前可有开放、腹腔镜、机器人等多种选择，但对于分期较晚的胆管癌微创还需谨慎，气腹对于肿瘤的腹腔播散影响还需要明确！ 5.新辅助化放疗、靶向药物治疗以及免疫检查点治疗：目前尚无针对胆管癌确切有效的靶向药物，但有多项临床研究在开展中，包括联合免疫检查点治疗！因此，对胆管癌尽量取得肿瘤基因检测结果，或许对靶向等药物的选择具有一定的临床指导意义！希望在不远的将来有更多的治疗药物选择！

专家论坛 肝移植“精准”治疗原发性肝脏恶性肿瘤 李 涛（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 肝移植中心，上海 200025) 关键词:肝移植; 肝细胞癌; 胆管细胞癌; “精准”治疗 肝移植是由 Starzl 用来治疗不可切除的肝肿 瘤而发展起来的。 最初 10 例肝移植受者中有 8 例 肝脏恶性肿瘤， 其中 5 例肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，1 例胆管细胞癌，2 例结肠癌肝转 移。 第 10 例生存时间最长，于肝移植术后 400 d 死 于肿瘤复发[1]。 随着肝移植技术的日渐成熟以及新 型免疫抑制剂的应用，肝移植治疗肝脏恶性肿瘤的 适应证也得到进一步扩展。 然而，由于早期缺乏“精 准”选择病人的标准，各移植中心对肝移植治疗肝 脏恶性肿瘤的热情迅速被术后过高的肿瘤复发率 以及过低的生存率所浇灭。 此外，考虑到器官分配 的“公平”与“效用”，肝移植也更倾向于分配给良性 终末期肝病病人。 随着肝移植经验的不断积累、术 后管理的加强以及新的肿瘤辅助治疗方法的出现， 肝移植治疗原发性肝脏恶性肿瘤的适应证也在不 断变化。 面对发病率日益增长的肝肿瘤病人，如何 “精准”选择适宜肝移植治疗的病人成为很多肝移 植中心面临的难题。 肝移植治疗 HCC 早期肝移植治疗 HCC 的效果较差。 不仅围术 期死亡率高， 且肿瘤复发率高达 80%，5 年总生存 率仅 15.2%[2]。 随着 1996 年“米兰标准”的出现，以 及肝移植由治疗不可切除 HCC 向治疗可切除 HCC 的观念转变， 肝移植治疗 HCC 取得前所未有的成 功[3]。 采用“米兰标准”精准选择的 HCC 肝移植，即 单个肿瘤直径≤5 cm， 多发肿瘤病灶≤3 个， 最 大 径≤3 cm，同时无肝外转移，无大血管侵犯，4 年生 存率达到 75%，无复发生存率为 83%[3]。全肝切除的 肝移植，不仅可去除肝内所有影像学检查可见或不可见的肿瘤，且可治愈潜在的肝脏基础疾病。 因此， 肝移植具有普通肝切除无法比拟的优越性。 循证医 学证据也证实，其术后病人比肝切除具有更低的肿 瘤复发率和更好的生存率[4-5]。 “米兰标准”也成为目 前世界上应用最为广泛的肝癌肝移植筛选标准。 然 而“米兰标准”过于严格，使相当一部分尽管超过该 标准， 但仍可从肝移植治疗中获益的 HCC 病人失 去肝移植机会。 在不显著增加肿瘤复发率和降低生 存率的情况下，国内外很多学者对“米兰标准”进行 了扩展，如“旧金山大学标准(UCSF 标准)”[6]、“上海 复旦标准”[7]、“杭州标准”[8]等。 其中“杭州标准”突破 了其他标准仅对肿瘤形态学条件进行限制，创新性 纳入血清学甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平以 及肿瘤的组织学病理分级作为筛选指标，其对“米兰 标准”扩展比例高达 62%[8]。 但其标准中纳入的肿瘤 组织学分级需术前穿刺活检才能获得，这可能增加 因穿刺导致的不必要出血及肿瘤转移，因此限制其 广泛应用。 超过不同肝移植标准的 HCC 还可通过 降期治疗获得肝移植机会，而降期治疗也可作为等 待肝移植期间控制肿瘤进展的有效桥接治疗措施。 这些降期和桥接方法包括:射频消融、微波消融、经 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 (transarterial chemoembolization， TACE)、经皮无水乙醇注射、选择性肝内放疗以及 肝切除等[9-14]。