张士宁医生的科普号

经常有患者就“大脖子”问题咨询，有了大脖子就是得了甲亢。现就这个问题初步解答：“大脖子”就是脖子前方增、肿大，一般来说最常见的原因是甲状腺增大。甲状腺肿大的原因很多，当然甲亢是比较常见原因之一。也就是说甲亢可以形成“大脖子”，相应来说，“大脖子”不止甲亢一个原因。以下就甲状腺增大的常见原因罗列：1、慢性淋巴性甲状腺炎(桥本甲状腺炎) 2、甲状腺功能亢进引起甲状腺肿大的疾病还甲状腺功能亢进，有肿大的甲状腺质地柔软，触诊时可有震颤，可能听到"嗡鸣"样血管杂音，是血管增多、增粗、血流增速的结果。 3、甲状腺肿单纯性甲状腺肿会导致甲状腺肿大，表现为腺体肿大很突出，可为弥漫性，也可为结节性。 4、甲状腺腺瘤甲状腺腺瘤，可形成局部肿块，肿瘤较大时可出现颈部肿大。5、甲状腺癌甲状腺癌也是导致甲状腺肿大的祸首之一。甲状腺癌在触诊时包块可有结节感，不规则、质硬。因发展较慢，体积有时不大，易与甲状腺腺瘤、颈前淋巴结肿大相混淆。 从上面罗列的常见原因分析，甲状腺肿大的原因很多。所以，一旦发现脖子增大，最好到医院进行检查，明确病因很有必要。

甲状旁腺位于甲状腺后方，甲状旁腺功能亢进（甲旁亢）会影响全身钙、磷、维生素D、骨骼代谢，可以发生骨骼变形，骨质疏松，频发骨折，腰腿酸痛等临床表现，甚至危及生命，严重影响患者生活质量。甲状旁腺典型的表现就是血钙增高。一般来讲如果具备下列条件之一就要考虑接受手术治疗：（1）高钙血症（2）严重骨营养不良（3）骨骼疼痛或皮肤瘙痒（4）碱性磷酸酶持续升高等。而一旦在继发性甲状旁腺功能亢进的基础上演变为三发性甲状旁腺功能亢进，手术治疗已属必然。以下病例就是一个典型的甲状旁腺肿物，在我课题组行消融手术治疗：上图为核医学甲状旁腺扫描图像：箭头表示甲状旁腺显影。上图彩超显示甲状旁腺增大，化验甲状旁腺激素增高。以上病例由我课题组采用消融术治疗，手术设计消融单侧甲状旁腺（核医学提示的功能亢进的结节）。 消融治疗后第5天甲状旁腺激素水平将至正常，血钙15天后恢复正常。

常用的乳腺癌肿瘤标志物检查项目；1.血清癌抗原15-3(CA15-3)；临床意义：①在乳腺癌早期诊断中，检查血清CA15；2.血清癌胚抗原(CEA)；临床意义：CEA是一种胚胎性抗原，存在于3~6个；3.血清癌抗原125(CA125)；临床意义：CA125是一种卵巢相关抗原，可见于卵；4.血清癌抗原19-9(CA19-9)；临床意义：CA19-9在胰腺癌、结常用的乳腺癌肿瘤标志物检查项目1.血清癌抗原15-3(CA15-3)临床意义：①在乳腺癌早期诊断中，检查血清CA15-3可作为一种乳腺良恶性病变鉴别、乳腺癌确诊的有效辅助手段。②CA15-3是目前监测乳腺癌术后复发、转移情况较为理想的血清肿瘤标志物。往往在术前测一次CA15-3，以便与术后测的CA15-3做比较，若术前异常增高的CA15-3水平术后明显下降，则表明患者的病情在一定程度上得到控制。③CA15-3可用于指导临床治疗，如患者CA15-3水平持续升高，则表明病情继续发展，应全面检查，必要时开始或加强化疗、放疗或改用内分泌治疗等。2.血清癌胚抗原(CEA)临床意义：CEA是一种胚胎性抗原，存在于3~6个月正常胎儿的消化道内皮细胞中，在胚胎后期和婴儿出生后，CEA逐渐消失，而患癌后会在体内重新出现。它也是预示肿瘤可能复发或转移的重要指标之一。临床上，常常和CA15-3联检用于乳腺癌的术后监测。当CA15-3和CEA的值同时持续升高并保持较高的水平时，就更应考虑乳腺癌有转移、复发的可能。3.血清癌抗原125(CA125)临床意义：CA125是一种卵巢相关抗原，可见于卵巢上皮癌、子宫内膜癌、乳腺癌等恶性肿瘤。尽管其对乳腺癌的诊断敏感度不如卵巢癌，但与其他肿瘤标志物联合测定，能提高乳腺癌诊断的准确率。4.血清癌抗原19-9(CA19-9)临床意义：CA19-9在胰腺癌、结肠癌等消化系统恶性肿瘤和乳腺癌时均出现异常升高。常常与其他肿瘤标志物联合测定，应用于乳腺癌的诊断。病理组织化验临床上，在确诊为乳腺癌并进行手术切除后，需要对切除的组织做病理化验。常用病理化验“乳癌五项” 如下：PCNA(增殖细胞核抗原P53基因癌基因ER(雌激素受体PR(孕激素受体得出的结果用阳性(+、++、+++、++++)和阴性(-)表示。其中ER、PR阳性说明是激素依赖性乳腺癌，内分泌治疗有效率高，反之内分泌治疗的效果不好;而PCNA(增殖细胞核抗原)、P53基因、癌基因C-erbB-2这三项指标的阳性对于乳腺癌患者就不那么好了，它们的阳性加号越多，说明肿瘤的侵袭性越高，越容易复发、转移，预后也差。下面三幅图为我科微创切除乳腺肿瘤病例（病人查体发现乳腺结节，微创手术证实为纤维腺瘤）第一幅图为手术前检查彩超图像，第二幅为术中微创切除后的彩超图像，第三幅图为肿瘤病理图像，证实为纤维腺瘤

甲亢简介：甲状腺功能亢进(简称甲亢)是由多种原因引起的甲状腺激素分泌过多所至的一组常见内分泌疾病.主要临床表现为:多食,消瘦,畏热,多汗,心悸,激动等高代谢症候群,神经和血管兴奋增强,外一科专家说:以及不同程度的甲状腺肿大和眼突,手颤,胫部血管杂音等为特征,严重的可出现甲亢危相,昏迷甚至危及生命.按其病因不同可分为多种类型,其中最常见的是弥漫性甲状腺肿伴甲亢,约占全部甲亢病的90%,男女均可发病,但以中青年女性多见.男女比例为:1:4 甲亢是一种常见病,多发病,按病因分为原发性甲亢(突眼性甲状腺肿),继发性甲亢，甲状腺肿,高功能腺瘤.原发性甲亢最为常见,是一种自体免疫性疾病,继发性甲亢较少见,由结节性甲状腺肿转变而来.甲状腺功能亢进症是一种较难治愈的疑难杂症,虽不是顽症,但由于甲状腺激素分泌过多而引起的高代谢疾病.甲亢治疗：目前经典的甲亢治疗有三种方法：药物,手术,同位素。长期药物不能治愈的甲亢可以考虑微创消融治疗：微创手术更注重病人的心理,社会,生理(疼痛),精神风貌,生活质量的改善与康复,最大程度体贴病人,减轻病人的痛苦。甲亢微创手术与传统开放性手术相比,具有以下无可比拟的优越性： 1.患者的疼痛感小2.术后恢复快：甲亢微创手术的术后住院时间较短,一般2-3天即可出院; 3.手术费用降低：由于手术感染机会小,住院时间短,因此手术费用相对降低. 甲亢微创手术应该比传统手术风险要小,对病人来讲微创手术的创伤是相对小的,对体内组织的破坏也是相对小，基本不出血。目前我的课题组已经开展多例甲亢消融术，效果良好，术后病人的回复良好，甲状腺功能一般3个月以内逐渐恢复正常。

甲状腺结节位于喉结下两侧呈圆形或椭圆形，表面光滑，边界清楚，质地韧实或有囊性感，和皮肤无粘连，无压痛，可随吞咽动作上下移动。多发生于20-40岁青壮年女性。肿块多呈单发或可多发，生长缓慢，多无自觉症状。这种疾病如果不及时治疗，后期会可能出现恶化的风险。治疗方法很多，那么怎么治疗才好呢？ 治疗甲状腺结节常用方法 1、传统药物治疗：主要用于患病时间短，结节合并甲亢、甲减、甲状腺炎时应用药物治疗。目前已经不推荐使用药物治疗甲状腺结节。药物治疗特点：费用低，能很快的控制检查指标和缓解一些临床症状，但是药物副作用大，抗甲状腺药物一般损伤肝肾和减少白细胞，用药期限一般是2-3年，不能擅自停药，停药的复发率在30%～50%左右，绝大多数人服抗甲状腺药物均能耐受，但确实也有少部分病人可出现过敏、骨髓抑制、肝损害，所以患有严重肝病的患者不能采用药物治疗。对口服抗甲状腺药物的患者，需定期到医院检查血象、肝功能。有时应用131I治疗功能性甲状腺结节，可以获得很好的疗效。 2、手术治疗：主要用于患病时间长，长期药物治疗后无效果的甲亢、结节、腺瘤等。特点见效快。缺点：费用高，后遗症多，导致甲状腺被破坏，术后会转为不可逆的甲状腺功能减退，然后需要终身吃药。手术风险性高，术中可能会损伤甲状旁腺和喉返神经，术后出现声音嘶哑.低钙血症等。 3、甲状腺RFA射频消融术”治疗甲状腺结节合理选择技术 甲状腺RFA射频消融术技术是在结节内部组织间热消融治疗，从病灶处直接消融结节，疗效和手术切除相当。此外消融技术会促使人体巨噬细胞/免疫细胞活性增强，同时激活抗体，一次超微创，一般无需担忧造成甲状腺功能减退而服用甲状腺激素片。超微创手术过程无痛苦，创口约1毫米，不留疤痕，不影响美观。图1 RFA手术模拟图图2 传统手术瘢痕图3 RFA手术无瘢痕

1.射频消融技术的原理 射频消融（RAF）是一种微创介入治疗方法,RFA技术已被广泛应用于治疗全身多种器官的疾病，除了可以灭活肿瘤，还能减少瘤负荷达到止痛、降低激素分泌等目的。RFA属于肿瘤热疗的范畴，其基本原理是利用热能损毁肿瘤组织，由电极发出射频波使其周围组织中的离子和极性大分子振荡撞击摩擦发热，将肿瘤区加热至有效治疗温度范围并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞。同时，射频热效应能使周围组织的血管凝固，形成一个反应带，使之不能向肿瘤供血而防止肿瘤转移。另外，RFA不但可以杀灭肿瘤，也可以增强T淋巴细胞、NK细胞、红细胞等免疫状态，从而起到非特异性肿瘤杀灭作用。2.甲状腺射频消融技术的临床应用 目前临床上用于甲状腺疾病治疗的主要是B超引导下射频消融，操作前多使用利多卡因行局部麻醉，病人不能耐受时也可以使用颈丛麻醉。现主要用于治疗一些相对较小的良性结节，一些自主高功能性肿瘤，不能完全切除的甲状腺癌或甲状腺癌术后复发，不愿手术的患者，大结节需要缩小达到颈部美容效果的患者；高频超声可以清晰的显示直径2mm的甲状腺结节。行射频消融时，B超引导下可以非常清楚地看到针尖部位呈不规则回声增强变化，这可以大致判断最终所引起组织凝固坏死的范围，保证操作范围远离甲状腺被膜以内，定位相对准确，一般操作时中心灶的温度保持在60—80摄氏度，而有效范围之外的温度多在40度以下，这样可以避免喉返神经的损伤；且射频针非常纤细，不会在颈部留下瘢痕，操作简便，费时短。3.我们的研究成果 我们团队研究射频消融技术取得一定的成绩。突破了甲状腺结节大小对射频消融技术使用的限制，对于大结节（3CM以上）采用多点依次消融技术，能达到一次治愈的效果(如下图所示)。A：甲状腺大结节 B：射频治疗中，可以看到射频针C：半年后复查，结节萎缩

大约40%的人在一生中会患癌。过去五十年，我们对癌症机制的理解取得了显著进展，尽管如此，许多机制上的疑团仍然有待解开。本文探讨了癌症作为一种系统性疾病的复杂机制，旨在为癌症的预防和治疗提供参考。 引文 目前已发现＞1000种基因异常与癌症相关，并基于此诞生了许多针对肿瘤细胞本身或局部微环境的治疗。然而，由于肿瘤种类繁多、易于进化，目前的治疗和预防策略仍然有待进一步开发。 癌症的机制，远比想象的更加复杂。 快问快答 01 癌症是一种局部疾病，还是一种系统性疾病？ 尽管癌症最初可能起源于局部，但需考虑不断进化的肿瘤和宿主远处器官之间的交互作用、宿主病理生理状态、体细胞基因多态性的影响，同时还应关注环境暴露。 因此，应把癌症视为一种系统性疾病，它是宿主基因/偶然事件/环境暴露之间交互下的结果。 图：反映癌症复杂程度的“云”，虽然放在了第一个问题下，但它代表了后续所有问题的总和 02 癌症是如何起源的？ 促癌基因突变是许多肿瘤的驱动因子，全身“正常”组织中也存在促癌驱动事件，然而仅有这种事件可能是不够的。 部分环境致癌物既能诱发突变，又能引起炎症（如香烟），而另一些致癌物和非突变性因素（如伤口修复、慢性炎症）不直接引起突变，但会导致慢性炎症，这些因素可能唤醒带有潜在驱动/抑癌基因突变细胞的克隆扩增。 因此，癌症起源是环境因素+宿主因素的共同结果。 图：环境因素与宿主因素的交互作用共同增加了癌症风险 03 除促癌/抑癌基因外，表观遗传是否参与？ 是。暴露于炎症后的“表观遗传记忆”可能参与了肿瘤的发生，且与许多肿瘤的动态异质性相关。在肿瘤的各个阶段，均应对肿瘤细胞本身和TME中的各种细胞的表观遗传组学进行研究。 04 如何看待“肿瘤是未解决的伤口”的观点？ 癌症和伤口修复之间存在相似特征。 伤口愈合在不同的组织中有各自独特的特点；而癌症表型的决定因素，也主要是器官/组织起源，而非驱动基因突变类型。不同组织的肿瘤，即使有相同的驱动基因突变，也因不同组织的独特修复途径，而体现出不同的表型。 与癌症不同的是，伤口愈合具有再生和消退（resolution）两个阶段，其中消退阶段伴随有丝分裂信号减弱。针对消退阶段的研究，可能有助于提供癌症治疗的新思路。 05 肿瘤微环境（TME）发挥了什么作用？ 种子需要土壤。 TME中的生态位提供了影响肿瘤行为、治疗反应和免疫监视的独特生存环境，并随着肿瘤进化而进化。对于不同生态位间的复杂交互作用的理解，对TME时间维度（如不同阶段的细胞群）和空间维度（如促癌和抑癌生态位的差异）的探索，有助于理解肿瘤的时空异质性，开发新的治疗。 此外，转移细胞必须在转移位置创造支持性的生存环境。肿瘤根治性切除后，可能在多年后发生远处转移复发，提示肿瘤细胞能以休眠状态存在于远处器官，这种静止但能再生长的状态，可能得益于休眠生态位的维持，对休眠生态位的理解有望提供消除休眠肿瘤细胞的方法（就像沉睡1000年的古莲子仍能发芽，如能破坏其埋藏的环境，也许就不能“再见天日”了） 图：微观环境和宏观环境 06 肿瘤如何影响免疫宏观环境？ 肿瘤可使造血祖细胞扩增为异常髓细胞，以抑制局部和系统性抗肿瘤免疫环境，塑造促肿瘤TME。这些影响来源于：①肿瘤自分泌；②细胞衰老后释放出IL-6等促炎因子；③肿瘤细胞通过激活DNA损伤感应子，释放1型干扰素，激活炎性小体和IL-1β产物；④微生物激活表达模式识别受体的细胞和炎症因子的释放；⑤肿瘤细胞、周围基质和免疫细胞产生压力诱导的代谢产物。 