李新宇医生的科普号

肝癌在全球肿瘤致死原因中高居第3位，每年导致25万～100万人死亡，中国是肝癌患病率较高的国家。肝癌的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV）感染，HBV携带者中肝癌总体患病率为0.5％，随着年龄的增长，患病率有增高的趋势，70岁时其患病率可达l％。在HBV携带者中，发生肝癌的附加危险因素为男性患者、缺少乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清转换、DNA负荷量增加、直系亲属有肝癌和肝硬化史。目前肝癌的有效治疗方法包括肝切除、肝移植及各种局部消融疗法。治疗方法的选择取决于患者和肿瘤相关的因素以及专业队伍的技术水平。一、肝切除治疗手术切除早期肝癌仍为获得肝癌长期生存的重要手段，随着早期诊断技术的进步，肝癌的切除率已明显提高，尽管如此，由于可行手术切除的肿瘤受多种因素的影响，如肝功能、高龄、伴随疾病、肝癌状况等，手术切除者仍为少数。通常局限性肝癌的最佳治疗方法为根治性手术，但只有约20％的肝癌患者能接受肝切除术并治愈。很多患者由于肿瘤过大或肝硬化合并肝脏储备功能不全而不适宜接受根治性肝切除。腹腔镜肝切除的广泛应用给患者提供了一种创伤更小且肿瘤转归相似的手术方法，具有减少出血、缩短住院时间的优势。由于肝癌的复发与肿瘤的大小、数量、血管侵犯情况和生长方式有关，所以肝切除术后应采用辅助疗法以降低肿瘤的复发率。二、肝移植治疗肝移植被认为是肝癌的另一种主要治疗方法。在肝移植中，由于肿瘤和肝硬化的肝脏都被切除，可以有效地降低肝内肿瘤复发及因肝功能衰竭，门静脉高压等并发症所导致患者死亡的危险性。因此，肝移植是早期小肝癌合并肝功能Child B级和C级肝硬化患者的最佳治疗选择。但是，由于供肝短缺，肝移植的开展受到较大限制。近年来，肝癌患者中的活体肝移植越来越多，缓解了适合移植的肝癌患者数量增多和尸体供肝短缺的矛盾。如肝癌患者等待肝移植的时间长，可考虑以经肝动脉化疗栓塞治疗（TACE）或局部消融疗法以减慢肝癌生长速度。我国已正式启动心脏死亡器官捐献（DCD），随着DCD的进程，供肝短缺将会改善。三、局部消融治疗局部消融技术为不宜手术治疗的小肝癌提供了首要的选择。局部消融治疗是一种低侵袭性的方法，以药物杀灭癌细胞或使用能量消融肿瘤，达到治疗的效果。在不同的局部消融治疗方法中，常用的是经皮酒精注射（PEI）、经皮微波固化（PMCT）、射频消融（RFA）。局部消融常用于肝内小肝癌的治疗，也用于多发性肝癌患者的肝内局部性肝癌的控制、以及肝癌患者等候肝移植时减慢肿瘤生长速度。RFA对小肝癌（直径3 cm以下）有根治疗效。RFA是无肝外肿瘤患者的治疗方法之一，可达到治愈肝癌的效果。RFA是新确诊的肝癌、肿瘤不能切除、肿瘤数量＜4个且直径＜5 cm患者的治疗选择，或作为肝移植的过渡治疗，可通过经皮穿刺的介入方法、腹腔镜或剖腹手术进行。经皮穿刺的介入方法的优点是低创伤性，而通过腹腔镜或剖腹手术进行的优点是较精确及可通过术中探头检查术前影像看不见的肿瘤。射频消融的目的是造成一个比治疗前由CT或MRI计算得出的肿瘤更大的坏死性空洞病灶。肿瘤和空洞大小的比较既用于评估肿瘤消融的程度，也用于评估肿瘤复发的可能性。目前，连续动态MRI或多相螺旋CT扫描被用于规划射频消融治疗和评估治疗效果。射频消融安全性好，总体病死率为0.5％，总体并发症发生率为8.9％，远期疗效较好。四、肝动脉化学栓塞（TACE）和使用药物洗脱微粒的肝动脉化学栓塞（DEB-TACE）治疗正常肝脏的血液供应主要来自门静脉（约80%），而肝动脉只供应少量血液（约20%）。但是，肝癌的主要血液供应来自肝动脉（90%～100%）。因此，通过肝动脉注入化疗药物，不但可使肿瘤组织内的药物浓度提高，更可使全身性的化疗副作用明显减少。以碘化油混悬化疗药物，可使药物高度集中于肿瘤之内，浓度可高出一般周围静脉给药或口服给药的10～100倍，而且药物在肿瘤内可停留数星期甚至数月之久。此外，碘化油还有栓塞肿瘤微细血管的作用。在肝动脉内注入栓塞剂可阻断肝肿瘤的血液供应。如果栓塞剂和化疗药物一起使用，效果更是相得益彰，与任何一种单一治疗方法相比，使肿瘤组织坏死的作用更加显著。此外，栓塞肝动脉可使血流速度减慢，延长药物和癌细胞接触时间。癌细胞的缺血改变，又可使药物更容易吸收进入癌细胞内。TACE已成为不可切除性肝癌的主要治疗方法。对于不可切除性肝癌，TACE治疗比全身治疗更能够提高患者生存率。DEB-TACE是一种新的给药体系，结合了动脉的局部栓塞和邻近组织的化疗，使用方法与传统的TACE相似。DEB-TACE微粒由具有生物相容性的高分子材料作为化疗的黏合物。它减少肿瘤的血供，阿霉素的缓慢释放也增强了局部抗肿瘤的效果，减少了其他部位与化疗药物的接触。但仅凭TACE或DEB-TACE不足以治愈肝癌或使肝癌得到持续性的缓解。五、分子靶向治疗随着对癌细胞的生物学和分子信号转导系统的逐渐认识，几个潜在的干预靶点已被识别，这标志着化疗耐药肿瘤有效靶向治疗时代的到来。索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂，具有较强的抗血管生成作用，但它尚有一定的局限性，对肝功能child-Pugh A级的患者疗效尚可，对于大多数未经选择的晚期肝癌患者，尤其是child-Pugh B级和C级、合并肝硬化或不良预后因素的患者，索拉非尼的效果和安全性依然需要进一步证明。苏尼替尼是另一种抗血管生成的多靶向酪氨酸激酶抑制剂，与索拉非尼的靶向抑制范围有部分重叠，但使用苏尼替尼的患者比使用索拉非尼的患者出现治疗相关毒性的几率更大。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是肝癌中另一种强效的促血管生长因子，肝癌细胞可分泌FGF配体并表达FGF受体。布立尼布是一个针对VEGF和FGF受体家族的小分子酪氨酸激酶抑制剂。大规模3期随机试验研究正在对比布立尼布和索拉非尼单药作为一线治疗药物的疗效或布立尼布作为晚期肝癌患者索拉非尼无效后的二线治疗，或许这些试验的结果有助于揭示bFGF和VEGF靶向用药在治疗晚期肝癌中的潜在作用。利尼法尼(ABT-869)是另一种作用于VEGF和PDGF家族受体的酪氨酸激酶抑制剂。帕唑帕尼是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂。在临床前模型中，帕唑帕尼表现出对细胞增殖和VEGF诱发的VEGFR乏磷酸化具有明显抑制作用，其作用具有剂量依赖性。研究结果显示，帕唑帕尼有良好的耐受性和抗肿瘤疗效。

