薛恺医生的科普号

您真的了解您的疾病吗?什么是PNH?常见症状有哪些?怎么治疗呢?1.什么是PNH?PNH是一种由后天基因突变造成并导致红细胞破裂(医学上称“溶血”)的血液疾病。一般来说，正常红细胞膜上有几种保护性蛋白，可使红细胞免受机体的补体系统(先天免疫系统的一部分)误伤。然而，PNH患者造血干细胞的PIG-A基因发生了突变，突变后血细胞膜表面的锚连蛋白缺失，血细胞失去这些蛋白的保护，对补体高度敏感，进而导致溶血等一系列的临床症状。PNH发病实际上没有年龄限制，从2岁到80岁以上都有可能发生，但无论国内外均以青壮年患者居多，20~40岁约占77%。这也意味着，一旦发病对个人和家庭都是不小的考验。研究显示，87.1%的受访者受PNH影响无法上学或工作。最普通的外表下面却暗藏最险恶的杀机，这句话用来形容“超级罕见病”PNH一点也不过分。PNH是一种慢性破坏性、威胁生命的疾病，研究显示，若得不到有效治疗，PNH患者5年死亡率约为35%。PNH虽然以溶血为主要症状，导致反复的血红蛋白尿和持久的贫血，但其危害不仅限于此。更严重的是由溶血引起的并发症包括血栓，肾功能障碍，肺动脉高压等，是引起PNH患者死亡的重要原因。其中血栓是最危险的并发症之一。2.  什么是溶血?有什么危害?溶血指红细胞被破坏的现象，溶血分为血管内溶血与血管外溶血，这两类溶血都会导致PNH症状。正常人可以通过免疫系统保护机体，而补体系统是免疫系统的重要组成部分。但是PNH患者由于基因突变，补体系统变得敌我不分，开始攻击体内红细胞引发溶血溶血会导致血红蛋白水平下降，进而导致疲乏、呼吸急促等贫血症状。举个例子：普通红细胞表面有一层保护性蛋白质，就像是蛋糕工厂流水线生产出的“蛋糕”，每个合格的蛋糕外包装上都有“数字身份证”(二维码)。跟随流水线自动进入电子扫描区域，嘀声后即通过“AI质检”，进入下一个工序。PNH患者造血干细胞特定基因突变，导致红细胞缺失了保护性蛋白质。就像合格的蛋糕外包装不慎缺失了“数字身份证”，被AI质检判定为“不合格”蛋糕而销毁处理。这样缺失“数字身份证”的红细胞被补体“误伤”，在血管内发生溶解、破裂，即血管内溶血。质检的重要性不言而喻。当蛋糕送到门店，门店“质检老师傅”会对蛋糕--上架预查。没有“数字身份证”的蛋糕就被判定为“不合格”产品，而被销毁处理。这样缺失“数字身份证”的红细胞被补体“误伤”在脾脏、肝脏中被破坏，发生血管外溶血。发生溶血后，会有哪些表现呢?红细胞被破坏后最后随着尿液排出，表现为血红蛋白尿，尿液外观为呈酱油或浓茶色。伴乏力易疲倦、腰腹疼痛、发热等。溶血加重还可能有头痛、皮肤苍白、体力活动后呼吸困难、心跳加快或胸痛等等症状。3.     PNH患者有哪些症状?PNH的表现很复杂，主要说来有三大表现：溶血、造血功障碍、血栓形成。溶血：表现为血红蛋白尿，尿液外观呈酱油或浓茶色。一般持续2~3天，重者1~2周，甚至持续更长时间，伴乏力、腰腹疼痛、发热等。造血功能障碍：主要是血细胞减少，可出现贫血、白细胞减少或者血小板减少，常常表现为面色苍白、头晕气短、感染发热、出血等。血栓形成：血栓简单点讲就是血凝块堵塞在血管里，把血液在血管里流动看作水在河里流淌，血凝块就相当于“淤泥”，河里淤泥多了容易造成河道狭窄，在流动中堆积越来越多，聚集到一定程度就会导致血管栓塞，简称血栓。PNH患者更容易出现血栓，29%~44%的PNH患者至少发生过1次血栓栓塞事件。同时，PNH血栓也是患者死亡的主要原因，占PNH相关性死亡的40%-67%。对于患者来说，重点是注意自我监测可疑血栓发生的症状，如有以下症状，及时去医院就诊。确诊后医生可能会根据情况给予控制溶血或抗凝治疗。值得注意的是，并不是每个患者都会具备所有表现，有的人只表现一种，有的人会出现多种症状。PNH是一种复杂的疾病，累及人体多个部位，且引起溶血(红细胞破裂)持续存在，并非只出现于夜间。所以当出现不适时，及时就医由专业的医生判断。4.怎么治疗PNH?尽管是一种罕见疾病，但PNH患者长期承受病痛折磨，还会伴随常见的并发症，如若不及时治疗，生存和生活质量受到严重影响。因此“和别人一样正常工作和生活”既是患者所求，也是社会共期盼。治疗方面，从传统对症治疗到C5补体抑制剂治疗，PNH治疗取得了巨大进展，但大部分患者仍有残留贫血、疲乏和输血依赖。此后，陆续研发出的一些新型补体抑制药物，如B因子补体抑制剂，弥补了C5补体抑制剂仅控制血管内溶血的不足，同时能够控制血管外溶血，PNH患者将迎来更佳治疗。既往治疗方式：过去，PNH的治疗手段有限，以激素为代表的传统治疗手段不能有效控制溶血，且长期使用副作用大；而骨髓移植虽然是唯一可以治愈PNH的治疗方法，却有一定的风险，需要多方面因素考虑。后来，C5抑制剂的出现开启了PNH补体抑制剂治疗新时代，控制血管内溶血的同时也能降低血栓等严重并发症的发生率。但另一方面，由于C5抑制剂不能抑制血管外溶血，残存贫血、输血依赖和注射不便的问题仍然影响着患者的生活质量。目前，更多新型补体抑制剂的出现，为PNH患者回归正常生活和工作创造了契机。口服B因子抑制剂能够弥补C5补体抑制剂的多项缺陷，大大改善生活质量。相信我国在PNH领域的诊断和治疗水平将会不断地突破和提升，未来PNH患者会有更多的治疗选择经过系统正规的治疗，脱离输血。

一、引言 噬血细胞综合征（HemophagocyticLymphohistiocytosis,HLH）是一类由于免疫系统异常活化导致的严重血液系统疾病，其中EBV（Epstein-BarrVirus，EB病毒）感染是重要病因之一。EBV相关噬血细胞综合征以其复杂的临床表现和高致死率，成为血液科医师和患者共同关注的重点疾病。本文将详细介绍该病的病因、症状、诊断方法、治疗及预防等方面。 二、诊断方法 EBV相关噬血细胞综合征的诊断是一个复杂的过程，需要综合患者的临床表现、实验室检查和影像学等多种信息。以下是一些关键的诊断方法： 1.临床症状评估   -发热：持续性高热，体温常超过38.5°C，持续7天以上。  -肝脾肿大：肋缘下可触及肿大的肝脏和脾脏。  -血细胞减少：外周血中出现两系或三系血细胞减少，如血红蛋白低于90g/L，血小板低于100×10^9/L，中性粒细胞低于1.0×10^9/L等。  -其他：如淋巴结肿大、皮疹、黄疸、神经系统症状等。 2.实验室检查   -血常规：全血细胞减少，特别是血小板和白细胞减少明显。  -血液生化：肝功能异常，如转氨酶升高；血脂异常，如甘油三酯升高和纤维蛋白原降低。  -免疫学检查：NK细胞活性降低或缺如，sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）水平显著升高。  -EBV相关检测：    -EBV抗体：用于判断EB病毒感染状态。    -EBV-DNA拷贝数：反映病毒载量，拷贝数越高提示预后越差。    -EBV感染细胞分型：B细胞感染预后相对较好，T细胞、NK细胞或混合性感染预后较差。 3.特殊检查   -骨髓穿刺与活检：骨髓涂片检查可发现噬血现象，即巨噬细胞吞噬血细胞。多次骨髓涂片有助于发现早期不明显的噬血现象。骨髓活检术则能提供更详细的骨髓病理信息。  -影像学检查：如B超、CT或MRI，用于评估肝脾肿大程度及其他受累器官情况。PET-CT有助于发现全身多发的淋巴结肿大和噬血现象。  -脑脊液检查：对于疑似中枢神经系统受累的患者，脑脊液检查有助于明确诊断。 4.分子生物学检查   -基因筛查：对于疑似原发性HLH的患者，可进行基因筛查，以明确是否存在已知的HLH相关基因缺陷。 5.综合诊断   -HLH-2004诊断标准：目前国际上广泛采用的诊断标准，包括明确的HLH相关基因缺陷和/或满足以下8条临床表现和实验室检测指标中的5条：发热、脾大、血细胞减少、高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症、血清铁蛋白升高、NK细胞活性降低或缺如、噬血现象以及sCD25水平升高。 三、其他重要信息 1.早期诊断的重要性 EBV相关噬血细胞综合征病情进展迅速，早期诊断和及时治疗对于改善预后至关重要。因此，对于疑似患者，应尽快完善相关检查以明确诊断。 2.治疗方法 治疗方法包括化疗、免疫治疗、抗病毒治疗和异基因造血干细胞移植等。具体治疗方案需根据患者病情和医生评估制定。 3.预防 预防EBV感染是降低EBV相关噬血细胞综合征风险的重要措施。保持良好的个人卫生习惯、避免与感染者密切接触、接种相关疫苗等均可降低感染风险。 四、总结 EBV相关噬血细胞综合征是一种严重的血液系统疾病，其诊断需综合患者的临床表现、实验室检查和影像学等多种信息。早期诊断和及时治疗对于改善预后至关重要。因此，对于疑似患者，应尽快完善相关检查以明确诊断，并根据患者病情制定合适的治疗方案。同时，加强预防措施以降低感染风险也是降低该病发病率的重要措施。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征接下来我们就聊聊这种疾病的诊断与治疗。一、CLL/SLL诊断：我们从以下3项标准可以诊断：①外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×10 9 /L。②外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞＜55%。③典型的流式细胞术免疫表型：CD19+ 、CD5 + 、CD23 + 、CD200 + 、CD10 ﹣ 、FMC7 ﹣ 、CD43 + ；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞术确认 B 细胞的克隆性，即 B 细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ＞3∶1 或＜0.3∶1）或＞25%的 B 细胞 sIg 不表达。而SLL是与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。其临床特征有：①淋巴结和（或）脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血单克隆B淋巴细胞＜5×10 9 /L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Lugano Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：①B细胞克隆性异常；②单克隆B淋巴细胞＜5×10 9 /L；③无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径＜1.5 cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。对于CLL表型MBL，需根据外周血克隆性B淋巴细胞计数分为“低计数”MBL（克隆性B淋巴细胞＜0.5×10 9 /L）和“高计数”MBL（克隆性B淋巴细胞≥0.5×10 9 /L），“低计数”MBL 无需常规临床随访，而“高计数”MBL的免疫表型、遗传学与分子生物学特征与Rai 0期CLL接近，需定期随访。二CLL/SLL分期与预后：CLL 患者的中位生存期约为 10年，但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间，以及LDH、β 2 微球蛋白（β 2 -MG）、胸苷激酶1（TK1）等临床和实验室检查指标是重要的传统预后因素。临床上评估预后最常使用Rai和Binet。但是这两种临床分期系统存在以下缺陷：①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。目前预后意义比较明确的生物学标志有：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态及片段使用，染色体异常［推荐CpG寡核苷酸刺激的染色体核型分析，FISH检测del （13q）、+12、del （11q）（ATM基因缺失）、del （17p）（TP53基因缺失）等］，基因突变［推荐二代基因测序检测 TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3 等基因］，CD38 及 CD49d 表达等。IGHV基因无突变状态的CLL患者预后较差；使用VH3-21片段的患者，无论IGHV的突变状态，其预后均较差。具有染色体复杂核型异常、del （17p）和（或）TP53 基因突变的患者预后最差，TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨，del （11q）是另一个预后不良标志。推荐应用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估。CLL-IPI通过纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV基因突变状态、β 2 -MG、临床分期、年龄，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组（表2）。上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗患者获得，新药或新的治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。