KRAS、MYC等也可形成免疫抑制微环境，其中T细胞和B细胞浸润减少。宿主自我平衡的变化（如昼夜节律变化、对应激的内分泌反应变化和代谢变化）也影响了免疫反应。 总之，寻找病理性造血的驱动因素、评估肿瘤分泌蛋白质组等，有助于制定未来的治疗框架，以对患者进行免疫分层和免疫治疗决策。 图：促进肿瘤的髓系调节异常的局部和系统驱动因素。IL=白介素；TNF=肿瘤坏死因子；VEGF=血管内皮生长因子；Csf=集落刺激因子；CCL2/7=趋化因子配体2/7；PGE2=前列腺素E2；ROS=活性氧。 07 年龄上的衰老如何与肿瘤相关？ 与衰老相关的累积的慢性基因损伤、表观遗传漂移、组织微环境异常、适应性和固有性免疫的变化，促进了突变细胞的扩增。“年轻就等于抑癌”（youth is tumor suppressive），理解健康组织如何阻止异常克隆扩增、健康生活方式如何影响肿瘤形成的早期阶段，有助于开发治疗肿瘤和延缓衰老的策略。 08 肿瘤中的衰老细胞发挥什么作用？ 在肿瘤中，细胞衰老源于基因毒性压力（治疗导致）、氧化应激、过度激活的有丝分裂信号，持续存在的衰老细胞扮演着促癌角色，而清除衰老细胞的治疗可能发挥一定有益作用。因此，一种双重组合拳（one-two punch），即诱导衰老 + 清除衰老细胞的策略被提出，但合适的药物仍然有待开发。 09 肿瘤如何影响宿主代谢？ 肿瘤可直接（如释放信号分子）或间接（如通过免疫系统对肿瘤的反应）影响宿主代谢。远处器官（如肝、脑）的代谢改变，将促进远处转移、恶病质等后果。对代谢异常的研究，有助于在保留宿主代谢的同时，限制晚期癌症的全身表现；对循环代谢产物的识别，也有助于早期疾病发现。 图：癌症与全身性代谢 10 哪些饮食干预可能有效？ 模拟禁食饮食（FMD）、减少非必需氨基酸摄入、控制饱和脂肪和不饱和脂肪的摄入平衡、低碳水饮食，可能有效。 11 昼夜节律如何影响肿瘤？ 昼夜节律的扰乱，如夜班、跨时区旅行、居住在时区的西部边缘，与癌症发生率升高有关。 转录因子和其阻抑蛋白的此消彼长，为哺乳动物的生物钟提供了转录翻译反馈环，控制着昼夜节律。而阻抑蛋白本身是和抑癌性P53、促癌性c-MYC相关的，昼夜节律的变化会导致抗肿瘤免疫和细胞应激反应的不足，并导致代谢紊乱。 12 神经系统与肿瘤存在何种对话？ 突触和旁分泌神经元的活动，以及癌症固有的神经特征，可以控制癌症的发生、生长、扩散和治疗耐药性，而癌症也可以反过来影响神经系统甚至进行重新编程，导致不利于宿主的反馈环。此外，神经系统还与免疫系统的调节功能、血管生成等相关，具有更广泛的系统性效应。 另外，癌症导致的疼痛，可严重影响患者生活质量。利多卡因具有镇痛、抗肿瘤和免疫效应，一些新的治疗方式（如中和免疫介导的NGF/TNF）可能也有助于缓解癌性疼痛。对于神经-癌症网络的进一步理解，有望开发新的疼痛治疗策略。 13 女性妊娠和哺乳与癌症有何关系？ 妊娠和哺乳可降低患乳腺癌和卵巢癌的风险，例如哺乳12个月可以降低4%的乳腺癌风险，生产1胎可降低7%的乳腺癌风险。 免疫相关基因在怀孕多年后的表达显著上调；妊娠会显著改变肠道和阴道微生物群落；母乳中含有多达600种细菌；对于这些事实如何为母亲带来长期的影响，以及对性激素的研究，有助于发现预防癌症的新机制。 14 癌症中的血栓为什么值得关注？ 与正常人相比，癌症患者血栓风险升高9倍，是癌症死亡的主要原因之一，这与血栓炎症反应失调相关。 造血干细胞变异，中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱（NET），一些癌症细胞释放组织因子，均可促进血栓形成。肿瘤细胞-血小板聚集体可促进肿瘤转移，较高的血小板水平和血小板平足蛋白水平（介导血小板与肿瘤细胞结合），与预后不佳、血栓风险增高相关。 Khorana评分等可预测血栓风险，但仍需要更可靠的标志物；部分新的抗凝治疗（如XI因子抑制剂）处于临床探索阶段。 图：血栓炎症与肿瘤。CLEC2 = C型凝集素样受体2；NET = 中性粒细胞胞外陷阱 15 微生物如何影响癌症？ 微生物与癌症起源和治疗反应相关。 例如，肠道微生物群的特征，与全身性炎症、对免疫检查点抑制剂的治疗反应、不良事件的风险相关。目前认为在肠道等特定部位肿瘤中存在瘤内微生物群，然而其是否存在于广泛类型的肿瘤之中存在争议。 饮食摄入可以改变肠道微生物群，有望提供新的治疗角度；一些治疗方式，如粪菌移植、特定微生物种植、针对促癌类微生物的抗微生物治疗等，有望增强癌症治疗的作用。 16 未来如何基于癌症的复杂性来开发诊治策略？ 包括改进的实验系统和小鼠模型、调节微生物组、培养肿瘤类器官、开展大型人类队列研究、改进患者衍生的异种移植（PDX）模型和患者来源的肿瘤片段（PDTF）工具、利用癌基因成瘾诱导癌细胞向较低恶性的表型转变等方向。 此外，本文还讨论了肥胖、运动对肿瘤的影响，简单来说，4-8%的肿瘤与肥胖相关，而运动能预防或改善某些肿瘤的生存预后，但清晰的机制尚待进一步研究。 总结 未来20年，随着老年/肥胖人口增加、环境因素日渐复杂化，癌症发病率预计还将升高20-50%。更好地理解肿瘤的复杂机制，有望在局部和全身治疗层面取得新的进展。 内容来源：内科大师兄

泡沫硬化疗法的历史、现状和未来一、前言静脉系统的常见病和多发病主要包括各部位的静脉曲张和静脉畸形，其发病率较高并以较严重的临床症状困扰着患者。使用硬化剂治疗静脉曲张和血管畸形已经有150多年的历史。液体硬化剂注入病变血管后，迅速被血液稀释并被血流冲走，使得液体硬化剂的效力低下，需要使用大量浓缩的硬化剂以达到所期望的较大面积的内皮损伤。因此，长期以来硬化疗法仅为外科手术的辅助治疗措施。两种最常用而且最有效的在欧美市售的硬化剂——十四烷基硫酸钠和聚多卡醇均曾被作为清洁剂使用，都易于与空气混合形成泡沫。泡沫硬化剂注入病变血管后，可将相当于本身容量（气体＋液体硬化剂）的血液从血管腔内排挤出去，而且不易被血液稀释和和被血流冲走，因此与血管内皮的接触面积增大且接触时间延长，提高了疗效却减少了硬化剂的用量从而降低了毒副反应。同时，泡沫硬化剂可迅速诱发血管痉挛，进一步增强了硬化效力。随着泡沫硬化剂的广泛应用，液体硬化剂的局限性已经在很大程度上得以克服。泡沫硬化疗法以其高效、快捷、安全、平价的特点成为静脉学领域近十年来最重要的发展之一，一般认为其将在静脉曲张和血管畸形的治疗中居于主导地位。本文对泡沫硬化疗法的历史、现状和未来作一简要综述。二、定义（一）硬化疗法硬化疗法是通过硬化剂的直接化学刺激作用导致的蛋白质变性引起明显的血管内皮损伤，继而发生内皮剥脱和胶原纤纤收缩，血管最终转化为纤维条索而永久地闭塞，从而达到祛除病变血管的目的。这一过程称之为硬化。硬化治疗的目的不仅仅是使血管内形成血栓（血栓本身可能再通），而是最终转化为纤维条索。这种纤维条索不能再通，其功能效果相当于外科切除术[1-4]。泡沫硬化剂是具有表面活性的液态溶液和气体组成的混合物。泡沫硬化疗法通过将泡沫硬化剂注射入曲张静脉或畸形静脉团使之闭塞而达到治疗静脉疾病的目的[4]。与射频消融术和激光消融术等物理因素相对应，有人将硬化疗法称为化学消融术（chemical ablation），即通过注射化学药物达到祛除病变或治疗疾病的目的。（二）硬化剂硬化剂是指可引起不可逆的血管内皮细胞损伤、最终导致血管纤维化使血管腔闭塞的化学制剂（chemical agent）。1．理想硬化剂的条件[1]理想的硬化剂应具备以下条件[1]： 无全身毒性 在一定的阈限浓度之上才起作用，可通过稀释准确地控制硬化效果 与内皮接触需持续一定的时间才起作用，以致于对于血流淤滞的区域相对更为有效而对于血液快速的深静脉相对更为安全 不引起过敏反应 对最粗大的血管也具有足够的硬化作用，但溢出血管外时并不引起局部组织的损伤 不发生皮肤色斑或疤痕形成 不发生毛细管扩张性血管丛生 完全溶于生理盐水 注射时无痛 价格低廉 获美国食品药品管理局（United States Food and Drug Administration，FDA） 批准遗憾的是，符合上述条件的理想硬化剂是不存在的。清洁剂类硬化剂如十四烷基硫酸钠和聚多卡醇长期以来被公认为是首选的硬化剂类型，因为其副作用相对较小且疗效肯定。2．硬化剂的分类及其作用机理目前使用的硬化剂包括三种类型：渗透型硬化剂（osmotic sclerosant）、化学性硬化剂（chemical sclerosant）及清洁剂类硬化剂（detergent sclerosant）。⑴ 清洁剂类硬化剂：清洁剂类硬化剂均为表面活性剂，具有固定的亲水和亲油基团，在溶液的表面能定向排列，并能使液体表面张力显著下降。常见的化学结构为脂肪酸盐、脂肪酸酯或脂肪醇醚，通过改变界面的能量分布在数秒钟内使细胞表面蛋白质析出，破坏细胞膜脂质双分子层，导致细胞膜破裂，这种作用可持续数分钟至数小时。清洁剂类硬化剂均具有良好的起泡性能。目前可供使用的清洁剂类硬化剂包括鱼肝油酸钠（sodium morrhuate）、乙醇胺油酸酯（ethanolamine oleate）、十四烷基硫酸钠（sodium tetradecyl sulfate，sodium 1-isobutyl-4-ethyloctyl sulfate）和聚多卡醇（polidocanol，hydroxy-polyethoxy- dodecane）。① 鱼肝油酸钠：由从鳕鱼肝油（cod liver oil）中提取出的饱和和不饱和脂肪酸的混合物组成，从1920年代引入后一直沿用至今。由于应用非常广泛，具备所有安全性和有效性的必备条件，FDA免除其申报申请而批准在美国销售。但是，因为以下几个原因，鱼肝油酸钠并不是太理想的硬化剂：它是一种生物提取物而不是化学合成剂，其成分变化很大；对其分子结构的认识不完全，其长链上的一个重要的脂肪酸和脂肪醇可能与硬化作用无关；其溶液不稳定；溢出血管外可发生广泛的皮肤坏死，并可出现过敏反应[1]。② 乙醇胺油酸酯：是由油酸和乙醇胺组成的化学合成剂，因亲水链长度较长使其极易溶解，也使细胞表面蛋白变性的能力减弱，所以其硬化效力较弱，需要高浓度的药物才能发挥硬化作用。过敏反应并不常见，但在食道静脉曲张注射乙醇胺油酸酯后有肺炎、胸膜渗出和其他肺部症状的报道。与鱼肝油酸钠一样，FDA免除其申报申请而批准在美国销售。乙醇胺油酸酯的主要缺点是粘滞性高，注射困难；具有产生红细胞溶血和血红蛋白尿的倾向，大剂量使用时偶可致肾功能衰竭；具有肺部并发症的可能；与其他硬化剂相比硬化效力相对不足[1]。③ 十四烷基硫酸钠：是1946年Reiner首次描述的一种化学合成的表面活性剂。自1950年代以来被广泛使用，许多作者描述了它的安全性和效力。它是具有肥皂性质的一种碱金属（alkali metal）的长链脂肪酸。由1-异丁基-4-乙基硫酸钠组成，加入2%苯甲醇（作为麻醉剂）和磷酸盐缓冲液使之pH值为7.6。十四烷基硫酸钠是一种无粘性的低表面张力的清澈溶液，极易溶于血液中，注入血液后分布均匀。其作用机制为分解内皮细胞之间的胞间粘合质（intercellular cement）导致细胞呈斑片状脱落。内皮的破坏引起内皮下胶原纤维暴露。对损伤的应答包括血管痉挛和血小板聚集，随之发生使静脉消融的纤维化。过多的十四烷基硫酸钠迅速被血流稀释而失效，其后吸附于红细胞可导致溶血。FDA以前批准的十四烷基硫酸钠的版本是由Elkins Sinn制造和分销的。但是，2000年这种产品停止了生产。2005年Bioniche Pharma Group Ltd.（Inverin, Co. Galway, Ireland）获得FDA的批准以统一的名称“Sotradecol”进行十四烷基硫酸钠的销售和经营。也可使用TromboveinTM （Omega Pharmaceuticals Ltd, Montreal, Canada）和Fibro-VeinTM （STD Pharmaceutical Products Ltd. Hereford, United Kingdom）提供的十四烷基硫酸钠。Fibro-Vein可供使用的剂型包括浓度为0.5%、1%和3%的2-mL安瓿以及0.2%和3%的5-mL瓶[1-3]。④ 聚多卡醇：是由溶解入蒸馏水的羟基聚乙氧基十二烷（hydroxypolyethoxydodecane）组成，加入5％体积比的96%的乙醇以确保聚多卡醇微团（清澈液体）的乳化并减少制作过程中的泡沫形成。其他成分为磷酸氢二钠二水合物（disodium hydrogen orthophosphate dihydrate）和磷酸二氢钠钾（potassium dihydrogen orthophosphate）。为非离子化合物，由非极性的疏水部分、十二醇、极性的亲水部分和酯化聚乙烯氧化物链（polyethylene oxide chain）组成。在溶液中，聚多卡醇为连接第一个分子中羟基的氢离子和第二个分子中O2二聚物的三个电子对之间的静电氢（electrostatic hydrogen）结合而成的大分子（macromolecule）。这种连接形成网状结构。其硬化活性由疏水和亲水两种不同作用产生。可供使用的聚多卡醇剂型为浓度为0.5%、1%、2%、3%和5%的30-mL多用途瓶装Sclerovein（Resinag, Switzerland），也可使用浓度为0.25%、0.5%、1%、2%、3%和 4%的2-mL安瓿装以及浓度为0.5%和1%的30-mL瓶装Aethoxysklerol（Kreussler Phxrm, Wiesbaden, Germany）。