降期和桥接治疗的良好反应是肝移植 术后预后良好的有效预测因素[10,13,15-16]。 此外，桥接 治疗还可减少等待肝移植的 HCC 病人 10%~20% 的移除率[17-19]。 门静脉癌栓通常被认为是肝癌肝移 植的绝对禁忌证。 但最近来自韩国的活体肝癌肝移 植研究表明，合并门静脉癌栓的病人在肝移植术后 5 年无复发生存率为 45.5%，总生存率为 63.6%。 认 为对于癌栓未扩展入门静脉主干且 AFP 比较低的 肝癌病人，活体肝移植可作为一种根治性治疗方法[20]。 我国 HCC 病人多伴有乙肝后肝硬化， 多数病 人诊断时即为中、晚期。 如严格按照“米兰标准”，势必使众多病人失去肝移植的机会。 但如过于扩展选 择标准，又对有限的器官资源造成浪费。 因此，我中 心在“UCSF 标准”基础上结合 AFP 水平，即单个肿 瘤直径≤6.5 cm，多发肿瘤病灶≤3 个，最大径≤ 4.5 cm， 肿瘤直径之和≤8 cm，AFP≤400 μg/L，同 时无肝外转移，无大血管侵犯，来“精准”选择 HCC 病人进行肝移植。 对于超过此标准的病人，术前先 用 TACE 或射频消融等方法进行肿瘤降期治疗。 如 肿瘤对局部治疗有完全反应， 降期到符合标准，肝 移植后可取得与符合标准的 HCC 肝移植相似的疗 效，5 年生存率达 77%。 近年来随着对 HCC 分子生 物学研究的深入，一些新型肿瘤标志物也可作为判 断 HCC 预后的指标来指导“精准”选择 HCC 病人。 如既往研究发现长链非编码 RNA ZEB1-AS1 和 ZFAS1 与 HCC 侵袭转移及预后密切相关[21-22]。 检测 其在 HCC 病人血清外泌体中的表达也许有助于 对 HCC 病人肝移植的“精准”选择，但目前尚在 研究中。 总之，以肿瘤直径等“静态”的形态学指标联合 AFP 等“动态”的生物学指标可更“精准”选择适合 肝癌肝移植的病人。 诸多肿瘤标志物(如 AFP、DCP)， 炎性标志(如 NLR、PLR)以及肿瘤对降期和桥接治 疗(TACE、射频消融或无水乙醇注射)的反应，PET- CT 检查中肿瘤标准摄取值(standard uptake value， SUV) 均可作为等待供肝期间退出肝移植名单或 肝移植术后肿瘤复发的独立预测因素[23-28]，是扩展 肝癌肝移植病人的有效选择指标[29-31]。 肝移植治疗肝内胆管细胞癌 肝移植治疗肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)早期结果非常令人失望， 因此目前全球很多肝移植中心把 iCCA 列为肝移植 的禁忌证[32-33]。 但这些早期研究中的胆管癌病例既 包括 iCCA， 也包括肝门胆管细胞癌 (hilar cholan- giocarcinoma, hCCA)， 而两者在肿瘤生物学行为上 却有很大差异。 因此， 很难准确评价肝移植治疗 iCCA 的效果。 虽然缺乏大样本随机对照研究证 实， 但对不能切除的 hCCA 及原发性胆汁性肝硬 化基础上的 hCCA 来说， 肝移植却是最有效的治 疗方法[34]。 符合“Mayo 标准”的 hCCA 肝移植术后 5 年生存率可达 82%[35]。 然而肝移植治疗 iCCA 的 疗效通常不佳。 加拿大的一项多中心回顾性研究分 析了因其他适应证而行肝移植但最终被病理证实 为 iCCA 的 10 例病人，3 年生存率仅为 30%[36]。 然而，最近 Vilchez 等[37]利用 UNOS 数据库，回 顾性分析 4 049 例肝移植中的 440 例 iCCA 病人， 其 5 年总生存率为 47%，但文中未按肿瘤大小进行 分组分析。 Facciuto 等[38]研究肝移植切除的肝脏标 本，发现 32 例合并肝硬化的 iCCA 病人。 进一步采 用“米兰标准”进行分层分析，却发现符合“米兰标 准”的 iCCA 组与符合“米兰标准”的 HCC 组具有相 似的总生存率 (78%比 79%)。 