三、CLL/SLL 鉴别诊断：根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B-CLPD相鉴别。根据CLL免疫表型积分系统（CD5 + 、CD23 + 、FMC7 ﹣ 、sIg dim 、CD22/CD79b dim/﹣ 各积1 分），CLL 积分为 4～5 分，其他 B-CLPD 为 0～2分。积分≤3分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学、分子生物学检查等进行鉴别诊断（特别是套细胞淋巴瘤），具体参照《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）》（中华血液学杂志，2018年第5期）。四、CLL/SLL治疗（一）治疗指征，不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。1. 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。2. 巨脾（如左肋缘下＞6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。3. 巨块型淋巴结肿大（如最长直径＞10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。4. 进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多＞50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。当初始淋巴细胞＜30×10 9 /L，不能单凭LDT作为治疗指征。5. 外周血淋巴细胞计数＞200×10 9 /L，或存在白细胞淤滞症状。6. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7. 至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如 ECOG 体能状态≥2 分；不能进行常规活动）；③无感染证据，体温＞38.0 ℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗＞1个月。8. 临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每2～6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。（二）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化，包括肝肾功能、电解质、LDH、β 2 -MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析（CpG 寡核苷酸刺激）；⑧HBV 检测；⑨FISH 检测 del（13q）、+12、del （11q）、del （17p），检测 TP53 和 IGHV 等基因突变，因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义，故在有条件的单位，可开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。特殊情况下进行检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；妊娠筛查（育龄期妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查；PET-CT检查（怀疑Richter转化时）等。（三）一线治疗选择符合条件的患者应优先入组各项临床试验，其余初治患者推荐如表选择。难治及复发患者治疗方案包括：未用过的初治方案、苯达莫司汀＋利妥昔单抗（适用于无del（17p）/TP53突变患者）、来那度胺＋利妥昔单抗。（四）维持治疗1. 一线治疗后维持：结合微小残留病（MRD）评估和分子遗传学特征进行维持治疗，对于血液中MRD≥10 ﹣2 或MRD＜10 ﹣2 伴IGHV基因无突变状态或del （17p）/TP53基因突变的患者，可考虑使用来那度胺进行维持治疗。原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。2. 二线治疗后维持：取得CR或PR后，使用来那度胺进行维持治疗；原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。（五）新药治疗与新疗法欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速发展，伊布替尼已经在国内上市，并获得一线适应症，而在国外上市的药物包括Obinutuzumab、奥法木单抗（Ofatumumab）和艾代拉利司（Idelalisib）、BCL2 抑制剂 Venetoclax等。此外，CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中显示出一定的疗效。（六）造血干细胞移植auto-HSCT 有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐采用。allo-HSCT目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植，近年来随着小分子靶向药物的使用，allo-HSCT的地位和使用时机有所变化。适应证：①一线治疗难治或持续缓解＜2～3年的复发患者或伴 del （17p）/TP53基因突变CLL患者；②Richter转化患者。（七）组织学转化或进展对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断，当无法切除活检时，可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查明确诊断。PET-CT检查可用于指导活检部位（摄取最高部位）。组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。对于前者，有条件的单位可进行CLL和转化后组织的IGHV 基因测序以明确两者是否为同一克隆起源。组织学进展包括：①加速期CLL：增殖中心扩张或融合（＞20倍高倍视野的宽度）且Ki-67＞40%或每个增殖中心＞2.4个有丝分裂象；②CLL伴幼稚淋巴细胞增多（CLL/PL）：外周血的幼稚淋巴细胞比例增加（＞10%～55%）。治疗前除进行常规CLL治疗前评估外，还需要进行PET-CT检查或增强CT检查。1. Richter综合征：对于Richter综合征患者，需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案。（1）克隆无关的 DLBCL：参照 DLBCL 进行治疗。（2）克隆相关的DLBCL或不明克隆起源：可选用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）等方案，如取得缓解，尽可能进行allo-HSCT，否则参照难治复发DLBCL治疗方案。（3）cHL：参考cHL治疗方案。2. CLL/PL 或加速期 CLL：CLL/PL 或加速期CLL不同于Richter综合征，但预后较差，迄今为止最佳的治疗方案尚不明确。临床实践中，参照CLL治疗方案。