FDA未批准任何剂型和版本的聚多卡醇在美国销售，但在欧洲却是最为常用的硬化剂[1-3]。国内曾称之为乙氧硬化醇。国产的相似产品——聚桂醇（氧乙烯月桂醇醚）注射液已于2008年获准上市。十四烷基硫酸钠和聚多卡醇的优点在于血管内注射时无痛，过敏反应很少见，不产生溶血现象，因而发生色素沉着的可能性很小。主要缺点是可产生血管外坏死和溃疡。但是，使用0.1%～0.5%的低浓度药物治疗毛细管扩张和微静脉扩张时并不发生血管外坏死[3]。⑵ 渗透型硬化剂：渗透型硬化剂通过渗透性脱水（osmotic dehydration）作用使注射部位的红细胞和邻近的内皮细胞破裂[1-3]。① 高渗盐水：23.4%的氯化钠溶液也许是美国最有名的硬化剂。高渗盐水作为硬化剂使用并未获得FDA的批准，但在美国却经常标识外使用于治疗下肢静脉曲张。根据静脉的大小和反应性，使用的浓度在11.7%到23.4%之间。高渗盐水易获得，价格便宜，且极少过敏；但是可引起烧灼性疼痛，因引起红细胞溶血而产生明显的含铁血黄素色斑，可能引起皮肤溃疡，而且极易稀释，限制了在较粗大静脉中的应用[2, 3]。② Sclerodex：加拿大Omega Laboratories制造的一种渗透型硬化剂的商品名，是一种高渗葡萄糖和高渗盐水的混合物（其成分包括葡萄糖250 mg/mL、氯化钠100 mg/mL、丙二醇100 mg/mL、苯乙醇8 mg/mL），但在美国尚未被FDA批准。它的效果类似高渗盐水，但由于其盐浓度较低，因此引起的注射时疼痛较轻，出现因溶血所致色素沉着以及皮肤坏死和溃疡的风险也较小。它主要用于治疗细小的血管如毛细管扩张、微静脉扩张和血管丛生[2, 3]。⑶ 化学性硬化剂：化学性硬化剂通过其直接腐蚀作用（direct corrosive effect）使细胞间粘合质（intercellular cement）裂解、破坏细胞表面蛋白质和改变静脉壁的化学键(（chemical bond）而发挥硬化效应。常见的化学刺激性硬化剂包括铬酸甘油酯（chromated glycerin）、多碘化碘（polyiodinated iodine）、20%水杨酸钠、50%奎宁乌拉坦和95%酒精。① 铬酸甘油酯：商品名为Scleremo或Chromex，含有72%的铬酸甘油酯。在欧洲应用广泛，但FDA未批准在美国使用。与其他硬化剂相比，这种硬化剂硬化效力非常弱（在相同浓度和体积下，相当于聚多卡醇效力的），主要用于小血管的硬化治疗。主要优点是很少引起色素沉着过度和毛细管扩张性血管丛生，也很少引起血管外坏死。主要缺点包括溶液极度粘稠，注射困难；注射时可出现剧烈疼痛；铬酸成分具有高度的致敏性；偶有肾绞痛和血尿的报道。② 多碘化碘：商品名Variglobin或Sclerodine，是元素碘（elemental iodine）和碘化钠（sodium iodide）的混合物（mixture），同时含有少量苯甲醇。注射入血管后迅速离子化形成蛋白结合碘，可能通过原位裂解细胞表面蛋白质来发挥作用。在体内碘离子转化为碘化物后则失去硬化作用，所以其硬化作用局限于注射区域。同样在欧洲应用广泛，但FDA未批准在美国使用。这种硬化剂的缺点包括具有引起血管外坏死的高度倾向（high tendency），硬化作用局限于距注射部位的一定范围内，具有过敏反应和肾毒性的风险。三、泡沫硬化剂的历史使用硬化疗法治疗下肢静脉曲张最早记录见于1835年，来自美国马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）的Chassaignac于1851年报道了注射氯化锌 （zinc chloride）治疗1853例下肢静脉曲张例患者的资料[5]。使用液化硬化剂治疗静脉疾病的首次报道见于1840年，当时使用无水酒精作为硬化剂[6]。鱼肝油酸钠（sodium morrhuate）是最古老的典型清洁剂类硬化剂（detergent-type sclerosant agents），1930年被Higgins和Kittel首次应用于下肢静脉曲张的治疗[7]。1937年Biegeleisen在纽约描述了乙醇胺油酸酯（ethanolamine oleate）的应用[8]。1946年Reiner将十四烷基硫酸钠（sodium tetradecyl sulfate）引入到静脉疾病的治疗中[9]，1966年后Henschel首次报道了聚多卡醇（polidocanol）在下肢静脉曲张硬化治疗中的效果[8]。目前十四烷基硫酸钠和聚多卡醇是世界范围内应用最广泛的两种硬化溶液。只有具有表面活性的清洁剂类硬化剂才可以产生泡沫。因此，1930年之前，当第一种清洁剂类硬化剂被引入时，没有人考虑过将普通液体硬化剂转变为泡沫注射。在鱼肝油酸钠开始使用后差不多十年，1939年McAusland描述了在毛细管扩张的注射治疗中泡沫硬化剂的新用法[10]。他使用了鱼肝油酸钠的“泡沫”（“froth”）形式，通过摇动橡皮帽密封瓶获得泡沫并将泡沫抽吸入注射器中进行注射。1944年Orbach[11]在注射十四烷基硫酸钠液体之前将少许空气注射入被治疗的静脉节段以取代血管内的血液，目的在于防止注射入静脉的液体硬化剂被血液稀释，以确保硬化剂与静脉内膜的紧密接触。他将这种方法称为“空气阻滞技术”（“air-block technique”）。在临床上，这种技术仅用于治疗小或中等程度大小的静脉曲张。3-mL最大注射空气量成为大多数医生使用空气阻滞技术的定数。在较粗大的血管中，注入的气体漂浮于血柱中，阻碍了硬化剂与血管上壁的接触，因此不能良好地发挥作用。目前，空气阻滞技术已经不再被使用。也就在1944年，Robert Rowden Foote[8]在伦敦出版了一本书。他在关于蜘蛛型静脉曲张（spider vein）的治疗中写道：“最好的注射液体是通过摇动2-mL注射器内的1-mL乙醇胺油酸酯获得的肥皂泡（soapy froth）”。Foote描述的1:1的液气比提示非常接近液态，因此于粗大的静脉内不能起到置换血液的作用[8]。1950年，Orbach发表的论文中显示他们第一次比较了泡沫硬化剂与液体硬化剂的疗效[12]。通过摇动注射器或药瓶产生泡沫，泡沫的效力与同等量的“常规液体”相比增加了大约3.5倍～4倍。他还观察到在注射泡沫后“显著的血管痉挛”。1956年，Peter Flückiger描述了制作泡沫硬化剂的“抽吸技术”（“aspiration technique”）, 将细针斜着插入安瓿，针尖2/3位于液面下，当拉起针栓时，伴随着嘶嘶的声音注射器内充入乙醇胺油酸脂泡沫，泡沫在几分钟之内保持稳定[8, 13]。他第一次描述了泡沫硬化剂的特性，认为与液体硬化剂相比，泡沫增加了有效表面积从而增加的疗效，泡沫以较小的用量获得了较大的硬化效力，并提出了应尽可能降低气泡大小以保证泡沫的均一性。1957年Mayer和Brücker描述了一种制作微泡沫的特殊装置，这是关于泡沫硬化剂制作和标准化的里程碑。他们使用了一种特殊的双针栓注射器（double-piston syringe）,主针栓前另带一个具有许多细孔（tiny hole）的内针栓。当主针栓固定时，快速来回推动带孔的小针栓混合针筒内的硬化剂和空气形成气泡细微的黏滞泡沫。推动主针栓即可注射泡沫[8, 13]。1962年，Fliickiger描述了另一种制备泡沫的技术：在药瓶及与之相连接的注射器之间来回抽动空气和硬化剂产生泡沫。这种泡沫气泡细微，如奶油般稠浓[8, 13]。1969年发表的Gillesberger技术是在一个注射器内产生负压为基础，空气通过注射器针栓与针筒之间的细小缝隙进入而产生气泡[8, 13]。1984年，Hauer[获得了制备泡沫的双体注射器套装（twin-syringe set）的专利权：两个相互平行的注射筒，一个装满了空气，另一个装满了硬化剂溶液，两个注射器同时注入到“混合室内”（“mixing chamber”），在注射的过程中就产生泡沫[8, 13]。1986年Grigg展示了一种新的泡沫制作方法，通过抽动与1根塑料输液管（plastic infusion tube）连接的两个注射器产生的湍流使液体和空气被前后来回地抽动从而混合产生泡沫[8, 13]。1994年6月，Juan Cabrera提交了制备泡沫硬化剂的方法以及“微泡沫”（“microfoam”）在静脉学中一般应用的专利申请。一年后，他第一次发表了自制的泡沫硬化剂对隐静脉进行超声引导治疗的病例系列研究[8, 13]。从历史上看，是他第一次把泡沫硬化疗法与实时超声引导和监测的优点结合了起来。Cabrera的专利申请直到1999年才公开，大家才知道他以高速旋转的毛刷（一种改良的牙钻）通过搅拌获得泡沫，类似于食品搅拌器制作奶油，特别添加了二氧化碳和/或氧气作为载气[8]。1997年，Monfreux提出了所谓“MUS法”（Méthode MUS）的泡沫制作技术[8, 13]。其基本原理与1962年的Gillesberger技术相似：在装满硬化剂溶液的玻璃注射器内产生负压，空气通过注射器筒和针栓之间的细小缝隙进入溶液形成珠状，转化成泡沫。与Gillesberger技术不同的是，MUS法通过所设置的注射器帽形成了“绝对”的负压[8, 13]。除了法国的静脉学专家外，一些意大利同行也尝试过这种方法，但并不完全满意。 分别在一年和两年后，Sadoun和Benigni以及Santos Gaston发表了他们对Monfreux方法的改进[8, 13]。2000年，Tessari以视频文件中第一次介绍了他的著名的“涡流技术”（“tourbillon technique”），无需使用特殊器材即可制备出稠如奶油的泡沫，仅仅是使用普通的医疗器材（普通注射器和三通开关）和几个抽吸动作。2001年Tessar发表了有关提高泡沫标准化的抽吸过程的更为详细的说明[14]。也就在2000年，Frullini描述了另一种制作泡沫的方法[15]：使用1个较小的连接器（connector）连接注射器和1个盛装硬化剂液体的具有橡皮塞的药瓶，使用类似于Tessari法的抽吸动作产生优质泡沫。2001年，文献中提及一种“双注射器技术”（double syringe system）或称为“Tessari-DSS”技术，用1个0.2-μm过滤器（用于空气消毒）抽取空气后以Tessari法制作泡沫[8, 13]。2002年以后，Wollmann等发表了关于不同变量及其对泡沫稳定性和血液置换作用的因果关系的实验数据，结果表明液-气比为1:4的泡沫稳定性最好，对血液的置换能力最佳[8]。迄今为止，临床上所使用的泡沫硬化剂都是在使用前临时制备的。2001年开始，英国BTG公司下属的Provensis公司开始了商用泡沫的研制和临床试验。2008年，Varisolve欧洲III期临床研究协作组公布了商用聚多卡醇微泡沫Varisolve的III期临床试验结果[16]。2003年4月，欧洲专家在德国泰根塞（Tegernsee, Germany）召开了“泡沫硬化疗法欧洲共识会议”（ European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy）[17]。与会专家一致认为泡沫硬化剂疗法是静脉曲张治疗的有效方法之一。会议发表的共同声明（general statements）确定了泡沫硬化剂（sclerosing foam）的定义，规范了临时制备泡沫的方法，建议有液体硬化疗法经验的医生应用泡沫硬化剂治疗包括隐静脉主干的粗大曲张静脉。会议发表的共识声明（consensus statements）对下肢静脉曲张泡沫硬化疗法的操作方法、疗效判定进行了详细阐述。会后德国静脉学会根据会议的内容制定了“德国静脉学会硬化疗法指南”。2006年1月，来自11个国家的29名专家再次聚集德国泰根塞召开了“第二届泡沫硬化疗法欧洲共识会议”（2nd European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy）[4]。为了保证泡沫硬化疗法的安全性和效果，对第一届会议提出的建议和声明进行了修订和扩展，重点集中在泡沫硬化疗法的适应证、液体硬化剂的浓度和泡沫硬化剂的用量、穿刺部位和方法、治疗效果的临床和超声评价等。德国静脉学会随即修订了“德国静脉学会静脉曲张硬化疗法指南”[18]。四、泡沫硬化剂的临时制作方法第一届和第二届泡沫硬化疗法欧洲共识会议推荐了3种制作泡沫的方法[4, 17]：1．Monfreux法也被称为MUS方法（“Méthode MUS”），使用1支盛有液体硬化剂溶液的玻璃注射器产生泡沫。注射器端口用一个橡皮帽或塑料帽封闭。回抽注射器活塞产生负压（subatmospheric pressure），经注射器针筒与活塞之间的间隙将空气抽入注射器内，产生含有大气泡的液态泡沫（fluid foam）。Monfreux泡沫的性质因液体硬化剂溶液的浓度、所使用的注射器类型和回抽活塞的方法而各不相同。2．Tessari法也称为涡流技术(Tourbillion technique）,早期曾被称为SFT法（sclerosing foam technique）。使用2个一次性塑料注射器产生硬化泡沫。一个注射器内盛有液体硬化剂溶液，另一个注射器内盛有空气。两个注射器的端口［最好使用具有Luer-Lock接头的注射器（即螺口注射器）］与一个三通开关（three-way-tap）连接呈90°角。