超 “米兰标准”的 iCCA 组 5 年生存率明显低于符合 “米兰标准”的 iCCA 组，且与超“米兰标准”的 HCC 组无统计学差 异(48%比 53%)。 该研究提示，肝移植治疗“早期” iCCA 可获得良好的预后。 因此，“精准”地选择适合 肝移植治疗的 iCCA 病人是提高其疗效的关键。 西 班牙的回顾性分析研究也证实， 非常早期的 iCCA (直径≤2 cm) 病人在肝移植术后 5 年生存率可 达 65%，而肿瘤直径>2 cm 或多发病灶病人，术后 5 年生存率仅为 45%，5 年累积复发率分别为 18% 和 61%。 这些研究进一步证实“早期”iCCA 可作为 肝移植的适应证[39]。 值得注意的是，这些回顾性研 究中的 iCCA 病人多为术前误诊为 HCC 或因肝 硬化失代偿而行肝移植后在受体肝内偶然发现 iCCA。因此，这些结论尚需进一步验证，而相关的前 瞻性研究也正在进行。 对于能根治切除的早期 iCCA， 首选肝切除， 而对于不适合肝切除， 如合并门静脉高压或严重 肝硬化的极早期 iCCA，推荐肝移植手术治疗[39-40]。 此外，随着对 iCCA 癌基因组学特征的进一步认识， 以及新的预后肿瘤标志物的发现，将有助于“精准” 选择适合肝移植的 iCCA 病人。 Sia 等[41]分析 149 例 iCCA 标本的基因表达， 给出炎症型与增殖型两种 生物分型。 但该分型是否能预测肝移植术后病人的 复发与预后还不明确。 肝移植治疗其他肝脏原发性恶性肿瘤 除以上肝脏常见的 HCC 及 iCCA 外，肝母细胞 瘤 (hepatoblastoma，HEBLA)、 纤 维 板 层 样 肝 癌 (fi- brolamellar carcinoma, FLC)以及肝上皮样血管内皮 瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE) 也是肝移植的适应证[42]。 HEBLA 是儿童期最常见的肝脏原发性恶性肿 瘤。 近年得益于化疗与外科技术的提高，其总生存 率已由原来的 30%提高到 80%[43]。 化疗后大部分HEBLA 可手术切除[44]。对于化疗后不能常规切除的 患儿，肝移植是唯一选择[45]。 不能常规切除的 HEBLA 患儿，肝移植术后 5 年生存率也达到 65%~87%，复 发率低于 26%[46]。 对预计仅能边缘切除的 HEBLA， 建议初次治疗即选择肝移植。 因为初次治疗即采取 肝移植的患儿比肿瘤复发后采取挽救性肝移植的 患儿，术后生存率明显提高[46]。 FLC 是一种少见的肝脏原发性恶性肿瘤。 与HCC 相比，其多见于无基础肝病的年轻病人。 外科切除仍是 FLC 的标准治疗方法， 其 5 年生存率在 45%~80%[47-49]。 肝移植常为不能切除 FLC 的唯一治疗选择，术后 5 年生存率约 50%[50]。 Mavros 等[51]系 统复习 14 项研究，其中 6 项研究报道了 FLC 病人肝移植术后生存率，1、3 和 5 年生存率分别是 63% ~100%、43%~75%和 29%~55%。 由于 FLC 术前诊断困难，发病率低，多数研究病例为回顾性分析，病例数都非常少，因此对肝移植治疗 FLC 的评价还需 大样本多中心随机对照研究来证实。 但毫无疑问，对不能切除的 FLC，肝移植仍不失为一种有效的治 疗 选 择 [51-52] 。 HEHE 是一种低度恶性的肝脏软组织肿瘤， 其生物学行为复杂，可发展为良性肿瘤如血管瘤， 也可发展为迅速进展的恶性肿瘤如血管肉瘤[53]。 Hackl 等[46]回顾性研究表明，5 年总生存率为 83%， 5 年无复发生存率为46%~82%。 因此 Hackl 等[46]认 为，对于不能手术切除的 HEHE 以及切除后具有高 复发危险因素的病人应采取肝移植手术治疗。 Hibi 等[54]也给出其选择 HEHE 肝移植的经验。 对于弥散 病灶>10 个，肿瘤直径>10 cm，累及 4 个以上肝段 的 HEHE 病人，建议肝移植治疗。 