乙型肝炎的传染源：急性肝炎患者、慢性肝炎患者和乙型肝炎病毒携带者。乙型肝炎病毒的传播途径：主要的传播途径是血液传播（输血和血制品），即非肠道传播或经皮传播，这里所说的经皮传播指皮肤黏膜破损后通过接触传播乙型肝炎病毒；其次是母婴传播，即分娩前后及过程中由带乙型肝炎病毒的母亲 感染新生儿，母乳喂养也可导致母婴传播，该传播途径在我国占很大比重，人群慢性乙型肝炎患者中，大约有40%～50%的患者均来源于母婴传播，母婴传播是传染，而非遗传；第三是密切接触传播，如通过精液和阴道分泌物传播乙型肝炎病毒；第四是医源性传播，比如不安全注射，没有做到“一人一针一管”，污染的注射器和针头等成为了乙型肝炎病毒的传播途径。

全世界慢性乙型肝炎感染的流行病学显示，中国的乙型肝炎感染率较高，属于乙型肝炎高发地带，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率＞8%，美国不足2%。我国九十年代初期和中期做的乙型肝炎病毒血清流行病学研究显示，HBsAg阳性率为9.75%（4.49%～17.85%），男性（11.33%）高于女性（8.23%），农村（10.44%）高于非农村（8.44%），南部高于北部，乡村高于城市，东部沿海高于西部，HBsAg阳性的人群中乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性者占31.94%，乙肝核心抗体（抗-HBc或HBcAb）阳性者占49.81%，乙肝表面抗体（抗-HBs或HBsAb）阳性者占 27.42%。因此，乙型肝炎已成为一个十分严重的公共卫生问题，应引起重视，加强预防，减少发病。