快速来回推送两个注射器的内含物20次，在完成前10次推注后将通道口尽可能关小，通过由此形成的湍流产生泡沫。3．Tessari/DSS法即Tessari/双注射器套装技术（the double-syringe system technique）。以Tessari基本方法为基础，使用两个不含乳胶的10 ml一次性塑料注射器产生泡沫，其中一个注射器带有橡胶活塞。一个注射器内盛有1份液体硬化剂溶液，另一个注射器内盛有4份空气。两个注射器的端口［最好使用具有Luer-Lock接头的注射器（即螺口注射器）］与一个二通接头（two-way-connector）连接呈180°角。快速来回推送两个注射器的内含物5次（通过紧握其中一个注射器的活塞产生附加压力），再重复推送动作7次（无附加压力）。2006年召开第二届泡沫硬化疗法欧洲共识会议时，已经很少有人使用Monfreux泡沫，即使有也仅用于C2期静脉曲张。几乎所有的与会者均使用致密而粘滞的Tessari泡沫或Tessari/DSS泡沫行。用于制备泡沫硬化剂的气体以空气最为常用，也有人使用CO2、O2 或CO2-O2混合气者。绝大多数静脉学专家用于制备泡沫的液体硬化剂溶液为聚多卡醇或十四烷基硫酸钠，所使用的浓度依被治疗的病变类型和病变血管的大小而定。最常用的液-气比为1:4；对于网状型静脉曲张和毛细管扩张，也有使用1:1～1:5者[4]。五、泡沫硬化剂的特性[19]泡沫是一种由相对少量的表面活性高分子（表面活性剂）液体和气体构成的非平衡分散体系（nonequilibrium dispersion）的气泡。这些表面活性剂被优先附着于气液界面，具有液体向泡沫转变的趋势并影响泡沫稳定性。泡沫硬化剂的注射技术不同于液体硬化剂。硬化泡沫注射入静脉内后呈团状（coherent bolus），阻止了血液对药物的稀释。因此，硬化治疗的效果被显著增强。把泡沫视为单一物质是一种常见的错误。事实上，泡沫的特性可因制作方法的不同而发生改变。可以根据不同的特征、并发症发生率和适应证制造出各不相同的泡沫。可根据气泡的直径［大型泡沫（froth foam），小型泡沫（mini-foam）和微泡沫（micro-foam）］或液体的相对含量（湿泡沫和干泡沫）进行泡沫的分类。气泡的形状是表面张力（surface tension）和界面应力（interface forces）之间互相抗衡的结果。湿泡沫（wet foam）几乎总是形成球形气泡。湿泡沫的液体体积分数的湿度（Wetness of the volume fraction of liquid）超过5%。干泡沫（dry foam）几乎总是形成多面体气泡，而且其液体体积分数低于5%。湿泡沫的稳定性最高，因为当气泡为多面体时如干泡沫，表面张力与界面应力之间互相抗衡较大。气泡的直径均一性也意味着较高的稳定性，因为根据LaPlace定律气泡直径越小内压越大，小气泡向相邻的大气泡扩散，小气泡变得越来越小，最终消失，大气泡越来越大，变得更不稳定。临时制备的硬化泡沫如Monfreux's泡沫通常表现为两个阶段的状态，首先表现为具有多面体气泡的干泡沫，再分散为较大的球形气泡产生一个湿泡沫环境。更多的标准化硬化泡沫如Tessari's泡沫即使是在初始阶段也表现为湿泡沫，因而具有更好的稳定性和均一性。另外的泡沫分类方法顾及其制作标准。根据制作标准可将泡沫分为低级（low grade）或中级（medium grade）的临时制作的泡沫，而高级者为工业标准泡沫。即使泡沫似乎非常稳定，但也总是在不断地变化。影响泡沫稳定性的三个因素：渗流（drainage）（使泡沫转变成液体，直接影响泡沫结构的稳定性）、歧化（disproportionation，disproportion）［气泡大小分布（bubble-size distribution）的变化］和聚结（coalescence）［气泡融合（the fusion of bubbles）］。这三个因素在每一刻都可导致泡沫完全裂解。这一过程可被几种方法所延缓如冷冻，但没有必要在临床中应用，因为其发挥各种治疗作用的特点比泡沫持续时间更重要。泡沫的另一方面是对流体（rheology）或压力的反应。泡沫可以展现为不同的基本特征，呈固态、液态和气态。事实上，硬化泡沫作为半固态（semi-solid）呈现出明显的机械性能（mechanical property），当被轻轻地注入静脉内时可抵抗推注压力。但在注射器内被强力推注时则为液态反应［可注射性（syringeability）］，最后气泡终究会破裂，整个泡沫分解为液体和气体。泡沫显示出一些优越的特性如粘附性（adhesiveness）和致密性（compactness）。这些性质使得泡沫在注射后易于控制，以排开血液降低其稀释效应。可注射性（syringeability）是泡沫的另一特性，使得泡沫可经细小穿刺针注射而不改变其性质。以同等量的液体制作较大剂量的泡沫（greater volume for the same quantity of liquid agent）是可能的，使之可治疗长段静脉。只要泡沫具有较长的持续时间即可保证其治疗作用。另外，泡沫可促进血管痉挛的发生（enhanced spasm generation），使之较少被受累静脉内的血液稀释。泡沫的其他特性包括超声可视性（echo visibility）以及对硬化能力的增强作用（enhancement of sclerosing power）从而减少了药物的用量、降低了药物浓度。泡沫对内皮的选择性作用（selectivity of action on endothelium）使之溢出血管外时对组织损伤的风险减小。必须强调的是每种类型的泡沫都具有不同的性质和特征。六、泡沫硬化疗法的临床应用泡沫硬化疗法的适应证和禁忌证录自意大利静脉学会静脉和淋巴疾病诊断和治疗指南2004年版（Guidelines for the diagnosis and therapy of the vein and lymphatic disorders, the Italian College of Phlebology, Revision 2004）[20]和德国静脉学会静脉曲张硬化疗法指南2007年版[18]。操作方法改编自第二届泡沫硬化疗法欧洲共识会议声明[4]和德国静脉学会静脉曲张硬化疗法指南2007年版[18]。疗效、安全性和并发症来自最新报道的临床试验、荟萃分析和系统评价。（一）适应证硬化治疗的目的在于治疗静脉曲张和预防可能并发症、减轻或消除现有的症状、改善病理性血液动力学状况、达到满足美容和功能要求的良好效果。原则上，所有类型的静脉曲张均适合硬化治疗，特别是：主干静脉（大隐静脉和小隐静脉）、侧枝静脉、伴穿通静脉功能不全的静脉曲张、网状型静脉曲张、蜘蛛型静脉曲张、治疗后残余和复发的静脉曲张、外生殖器和外生殖器周围静脉曲张、周围静脉性溃疡和静脉畸形。（二）禁忌证1. 绝对禁忌证：已知对硬化剂过敏、严重的全身疾病、急性深静脉血栓、硬化治疗区局部感染或严重的全身感染、持续制动和限制卧床、周围动脉闭塞性疾病晚期（Ⅲ或Ⅳ期）、甲状腺机能亢进（使用含碘硬化剂时）、妊娠（除非存在强制性医学原因）、已知症状性卵圆孔未闭。2. 相对禁忌症：失代偿的腿部水肿、糖尿病晚期并发症（如多发性神经病变）、动脉闭塞性疾病Ⅱ期、一般健康状况不佳、支气管哮喘、明显的过敏体质、已知血栓形成倾向或高凝状态伴或不伴深静脉血栓病史、已知无症状性卵圆孔未闭、存在血栓栓塞事件的高危因素、既往泡沫硬化治疗出现视觉障碍或神经系统功能障碍。（三）使用泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张的方法和效果1．超声引导下使用泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张的方法⑴ 穿刺和注射: 直接穿刺行大隐静脉治疗时，建议于股部近侧行静脉穿刺。如果使用长导管，建议于膝下建立入路。 直接穿刺行小隐静脉治疗时，建议于小腿近侧或中段行静脉穿刺。 治疗穿通静脉时，建议不宜直接注射入受累静脉。⑵ 泡沫的制作、浓度和容量： 建议对所有适应证均采用Tessari法和Tessari/DSS法制作泡沫硬化剂。 接受和/或建议对所有适应证均采用空气作为制作泡沫硬化剂的气体成分。也可使用二氧化碳和氧气的混合物。 制作泡沫硬化剂的液体硬化剂和气体的推荐比例为1＋4（1份液体加4份气体）。1＋1和1＋5之间的比例用于网状型和蜘蛛型静脉曲张，但多数使用1＋4的比例。 每次静脉穿刺的泡沫推荐用量见表1、推荐浓度见表2和表3。 每条腿每个疗程（单次注射或多次注射给予）的推荐最大泡沫用量为10mL。 在治疗较粗大的曲张静脉时，泡沫硬化剂应尽可能粘稠。表1 每次静脉穿刺的泡沫用量 每次穿刺的平均泡沫用量（mL） 每次穿刺的最大泡沫用量（mL）大隐静脉 2～4 6小隐静脉 2～4 4交通静脉 4 6复发性静脉曲张 4 8穿通静脉 2 4网状型静脉曲张 ＜0.5 ＜1蜘蛛型静脉曲张 ＜0.5 ＜0.5静脉畸形 2～6 ＜8表2 各种适应证的聚多卡醇浓度 液体 0.25% 0.5% 1% 2% 3% 4%大隐静脉 + ++ ++ 小隐静脉 + ++ + 交通静脉 ++ 复发性静脉曲张 (+) ++ ++ + 穿通静脉 (+) ++ + (+) 网状型静脉曲张 (+) (+) ++ + 蜘蛛型静脉曲张b ++★ (+)★ (+)★ 静脉畸形 + ++ + 注：上述浓度是指用于制作硬化泡沫的液态聚多卡醇溶液的浓度。++ 表示大多数专家用于制作泡沫+ 表示有专家使用，但不如++常见(+) 表示某些或少数专家使用或不常用++★ 对于蜘蛛型静脉曲张的硬化治疗，建议首先使用聚多卡醇液体。(+)★ 如果使用聚多卡醇泡沫，建议给予小剂量的0.25%的泡沫，也可用0.5%。表3 各种适应证的十四烷基硫酸钠浓度 液体 0.2% 0.5% 1% 2% 3%大隐静脉 (+) + + ++小隐静脉 (+) ++ + +交通静脉 (+) + ++ (+) 复发性静脉曲张 + ++ ++ ++穿通静脉 + ++ + (+)网状型静脉曲张 ++★ ++★ +★ +★ 蜘蛛型静脉曲张b ++★★ +★ 注：上述浓度是指用于制作硬化泡沫的液态十四烷基硫酸钠溶液的浓度。++ 表示大多数专家用于制作泡沫+ 表示有专家使用，但不如++常见(+) 表示某些或少数专家使用或不常用★ 绝大多数专家不推荐以十四烷基硫酸钠进行网状型静脉曲张的泡沫硬化治疗。如果以十四烷基硫酸钠行泡沫硬化治疗，首选浓度为0.2%，多不使用0.5%和1%。★★ 不推荐以十四烷基硫酸钠进行蜘蛛型静脉曲张的泡沫硬化治疗。如果以十四烷基硫酸钠行泡沫硬化治疗，浓度为0.2%。⑶ 安全措施： 采取以下措施提高大隐静脉和小隐静脉泡沫硬化治疗中的安全性： 避免立即压迫注射区 使用超声监控泡沫的分布 注射高度粘稠的泡沫 保证患者或腿部在2～5分钟内不移动，不行Valsalva动作，其他肌肉也不能运动 如果在深静脉系统内发现较大剂量的泡沫，鼓励主动活动肌肉如反复屈曲足部 已知存在卵圆孔未闭者为泡沫硬化治疗的相对禁忌证。对于这种病人，建议采取取以下措施： 患者应保持卧位较长时间（8～30分钟） 仅使用小剂量的泡沫（2-mL）或使用液体硬化治疗 避免Valsalva动作 患者腿部抬高30-cm。 在泡沫硬化治疗前，没有必要进行卵圆孔未闭的特殊检查。 患者病史中具有血栓栓塞高度风险者和已知血栓形成倾向者（特别是同时存在血栓栓塞高度风险者）为泡沫硬化治疗的相对禁忌证。对于这些病人，建议采取取以下措施： 实施药物性血栓预防，使用适量低分子肝素（遵循相关指南/建议） 实施机械性血栓预防 使用低浓度的硬化剂制作泡沫 根据个案的具体情况决定（进行基于特殊适应证的效益～风险评估） 泡沫硬化治疗前，没有必要进行血栓形成倾向的特殊检查。⑷ 病人告知： 在泡沫硬化治疗前，应告知病人治疗的风险和可能的不良反应；液体硬化治疗前亦然。另外，还应告诉病人： 存在色素沉着过度和炎症的稍高风险 存在渐进性（短暂的）神经症状的风险 存在渐进性（短暂的）视觉障碍的风险 存在触发偏头痛的风险 在液体硬化治疗前，应告知病人预期的治疗效果。另外，还应告诉病人： 短期效果非常满意 可能需要进一步治疗，对某些病人甚至是必要的，特别是粗大的静脉曲张 泡沫硬化治疗比液体硬化治疗更有效⑸ 泡沫硬化治疗中的彩超引导 对于病人和病人的腿部，泡沫硬化疗法的治疗效果的评价应临床表现尤其是症状为基础。 对于大隐静脉、小隐静脉、交通静脉、复发性静脉曲张、穿通静脉和静脉畸形，泡沫硬化疗法的治疗效果的评价可辅以彩色多普勒超声。 对于体表不可见的曲张静脉，彩色多普勒超声是避免穿刺失误的重要设备。对于体表不可见的大隐静脉、小隐静脉、穿通静脉以及体表不可见的腹股沟和国窝的静脉曲张的直接穿刺，超声显像（彩超引导更佳）是必要的。 对于其他体表不可见的静脉曲张推荐彩超引导。泡沫硬化疗法的治疗效果评定标准见表3.4。表4 泡沫硬化疗法的疗效评定标准分级/名称 彩超标准 临床标准 症状2成功 无逆流 (a) 靶静脉完全消失或“纤维条索”（靶静脉区内不可压缩的条索状回声）(b)靶静脉节段完全闭塞（不可压缩）(c)靶静脉未闭合，可见管径缩小和前向血流 正常（如无肉眼可见的静脉曲张） 消失或改善1部分成功 逆流<1 s 部分不可压缩和 靶静脉节段部分闭塞和 管径缩小 正常或改善（如较小的肉眼可见静脉曲张） 消失或改善0未成功 逆流>1 s或无变化 完全（或不完全）未闭合 管径无变化 无变化或加重（如曲张静脉增粗或CEAP标准恶化） 无变化或加重更多的信息： 病人取直立位行彩色多普勒超声检查。 