总结与展望 原发性肝脏恶性肿瘤已成为肝移植的主要适 应证之一，其中最多见的仍是 HCC。 联合肿瘤负荷 (大小与个数)的“静态指标”、肿瘤标志物(AFP、 DCP 等)的“动态指标”以及肿瘤对局部治疗反应， 均有助于“精准”选择适宜肝移植的 HCC 病人，使 其从肝移植治疗中获益最大化。 有理由相信，随着 对肿瘤基因分子水平认识的加深，新型肿瘤标志物 的发现，新的肿瘤辅助治疗方法(放化疗、靶向治疗 及免疫治疗) 的出现， 以及新的抗排异方案 (如 mTOR 抑制剂)的应用，原发性肝脏恶性肿瘤的“精 准”肝移植治疗也将得到不断发展。 [参考文献] [1] Starzl TE, Groth CG, Brettschneider L, et al. 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门静脉血栓（PVT）在肝硬化患者中的发生率大概在7%左右，绝大多数为附壁I/II级血栓，这在肝移植患者中经常遇到，处理也比较容易，一般取栓后门静脉均能获得良好的血流！但对于严重的III级或IV级血栓在手术中处理起来就比较复杂了，因此每一例肝移植患者术前均需要行门静脉彩超或CTA评估门静脉情况，做到术前精准评估！ 肝硬化患者门静脉血栓的发生机理大多数人可能想肝硬化患者往往伴有凝血功能障碍，凝血酶原时间延长，加之往往合并门静脉高压，伴有脾脏大及功能亢进，血小板也低，这些情况往往导致肝硬化患者出现出血倾向，为什么在凝血功能不佳的情况下门静脉还会形成血栓呢？事实的确如此，肝硬化患者往往合并凝血延长，但患者的全身凝血状况却是不平衡的，有的部位表现为容易出血，而有些部位却又存在高凝，容易发生血栓！加之肝硬化合并出血的患者，往往治疗需要给予止血药物，这又进一步加剧了内在凝血功能的不平衡。肝硬化患者存在的门静脉高压导致门静脉血流缓慢，甚至出血离肝血流，这梗容易导致形成血栓！而对于因消化道出血或脾大而行脾切的患者，则更容易因脾静脉的血栓蔓延而导致门静脉系统血栓形成！以上这些原因，导致肝硬化患者极易形成门静脉血栓！ 肝移植时遇到门静脉血栓的处理策略对于I/II级门静脉血栓，因为门静脉并未完全闭塞，因此术中取栓即可！而对于III级血栓，取栓往往比较困难，多需要血管架桥！对于门静脉广泛血栓形成的，则需要特殊处理！如全/半转位，门静脉与左肾静脉吻合或与曲张的冠状静脉等吻合，但这都属于无奈之举，术后并发症较多，远期预后不佳！ 一例合并III级门静脉血栓肝硬化患者的成功肝移植案例最近一位辗转北京等多地大医院后来我中心就诊的患者，术前评估肝硬化失代偿，门静脉血栓III级，脾静脉肠系膜上静脉远端通畅！术前精心手术规划，对门静脉血栓的处理我尽量尝试取栓，若取栓失败可静脉架桥！术中经游离门静脉至胰腺上缘，然后取栓，血栓完全机化，与门静脉壁紧密粘连，用剪刀锐性游离至完整取出血栓，门静脉血流通畅，吻合后开通术中彩超显示门静脉流量非常好！手术获得了成功，免去了进一步架桥！此类患者手术往往属于肝移植手术中难度较大的手术，因为曲张静脉的存在，往往手术出血较多，增加了手术风险！

下图是前些年开的的一个多囊肝肝移植的患者，整个肝脏切下来有一脸盆大！他患的是一种少见遗传病叫多囊肝，大部分患者同时合并多囊肾，因此他本人也是在数年之前早已经做了换肾手术！目前患者已经是换肾10年换肝5年了，术后生活质量非常好，和正常人生活无异！一般而言，偶然体检查出的肝囊肿多是单纯性肝囊肿，对于直径小于10cm的，无继发感染等症状的一般不用处理，随访观察即可！对于体积较大，有单个或多个囊肿超过10cm,可根据囊肿的部位等情况“个体化”选择腹腔镜肝囊肿开窗引流，肝切除，囊肿穿刺抽液，介入栓塞等方法来治疗！ 那多囊肝到了什么程度需要肝移植呢？一般而言考虑两点 （1）囊肿破坏导致正常肝组织越来越少，出现腹水，黄疸，肝功能衰竭表现的； （2）肝功能基本正常，但因为肝脏体积太大，出现压迫症状，严重影响生活质量的； （3）可以根据情况一期肝肾联合移植，也可以先肾后肝或先肝后肾等序贯性肝移植！循证医学证据证实肝移植治疗晚期多囊肝的效果非常好！我们移植中心在联合脏器移植以及复杂的肝脏移植方面有丰富的临床经验，广大患有此症的患者可以来中心找我或电话详细咨询！