1）怎么挂号？（线上/线下的方式，首次就诊/复诊需要什么）l首次就诊：(1)、网上预约：www.rjh.com.cn(2)、现场预约：门诊一楼便民服务中心、各楼层护士台(4)、自助预约：医院各楼层大厅自助预约机(5)、电话预约：96886（申康医联平台）(6)、手机APP预约：帮助您更方便的预约(7)、微信服务号预约：关注微信服务号“瑞金医院门诊”享受自助服务l复诊挂号流程：线上：微信搜索“上海瑞金医院”—“医疗服务”-“线下医疗”-选择科室/院区-按日期挂号；也可通过网上预约：www.rjh.com.cn线下：看病时在诊间内请医生帮助预约下次复诊时间；l特殊复诊患者（需要加号的复诊患者）：条件1：适用于需要做检查的患者：需要给医生查看的，事先与医生沟通可否加号，医生许可后。可在拿到报告后，至医生诊间加号—护士台登记预约—挂号/收费2）提前多久可以挂号？l所有专家门诊号源全部开放预约，预约额满的专家就诊当天将不再提供现场挂号。专家号提前4周早上7：30开始预约。普通门诊、专科/专病门诊号提前12周早上7:30开始预约。（能预约到，当天就能在自助挂号机上挂号缴费）3）因疫情无法到诊，算爽约吗？会影响我后续预约挂号吗？l若因故无法按时就诊者，请在就诊前1个工作日17:00前至医院门诊一楼便民服务中心或致电办理取消预约，初诊患者按原预约渠道办理取消预约，若事先未按规定取消预约，一律视作违约，累计2次违约者将被列入违约名单，在半年内暂停预约挂号资格，但不影响正常挂号。电话：64664140

一．什么是白血病 白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，表现为骨髓中的造血干细胞恶性增殖，产生大量停滞在细胞发育不同阶段的异常癌细胞。这些异常癌细胞缺乏相对应的正常血细胞的生理功能，严重者抑制正常造血，造成贫血、出血及感染，并浸润至淋巴结或其他器官和组织，造成淋巴结或器官肿大、功能丢失，甚而产生疼痛等症状。 临床可表现为发热、贫血、淋巴结肿大、乏力、多汗等，因白血病细胞的生长障碍，导致白细胞停滞在细胞发育的不同阶段，进而在骨髓和其他造血组织中大量累积，使正常造血受到影响。 二．白血病的病因 人类白血病的病因尚不完全清楚，白血病的发生可能是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病，即所谓的“二次打击”学说。其一，各种原因所致的造血细胞内某些基因的决定性突变，激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和(或)生存优势、多有凋亡受阻。其二，一些遗传学改变可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。 三．白血病的分型 一般情况下，白血病可分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病进一步可分为急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病，其起病急、症状重且发展较快；慢性白血病可分为慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，其起病较为缓慢和隐匿，由于其有许多小分子口服靶向药物，使得预后效果较好。 1.急性白血病（AL） 细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。其次根据主要受累细胞，可分为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)。 2.急性淋巴细胞白血病(ALL) 多见于9岁以下的儿童，骨髓细胞检查中可见≥20%的原始淋巴细胞。 3.急性髓系白血病(AML) 多见于15-39岁人群，骨髓象中可见大量幼稚粒细胞。 4.慢性白血病（CL） 细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。 5.慢性髓系白血病(CML) 血常规中可见白细胞增高，骨髓检查中主要为中度成熟的粒细胞。 6.慢性淋巴细胞白血病(CLL) 肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，形态类似于正常成熟的小淋巴细胞。 7.毛细胞白血病 多见于老年男性，外周血和骨髓涂片可检查出毛细胞。 8.幼淋巴细胞白血病 以中老年常见，一般在50岁以上，骨髓象中以幼淋巴细胞为主。 四．主要病因 1.生物因素 主要是病毒感染和免疫功能异常，病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。 2.物理因素 包括X射线、γ射线等电离辐射，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。 3.化学因素 多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。 4.遗传因素 家族性白血病约占白血病的0.7%，单卵孪生子如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1/5，比双卵孪生者高12倍。 其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。 参考资料： [1]沈志祥,腾讯医典,白血病, [2]葛均波,徐永健.血液系统疾病.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2013.7. [3]陈濒珠,林果为,王吉耀.实用内科学[M].第14版.北京:人民卫生出版,2013:2366-2409.