闭塞静脉节段的长度必须与硬化治疗所闭塞的功能不全的静脉节段作比较（因此在注射硬化剂前必须勾画出拟治疗的静脉节段）。这对于确定硬化治疗后“全部静脉”是否闭塞是非常重要的。 在Vasalva动作下或远侧压迫/去压迫时评价静脉逆流。 在症状评价方面，可适当地使用更精细的标准化症状评分如VCSS；使用另外的从1到10的视觉类比评分也简单实用。 在临床评价方面，可适当地使用更精细的标准化分级标准如CEAP分级。 在同时给予药物和美容处理时，应分别使用两种评价方法。 本疗效评定标准适用于所有血管内治疗技术（激光、射频和硬化疗法），易于相互比较。 应详细记录治疗的次数（注射剂和疗程）和治疗的类型。2．超声引导下使用泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张的效果已发表的大量临床病例研究和临床对照试验提供了无庸置疑的证据支持使用泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张。2003年，Belcaro等[21]发表了一项前瞻性随机对照试验的10年结果。这项研究以前瞻性随机对照的方法比较了6种治疗选择的结果：液化硬化疗法（A组）、大剂量液体硬化疗法（B组）、多重结扎术（multiple ligations）（C组）、点式抽剥术（Stab avulsion）（D组）、泡沫硬化疗法（E组）和外科手术（结扎）联合液体硬化治疗（F组）。研究的终点取决于下肢动态静脉压（ambulatory venous pressure，AVP）和静脉再充盈时间（refilling time，RT）的变化、彩色多普勒超声返流信号的表现、复发的数量或新发静脉功能不全的部位。6种治疗方法的病例数、肢体数和被治疗静脉节段具有可比性，年龄和性别分布也具有可比性。5年新发静脉曲张的发生率，手术加液体硬化疗法组和多重结扎术组为34%，泡沫硬化疗法组和大剂量液体硬化疗法组为44%，液体硬化疗法组为48%。10年时新发静脉曲张的发生率在F组的37%到A组的56%之间变动。各组之间的下肢动态静脉压相当。10年时普遍出现下肢动态静脉压升高而再充盈时间下降（提示返流减轻），各组之间的结果相当。10年时各治疗组的新发静脉功能不全的部位也相似。结果提示如果正确完成各项操作，所有治疗方法具有相似的效果。对于经选择的病例，大剂量液体硬化疗法和泡沫硬化疗法可获得与外科手术相媲美的效果；但是，“标准”的小剂量液体硬化疗法的效果似乎较差。Hamel-Desnos等[22]将85例下肢静脉曲张病人随机分为泡沫硬化剂治疗组（n=45）和液体硬化剂治疗组（n=43）。两组病人分别在超声引导下直接穿刺大隐静脉注入3%聚多卡醇溶液或DSS泡沫2.0或2.5ml。3周后随访示使用DSS泡沫和液体硬化剂的两组病人大隐静脉返流的消除率分别为84%和40%（P＜0.01）。6个月时，液体硬化剂治疗组6例病人出现血管再通，泡沫硬化剂治疗组2例病人血管再通；1年后，两组中均未见更多的血管再通者。两组病人的不良反应无差异。结果表明泡沫硬化剂对消除大隐静脉返流优于液体硬化剂。2005年，Rao等[23]发表了一项比较聚多卡醇和十四烷基硫酸钠对下肢静脉曲张和毛细管扩张疗效和安全性的前瞻性双盲对照试验的结果。排除隐股静脉连接点功能不全的病人，按其静脉曲张的大小进行分类（直径＜1 mm, 1～3 mm和3～6 mm）。每条肢体根据曲张静脉的大小随机使用0.5%、1%的聚多卡醇溶液或 1% 聚多卡醇泡沫，或0.25%、0.5%的十四烷基硫酸钠溶液或0.5%十四烷基硫酸钠泡沫进行治疗。由4名医生独立评估、盲法治疗，对治疗前和治疗后12周获得的照片进行随机评价。同时进行病人满意度评分和总体临床好转率评价。结果显示，使用聚多卡醇和十四烷基硫酸钠单次治疗后所有病人的所有静脉的好转率平均为83%。病人对治疗满意，无论使用哪种硬化剂和何种大小的静脉。两组病人的不良反应无明显差异。结果表明，聚多卡醇和十四烷基硫酸钠都是治疗下肢静脉曲张和毛细管扩张的安全、有效的硬化剂，病人耐受很好，显示了相似的治疗结果。2006年，Alòs等[24]发表了比较聚多卡醇液体和泡沫的效果和安全性的临床对照试验结果。75例患有网状型静脉曲张或复发性静脉曲张的病人（男性6例，女性69例）对相似的曲张静脉区使用等量的硬化剂以液体和Tessari泡沫形式进行治疗，共进行了150次治疗。硬化剂浓度根据超声测量的静脉直径进行调整，泡沫组给予比液化组低50%的浓度。术后15、30、90和365天进行临床评价（疼痛、炎症、色素沉着）和超声检查（血管腔的直径和血管的硬化长度）。结果显示，90天时泡沫组的血管完全硬化率优于液体组（94.4%对53%，P＜0.01），泡沫可使更大范围的血管被硬化（10.1cm对7.2cm，P＜0.01）。使用泡沫硬化剂时疼痛、炎症表现和色素沉着似乎更为多见，具有明显的统计学差异。两组病人的满意度相似。结果表明，尽管泡沫硬化剂具有较高的轻度不良反应的风险，但对静脉的硬化效果似乎优于液体硬化剂。Bountouroglou等[25]报道了比较超声引导下泡沫硬化疗法联合隐股静脉结扎术与外科手术（隐股静脉结扎术加大隐静脉剥脱术和点式抽剥术）的随机对照试验的早期结果。适合日间手术的60例因大隐静脉功能不全的原发性静脉曲张病人，随机分入局麻下超声引导下泡沫硬化疗法联合隐股静脉结扎术组（n=30）和全麻下外科手术组（n=30）。研究方案包括病史、体格检查、CEAP分级评价、静脉严重程度评分（venous clinical severity score，VCSS）、完成Aberdeen静脉曲张问卷（Aberdeen vein questionnaire，AVQ）和彩色多普勒超声检查。结果显示，所有治疗均按计划完成；泡沫硬化疗法组的中位数恢复正常活动时间明显少于常规外科手术组（2天对8天；P＜0.001，Mann-Whitney检验），硬化疗法组的AVQ评分也明显低于常规外科手术组（46%对40%；P＜0.001，Mann-Whitney检验），硬化疗法组完成治疗需要的时间少于常规外科手术组（45分钟对85分钟；P＜0.001，Mann-Whitney检验），硬化治疗组的总成本明显低于常规外科手术组（372.97英磅对1120.64英磅；P＜0.001，Mann-Whitney检验）；术后3周时，两组病人的并发症发生率无明显差异，平均CEAP分级从术前的4级下降至1级，VCSS评分硬化治疗组从术前的5分下降至1分、外科手术组从术前的7分下降至3分（P＜0.001，Wilcoxon检验）。硬化治疗组中4例病人发生血管再通需再次行泡沫硬化治疗，因此早期血管闭塞率为87%。结果表明，与常规外科手术（隐股静脉结扎术加大隐静脉剥脱术和点式抽剥术）相比，超声引导下自作主张泡沫硬化疗法联合隐股静脉连接点结扎术费用低廉、治疗时间短、恢复迅速。2007年，Ceulen等[26]发表了一项比较1%和3%聚多卡醇泡沫效果和不良反应的随机对照试验的1年随访结果。80例按序编号的原发性大隐静脉功能不全合并隐股静脉连接点功能不全的病人，随机使用1%或3%聚多卡醇泡沫进行治疗。以彩色多普勒超声于治疗前和随访期内评价返流的存在与否。1年后，两组病人的大隐静脉闭塞存在临床相关差异（1%浓度组的69.5%对3%浓度组的80.1%），但无明显统计学差异（P=0.249）。随访1年后，3%聚多卡醇泡沫组表现出比1%浓度组更好的外观改善。结果表明，3%聚多卡醇泡沫似乎比1%聚多卡醇泡沫更为有效，两组病人的不良反应大致相同。Hamel-Desnos等[27]报道了一项比较1%和3%聚多卡醇泡沫的多中心双盲随机对照试验的2年随访结果。148例大隐静脉返流（大隐静脉直径4～8mm）的病人随机分为两组，在超声引导下分别以1%或3%聚多卡醇泡沫行单次硬化治疗。采用含有消毒空气的一次性注射器和Turbofoam机使泡沫的制作标准化。使用彩超于3周、6个月、1年、18个月和2年评价结果。治疗成功的主要标准为静脉返流消失，次要标准为静脉闭塞的长度（仅在3周时用超声测量）。结果显示，每组各74例病人；3%组平均泡沫用量为4.4ml、1%组为4.6ml。3周后，3%组中96%的病人（71例）返流消失，1%组中88%的病人（68例）返流消失，两组比较无统计学差异；3%组的静脉平均闭塞长度为38cm，1%组为34cm，两组比较无统计学差异。2年时14例病人失访。2年后3%组中69%的病人返流消失，1%组中68%的病人返流消失。结果表明，1%和3%聚多卡醇泡沫对直径小于8mm的大隐静脉主干具有相同的硬化效果。2008年，Rabe等[28]发表了比较标准化聚多卡醇泡沫和液体聚多卡醇硬化治疗大隐静脉功能主干的疗效和安全性的多中心随机对照试验结果。106例因大隐静脉功能不全引起的原发性静脉曲张病人随机使用3%的聚多卡醇泡沫或3%聚多卡醇液体进行治疗。主要疗效指标为末次治疗后3个月彩超测量到隐股静脉连接点下3cm处返流消失。结果发现，泡沫硬化疗法组治疗成功的病人数明显多于液体硬化治疗组，返流消除率分别为69%和27%。泡沫硬化疗法组的次要疗效指标如静脉闭塞、返流时间、再充盈时间和病人满意度等也更为明显地改善。泡沫硬化疗法组的平均治疗次数为1.3次，液体硬化治疗组为1.6次。不同研究中心的疗效存在差别，6个中心的返流消除率为96%，其它4个中心为36%。高反应率的中心对直径较小的静脉（7.4mm对8.4mm）首次注射较大剂量的泡沫（4.3ml对3.6ml）。两组病人的不良反应无差异。结果表明，标准化的3%聚多卡醇泡沫比3%聚多卡醇液体更为有效，二者的安全性相同。与其它研究相比所注射的泡沫用量相对较少。Ouvry等[29]报道了另一项比较聚多卡醇泡沫和聚多卡醇液体硬化治疗大隐静脉功能主干的疗效和安全性的多中心随机对照试验结果。95例主干直径为4～8mm的大隐静脉功能不全的病人随机分为泡沫硬化剂组（n=47）和液体硬化剂组（n=48），两组病人的性别、年龄、身高、体重和隐静脉直径无明显差异。超声引导下于大隐静脉内注射3%聚多卡醇溶液或3%聚多卡醇DSS泡沫2～2.5ml。术后3周和2年内每6个月进行临床评价和彩超检查。术后3周时，液体硬化剂组48例病人中17例（35%）返流完全消除，泡沫硬化剂组47例病人中40例（85%）返流完全消除（P＜0.001，Chi squared检验）。泡沫硬化剂组的即刻血管痉挛发生率和超声测量的血管闭塞长度明显较高。瘀癍、炎症反应或其它不良反应的发生率无差异。6、12、18、24个月的随访结果证实了Hamel-Desnos等[22]于2003年报道的这一随机对照试验的早期结果。2年的随访期中仅5例病人失访。治疗失败率为本研究的最终结果分析指标，泡沫硬化剂组的2年治疗成功率为53%，液体石化剂组2年治疗成功率为12%。结果表明，本研究中使用的泡沫硬化剂的疗效是用于制作泡沫的液体硬化剂疗效的两倍。2007年，Jia等[6]在一项包括69项研究的系统评价中指出泡沫硬化疗法的疗效低于外科手术（风险比=0.86，95%可信区间=0.67～1.10）但优于液体硬化疗法（风险比=1.39，95%可信区间=0.91～2.11），认为泡沫硬化剂与其他微创方法和外科手术相比较的证据不足。2008年，Luebke[30]等发表的一项比较射频消融术、血管内激光治疗和泡沫硬化硬化疗法安全性和疗效的系统评价和荟萃分析中，通过对27项血管内激光治疗的研究、30项射频消融术的研究和22项泡沫硬化疗法的研究的分析，认为合并隐股静脉连接点功能不全的静脉曲张病人行泡沫硬化治疗的复发率高于射频消融术和血管内激光治疗。2009年，van den Bos等[31]在一项比较静脉曲张微创治疗技术和外科剥脱术的荟萃分析中，追溯了64项研究并评价了12,320条肢体，平均随访期为32.2个月。3年后，外科剥脱术、泡沫硬化疗法、射频消融术和激光治疗的估计合并成功率（estimated pooled success rates）（95%可信区间）分别为78%（70%～84%）、77%（69%～84%）、84%（75%～90%）和94%（87%～98%）。进行随访期校正后，泡沫硬化疗法和射频消融术的疗效与外科剥脱术相同（校正风险比=0.12，95%可信区间= －0.61～0.58；校正风险比=0.43，95%可信区间= －0.19～1.04）；血管内激光治疗的疗效优于外科剥脱术（校正风险比=1.13，95%可信区间= －0.40～1.87）、泡沫硬化疗法（校正风险比=1.02，95%可信区间=0.28～1.75）和射频消融术（校正风险比=0.71，95%可信区间= 0.15～1.27）。作者认为，在缺乏大样本的随机对照临床试验时，微创技术治疗下肢静脉曲张的效果至少是与外科手术一样。2008年，Varisolve欧洲III期临床研究协作组[16]发表的商用聚多卡醇微泡沫Varisolve的III期临床试验结果中发现，由血管外科医生实施泡沫硬化治疗时，聚多卡醇泡沫Varisolve的疗效不如外科手术（Varisolve为68%，外科手术为87%），而由静脉学专家实施泡沫硬化治疗时3个月时的疗效惊人地达到了93.8%。血管外科医生施行泡沫硬化治疗时效果降低的可能解释是，事实上大多数血管外科医生对粗大静脉硬化治疗的经验有限，他们往往靠超声技师完成彩超扫描并做出检查报告。