什么是TIPS？TIPS其实是“经颈静脉肝内门体分流术”的英文简称，是指经颈静脉肝静脉穿刺肝内门静脉，在肝静脉与门静脉之间建立门-体分流道，以达到降低门静脉压力、治疗食管胃静脉曲张破裂出血和顽固性腹腔积液等一系列门静脉高压并发症的微创介入治疗技术。它是20世纪80年代末R.ssle等首次采用TIPS成功治疗1例门静脉高压静脉曲张出血伴大量腹腔积液患者以来，该技术广泛用于治疗门静脉高压并发症，适应证也逐步扩展。 医生我肝硬化消化道大出血适合做TIPS么？肝硬化门静脉高压导致的消化道大出血，多是食管胃底静脉曲张破裂出血，非常凶险！6周病死率高达15-20%！而治疗方法也有很多！最彻底的根治方法就是肝脏移植了，但它的花费较大，即便你有足够经济实力，但大出血的时候也不一定能有肝源啊！所以，急性出血时候除了药物、传统断流或分流手术外，就是可以选择TIPS了！它控制急性出血成功率很高，可达90-100%！而且对于发生首次出血后，也可以选择TIPS！因为一旦发生首次出血后1-2年内再出血率高达60%，而且死亡率也高达30%！ 医生那我做了TIPS，是不是以后就不用肝移植了呢？TIPS在控制或预防出血的确有它的优势，高效微创！但TIPS并不能改变肝硬化进程，不能从根本上解决消化道出血问题，加之TIPS本身也有它的技术方面的缺陷，比如支架移位，支架阻塞，肝性脑病，肝脏营养方面的影响等！因此，TIPS更多的作用是做为一种“桥接”治疗，使得患者能有机会获得肝移植彻底治愈疾病的机会！ 附上我最近治疗的几例在外院做过TIPS的案例供大家参考病例1 TIPS引起肝性脑病及肝衰竭：患者中年男性，因门静脉高压消化道出血药物治疗后在外院行TIPS预防再出血，术后未再出血，但术后出现肝性脑病，诉整日人晕晕乎乎，无法正常生活！而且肝功能开始出现恶化，胆红素缓慢持续升高，今为寻求进一步治疗来诊！患者影像学检查发现，TIPS支架畅通，但支架过长植入门静脉主干达到了胰腺水平！因此，由于支架选择不合适，虽然门静脉压力降低了，降低了再出血的概率，但由于门静脉血流直接经支架入了心脏，很多毒素未经肝脏解毒而带来危害！此外，肝脏失去了门静脉血流的营养作用，加速了他肝衰竭的进程！因此，不得不尽快行肝移植手术治疗！ 病例2 TIPS引起门静脉血栓形成：这是在MDT上碰到的一个患者，才30多岁，肝硬化消化道出血，在当地行了TIPS治疗，治疗后因抗凝再次出血，停掉抗凝药物后数天门静脉又发生了栓塞，约片后发现为肝脏明显萎缩，体积很小，周边有腹水，III级血栓！此患者最佳治疗就是肝移植了，肝移植术前可酌情溶栓防止血栓蔓延！ 教训：对于肝硬化门静脉高压引起消化道大出血的患者，如果要选择肝移植彻底的治愈方法，不一定非的术前行TIPS治疗，只有对那些急性出血，药物等控制方法无效，或预计等待供肝时间过长的情况下才建议选择！而且做TIPS的介入医生应该充分认识到患者下一步行肝移植彻底性手术的可能，选择支架尽量不要过长，留置在肝内为宜，这样避免为后来的手术制造困难！ 注：部分图像来源于网络！

原文发表于《外科理论与实践》李涛，等.2014, 19(4):1-4。肝癌已成为我国肝移植的主要手术适应证之一，其数量约占我国肝移植总数的50%，肿瘤的复发仍是降低肝癌肝移植病人术后长期生存率的重要因素。肝移植术后为防止宿主对移植物排异均需应用免疫抑制剂，目前最常用的免疫抑制剂是CNI类药物，主要包括环孢霉素A和他克莫司。动物实验和临床研究证实CNI类药物可促进肿瘤复发[1-3]，因此减少肝癌肝移植病人术后CNI药物的暴露可降低肝癌复发，而西罗莫司的作用正好可满足。西罗莫司在发挥免疫抑制作用的同时还通过mTOR细胞通路而抑制肿瘤细胞增殖或通过抑制内皮细胞生长因子介导的血管生成而发挥抗肿瘤作用[4-5]，是肝癌肝移植术后最理想的免疫抑制药物。本研究肝细胞肝癌肝移植病人的资料表明，西罗莫司组术后1年肿瘤复发率明显低于他克莫司组，累积生存率明显提高。