一、什么是淋巴瘤 淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类。 二、淋巴瘤分类 NHL发病率远高于HL是具有很强异质性的一组独立疾病的总和，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。病因病因不清。一般认为，可能和基因突变，以及病毒及其他病原体感染、放射线、化学药物，合并自身免疫病等有关。 三、临床表现 全身表现包括：1.全身症状恶性淋巴瘤在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、瘙痒、盗汗及消瘦等全身症状。2. 免疫、血液系统表现恶性淋巴瘤诊断时10%～20%可有贫血，部分患者可有白细胞计数、血小板增多，血沉增快，个别患者可有类白血病反应，中性粒细胞明显增多。乳酸脱氢酶的升高与肿瘤负荷有关。部分患者，尤其晚期病人表现为免疫功能异常，在B细胞NHL中，部分患者的血清中可以检测到多少不等的单克隆免疫球蛋白。3.皮肤病变恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现，皮肤损害呈多形性，红斑、水疱、糜烂等，晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下，皮肤感染常经久破溃、渗液，形成全身性散在的皮肤增厚、脱屑。 四、检查 1.血常规及血涂片血常规一般正常，可合并慢性病贫血;HL可以出现PLT增多、WBC增多、嗜酸性粒细胞增多;侵袭性NHL侵犯骨髓可出现贫血、WBC及PLT减少，外周血可出现淋巴瘤细胞。 2.骨髓涂片及活检HL罕见骨髓受累。NHL侵犯骨髓，骨髓涂片可见淋巴瘤细胞，细胞体积较大，染色质丰富，灰蓝色，形态明显异常，可见“拖尾现象”;淋巴瘤细胞≥20%为淋巴瘤白血病;骨髓活检可见淋巴瘤细胞聚集浸润。部分患者骨髓涂片可见噬血细胞增多及噬血现象，多见于T细胞NHL。 3.血生化LDH增高与肿瘤负荷有关，为预后不良的指标。HL可有ESR增快，ALP增高。 4.脑脊液检查中高度侵袭性NHL临床III/IV期患者可能出现中枢神经系统受累，或有中枢神经系统症状者，需行脑脊液检查，表现为脑脊液压力增高，生化蛋白量增加，常规细胞数量增多，单核为主，病理检查或流式细胞术检查可发现淋巴瘤细胞。 5.组织病理检查HL的基本病理形态学改变是在以多种炎症细胞的混合增生背景中见到诊断性的R-S细胞及其变异型细胞。免疫组化特征：经典型CD15+，CD30+，CD25+;结节淋巴细胞为主型CD19+，CD20+，EMA+，CD15-，CD30-。NHL淋巴结或组织病理见正常淋巴结或组织结构破坏，肿瘤细胞散在或弥漫浸润，根据不同的病理类型有各自独特的病理表现和免疫表型。6.TCR或IgH基因重排可阳性。 五、诊断 淋巴瘤临床表现多样，虽然可以有慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大，但也可以表现为其他系统受累或全身症状。临床上怀疑淋巴瘤时，可以做淋巴结或其他受累组织或器官的病理切片检查(活检)以确诊。 六、治疗 淋巴瘤具有高度异质性，故治疗上也差别很大，不同病理类型和分期的淋巴瘤无论从治疗强度和预后上都存在很大差别。淋巴瘤的治疗方法主要由以下几种，但具体患者还应根据患者实际情况具体分析。 放射治疗某些类型的淋巴瘤早期可以单纯放疗。放疗还可用于化疗后巩固治疗及移植时辅助治疗。 2.化学药物治疗淋巴瘤化疗多采用联合化疗，可以结合靶向治疗药物和生物制剂。近年来，淋巴瘤的化疗方案得到了很大改进，很多类型淋巴瘤的长生存都得到了很大提高。 3.骨髓移植对60岁以下患者，能耐受大剂量化疗的中高危患者，可考虑进行自体造血干细胞移植。部分复发或骨髓侵犯的年轻患者还可考虑异基因造血干细胞移植。 4.手术治疗仅限于活组织检查或并发症处理;合并脾机能亢进而无禁忌证，有切脾指征者可以切脾，以提高血象，为以后化疗创造有利条件。 5. 靶向治疗：来那度胺、BTK抑制剂等 6.免疫治疗：CAR-T 七、预后 霍奇金淋巴瘤的预后与组织类型及临床分期紧密相关，淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%;而淋巴细胞耗竭型最差，5年生存率仅27.4%;结节硬化及混合细胞型在两者之间。霍奇金淋巴瘤临床分期，Ⅰ期5年生存率为92.5%，Ⅱ期86.3%，Ⅲ期69.5%，Ⅳ期为31.9%;有全身症状较无全身症状为差。儿童及老年预后一般比中青年为差;女性治疗后较男性为好。非霍奇金淋巴瘤的预后，病理类型和分期同样重要。弥漫性淋巴细胞分化好者，6年生存率为61%;弥漫性淋巴细胞分化差者，6年生存率为42%;淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为30%。有无全身症状对预后影响较HL小。低恶性组非霍奇金淋巴瘤病程相对缓和，但缺乏有效根治方法，所以呈慢性过程而伴多次复发，也有因转化至其他类型，对化疗产生耐药而致死亡。但低度恶性组如发现较早，经合理治疗可有5～10年甚至更长存活期。部分高度恶性淋巴瘤对放化疗敏感，经合理治疗，生存期也能够得到明显延长。