为了完成Varisolve技术，外科医生必须学会使超声探头和手的动作互相配合，或者必须在工作实践中与超声技师相互依赖。相反，静脉学专家使用超声引导下的硬化疗法是其处理起源于主干的静脉曲张的日常工作。可以预见到一旦泡沫硬化治疗技术充分发展并由经验丰富的医生实施，无论是外科医生、静脉学专家或是介入放射科医生，其疗效将与外科手术相当。（四）使用泡沫硬化剂治疗静脉畸形的方法和效果1．超声引导下使用泡沫硬化剂治疗静脉畸形的方法使用泡沫硬化剂治疗静脉畸形的首次大宗病例报道是来自西班牙格兰纳达的Cabrera于2003年发表的[32]。他所描述的操作方法要点包括： 每次治疗可注射20～100ml微泡沫，相当于液体硬化剂3～6ml。 使用的聚多卡醇浓度为0.25%~4%，取决于畸形血管团的大小和治疗区的血流动力学特点。肌间静脉畸形（浸润型）需要使用较高浓度（3%～4%）。巨大静脉畸形的周边部分和Klippel-Trénaunay综合征病人的浅静脉扩张应使用较低浓度（0.25%～0.5%）治疗。治疗后的残余部分使用1%～2%的浓度治疗。 使用20-G×40-mm的注射针或20-G×51-mm的导管针，在彩超引导下注射微泡沫20~25 ml后，用注射器持续回抽以显示微泡沫的稀释程度。如果抽吸出红色物，提示微泡沫被明显稀释，应抬高肢体或用手压迫治疗区以减少局部血容量，在某些情况下应压迫供动脉主干。再次注射相似剂量的泡沫后应达到的目标是回抽得粉红色或白色物（提示稀释程度较轻或无稀释）。有时，快速注射第二次用量，增加微泡沫的流速可获得更大的置换血液的机械作用。 在下一次疗程开始前使用彩超评价每一疗程的结果，观察注射区内的血管内高回声和不可压缩性。 治疗次数变动在1～46次之间（平均12次）。每次治疗的间隔时间为2～4周。Bergan等[33-35]在2005年、2006年和2007年发表的论文中提到使用25#蝶型针穿刺和注射1%或2%聚多卡醇Tessari泡沫治疗静脉畸形和Klippel-Trénaunay综合征，使用彩超监控治疗进程和治疗效果，但对具体方法未作详细描述。Nitecki 等[36]报道的超声引导下使用泡沫硬化剂治疗Klippel-Trenaunay综合征所使用的方法引用的是Cabrera于2003年报道的方法。Yamaki等[37]使用1%聚多卡醇或3%十四烷基硫酸钠Tessari泡沫，在超声引导下将20-gauge塑料针刺入静脉腔内，回抽得血证实其位置后将充满生理盐水的细塑料管与针连接，再缓慢注射泡沫。超声监控确保泡沫泡沫位于血管内。治疗结束后，使用使用弹力绷带压迫维持3天以加强硬化作用。2．超声引导下使用泡沫硬化剂治疗静脉畸形的效果2003年，Cabrera等[32]于发表的首次大宗病例报道中使用聚多卡醇微泡沫硬化疗法治疗了50例静脉优势型先天性血管畸形患者。在这些病人中，男性18例，女性32例，年龄范围8岁～62岁。根据汉堡分类法将病人分为三组：第1组为浸润性病变（n=16），第2组为局限性病变（n=19），第3组为Klippel-Trenaunay综合征型混合血管畸形（n=15）。主要疗效终点定义为治疗完成后病变大小的缩小（畸形血管团完全消失、畸形血管团缩小超过50%、畸形畸形血管团缩小不足50%、无变化），通过病人的体格检查包括MRI、医学照片和彩超检查评价次要疗效终点；次要疗效指标包括客观方面（如凝血功能的纠正、皮肤溃疡愈合和出血事件减少）和主观方面［包括疼痛、功能限制和病人自我评价（包括病变的色泽、大小、肿胀和外观结果）的减轻］。要求病人或其父母以“优（完全治愈）、良（明显好转）、中、无变化或加重”叙述最终结果。46例（92%）患者的临床表现和影像学表现改善，仅4例对治疗无反应。在46例有效者中，18例（39%）畸形完全消失，15例（33%）畸形缩小超过50%，13例（28%）畸形缩小不足50%。在诉疼痛的39例病人中，25例疼痛消失，其余14例疼痛减轻。5例病人的慢性溃疡均完全愈合，具有出血表现的9例病人均停止或减少。至于不良反应，4例病人出现可自行消失的色素沉着。2例病人在0.5%聚多卡醇微泡沫进行浅表病变硬化治疗后出现小范围坏死，另有1例病人由于药物意外注入末梢动脉出现较广泛的皮肤坏死。未见出现深静脉血栓、肺栓塞和神经损害者。Pascarella等[33]于2005年和Bergan等[34, 35]于2006年和2007年报道了在彩超引导下使用1%或2%聚多卡醇Tessari泡沫治疗10例静脉畸形的结果。平均进行了3.6 ± 2.8次（范围1～10次）治疗，所有病人外观改善、疼痛症状缓解。2007年，Nitecki等[36]报道了在彩超引导下使用2%～4%聚多卡醇Tessari泡沫治疗7例Klippel- Trenaunay综合征的结果。7例病人，女性4例，男性3例，平均年龄26岁（范围15～54岁）。所有病人主诉为因巨大静脉曲张和葡萄酒色斑所致的肢体畸形，合并因下肢肿胀和沉重感所致的功能损害；CEAP分级C4级5例，C5级和C6级各1例。平均治疗次数14.5次（范围9～21次）。治疗过程中未见严重不良反应。7例病人诉症状和体征改善。7例病人中5例对外观结果满意。Tan等[38]使用2%十四烷基硫酸钠Tessari泡沫治疗对78例静脉畸形病人进行了硬化治疗，其中6例病人失访。72例病人，男性24例，女性48例，平均年龄31.7岁（范围14～62岁）,其中7例为Klippel-Trénaunay综合征。72例病人共进行226次硬化治疗，平均每例病人3.1次（范围1～13次）。平均随访41个月（范围21～84个月）。主要疗效指标包括病人叙述疼痛减轻、外观和功能改善，还要求病人以“治愈（无症状）、明显改善（良）、中度改善（中）、无变化或加重”对其最终结果进行分级。次要疗效终点定义为治疗完成后以临床和影像检查评价畸形大小的缩小。治疗完成后，疗效为11例（15%）治愈、20例（28%）为良、17例（24%）为中、20例（28%）无变化、4例（5.6%）加重；静脉畸形大小19例（54%）缩小，11例（31%）无变化，5例（14%）增大。无严重并发症发生，发生7人次轻微并发症（占治疗次数的3.1%，占病例数的9.7%），包括皮肤坏死和/或溃疡5例次、短暂性感觉异常1例次、轻度过敏反应1例次。所有皮肤坏死的病例经保守治疗后缓解，无需皮肤移植。作者认为，静脉畸形的泡沫硬化治疗使70%病人的症状得以改善，但完全治疗并不常见，几乎总是需要多次治疗。2008年，Yamaki等[37]发表了比较超声引导下泡沫硬化剂和液体硬化剂治疗静脉畸形临床结果的前瞻性随机对照试验的结果。89例症状性静脉畸形病人，男性22例，女性67例，平均年龄14.5岁。硬化剂使用1%聚多卡醇或10%油酸乙醇胺（ethanolamine oleate），聚多卡醇用于体积较小、位置浅表的病变，油酸乙醇胺用于体积较大、位置深在的病变；以Tessari法制作泡沫。病人随机分成泡沫硬化剂组49例和液体硬化剂组40例，两组病人的年龄和性别无明显差异。末次治疗后使用彩超随访6个月。彩超扫描的结果分为4种类型：⑴ 消失型（disappeared group）：静脉腔隙（venous space）闭塞，完全皱缩；⑵ 部分再通型（partially recanalized group）：静脉腔隙部分再通、部分皱缩；⑶ 完全再通型（totally recanalized group）：静脉腔隙完全再通，恢复到相同的大小；⑷ 加重型（worsened group）：静脉腔隙完全再通，病情加重。泡沫硬化剂组的病变完全消失和部分再通病人明显多于液体硬化剂组［44/49（89.8%）对25/40（62.5%），P=0.002］。两组病人均未见相关严重并发症。结果表明，使用聚多卡醇或油酸乙醇胺的超声引导下泡沫硬化疗法治疗症状性静脉畸形是安全、有效的，泡沫硬化疗法的优点在于减少液体硬化剂的用量和浓度，提高了疗效。（五）使用泡沫硬化剂治疗其它静脉疾病1．精索静脉曲张2008年，Gandini等[39]对244例连续编号的男性病人（平均年龄28.2岁，年龄范围17～42岁）的280条精索静脉曲张进行了经导管泡沫硬化治疗。使用左侧肘前区经肱静脉入路行睾丸静脉选择性插管，注入3%十四烷基硫酸钠Tessari泡沫3～5ml。研究终点为精索静脉曲张复发、疼痛缓解、精液参数改善和妊娠成功。结果发现，技术成功率为97.1%（272/280）；225条曲张精索静脉脉的全部随访期（平均40.3 ± 19.46个月）结果显示8例（3.6%）出现Ⅱ-Ⅲ级精索静脉曲张复发，有症状的170例病人中164例（96.5%）疼痛缓解，治疗前不孕者的所有精液参数明显好转（P＜0.001），术前精液异常又渴望生育的59例病人中23例（39.0%）妊娠成功（平均随访28.6 ± 7.77个月）。结果表明，使用3%十四烷基硫酸钠泡沫行精索静脉曲张经导管泡沫硬化治疗复发率低、疼痛缓解率高，精液参数明显改善，使渴望生育的术前精液异常者的受孕率显著增高。Reiner等[40]报道了使用2%十四烷基硫酸钠Tessari泡沫联合可推动纤毛簧圈（pushable fibered coils）治疗16例青少年（16～19岁）精索静脉曲张的结果。经右股静脉入路将7 F导引导管插入左侧精索静脉近段，再将5 F端孔Glide导管引入至精索静脉内，于腹股沟内环平面置入第一枚簧圈（直径大于精索静脉直径2mm）。在valsalva动作下以戴铅手套的手或内衬纱布的止血钳压迫腹股沟管前、后行静脉造影以显示面条样杂乱的平行走行的静脉分支（“spaghettilike”parallel collateral veins）。注入液-气比为1:1的2%十四烷基硫酸钠Tessari泡沫2 ～3ml。再在骶髂关节上平面的精索静脉内置入第2枚簧圈，并在同一平面的精索静脉内注入2～3ml泡沫。16例病人均成功完成治疗。平均随访5个月（范围2～12个月），1例病人随访期内未行临床检查或超声检查但其父母诉其静脉曲张和症状持续存在；其余15例病人中1例病人超声检查示曲张精索静脉明显缩小但仍见超过3mm的轻度扩张的静脉，14例病人症状无缓解，1例病人虽然曲张静脉团消失但仍有轻微症状。作者认为使用十四烷基硫酸钠泡沫联合簧圈栓塞可降低复发率。但根据笔者的经验，二者联合使用纯属无谓地增加成本而并不一定确实能降低复发率。2．卵巢静脉曲张2008年，Gandini等[41]报道了对38例盆腔淤血综合征的病人使用3%十四烷基硫酸钠泡沫治疗卵巢静脉曲张的结果。38例病人，平均年龄36.9岁（范围22～44岁）；盆腔疼痛合并性交困难23例（90.3%）、尿急9例（23.7%），盆腔疼痛在经期加重者7例（18.4%）、在白天工作结束时加重者7例（18.4%）。所有病人以经盆腔和经阴道彩超明确诊断，显示卵巢或盆腔静脉曲张、直径＞5mm并存在静脉返流。经右肘前静脉入路将4-Fr Simmons 2造影导管超选择插入左侧卵巢静脉。对于显示盆腔交通静脉的病例，于左侧卵巢静脉内注射～30ml的3%十四烷基硫酸钠Tessari泡沫；对于未显示盆腔交通静脉的病例，于经左侧卵巢静脉远侧将～30ml泡沫注射入曲张静脉团。对可能存在右侧卵巢静脉曲张的病人，换入4-Fr多用途导管经造影证实右侧卵巢静脉曲张后，于右侧卵巢静脉远侧注入～20ml的泡沫。手推造影显示曲张静脉无返流时终止注射泡沫。术后3、6和12个月使用症状严重程度评分（Symptom Severity Score）（以0～10分评价盆腔疼痛、性交困难、尿急和痛经等症状的严重程度）问卷、体格检查和经盆腔、经阴道彩超进行随访。结果发现，所有病人在12个月随访期内无复发，盆腔静脉曲张的大小持续缩小，所有症状明显改善（Student’s t检验，P＜0.01）。作者认为，经导管泡沫硬化疗法是治疗女性卵巢静脉曲张的一种安全有效的治疗方法，复发率低并可显著地减轻症状。3．痔Benin等[42]在可曲式内镜（flexible endoscope）下使用十四烷基硫酸钠（Sotradecol）泡沫对250例II～IV级痔进行了硬化治疗。每处病变痔核内注射泡沫1～2-mL，每次注射总量为6 -mL。评价疗效的指标为疼痛、出血和脱垂。结果发现，出血和脱垂一般以2次硬化治疗后消退，而疼痛通常在首次治疗后即可消失；未见注射部位粘膜糜烂、脓肿形成、菌血症或瘘管形成等并发症发生。作者认为，泡沫硬化剂以其粘附性和致密性使之具有体积较大、促进血管痉挛并增强硬化效力的优点，使用泡沫进行硬化治疗以小剂量的硬化剂和很小并发症风险而达到理想的效果。（六）泡沫硬化剂的安全性泡沫硬化剂是液体硬化剂和气体（常用空气，也有使用CO2和/或O2）按一定的体积比（常用1:4）组成的混合物。在理论上，气体注射入血流中预示着发生气体栓塞的可能性，而这正是人们对泡沫硬化硬化疗法的主要安全性顾虑。空气进入静脉后，对人体影响依其量与速度及机体状态而不同，正常时血液仅能溶解很少量空气而不致引起严重后果。如果大量空气短时间内迅速进入循环，血液则形成气泡阻塞血管即空气栓塞。静脉空气栓塞的发病率和死亡率取决于气体进入量、进入速度、气体类型和气体进入时患者的体位[43]。在动物实验中，静脉空气注射的致死剂量为超过1.8-mL/kgmin[44]；人体所能耐受的实际空气量还不清楚，但静脉空气注射的致死量为100～300-mL（2-mL/kgmin）[45, 46]。早在1944年Orbach应用“空气阻滞技术”治疗较大的曲张静脉和大隐静脉主干时，强调注射空气的总量不应当超过3-mL[11]。