Zimmerman等[6]研究发现接受西罗莫司治疗的肝癌肝移植病人术后1年、5年无瘤生存率和总生存率明显高于接受标准CNI的病人，在一单中心回顾性研究中也得到了证实[7]。Zhou等[8]对超Milan标准的肝癌肝移植病人进行回顾性研究，发现西罗莫司组术后1年、2年的总生存率明显高于他克莫司组，且西罗莫司组术后复发显著晚于他克莫司组。这些研究和本研究的结果均表明，西罗莫司可延迟肿瘤在肝癌肝移植术后的复发，从而延长病人的生存期。最近的两项荟萃分析也认为西罗莫司可使肝癌肝移植病人生存获益[9-10]。对于应用西罗莫司最大的担心在于其可能增加急性排异、肝动脉栓塞和胆道狭窄的风险，从而导致移植失败，为此美国食品药品监督管理局曾警告，西罗莫司应慎用于肝移植病人。所以，早期在本中心肝癌肝移植术后也多采用标准的他克莫司为主的免疫抑制方案，仅在术后出现肾功能损害等严重并发症时才更换为西罗莫司。后来不断有文献支持西罗莫司在抗肿瘤方面的独特作用，才开始对肝癌肝移植术后病人主动更换为西罗莫司为主的免疫抑制方案。虽然在最近的一项评估西罗莫司联合小剂量他克莫司作为肝移植术后初始抗排异治疗的国际多中心前瞻性随机试验中，与传统的他克莫司方案相比，可能增加术后感染、肝动脉和门静脉栓塞率以及移植失败和病人死亡率，但并不增加急性排异的发生率[11]。但本回顾性分析资料发现早期转换西罗莫司而不是作为初始治疗并不增加急性排异和肝动脉栓塞以及胆道并发症的发生率，仅西罗莫司组高脂血症的发生率高于他克莫司组。Campsen等[12]回顾总结单中心肝移植术后西罗莫司作为初始治疗及CNI类药物在1年内转换为西罗莫司的病人资料，发现西罗莫司并不增加病人死亡率和移植失败，并且初始治疗为西罗莫司的病人术后急性排异和耐激素型排异的发生率反而降低。最近更多的研究同样证实西罗莫司并不增加肝动脉栓塞的发生[13-15]。而且，在两项研究中使用西罗莫司的病人肝动脉栓塞率反而显著降低[13,15]。在本研究中无一例肝动脉栓塞的发生，这可能与对有高危因素的病人（如门静脉取栓者）术后早期给予低分子肝素抗凝和低分子右旋糖酐治疗有关。文献报道，西罗莫司还可能增加早期胆道狭窄的风险，且呈剂量依赖[16]，但在本研究中两组胆道并发症的发生率没有统计学差异，这可能与西罗莫司并不是作为初始治疗，而多在手术2周之后开始使用，且控制浓度较低有关。笔者认为肝移植术后胆道狭窄的发生可能与供肝胆道良好血供的保护和吻合技术更有关。此外，本研究中西罗莫司并未增加切口并发症的发生率，同样可能与使用西罗莫司多在2周之后有关，此时大部分病人切口已愈合。血脂异常是西罗莫司常见的不良反应[17]，本研究中也提示西罗莫司组高脂血症的发生率明显高于他克莫司组，但给予饮食控制和对症处理后多能好转。移植术后新发糖尿病的发生认为与术后糖皮质激素和CNI类药物的应用有关，他克莫司转换西罗莫司后可明显降低糖尿病的发生率。此外，西罗莫司还可引起骨髓抑制，本研究中有2例剔除病例就是因为严重的骨髓抑制而停药更换为他克莫司。总之，术后早期转换西罗莫司为主的免疫抑制方案可延缓肝癌肝移植病人术后肿瘤的复发并延长病人的生存期，且不增加急性排异、肝动脉栓塞、胆道和切口等并发症的发生率。但西罗莫司在肝癌肝移植中的抗肿瘤作用及其安全性，仍需前瞻性大样本随机对照研究来进一步证实。

“挽救性肝癌肝移植”是指患者因肝癌行肝切除术后又因肿瘤复发而行肝移植手术治疗，是因肿瘤复发而采取的“被动的”行肝移植手术治疗。“序贯性肝癌肝移植”是指患者因肝癌行肝切除后对术后病理存在复发高危因素的患者，不等到复发即行肝移植序贯手术治疗。是预防复发而采取的“主动的”肝移植手术治疗。一项来自台湾高雄长庚纪念医院的研究表明，与挽救性肝癌肝移植相比，序贯性肝癌肝移植可降低肿瘤的复发率，有更好的患者5年生存率以及更低的手术死亡率。而且序贯性肝癌肝移植还可以避免患者因肿瘤复发进展导致失去肝移植的机会。因此，对于初次治疗选择肝切除的患者，如果术后病理存在诸如微血管侵犯、切缘阳性等高复发危险因素者，经济条件许可的情况下可主动选择“序贯性”肝移植手术治疗。