什么是滤泡性淋巴瘤（FL）？滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常见的类型之一，我国发病率成逐年增加的趋势，发病年龄较国外低，地域分布上多见于沿海和经济发达地区。滤泡性淋巴瘤来源于生发中心B细胞，85%的患者14号和18号染色体之间发生易位，t(14;18)导致Bcl-2基因突变的淋巴细胞在淋巴结增殖，呈密集“滤泡”生长方式。FL典型的免疫表型为：CD20(+)、CD23(+/-)、CD10(+)、CD43(-)、BCL-2(+)、BCL-6(+)、CD5(-)、CCND1(-)，部分病例可以出现BCL-2(-)或CD10(-)。同时应该检测Ki-67指数，FISH检测可以协助诊断。得了滤泡性淋巴瘤一定需要立刻治疗吗？（1）滤泡性淋巴瘤的分级与分期WHO根据每个高倍镜视野内中心母细胞数量，将FL进一步分为I-III级。FL1-2级和3A级通常按照滤泡性淋巴瘤的诊疗指南进行治疗，而3B级则按弥漫性大B细胞淋巴瘤进行治疗。（2）2022CSCO淋巴瘤诊疗指南的治疗建议•滤泡1-3a级I期/II期滤泡患者以积极治疗为主，患者有望得到长期疾病控制；•滤泡1-3a级III/IV期患者在无治疗指征情况下可以选择观察等待，具备治疗指征后再开始治疗。所有的滤泡性淋巴瘤治疗方案都一样吗？滤泡性淋巴瘤的治疗正在不断发展：CD20单抗、PI3K抑制剂、CD79b抗体偶联药物、CAR-T、双特异性抗体及EZH2抑制剂等新药层出不穷。治疗结束以后还需要注意什么？（1）调节生活方式•淋巴瘤免疫治疗结束后，机体会有一定程度的免疫抑制，因此需要在接受必要后续治疗的同时保持健康有序的生活方式。•从事适合体力的活动和锻炼。•维持充足营养、避免感染和意外伤害。•俗话说“病由心生”，因此无论何时都应该保持积极乐观的心态，这也是战胜疾病的重要因素。（2）随访•随访推荐的原则是：没不舒服定期查，有不舒服随时查。•当患者无任何不适症状时，治疗结束后第1、第2年时推荐3个月复查随访一次，第3-5年推荐6个月复查随访一次。原载《淋巴瘤之家》论坛作者：厦门大学第一附属医院：徐兵教授、李志峰教授

一.什么是骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征（MDS）是一组由于造血干细胞（产生各种血细胞的细胞）损伤导致血细胞（红细胞、血红蛋白、血小板）形成异常或功能异常的细胞（原始细胞）增殖引起的疾病。骨髓是骨头里的海绵样组织，是产生血细胞的地方，当骨髓中造血干细胞出现问题时，可发生MDS。 MDS的确诊要求有特定的恶性特征，如发育异常或细胞遗传学异常。 二．症状 早期可无明显症状 乏力，气促 面色苍白 皮肤粘膜出血或脏器出血 反复感染 三.检查与诊断 血常规：计算血细胞数量； 外周血涂片：检查血细胞的数量、形态等是否正常； 骨髓穿刺：在患者后腰部髂骨用细针抽取少量骨髓液检测，以明确骨髓有无异常； 骨髓活检：在患者后腰部髂骨用活检针取小片骨头及附属骨髓检测，以协助明确骨髓有无异常； 四．病因及分类 正常血细胞的生成时规律有序的，一些因素打断血细胞的正常生成后发生MDS。MDS患者骨髓生成的血细胞是有缺陷的，多在骨髓中或进入外周血后即死亡，随着疾病的进展，不成熟并有缺陷的细胞数量逐渐超过正常细胞，导致贫血、出血及反复感染。 根据病因不同，MDS可分为两类： 原发MDS：无明确诱因，发病原因不明，治疗效果要好于继发MDS； 继发MDS：有明确诱因，多由肿瘤治疗，如化疗或放疗引起，多较难治； 世界卫生组织（WHO）根据MDS累及血细胞种类不同，分为以下几类： 1.MDS伴单系增生异常：此型有1种血细胞发育异常，外周血原始细胞不超过1%，骨髓原始细胞不超过5%； 2.MDS伴多系增生异常：此型有2~3种血细胞发育异常，外周血原始细胞不超过1%，骨髓原始细胞不超过5%； 3.MDS伴环状铁粒幼红细胞增多：此型有1~3种血细胞发育异常，环状铁粒幼红细胞增多超过15%； 4.MDS伴原始细胞增多（亚型1和亚型2）：此型有0~3种血细胞发育异常，骨髓有较多的原始细胞（5~19%）； 5.MDS伴孤立的5q-：此型有1~3种血细胞发育异常，异常细胞具有特征性的基因异常（5q-）； 6.MDS-不能分类型：此型有0~3种血细胞发育异常，满足MDS诊断标准，不能分到上述类型； 五.MDS并发症 ①反复感染：白细胞缺乏易患严重感染 ②难以停止的出血：血小板缺乏引起的出血并难以停止 ③发生白血病风险增加：一些MDS患者最终会发展为白血病，即一种血液系统癌症 六.危险因素 高龄：MDS患者年龄大于60岁； 男性：MDS多发生于男性患者； 重金属：接触过铅或汞等重金属也可引起MDS的发生； 化学品暴露：曾经接触过某些化学品，如吸烟、杀虫剂、笨等药物，发生MDS的可能性增加； 七.治疗方法及治疗药物 1.支持治疗：多数患者需接受支持治疗以缓解乏力等症状，预防出血及感染； 2.药物治疗：药物治疗用于增加骨髓生产正常的血细胞。 ①用于增加血细胞生成的药物：如重组人促红细胞生成素，可减少红细胞输注需求，其他刺激因子，如重组人粒细胞集落刺激因子，可通过增加白细胞数量而减少感染发生； ②用于促进不成熟细胞成熟的药物：去甲基化药物，如地西他滨、阿扎胞苷等，可提高患者的生活质量，并延缓MDS进展为白血病。然而，这些药物只对部分药物有效，并且可能导致血细胞进一步降低； ③用于免疫抑制的药物：一些免疫抑制剂可适用于某些MDS患者，如抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素； ④用于含有特殊基因的药物：MDS患者如有特征性的基因异常（5q-）,可推荐使用来那度胺治疗，其可减少红细胞的输注要求； 造血干细胞移植：在骨髓移植过程种，强化疗可杀灭异常细胞，然后供着的正常造血干细胞替代患者异常的造血干细胞。但是，只有少数病人可接受造血干细胞移植，年龄较大的患者行造血干细胞移植死亡风险非常大，即便是年轻人，造血干细胞移植后也可能有一些并发症存在，移植失败风险也很高。