1957年Meyer和Briicke注入过40-mL较大量的空气，未出现栓塞或中风等问题[8]。大约在同一时期，除空气之外其他气体被用于放射诊断学，发表了关于血管内注射二氧化碳的安全性以及用于X线显示心腔内结构和血管[47, 48] ，静脉注射量为50～100-mL[49, 50]。Bendib等[51]将200-mL的CO2注入10,000名患者的右心并未观察到并发症。Fermand等[52]以30-mL/s的速率注射CO2作为主动脉造影的对比剂，未观察到副作用，甚至单次检查注入450-mL亦如此。尽管有在使用泡沫硬化剂治疗后发生了较严重神经并发症的个案报道[53-56]，但多数文献报道的不良反应是可以接受的。2005年，Guss等[57]在一项前瞻性多中心注册研究中观察了12,173次硬化治疗的并发症。12,173次治疗中，使用液体硬化剂者5,434次，使用泡沫硬化剂者6,395次，同时使用两种硬化剂者344次。49次（0.4%）治疗中出现各种并发症，其中使用液体硬化剂者12次，使用泡沫硬化剂者37次。20次治疗后出现短暂的视觉障碍（0.16%），其中19次为使用泡沫硬化剂或空气阻滞技术者（0.3%）。轻微静脉血栓形成的发生率为0.1%，血栓性静脉炎的发生率为0.05 %。未见肺栓塞的发生，亦无出现头痛者，唯一的1例严重并发症为股静脉血栓形成（0.02%）。2007年，匈牙利的Bihari等[58]报道他使用硬化剂注射疗法治疗下肢静脉曲张25年的经验，共对3,107例患者的4,025条肢体进行了115,000次治疗，早期主要使用液体硬化剂，近年来主要使用泡沫硬化剂。主要的不良反应是局部注射点周围的弥漫性静脉炎充血或色素沉着。作者的结果和对匈牙利的调查统计显示严重并发症的发生率为1.5%，包括注射部位水疱、过敏反应和深静脉血栓形成，并未提及气体栓塞或神经并发症。2007年，英国阿伯丁大学健康服务研究小组的Jia等[6]对69项关于下肢静脉曲张泡沫硬化治疗安全性和效果的研究进行了系统评价和荟萃分析。结果显示，严重不良事件的发生率中位数小于1%。其中在5项英语病例系列研究包括的1316例病人中仅见1例发生肺栓塞者；深静脉血栓形成的发生率中位数为0.6%（范围0～5.7%）；在2篇会议摘要包括的253例病人中动脉不良事件的发生率中位数为2.1%（范围1.4～2.8%）；在5项英语病例系列研究包括的781例病人中皮肤坏死的发生率中位数为1.3%（范围0.3～2.6%），在5篇会议摘要或非英语研究中包括的766例病人中皮肤坏死的发生率中位数为0（范围0～0.2%）。在发生中风事件的2例个案报道中的病人均存在右向左分流的卵圆孔未闭或房间隔缺损。在泡沫硬化疗法相关不良事件中，视觉障碍的发生率中位数为1.4%（范围0～6%），所有报道的视觉障碍均不超过2小时；短暂性意识模糊的发生率中位数为0.5%（范围0～1.2%），头痛为14.2%（范围5.4～23.0%），血栓性静脉炎为4.7 %（范围0～25.0%）。后期（超过30天后）血管丛生/皮肤着色/色素沉着的发生率中位数为17.8%（范围0～66.7%）。在所有研究中局部神经损伤的发生率不到1%，注射部位疼痛的发生率中位数为25.6%（范围0.6～41.0%）。其他不良事件包括过敏反应、血肿、血管外注射和腰背疼，在一项英语随机对照试验中血肿的发生率为11.2%（29/259），在7项其他研究中报道其他不良事件的发生率范围为0～6.2%。结果表明，泡沫硬化疗法相关严重不良事件极少见（rare）。第二届泡沫硬化疗法欧洲共识会议对泡沫硬化剂的安全性进行了重点讨论，建议 MUS法泡沫硬化剂的用量应控制在 4-mL 以下，SFT法泡沫硬化剂的用量 6～8-mL 是安全的；常规应用40mL以内的泡沫硬化剂都未见严重并发症，但超过这个剂量可见干咳、胸闷、一过性缺血性休克和黑朦等[4]。（七）泡沫硬化疗法的并发症及防治措施关于注射泡沫硬化剂后不良事件的效益/风险比（benefit/risk ratio）的描述、说明和大多数评价仍然存在争议。并发症和不良反应的发生率因研究方法以及作者的背景和个人实践而各不相同。并发症的发生率虽然很低，而严重并发症极为特别，二者并不比其它治疗方法多[57]。但是，几个因素似乎是共同的。即使在解释、处理和结论上存在一定的差别，但是某些一致性意见已经开始形成。已报道的并发症类型包括神经/感觉并发症（视觉障碍、偏头痛、类似于或实际的短暂性脑缺血发作或中风）、肺部并发症（心悸/胸闷）、血栓并发症（血栓性浅静脉炎、肌间静脉丛血栓形成、下肢深静脉血栓形成或肺栓塞）、坏死性并发症（动脉内注射）以及从血管迷走神经性晕厥到败血症的各种不同的非特异性不良反应。必须强调的是，这些并不是与使用泡沫硬化剂本身相关的特殊并发症，见于使用各种硬化剂进行的静脉疾病的硬化治疗，只是液体硬化疗法和泡沫硬化疗法的并发症发生率略有不同[54]。Munavalli等[59]将硬化疗法的并发症分为以下三种类型： 常见但短暂的并发症（Frequent, transient）： 毛细管扩张性血管丛生（telangiectatic matting） 色素沉着（postsclerotherapy pigmentation） 注射部位疼痛（pain with injection） 刺痒(urtication post-injection）（聚多卡醇最重） 罕见但自限性的并发症（Rare, self-limited）： 皮肤坏死（cutaneous necrosis） 血栓性浅静脉炎（superficial thrombophlebitis） 神经损伤（隐神经、腓神经） 短暂性视觉障碍（transient visual disturbances），特别偏头痛病人 血尿（hematuria），特别是使用泡沫硬化剂和铬酸甘油（chromated glycerin）者 罕见的严重并发症（Rare, major）： 过敏反应（anaphylaxis） 深静脉血栓形成（deep vein thrombosis） 肺栓塞（pulmonary embolism）1．过敏反应过敏反应无疑是与硬化剂相关，而不是泡沫。过敏反应发生率约0.3％，任何硬化剂均可引起，通常在治疗后30分钟内发生，但亦可以发生于更晚期。所有清洁剂类硬化剂均有重度过敏反应的报道[60-69]，泡沫性硬化剂所致变态反应的发生率低于液体硬化剂。可能是IgE或IgG介导的内皮细胞受刺激活化和/或血管旁肥大细胞释放组织胺所致。处理过敏反应的关键是尽早发现，每个治疗室应备有治疗这些并发症的预备方案和复苏设备，医务人员应熟习基本抢救复苏技术，备有急救药和氧气，应知道如何和急救部门联系。当然必须告知患者硬化治疗中潜在的过敏风险。过敏反应的临床表现包括气道水肿、支气管痉挛和循环衰竭。早期的症状和体征可较轻微，包括焦虑、瘙痒、喷嚏、咳嗽、荨麻疹、血管性水肿、喘息和呕吐，进而发生循环衰竭和心力衰竭。因为存在血管性水肿或支气管痉挛的可能性，所以每例病人应在呼吸正常时于颈部和胸部听诊以检查喘鸣音和哮鸣音。大多数时候，表现为轻微的局部或全身荨麻疹。局部荨麻疹在注射后立即出现，一般在治疗后30分钟消失，可使用口服抗组胺剂治疗；但是，如果存在喘鸣音，则应肌注苯海拉明和静脉注射皮质类固醇。据估计硬化治疗后支气管痉挛发生于0.001%的病人，对吸入支气管扩张剂或静脉注射氨茶碱有效。全身反应者应皮下注射肾上腺素0.2～0.5-mL，间隔5～15分钟重复3～4次；静脉注射抗组织胺剂和类固醇。对严重反应者必要时行气管插管，采用急救措施。2．深静脉血栓形成和肺栓塞深静脉血栓形成和肺栓塞的个别病例已经被报道，必须采取预防措施。已经发现过量的泡沫增加了深静脉血栓形成的发生率。术前停用口服避孕药。存在血栓形成倾向以及存在深静脉血栓形成和肺栓塞个人史甚至家族史的病人必须得到更多的关注。对于使用低分子肝素或口服抗凝剂进行预防是一种极具吸引力的选择。为了减少深静脉血栓形成的发生，Myers等[70]认为应使用高浓度的硬化剂、被治疗的静脉直径不应超过5-mm、泡沫用量应限制在10-mL之内。术中要求病人反复足部背屈[71]，有助于驱除进入深静脉内的硬化剂。治疗后病人先步行走动15～30分钟后再离开治疗区，步行有助于减缓浅表静脉的压力，增加流入深静脉系统内的血流。治疗后病人一般穿Ⅰ级弹力袜（20～30mmHg）或Ⅱ级弹力袜（30～40mmHg）2周，头7天白天和夜间全天持续穿着[72-75]。小规模的研究证明硬化治疗后穿阶梯弹力袜能改善疗效，缓解硬化疗法引起的不适，降低术后深静脉血栓形成的风险。治疗后1～2周每天户外活动至少30～60分钟，应避免热水浴、蒸汽浴等，因为热会使静脉扩张，亦应避免举重，特别是隐股静脉结合处功能不全者，宜对病人提供书面建议。已报道深静脉血栓形成的每个病例在3个月内均无症状亦不导致后遗症[76]。通过弹力袜或绷带压迫以及运动锻炼后缓解，多无需使用抗凝剂。但必须强调治疗后常规超声检查的必要性。3．神经并发症神经并发症包括短暂性视觉障碍、偏头痛、类似于或实际的短暂性脑缺血发作或中风等症状，见于所有硬化剂，但更多见于泡沫硬化剂[53-59, 77-79]。神经并发症的形成机制仍然不太清楚，考虑为气体栓塞可能，可能是气泡经右向左循环分流的通路（卵圆孔未闭或肺动静脉瘘）导致的大脑气体栓塞。卵圆孔未闭在普通人群的发病率约15%～25% [80, 81]。心脏科医生将盐水和空气混合物注射入臂部静脉用于超声诊断卵圆孔未闭，发生短暂性视觉障碍者极少见。因此，如果气体栓塞是发病机制的话，那么短暂性视觉障碍的发生率要比已经观察到的要多得多。另一方面，短暂性视觉障碍也可发生于液体硬化剂注射后[57, 59]。即使短暂性视觉障碍在临床上确实令人忧虑，但重要的是，使病人了解这纯属短暂现象以打消疑虑、恢复信心是很有必要的。短暂性视觉障碍一般表现为闪光幻视、视力模糊乃至一过性黑朦，持续不超过2小时。出现盲点者多伴有其他视觉异常如视野局部模糊不清和不规则彩色图案。短暂性视觉障碍可合并头痛、恶心和血管迷走神经性晕厥。一些病例可发生眼性偏头痛，发生率低于0.1%。短暂性视觉障碍可在后续的硬化治疗过程中再次出现。在注射泡沫时下肢抬高30°～45°并保持这种姿势5～10分钟时，注射泡沫后病人仰卧30分钟，可避免此类并发症的发生[71, 82]。采取这个动作的目的在于使下肢内的泡沫散布全身之前恢复为液体状态。也有人认为使用CO2泡沫可减少神经并发症的发生[83]，但对于这一点并未达成共识[84]。3．血栓性浅静脉炎血栓性浅静脉炎的发生率中位数为4.7 %（范围0～25.0%），后期（超过30天后）血栓性浅静脉炎的发生率为1.3%~10.3%[25]。泡沫硬化治疗后血栓性浅静脉炎的发生率与外科手术[24]和液体硬化治疗[22, 24, 85]相比并无差异。血栓性浅静脉炎为浅表静脉的炎症和血栓形成，表现为沿受累静脉分布的疼痛、灼热、皮肤红斑的索条状物。经常误为急性蜂窝织炎。常发生于治疗后数周内，累及到注射治疗部位的静脉。血栓性浅静脉炎是一种炎症性病变，但在大多数病例中未发现感染，因此无需静脉内抗生素治疗。硬化疗法引起的静脉炎使用非甾体抗炎药和压迫疗法处理。硬化治疗期间同时使用口服避孕药和激素替代治疗可增加血栓性浅静脉炎的发生率，甚至发生深静脉血栓形成，因此应避免使用这些药物。通常也发生于硬化治疗后未被充分硬化的血管。拟诊为血栓性浅静脉炎时，使用彩超认真监测以确定上行性血栓性浅静脉炎。如果隐股静脉连接点或隐腘静脉连接点受到威胁，适当时应给病人使用低分子肝素。血栓性浅静脉炎的许多病人在数月后可完全再通，在此之前不能予以决定性治疗。可通过压迫和使用镇痛剂、非甾体抗炎剂治疗。如果静脉或曲张静脉内含有大量血栓，在治疗后1～2周内受累静脉可在超声控制下和少许局部麻醉药下使用粗针（19-gauge）引流，其优点在于可迅速去除可触及的硬结。对于治疗后6个月内仍未能吸收的病人，可在血栓性浅静脉炎近端和远端予以硬化治疗。对血栓形成风险高的病人（怀孕后、高凝状态、不能活动、治疗后远程旅游），治疗时考虑预防性应用低分子肝素。使用适量的合适浓度的硬化剂，治疗后加压包扎、使用2级医用弹力袜和活动有助于预防并发症的发生[72-75]。4．色素沉着色素沉着过度的发生率范围在0.3%至10%之间[86, 87]。一般说来，这种现象减退缓慢。色素沉着的发生率可能在泡沫硬化治疗后高些[85, 88, 89]。色素沉着主要原因是炎症诱导的黑素生成刺激、红细胞外溢、血栓退化以及继发的含铁血黄素沉积。炎症的发生率与所注射的硬化剂作用的强弱、浓度的高低和剂量的大小有关。微血栓的存在是硬化治疗后色素沉着的重要影响因素。血栓形成不能被完全阻止，但应使之尽可能少发生。硬化剂的效力过强、浓度过大和注射剂量过多可使血栓增大。因此，建议使用最低有效剂量和浓度。早期通过小切口清除微血栓可显著减轻色素沉着的发生[90]。使用医用弹力袜的压迫治疗可使色素沉着的发生率明显下降[72-75, 86, 91]。微血栓形成和大多数色素沉着均随着时间的延长而消失，通常于6～12个月内自行消失，个别情况下会持续一年。5．毛细管扩张性血管丛生毛细管扩张性血管丛生定义为毛细管扩张和静脉曲张治疗后新出现的色泽鲜红的毛细管扩张，是硬化治疗和外科治疗后一种影响美观的不良反应。一般地，毛细管扩张性血管丛生在治疗后3～6周出现，多在3～12月后自行缓解，仅20%的病人无限期地持续下去[88, 89, 91]。毛细管扩张性血管丛生很可能是因为与局部静脉压的增高、炎症的程度和血栓的数量成比例的血管新生。