病例资料从2004年至2013年6月笔者共收治3例肝移植术后随访患者因自行停药导致急性排斥的病例，现总结如下。患者为2男1女，平均年龄55岁，2例原发病为乙肝后肝硬化失代偿，1例为内停药；术后抗病毒药物1例为拉米夫定+小剂量乙肝免疫球蛋白，2例为恩替肝癌合并丙肝；术后免疫抑制剂均为FK506+MMF+激素，激素均在术后3月停用；抗病毒方案为拉米夫定或恩替卡韦+小剂量乙肝免疫球蛋白，保持抗HBsAb滴度大于100U，丙肝未予治疗；平均肝移植术后时间为4年。患者均因自行停止服用抗排斥药物出现肝功能异常而入院治疗，平均停药时间28天。结果3例患者入院后，立即给予恢复停药前口服FK506及MMF，FK506剂量按每公斤体重0.3mg/kg/q12h，浓度调整在8∽10 ng/mL，MMF 均为0.75g，一天两次。同时行肝穿刺病理学检查明确诊断，MRI+MRCP检查排除胆道梗阻或肿瘤复发，多普勒超声排除血管病变，血清学检查排除乙肝病毒复发，一例合并丙肝的患者复查HCV-RNA为阴性。组织病理学明确3例均为急性细胞性排斥。2例急性细胞性排斥患者给予常规激素冲击治疗，方案：甲强龙360mg，连用3d，然后40mg递减，后换强的松20mg口服，每周递减2.5mg，1例肝功能迅速好转并恢复正常；1例治疗无效，病情加重，迅速出现多脏器衰竭而死亡。1例给予即复宁（50mg连用3d后改25mg连用10d）治疗效果不佳，胆红素出现先降低后升高，后改小剂量激素方案（甲强龙40mg连用3d后改强的松20mg口服递减），肝功能渐好转，病理提示肝细胞轻度浊肿变性，汇管区少量粒细胞浸润，小胆管明显减少消失，有慢排迹象。所有患者治疗期间均给予易善复和贝科能保肝以及思美泰和优思弗减黄治疗。分析肝脏属于实体器官移植中的“免疫特惠器官”，这表现在肝移植术后很少发生严重的急性排斥反应，而且即使发生了急性排斥反应也可完全逆转；肝脏移植还可保护同时或序贯联合移植的其它器官。此外，肝脏是少数移植后可以发生“操作性免疫耐受” （operational tolerance, OT）的实体器官。在因非依从性而自行停药的部分肝移植患者以及因为免疫抑制药物的严重副作用（如淋巴细胞增生或恶性肿瘤）而停药的部分肝移植患者中，研究者发现患者肝脏可以长期保持正常功能，而且无急性排斥的组织学改变，这称为“OT”现象[1，2]。据文献报道，OT在成人肝移植中的发生率为17%∽23%，儿童肝移植中的发生率则高达40%[3]。Orlando等[4]曾系统综述了肝移植术后临床OT的病例，发现在461例肝移植患者中有100例（22%）患者撤药超过1年，最终有163例成功撤药。因此，如何确定这部分可达到OT的肝移植患者就需要寻找可靠有效的免疫耐受分子标志物，目前研究较多集中在嵌合体形成、调节T细胞亚群、树突状细胞以及基因微序列分析等方面，如 Li等[5]通过微序列分析耐受者基因发现了13个与成人和儿童肝移植患者OT相关基因，此后，Sanchez-Fueyo研究小组进一步发现患者外周血与肝组织的基因表达可预测免疫抑制剂撤药的结果[6]。虽然上述微序列研究给人以鼓舞，但至今为止尚未发现理想的可靠的指标。肝移植患者术后是否可成功撤药可能受许多因素的影响，包括患者年龄，原发疾病，免疫抑制方案及其它一些未知因素。一般认为，对于那些肝移植术后5年以上，最近没有发生过急性排斥或其它并发症（如胆道），免疫抑制药物浓度稳定的肝移植患者可考虑缓慢撤药，撤药周期在6∽12个月，且撤药期间应缩短随访间期，随访期间重视肝功能升高的患者的处理，并及时行肝穿刺排除急性排斥的发生，对于因自身免疫性肝病而行肝移植的患者则不应完全撤药[3]。综上所述，肝移植术后部分患者可达到OT状态，但完全撤药应在随访医师严密监测下谨慎进行，要对随访患者加强宣教，严禁自行停药，以免引起严重急性排斥导致移植物功能丧失。在减药期间，一旦发现肝功能异常，应立即恢复免疫抑制剂使用，并行肝穿刺明确病变性质，一般而言，对于轻微的转氨酶升高，恢复免疫抑制药物后多能逆转。