Whatisirondeficiencyanemia?Anemia(ah-NEE-me-uh)isaconditionthataffectsyourredbloodcells.Thesecellscarryoxygenfromyourlungstotherestofyourbody.Hemoglobin(HEE-moh-glow-bin)istheproteininredbloodcellsthatallowsthemtocarryoxygen.Yourbodyneedsirontomakehemoglobin.Peoplewhohaveanemiadon’thaveenoughhemoglobin.Themostcommoncauseofanemiaiswhenyourbodydoesn’tmakeenoughhemoglobinbecauseitdoesn’thaveenoughiron.Thisiscalledirondeficiencyanemia.Whatcausesit?Somechildrenwithirondeficiencyanemiadonotgetenoughironintheirdiet,butthisisnotacommoncauseinadults.Inwomen,heavybloodlossduringmenstrualperiodscancauseirondeficiencyanemia.Inmenandpostmenopausalwomen,itcanbeawarningsignofulcersorcancer.HowdoIknowifIhaveit?Peoplewithirondeficiencyanemiaoftendonothaveanysymptoms.Astheconditiongetsworse,youmightfeeltiredordizzy,havetroublecatchingyourbreath,haveafastheartbeat,orhaveunusualcravings(suchasforice).Itisimportanttotalktoyourdoctorifyouthinkyouhaveanemia.Heorshewillneedtodoabloodtest. Whoshouldbescreenedforit?Allchildrenshouldbetestedbeforetheirfirstbirthday.Pregnantwomenshouldbescreenedattheirfirstprenatalvisit.Howisittreated?Thefirststepistofindoutwhatiscausingtheirondeficiency.Menandpostmenopausalwomenmayneedtohavetheirstomachandintestinesexaminedtomakesurethattheydonothaveanyhiddenbleeding.Thisisespeciallyimportantinolderadultsbecausecoloncancercancauseirondeficiencyanemia.Premenopausalwomenwillbeexaminedforgynecologiccauses.Pregnantwomenandchildrenwithirondeficiencyshouldtakeironpills.HowcanIkeepfromgettingit?Somecausesofirondeficiencyanemiacanbeprevented.Ifyouaren’tgettingenoughironinyourdiet,tryeatingsmallamountsofmeatorotherfoodshighiniron(suchasdriedapricots,prunes,nuts,limabeans,spinach,andbroccoli).Babiescanhaveformulawithextrairon,andcanstarteatingiron-fortifiedfoodsatfourtosixmonthsofage.Pregnantwomencantakeprenatalvitaminsthatcontainasmallamountofiron.FromAmericanAcademyofFamilyPhysicians