流行病学和实验研究均表明，原发性肝细胞癌属于多因素复杂疾病，是病毒因素、环境因素和机体的遗传因素交互作用，经过多个阶段的发展而产生的。目前，我国原发性肝细胞癌的主要危险因素划分为三类，即确认因素、很可能因素和有可能因素。确认的因素包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素等。有研究显示，乙型肝炎病毒引起肝癌可能通过间接通路(坏死性炎症及再生性损伤)和直接通路(通过将DNA整合到宿主基因组)而起作用。黄曲霉毒素B1有强烈的致癌作用，存在于霉变的玉米、花生等食品中，食品被黄曲霉毒素B1污染严重的地区，肝癌的发病率也较高。乙型肝炎病毒感染与黄曲霉毒素有协同致癌作用，黄曲霉毒素与乙型肝炎病毒存在“化学-病毒”交互作用。在全球范围内，丙型肝炎病毒是肝癌的主要病因，是否为中国肝癌的危险因素，尚不能一概而论，但丙型肝炎病毒感染是肯定的促癌因素。很可能的因素有糖尿病、遗传性代谢性障碍——α-抗胰蛋白酶缺乏、各种原因的肝硬化等。研究认为，糖尿病为肝细胞癌的协同病因，尚不能确定糖尿病为原发性肝细胞癌的独立病因。有可能的因素，如缺乏蔬菜摄入、口服避孕药、电离辐射、三氯乙烯暴露等。 下列因素可增加原发性肝细胞癌的患病几率：①慢性肝炎病史5年以上；②家族中已有确诊的肝癌患者；③长期酗酒；④长期食用腌腊、烟熏、霉变等食品者；⑤长期工作压力过大、工作负荷过重或长期精神压抑者。

日常门诊中，很多患者都会提到“一定要做增强CT和磁共振检查吗”，要解决这个疑虑，需要我们简单了解肝脏的血供特点。肝脏的血管包括入肝血管和出肝血管两组。入肝的血管又称肝门血管系，包括肝固有动脉和门静脉；出肝的血管是肝静脉系。肝脏血供丰富，肝脏的血含量相当于人体总血量的14%，成人肝每分钟血流量1 500～2 000 ml。门静脉是肝脏的功能血管，占肝血供的3/4，肝动脉是肝脏的营养血管，占肝供血的1/4，压力较门静脉高30～40倍，门静脉对维持肝脏的功能所产生的作用较肝动脉更为重要。以肝细胞癌为例，对比增强的动态CT和磁共振扫描对于肝细胞癌的诊断尤为重要。肝细胞癌的典型表现为在增强扫描的动脉期呈显著强化，在静脉期其强化不及周围肝组织，而在延迟期造影剂持续消退，这是肝细胞癌高度特异的影像学表现。确切的肝细胞癌诊断，需要平扫期、动脉期、静脉期、延迟期的四期检查，后三期均需依赖增强扫描得以实现。因此，为了更好的明确肝脏占位性病变（肝脏的包块）的良恶性，还是建议患者进行增强CT和磁共振检查。

恩替卡韦在乙型肝炎表面抗原阳性患者肝移植手术前后的应用乙型肝炎病毒（HBV）感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用恩替卡韦等抗病毒药物将HBV DNA降至最低水平，一方面可降低患者移植后HBV复发的风险，另一方面可使部分失代偿期肝硬化患者病情得到缓解，从而减少等待移植期间死亡。HBV相关终末期肝病患者肝移植后还可长期应用抗病毒药物联合乙型肝炎免疫球蛋白治疗以预防HBV感染复发。研究认为，恩替卡韦联合乙型肝炎免疫球蛋白可使肝脏移植术后患者乙型肝炎表面抗原低于检测下限，无HBV DNA再次出现阳性的患者，且恩替卡韦联合乙型肝炎免疫球蛋白预防移植肝HBV再感染的耐受性良好。 因此，HBV感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用恩替卡韦，将HBV DNA降至最低水平，以降低患者肝移植后HBV复发的风险，并可使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解。恩替卡韦联合乙型肝炎免疫球蛋白可用于预防移植肝再感染HBV，治疗无固定疗程，需长期维持治疗。恩替卡韦治疗期间的监测与随访恩替卡韦治疗过程中应对相关指标进行定期监测和随访，这些指标包括①生物化学指标：丙氨酸氨基转移酶等肝功能指标的监测，应在治疗开始后每月1次，连续监测3次，以后随病情改善可每3个月1次；②病毒学标志物：治疗开始后每3个月检测1次HBV DNA，每3～6个月检测1次乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗原和乙型肝炎e抗体；③治疗监测遵循个体化原则，根据不同患者的具体病情进行相应的调整。恩替卡韦抗病毒治疗应慎重停药，延长恩替卡韦疗程可减少复发。对于恩替卡韦停药后的随访，停药后半年内至少每2个月检测1次丙氨酸氨基转移酶、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗体和HBV DNA，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，可缩短随访间隔。恩替卡韦治疗期间应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者依从性。治疗依从性好的患者如出现病毒学应答不佳或病毒学突破，应及时进行HBV基因型耐药检测，并根据检测结果调整治疗方案，以避免随后可能出现的肝炎发作与肝功能失代偿等情况。 恩替卡韦长期治疗的安全性 目前，恩替卡韦己应用于大量慢性乙型肝炎患者，注册临床试验与临床实践均表明恩替卡韦具有良好的安全性与耐受性，但治疗期间应密切监测患者肝功能、HBV DNA、血乳酸、肌酐等指标。