由于这些原因，毛细管扩张性血管丛生更多地继发于泡沫硬化治疗。发生毛细管扩张性血管丛生的危险因素包括肥胖、使用雌激素/促孕激素、毛细管扩张家族史以及长期毛细管扩张（平均17年）[92]。毛细管扩张性血管丛生的治疗较为棘手。根据经验，建议等待观察，仅在6个月至1年后对持续存在的毛细管扩张才使用作用弱的硬化剂（如铬酸甘油，甚至予以稀释）以小剂量、低浓度试行治疗。对于无效的病例，激光可能是有益的选择。6．皮肤坏死在Jia等[6]的系统评价中，在5项英语病例系列研究包括的781例病人中皮肤坏死的发生率中位数为1.3%（范围0.3～2.6%），在5篇会议摘要或非英语研究中包括的766例病人中皮肤坏死的发生率中位数为0（范围0～0.2%）。其风险主要与硬化剂类型及其浓度、硬化剂溢出血管外、动脉内注射以及硬化剂经动静脉吻合扩散等因素有关[6, 88, 93-95]。在个别病例中，皮肤坏死被描述为药物性皮肤栓塞（embolic cutis medicamentosa）[96]。意外的动脉内注射是引起毛皮肤坏死和溃疡的主要原因之一。尽管这是即发性并发症，但典型的临床表现——溃疡在治疗后1周才能观察到。对于硬化剂血管外注射引起的皮肤坏死，可使用透明质酸酶促进药物在组织中的扩散渗透，增强组织对药物的吸收[97]。对于意外动脉内注射引起的皮肤坏死，有报道称可使用伊洛前列素（Iloprost）[98]。但形成的溃疡面积较大者只有植皮。7．其他并发症一些病人在治疗后可出现胸闷或咳嗽。认为是泡沫在肺部的直接效应，也可发生于液体硬化剂注射后。约30分钟后缓解，治疗后再仰卧一段时间是有益的[57, 58, 76, 77, 80, 83, 84, 99]。据报道使用二氧化碳泡沫后视觉障碍和胸部症状的发生率降低[83]。其他硬化治疗后的短暂不良事件包括注射部位疼痛、肿胀、硬结，轻微心血管反应和味觉异常、恶心。罕见血管迷走神经性晕厥[6, 57, 58]。控制疼痛、观察病人对治疗的反应以及病人取卧位行硬化治疗可很好地预防血管迷走神经性晕厥。偶见出现隐神经或腓神经损伤的报道，为穿刺时误伤所致[99, 100]。七、泡沫硬化疗法未来发展的思考1．影像引导设备文献中绝大多数的泡沫硬化治疗均在超声尤其是彩超引导下进行的，尽管认为安全性可以接受；但是也有血管外注射[6, 88]和动脉内意外注射[93]的报道，同时也有泡沫硬化剂进入深静脉甚至肺循环和脑循环出现神经并发症[53-59, 77-79]、肺部并发症[57, 58, 76, 77, 80, 83, 84, 99]和血栓并发症[6, 57, 58]的报道。由于超声探头观察范围的局限，不能全面地监控硬化剂的注射过程也是显而易见。这都说明使用超声引导监控泡沫硬化剂在血管内的流动并不是完美的。介入放射学专家在X线透视引导下注射液体硬化剂进行血管栓塞治疗和血管疾病的硬化治疗积累了丰富的经验[101-115]，X线透视对于实时观察液体硬化剂在血管内的流动具有独特的价值。Donnelly等[115]血管畸形的硬化治疗中使用超声引导穿刺血管，而在X线透视下注射液体硬化剂，认为可保证穿刺和注射的准确性，使意外动脉内注射和血管外注射的风险减至最小。在X线透视引导下注射液体硬化剂时，多在液体硬化剂中加入少量对比剂以利于注射过程的监控[101-115]。但是在泡沫硬化剂中加入对比剂改变不了泡沫硬化剂中气体占大部分体积（液-气比1:3～1:5）的特点，使X线透视显示泡沫硬化剂困难。再者，在泡沫硬化剂中加入对比剂是否改变了泡沫硬化剂的特性[19]、二者是否会发生化学反应，我们不得而知，至少目前缺乏明确的证据支持或否认这一点。二氧化碳在血管造影中的安全性和可靠性已经得到公认[116-118]，以气体为主要成分的泡沫硬化剂是否也可以作为一种阴性对比剂在X线透视下使用尚无文献报道。尽管已有在X线透视下使用泡沫硬化剂治疗精索静脉曲张[39, 40]或卵巢静脉曲张[41]和静脉畸形[38]的报道，但对X线透视下如何监控泡沫硬化剂注射过程的详细方法未见描述。李龙等[119]报道了一种所谓“充盈缺损技术”——在X线透视下使用泡沫硬化剂治疗静脉畸形的方法，由于泡沫为透X线物质，先在病变中注射对比剂作对比，以造影剂为背景观察泡沫的流向(充盈缺损)，控制泡沫的注射过程和注射剂量。但是，他仅描述了在简单的无回流静脉的静脉畸形（Hamburg分类中的局限型静脉畸形）中的应用。如何在X线透视下使用泡沫硬化剂治疗复杂静脉畸形和下肢静脉曲张有待于进一步研究。2．硬化剂十四烷基硫酸钠和聚多卡醇是世界范围内应用最广泛的两种硬化剂。 但是，只有Sotradecol的十四烷基硫酸钠获FDA批准在美国使用和销售的硬化剂，聚多卡醇未获得FDA的批准。鱼肝油酸钠是获FDA批准的硬化剂，1934 年以鳕鱼肝油为原料制备的5%的鱼肝油酸钠溶液作为硬化剂被美国药典收载。1954年用鳐鱼肝油制备的国产鱼肝油酸钠试制成功并开始临床试用，1963年版中国药典收载了鱼肝油酸钠。但在1940年代报道可出现严重过敏反应甚至死亡的病例[59-62]后，在国外很少被使用。对鱼肝油酸钠最普遍的异议是该溶液没有一个标准这个事实, 不同的原料和生产工艺使其性质和同一性变化很大。早期鱼肝油酸钠应用中可能引起过敏性休克, 含氮脂肪酸的去除解除了这一问题[120]。进一步的研究发现含有少量饱和脂肪酸钠盐的鱼肝油酸钠是理想的硬化剂。李建英[121]使用鱼肝油酸钠治疗单纯性大隐静脉曲张2733例，仅有2例在首次试验剂量（1ml）时出现过敏反应，经对症处理后好转；梁荷英等[122]在超声引导下经皮穿刺瘤内注射鱼肝油酸钠治疗肝血管瘤3750例，未见鱼肝油酸不良反应的报道。鱼肝油酸钠价格低廉、疗效确切，重新认识其安全性对于泡沫硬化疗法的发展似乎是有价值的。3．泡沫硬化剂的安全性尽管硬化疗法治疗结果的全球观测资料显示出良好的疗效和非常有限的并发症发生率，但是关于泡沫硬化剂的使用还有许多未解之谜：无人知晓在体循环中发现的残留泡沫的实际成分，它们带有硬化剂分子吗？它们的大小有什么关系？是让它们尽快进入循环好呢，还是先把它们限制在肢体内（下肢抬高，按压隐股静脉连接点，等等）好呢？使用其它气体是不是比空气更好？这些气体是否可改变泡沫的质量、效力和不良反应？如果气体是氧气或者二氧化碳，是不是脑内的气体栓子就不太重要了？对这些问题的回答可更好地认识和预防泡沫硬化疗法的不良事件。4．下肢静脉曲张的治疗靶点静脉曲张的病因至今尚未完全阐明, 静脉壁薄弱、静脉瓣膜缺陷、静脉压增高以及腓肠肌泵功能不良都被认为是静脉曲张发生发展的重要因素, 但并未形成一个完整的、系统的理论。传统的血流动力学理论认为大隐静脉终端瓣膜或股穿通静脉瓣膜功能不全引起的返流是隐静脉功能不全发展过程的关键点，由近至远地逆行引起大隐静脉所有属支出现静脉曲张[123,124]。这个理论在很长时间内被人们广泛接受，传统外科手术（大隐静脉横断切除术加剥脱术、大隐静脉高位结扎术加剥脱术）、激光闭合术、射频消融术和化学消融术（硬化疗法）均以祛除大隐静脉返流为主要治疗目标。但是不可忽视的是这些针对大隐静脉主干的治疗方法的复发率高达20%～30%[125-128]。1994年Gibbons等[129]提出了血管重塑的概念, 即血管重塑是细胞增殖、死亡、迁移以及细胞外基质合成和降解所致的血管壁结构动态变化过程，并且这个过程与生长因子、血管活性物质和血流动力学刺激等因素有关。近年来的研究表明：静脉曲张是静脉壁适应各种病理状态所引发的, 以血管壁细胞和细胞外基质等有形成分变化为主的代偿反应的结果，即下肢静脉曲张性疾病是从远端向近端逐渐顺行形成的，静脉壁的初始改变导致静脉扩张，因瓣膜小叶不能完全闭合引起静脉瓣膜功能不全，这种理论被称为“静脉血管壁重塑学说”[130]1956年瑞士人Robert Müller在他撰写的《外科学教程》（《Textbook of Surgery》）中描述了一种特殊的曲张静脉切除术，经2～3-mm大小的切口使用特殊的钩针摘除曲张静脉团并保留大隐静脉主干，术后病人无需卧床，可立即步行回家[138]。他把这种方法称为非卧床式静脉切除术（ambulatory phlebectomy，原意为术后可立即走路回家的静脉切除术），文献中或称钩取式静脉切除术或曲张静脉钩除术（hook phlebectomy）、ASVAL术（Ambulatory Selective Varices Ablation under Local anesthesia，局麻下非卧床的选择性曲张静脉切除术）或曲张静脉点式剥脱术（stab avulsion）。静脉血管壁重塑学说发展起来后，这种只切除曲张静脉团而保留大隐静脉主干的方法得到了高度重视[139]。ASVAL术3年后的静脉曲张复发率（15.7%）接近于射频消融术或传统外科手术的数据[140]。Pittalugat等[140]于2007年2月14日在加利福尼亚圣迭哥举行的美国静脉论坛第19次年会（the American Venous Forum 19th Annual Congress）上报道了一项回顾性研究，对行ASVAL术治疗的112条下肢进行了平均24.4个月的随访，复发率为6.3%。Pittalugat等[139, 140]认为使用非卧床式静脉切除术乃至超声引导的泡沫硬化疗法严格地处理曲张浅静脉团而保留大隐静脉的设想似乎是合理的，建议将祛除大隐静脉主干的治疗方法仅用于静脉曲张性疾病的晚期或单纯治疗曲张浅静脉团无效的病例。八、小结使用泡沫硬化剂代替液体硬化剂使硬化疗法产生了***性变化，泡沫硬化疗法已经成为治疗静脉疾病的引人注目的方法，注射泡沫硬化剂的效果和可靠性可与外科手术相媲美。泡沫硬化剂的末来发展需要更多的理论研究和中-长期的临床试验来提高治疗的临床效果和安全性。参考文献

甲亢病人的治愈过程患者提问：张博士，您好！想问一下，您在医院吗？广东省第二人民医院甲状腺乳腺外科张士宁回复：这个周六过去患者提问：那我15号再过去医院吧广东省第二人民医院甲状腺乳腺外科张士宁回复：暂时不去上班，下周五的时候再联系吧。 患者提问：好的谢谢患者提问：医生，您好！想问一下星期六您上班吗？广东省第二人民医院甲状腺乳腺外科张士宁回复：上班，到时候直接到门诊就可以了。患者提问：我现在怎么样？广东省第二人民医院甲状腺乳腺外科张士宁回复：收到了，甲状腺功能恢复正常，半年后复查甲功就可以了。

MMI/CMZ和PTU暴露与儿童2岁前先天畸形的关系 研究要点： 该研究探讨早期妊娠中甲巯咪唑/卡比马唑和丙硫氧嘧啶的使用与胎儿先天畸形的关系； 该研究发现甲巯咪唑/卡比马唑和丙硫氧嘧啶的使用都与胎儿先天畸形风险增加有关； 不同种类抗甲状腺药物所致先天畸形的类型有差异。 孕妇甲状腺功能亢进症应给予充分治疗，以预防产妇和胎儿的并发症，但是，已有报道抗甲状腺药物（ATD）治疗有致畸作用。关于妊娠早期抗甲状腺药物的选择和安全性证据仍不足。为了确定早期妊娠中甲巯咪唑（MMI）/卡比马唑（CMZ）和丙硫氧嘧啶（PTU）使用是否与先天畸形患病率增加有关，来自丹麦奥尔堡大学附属医院Stine Linding Andersen教授及其团队进行了一项研究，该研究发现MMI/CMZ和PTU都与先天畸形有关，而且不同的药物所致畸形的类型有差异。该研究结果在线发表在2013年10月22日的《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志上。 该研究是一项丹麦全国性注册队列研究，包含1996到2008年期间出生的817093例儿童。根据产妇在早期妊娠期间抗甲状腺药物的使用情况，将暴露组分为：PTU组（564例）；MMI/CMZ组（1097例）；MMI/CMZ和PTU组（159例）；无ATD组（使用过抗甲状腺药物，但不是在妊娠期间，3543例）；和非暴露组（从未使用过抗甲状腺药物，811730例）。在暴露和非暴露儿童中，使用多元logistic回归评估2岁前诊断为先天畸形的校正比值比（OR）和95%可信区间（95%CI）。 该研究结果表明，早期妊娠期间暴露于抗甲状腺药物的儿童先天畸形患病率较高（PTU组, 8.0%; MMI/CMZ组, 9.1%; MMI/CMZ和PTU组, 10.1%; 无ATD组, 5.4%; 非暴露组, 5.7%)。早期妊娠期间产妇MMI/CMZ和PTU的使用，以及MMI/CMZ与PTU间转换均与先天畸形OR值增加相关。MMI/CMZ和PTU都与泌尿系统畸形有关，而且PTU与面部和颈部畸形有关。后鼻孔闭锁、食管闭锁、脐疝、脐肠管异常、以及皮肤发育不全常见于MMI/CMZ暴露的儿童。 该研究发现，MMI/CMZ和PTU都与先天畸形有关，但畸形的类型有差异。关于妊娠早期MMI/CMZ向PTU转换的结果需要更多的研究进一步确定。应该开发新型、副作用更少的抗甲状腺药物。 研究背景： 甲状腺功能亢进是妊娠期间最常见内分泌疾病之一。0.1%到0.4%孕妇合并甲状腺功能亢进症，而且最常见的病因是Graves病。未治疗的临床甲状腺功能亢进可能对母亲和胎儿造成风险，而且与产妇心力衰竭、早产、低出生体重、乃至胎儿死亡有关。因此，在孕妇甲状腺功能亢进诊断时就应该起始充分治疗。 抗甲状腺药物是孕妇甲状腺功能亢进症的首选治疗，而且，现有的抗甲状腺药物是硫代酰胺类药物，包括丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巯咪唑（MMI）和卡比马唑（CMZ）。卡比马唑是甲巯咪唑的前体药物。这些药物都可通过胎盘，在妊娠期甲状腺功能亢进症的治疗中有同等的疗效，而且都有导致胎儿甲状腺功能减退的潜能。