而对于自行停药时间过久，肝功能已严重损害的患者，恢复免疫抑制剂的同时，往往需要激素冲击治疗或ATG治疗，但即使完全逆转，也有增加日后慢性排斥发生的可能。参考文献[1] Ashton-Chess J, Giral M, Brouard S, et al. Spontaneous operational tolerance after immunosuppressive drugwithdrawal in clinical renal allotransplantation[J]. Transplantation, 2007, 84(10):1215-1219.[2] Orlando G, Hematti P, Stratta RJ, et al. Clinical operational tolerance after renal transplantation: current status and future challenges[J]. Ann Surg, 2010, 252(6):915-928.[3] Trotter JF, O’Grady J. Operational tolerance after liver transplantation: raising the bar or tripping up? Am J Transplant, 2010(10), 10:2193-2194.[4] Orlando G, Soker S, Wood K. Operational tolerance after liver transplantation[J]. J Hepatol, 2009, 50(6):1247-1257.[5] Li L, Wozniak LJ, Rodder S, et al. A common peripheral blood gene set for diagnosis of operational tolerance in pediatric and adult liver trans-plantation[J]. Am J Transplant, 2012, 12(5):1218-1228.[6] Bohne F, Martinez-Llordella M, Lozano JJ, et al. Intra-graft expression of genes involved in iron homeostasis predicts the development of operational tolerance in human liver transplantation[J]. J Clin Invest, 2012, 122(1):368-382.

我的腔镜之路起始于胆囊切除世界第一例腹腔镜胆囊切除（LC）完成于1987年，我国在1991年由荀祖武完成国内第一例LC！可以这么说，是腹腔镜胆囊开启了腹部外科的腹腔镜微创时代！很多医生的第一例腹腔镜手术都是从胆囊切除开始的！我本人也不例外！粗略统计，从2006年开始，我已切除胆囊无数，现在随着对胆囊功能的认识以及为满足特殊患者的要求也开展保胆手术，从最初的四孔到三孔再到现在的一孔，也在不停的学习进步！术前经常有病人问手术是大是小，我也常回答是小手术不要担心！但其实在我们医生眼里，手术无大小，每一例都需要认真的对待，力求完美！幸运的是，截止目前本人尚未发生一例严重并发症（如胆总管损伤）！但回顾以往，身边曾有不同医生在开展LC起始阶段发生过胆总管横断损伤，其中不乏高年资医生， 部分给患者此后的生活带来灾难性后果！下面就举一个我遇到过的由LC带来严重后果的病例！ 一例由LC导致严重后果的病例某患者因胆囊结石在某地方医院常规行LC，术后确认胆总管横断伤而行二次手术胆肠吻合！遗憾的是二次手术时未处理好，又损伤了右肝动脉！此后患者反复胆道感染，肝内胆管结石形成，最终导致肝脏毁损性变化！发生这么严重后果，不禁让人唏嘘！此患者后来最终在我院行肝移植手术治疗，目前已健康存活10年余！