一．什么是多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是最常见的一种浆细胞病，显著特点是骨髓中恶性浆细胞多灶性增生，外周血和/或尿中出现单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），进而导致骨质破坏、贫血、肾功能不全等靶器官功能损伤。 MM是一种老年疾病，国人中位发病年龄为55岁。MM占血液系统恶性肿瘤发病率的10%。是仅次于淋巴瘤的血液系统第二大肿瘤。 二．临床表现 多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。MM的临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。 1.骨痛、骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。 2.贫血和出血 贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。晚期可出现血小板减少，引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。 3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变 肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。 4.神经系统症状 神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。 5.多发性骨髓瘤多见细菌感染 亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。 6.肾功能损害 50%～70%患者尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。 7.高黏滞综合征 可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。 8.淀粉样变 常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。 9.包块或浆细胞瘤 有的患者可以出现肿块，肿块直径几厘米至几十厘米不等，可以是骨性肿块或软组织肿块，这些肿块病理检查多为浆细胞瘤。一般认为合并软组织肿块或浆细胞瘤的患者预后不良，生存期短。 10.血栓或梗塞 患者可出现血液透析造瘘管梗塞、深静脉血栓或心肌梗塞等表现，发生的原因与肿瘤患者易栓及高黏滞综合征等因素有关。 三．临床检查 1.生化常规检查 血清异常球蛋白增多，而白蛋白正常或减少。尿凝溶蛋白（又称尿本周氏蛋白）半数阳性。 在患者的蛋白电泳或M蛋白鉴定结果中会出现特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常规生化检查中，若球蛋白总量增多或蛋白电泳中出现异常高尖的“M峰”，应到血液科就诊，除外骨髓瘤的诊断。 2.血常规检查 贫血多呈正细胞、正色素性，血小板正常或偏低。 3.骨髓检查 浆细胞数目异常增多≥10%，为形态异常的原始或幼稚浆细胞。 4.骨骼X线检查 可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折。 对于MM患者的骨损害，一般认为CT、核磁共振（MRI）等发现病变的机会早于X线检查；这些影像学手段检查对骨损害病变的敏感性依次为：PET-CT>MRI>CT>X线。 5.染色体、荧光原位杂交技术（FISH）等生物学检查 骨髓染色体17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）异常，往往提示高危。荧光原位杂交技术（FISH），特别是用CD138（在大多数骨髓瘤细胞表达阳性）磁珠纯化后的FISH即iFISH检查，更能提高检验的阳性率。这一检测已被用于2015年新修订的国际预后分期系统（R-ISS分期系统）中。 6.血清游离轻链检查 较普通的血或尿轻链检查敏感性高，已被国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家定义为严格完全缓解（sCR）的疗效标准。若MM患者治疗后，血清游离轻链由阳性转为阴性，其疗效为严格完全缓解。 四．鉴别诊断 某些慢性疾病（如风湿系统疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反应性浆细胞增多症和意义未明单克隆丙球蛋白血症（MGUS），需要与MM进行鉴别诊断；此外，一些严重骨质疏松或低磷性骨病或转移癌需要与MM的骨质破坏鉴别。 五．国际诊断标准 国际卫生组织（WHO）诊断MM标准（2001年） 1.主要标准 （1）骨髓浆细胞增多（>30%） （2）组织活检证实有浆细胞瘤 （3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。 2.次要标准 （1）骨髓浆细胞增多（10%～30%） （2）M-成分存在但水平低于上述水平 （3）有溶骨性病变 （4）正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG