一、概述先天性多发性关节挛缩症(arthrogryposis multiplex congenita, AMC)是一组罕见的综合征群,其可为200多种综合征的主要特征表现。典型临床表现为患者出生时至少有2个以上关节持续性、非进展性屈曲挛缩。本病主要影响四肢关节,也可累及脊柱。最常见的多发性关节挛缩类型为肌发育不良(Amyoplasia),偶发为特点,又被称为经典先天性多发性关节挛缩症;其次常见类型为远端关节挛缩症(Distal arthrogryposis,DA),主要以四肢远端关节挛缩为特征。先天性多发性关节挛缩症伴发的脊柱侧凸在婴幼儿期即可出现,并迅速进展为僵硬性侧凸,骨骼发育成熟后仍有进展的可能,因此需尽早积极干预。二、病因和发病机制研究表明,所有的先天性关节挛缩都与胎动减少有关,胎儿运动不足的早期发生与挛缩的严重程度之间有直接的关系。胎动减少的时间越早,关节挛缩越严重。大多数关节挛缩疾病中,胚胎发育期间关节发育是正常的。但以下因素可能导致胎动减少:1. 关节周围的结缔组织增加(胶原增生),限制关节运动并加重挛缩;2. 关节相关肌肉的废用性萎缩;3.关节表面异常,可能导致关节活动时其表面轻微骨折。有学者在动物模型中进行研究,发现如果限制雏鸡和大鼠胚胎发育过程中活动,可导致胚胎宫内生长受限、多发关节挛缩、肢体短缩、肺发育不全、肠道缩短及发育缓慢、颅面部改变(小下颌、腭裂、高鼻根、眼部过度扩张),这些表现合称为“胎儿运动不足继发序列(fetal akinesia sequence)”。在人类中情况则更为复杂,胎儿运动不足的病因可能有:1.肌病;2.神经病变(包括中枢和外周神经系统);3.神经肌接头异常;4.结缔组织异常;5.宫内活动受限;6.产妇疾病;7.母体放射或毒物暴露;8.血供对胎盘/胎儿的损害;9.代谢紊乱;10.表观遗传疾病。三、先天性多发性关节挛缩症分类及临床表现对AMC患者而言,为了能更好地鉴别诊断,首先得明确患者神经系统功能是否正常。神经系统正常患者,其关节挛缩可能由肌发育不良,远端关节挛缩,结缔组织疾病或胎儿宫内空间不足。反之,神经系统检查异常表明症状由中枢/外周神经系统异常,运动终板或神经肌肉接头障碍所引起。 Bamshad和Hall等共描述了超过300种带有关节挛缩特征的疾病。根据病变所累及的范围将其分为四大类:第一,肌肉发育不良(Amyoplasia),系典型的关节挛缩症。通常在病人出生后,即可发现四肢关节对称性僵直,可保持在屈曲位或在伸直位,但多保留几度的屈曲或伸直活动。受累肢体肌肉明显萎缩。四肢全部受累者占46%,双下肢受累占43%,单纯上肢受累占11%。下肢受累时,其足常为跖屈内翻畸形、膝关节屈曲或伸直、髋关节屈曲-外旋、外展,或髋关节屈曲-内收挛缩伴脱位。上肢畸形包括肩关节内旋、肘关节屈曲或伸直、桡骨小头脱位、前臂旋前和腕关节屈曲挛缩,拇指多内收、屈曲贴近手掌伴近侧趾间关节屈曲挛缩。大多数患者智力正常,约10%患者合并腹部异常,如腹裂和肠闭锁畸形。第二:肢体远端挛缩型(distal arthrogryposis,DA):为常染色体显性遗传,主要以肢体远端关节挛缩为特征。通常只累及手和足,近侧关节较少累及;其拇指屈曲、内收横在手掌,其余四指屈曲呈握拳状、手指互相重叠。足畸形指跖屈内翻多见,也可为外翻足畸形,并伴有足趾屈曲挛缩。诊断标准为:对上肢症状来说,主要包括屈曲指,假性屈曲指(近端指间关节被动伸直受限伴腕部过伸),屈曲褶痕发育不全或缺如,重叠指,腕部尺骨偏斜等。对下肢症状而言,包括马蹄内翻足,跟骨内翻,垂直距骨及跖骨内翻。患者须满足两项及以上主要症状即可诊断,对有明确家族史患者,只需满足一项及以上即可诊断。Bamshad等将DA分为10个亚型(表5-5),四、先天性多发性关节挛缩症合并脊柱侧凸临床表现有研究报道,约20%-67%的先天性多发性关节挛缩症患者可出现脊柱侧凸。这类患者往往出生时就表现为脊柱畸形,反映出胎儿在母体宫内位置。在婴儿期脊柱侧凸进展很快,直至儿童后期才趋于稳定。大多数脊柱侧凸在5岁前可发现,对于肌发育不良及综合征型关节挛缩患者来说,胸弯及胸腰弯更多见,腰弯少见。对远端关节挛缩患者来说,胸腰弯更多见,此类患者侧弯进展比其他类型更快。可分为三种类型:1.合并先天性脊柱侧凸,较少见;2.主弯为胸腰弯,伴有骨盆倾斜和腰椎前凸增加的脊柱侧凸;侧凸尾侧累及骶骨,头侧至第8或第9胸椎;常合并先天性髋关节畸形;3. 麻痹性长“C”型弯,通常在患儿两岁时发现,并迅速进展为僵硬型侧凸。五、治疗(一)一般治疗。。。。。。。。。。主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
Marie-Sainton综合征一、概述Marie-Sainton综合征,即颅骨锁骨发育不全综合征(Cleidocranial dysplasia,CCD),是一种罕见的常染色体显性遗传的骨骼发育异常疾病,发病率约为1:100000。最早于1765年由Martin等报道,以前囟闭合迟缓或不闭合,锁骨发育不全,牙齿发育异常为主要临床特征。二、病因及发病机制Marie-Sainton综合征是常染色体显性遗传疾病,外显率高,具有明显的家族聚集性,但也存在散发病例,男女发病无显著差异。目前研究认为,位于6号染色体短臂(6p21)上的RUNX2(Runt-related transcription factor 2)基因与Marie-Sainton综合征的发病相关,其突变导致的单倍体不足是目前Marie-Sainton综合征唯一的分子病因学解释。RUNX2基因负责编码核心结合因子α1(core binding α1,CBFA1),是成骨细胞特异性转录调控因子,具有诱导成骨细胞分化和促进软骨细胞成熟的作用,对膜内成骨和软骨内成骨均具有调节作用,对于维持骨骼正常生长发育十分重要。因此,RUNX2基因突变而导致膜内成骨及软骨内成骨发生异常,进而导致全身骨骼广泛的发育异常。三、主要临床表现Marie-Sainton综合征可累及全身骨骼系统,表现为广泛的骨发育异常,尤以颅骨、锁骨及牙齿异常为主,其典型临床表现包括:身材矮小(中国Marie-Sainton综合征患者平均身高男性154 cm,女性137 cm),四肢及手脚发育短小;颅骨膨隆凸出,囟门闭合迟缓或不闭合,颅缝增宽;锁骨发育不全,双肩下垂,双肩外展畸形,部分患者甚至没有肩膀;以及典型的牙齿异常(表现为“三多”,即乳牙滞留数量多、埋伏牙数量多、多生牙形态异常),牙萌出失败被认为是由于牙槽骨的破骨和吸收活性缺陷使得恒牙朝口腔的移动受阻。约80%的Marie-Sainton综合征患者具备3点典型的临床特征,即前囟闭合迟缓或不闭合、锁骨发育不全及牙齿发育异常,多以口腔表现作为首发症状。但是,少数患者可仅具有1项或2项特征。并且,Marie-Sainton综合征患者的临床表型可存在显著的异质性,轻型患者可仅有牙齿发育异常,重型患者可表现为全身骨发育不良及广泛性骨质疏松,即使同一家系内的不同患者的临床表现也不完全一致。除以上3点典型特征外,其他的临床表现包括面部异常(前额突出、头面比例失调、眼距增宽、鼻梁塌陷)(图5-4-1),胸廓畸形(桶状胸或锥形胸),短指畸形(小指和中指骨短小、远中指骨发育不良),骨盆发育不良,听力下降,复发性中耳感染,鼻旁窦发育不全,腭裂等。Marie-Sainton综合征患者的X线检查可发现囟门迟闭或不闭合、颅缝增宽,锁骨短小或缺如等(图5-4-2,图5-4-3),颌面部影像学检查可发现患者上颌骨发育不足,下颌骨前突,颌骨可见大量滞留乳牙、埋伏牙、多生牙等(图5-4-4)。除此之外,还可发现肩肩胛骨发育短小,肩胛盂浅小,髂骨翼发育不良、狭长,耻骨骨化延迟,耻骨联合分离增宽(图5-4-5),股骨颈骨化不佳、继发髋内翻或外翻畸形,脊柱畸形,椎体变扁,附件缺如,脊柱裂等。脊柱畸形在Marie-Sainton综合征患者中并不少见,可以表现为脊柱侧凸、脊柱后凸等畸形,Copper等人分析了90例Marie-Sainton综合征患者的临床表现,发现17%(16例)患者合并脊柱侧凸。Al KA等人通过观察合并脊柱侧凸患者的CT影像猜测,Marie-Sainton综合征异常的软骨内成骨及膜内成骨过程使得椎体不对称发育,进而导致了脊柱侧凸的发生。Marie-Sainton综合征患者可以分为4种类型,第1种类型表现为典型症状及明确的家族遗传史,第2种类型仅表现有典型的临床症状而无家族遗传史,第3种类型则表现为无典型症状但有家族遗传史,第4种类型则是既无典型症状又无家族遗传史。对于前3种类型的Marie-Sainton综合征患者,通常通过综合临床症状体征、影像学检查和家族史调查可做出明确诊断,对于最后一种类型,单纯依靠临床表现或影像学检查难以确诊,因此,往往需要依靠基因检测以明确诊断。。。。。。主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
Klippel-Feil综合征一、概述Klippel-Feil综合征即先天性颈椎融合畸形,是一种较少见的先天性疾病,首先于1912年被Maurice Klippel和Andre Feil报道。系由短颈,后发际线低和颈部活动受限等三大临床特点所组成,临床中仅有50%左右的患者同时出现这三种表现。二、流行病学由于多半患者没有相关系统的明显异常及相应临床症状,所以该病的人群实际发病率目前尚不清楚。据文献估计发病率大约在1/42000-1/40000之间,男女患病率之比约为3:4。先天性颈椎融合患者所出现的神经损害通常位于融合节段相邻的头尾侧未融合节段,这往往与相邻节段的潜在不稳定性相关,而这种潜在的危险因素会在轻微外伤后突然导致严重的神经功能受损甚至死亡。三、发病机制与生物力学效应正常情况下,在胚胎发育的第8周内,脊椎会暂时性的形成以软骨性连接的较为稳定及坚韧的软骨柱,但其后如果椎间盘发生软骨化或部分发育甚至不发育,则将导致椎间隙逐步的骨性融合。先天性颈椎融合的发生是由于在妊娠期胚胎发育的第1至2月时,胎儿颈部体节未能正常分节所致。而遗传因素、妊娠期母亲酗酒后的酒精作用也可能是致病因素。生物力学效应如下:正常人体颈部的稳定性主要依靠于全部颈椎椎体、附件及椎间盘的相连,同时借助附着在颈脊椎上的韧带和颈部肌肉群来综合协调颈部的正常活动。任何一个环节涉及异常情况,均有可能引起整个颈椎的生物力学失衡,从而进一步导致颈椎退变性疾病的发生。Klippel-Feil综合征患者由于颈椎的先天性融合,导致了相应融合节段的活动性消失,颈椎节段的刚度增加;也进一步导致了颈部可活动节段数目减少,并且影响到了颈部活动的应力及旋转中心位置,从而使得邻近节段代偿了融合区域的活动度。四、分子遗传机制目前为止,在孟德尔遗传数据库中三个有关Klippel-Feil综合征的致病基因被报道,其中有显性致病基因也有隐性致病基因:依次为Klippel-Feil综合征(148900);Klippel-Feil综合征伴发耳聋与先天阴道缺失畸形(148860);Klippel-Feil综合征伴发耳聋与面部不对称畸形(148870)。可能是一种常染色体上的隐性遗传有关。相关资料显示存在与Klippel-Feil综合征相伴发生的病因明确的疾病,其中包涵一类由纤维母细胞生长因子受体中Pro250Arg基因异常突变所引起的临床表现为头颅的骨性融合、肋骨及脊椎椎体发育异常以及高肩胛症等症状及体征的常染色体显性遗传疾病。先天性颈椎融合患者所伴发的语音障碍或许与罹患者第8号染色体上着丝粒的同侧倒位相关,有文章提示第一个Klippel-Feil综合征基因或许位于SGM1。人类正常椎体分节的紊乱、肋骨及脊柱的发育异常相关的基因,如Notch信号通路基因中Dll3、Jag1,以及Pax1、Pax9、Hox基因突变相继报道可能参与该病的发生发展。五、分型1919年Feil根据Klippel-Feil综合征患者颈椎融合部位及范围的不同将该病细分为3种类型。1984年Nagib等对神经系统的潜在危害,依据神经损伤风险大小提出了风险分型。1998年Clarke等在3个Klippel-Feil综合征家系研究的基础上,提出了一种涵盖颈椎融合部位、伴发畸形及遗传方式等多因素的分型标准。2006年Samartzis等通过评估特定融合类型与颈椎融合相关症状的关系,以颈椎融合的影像学表现为基础进行分型。具体分型方法见表5-3。临床表现Klippel-Feil综合征患者的临床表现通常随着不同病人颈椎融合位置、数量、严重程度及相关伴发畸形存在着较为显著的个体化差异。融合几率最高的节段为颈2/3,其次为颈5/6,最常见的是2节椎体融合。就融合范围而言,颈椎椎体及附件的同时融合更多见。虽然先天性颈椎融合是自出生时就与生俱来的,但大多数患者直到成年时出现颈部疼痛、神经根刺激以及颈部活动受限等相应症状后才能得到明确的诊断。其临床具体表现如下:(一)外观畸形短颈、后发际线低和颈部活动受限是其特征性的三联征,但同时具备这三种特征的患者仅占50%。其中,三联征中的颈短畸形多常见于颈椎多节段融合的患者,单运动节段的融合通常对患者的颈部外观并无明显影响。而由于颈部旋转运动主要由寰枢椎完成,所以在多节段先天性颈椎融合患者中通常表现为屈伸活动受限。另外,相关的外观畸形还包括了翼状颈蹼、斜颈、面部不对称等。(二)神经症状除外部分寰枢关节直接受累的患者,Klippel-Feil综合征患者所出现的神经损害一般不涉及融合区域,而在与融合节段毗邻的未融合区域。邻近未融合节段产生神经症状的常见原因一般而言是由于未融合节段的不稳定所导致,同时,这种不稳定是可以随着病程发展而逐渐进展并最终导致脊髓受压的。对成年患者而言未融合节段所发生的退变性改变,诸如骨质增生、骨赘形成以及椎管狭窄等也是导致患者产生神经症状的成因。部分患者往往都是在成年后才逐渐产生神经症状,与此同时,约有半数的患者终生都未产生明显的神经症状。如果Klippel-Feil综合征患者已出现脊髓或者神经根受压,则前者可表现出从轻度的肌痉挛、腱反射亢进、肌肉萎缩到突然的完全性截瘫等不同程度的体征;后者可具体体现为颈背部酸胀或不适,同时可伴有上肢麻木无力等症状。(三)合并其它畸形包括了很多并不容易觉察到的其他系统严重畸形,1.脊柱侧凸:先天性颈椎融合患者发病率最高的骨关节畸形为脊柱侧凸,约有60%的Klippel-Feil综合征患者伴发了范围在15°左右的脊柱侧凸或脊柱后凸。2.肾脏畸形:Klippel-Feil综合征患者中约有30%伴发泌尿生殖系统的相关畸形,造成这种高伴发率的原因在于颈脊柱和泌尿生殖系二者均由同一部位在妊娠胚胎期第4~8周分化所形成。所以如果在这段时间内由于外界因素影响导致胚胎正常发育的受限,就存在一定几率伴发泌尿生殖与颈椎融合畸形。其中发病率最高的泌尿系畸形为单侧肾脏缺如,包含异位肾、马蹄肾、肾扭曲以及因梗阻所致的肾盂积水在内也是较常见的伴发畸形。3.心血管畸形:Klippel-Feil综合征患者存在4.2%~29%不等的心血管畸形发病率,其中发病率最高者为单发或伴发室间隔缺损,导致患儿于生活过程中可存在不同程度的紫绀以及呼吸困难等表现。4.呼吸系统畸形:Klippel-Feil综合征患者所伴发肺部畸形种类广泛,其中包括了异位肺、肺叶发育失败以及因脊柱侧弯、肋椎关节畸形以及肋骨融合等原因的所导致限制性肺部疾病等。5.联带运动:双手存在不自主的成对运动,也可偶发于双臂。通俗的解释就是指在没有对侧手同样的相互运动情况下,一个手就无法完成独立运动,当然这种现象也可发生于年龄小于5岁的正常幼儿,而在罹患Klippel-Feil综合征的正常成年患者中大概有20%会伴发镜影运动。伴随年龄的不断增长镜影运动会逐渐变得不太显著,一般可在成年后逐渐消失。6.耳聋:约有30%存在不同程度的听力障碍。7.高肩胛症:又被称为Sprengel畸形,伴发于20%左右Klippel-Feil综合征患者,这种肩胛骨发育畸形可表现为单侧病变或双侧同时受累。此外,高肩胛症将导致患者外观存在的短颈畸形更加显著,亦将进一步的限制肩关节的活动范围。8.颈肋:伴发于15%左右的Klippel-Feil综合征患者,对该种病变最值得关注的地方在于区别其与胸腔出口综合征。除以上几类较为常见的伴发畸形,也存在些发病率较低的相关先天性畸形,譬如胸椎管狭窄症、腰椎关节形成异常、畸形足等。七、影像学特点常规的颈椎正侧位X 线平片即可掌握一般患者颈椎融合的情况,而颈椎过伸过屈动力位X线片可以观察整个颈椎生理曲度及正常序列的变化,二者结合能更清楚的显示椎间隙的消失,进而从椎间隙高度的变化及椎管矢状位的狭窄程度间接了解颈椎退变状态。颈椎正侧位的X线平片通常有以下特征:相应骨性融合节段一个或多个椎间隙消失或部分消失;椎体融合时可伴有附件的不同程度融合;椎体正位观可呈现出扁而宽的形态,甚至半椎体畸形;Klippel-Feil综合征患者相应的邻近融合椎体节段可表现出程度不等的骨质增生亦或退行性改变;颈椎的椎管正中矢状径可有不同程度减小甚至发展成为颈椎管狭窄;少可合并其他畸形。但如果颈椎存在多水平的融合,或伴发其他先天性改变(如发育性半椎体),就使得X线平片的阅读变得困难起来。借助CT平扫+冠状位+矢状位+三维重建来清楚的了解患者颈椎的解剖结构。核磁共振成像(MRI)检查对于椎间盘退变的敏感度较高,因为其退变过程中往往伴随着髓核含水量的逐步减少直至完全丢失,即使间盘成分仅发生微弱改变,MRI结果也能清楚的发现。与此同时,由于Klippel-Feil综合征患者所出现神经根及脊髓压迫症状通常都是建立在相应部位椎间盘明显退变的基础之上。所以核磁共振成像在Klippel-Feil综合征患者的诊断、分期分型、预后评估上均起着不可或缺的作用。八、诊断由于Klippel-Feil综合征的发生概率低,且大部分Klippel-Feil综合征患者仅有轻微的临床症状或无任何临床症状,所以对本病的诊断首先要借助于影像学。常见检查方式有 X 线、CT、MRI 等。X线检查为首选方法,其价格较低,易于普及,可发现颈椎椎体的不同程度融合及其他伴发脊柱畸形。不过对于部分因病变位置特殊或体位摆放欠佳导致无法获得满意X线片的患者,可通过CT薄层平扫后进一步的矢状位、冠状位及三维重建等后处理方法来明确患者颈椎的融合情况,并能更为客观地给出诊断。对于合并脑脊髓病变的患者MRI检查应为首项选择,虽然其对骨质敏感性不高,但MRI对于椎间退变、神经根及脊髓的高敏感可清楚的显示相关病变。九、治疗对于部分因颈椎节段融合相对稳定从而在日常生活中并未表现出任何临床症状的Klippel-Feil综合征患者而言,。。。。。主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
Guillain-Barré综合征一、概述格林巴利综合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)是由法国神经病学家George Guillain、Jean Alexander Barré和Andre Strohl于1916年首次描述的一种急性发病、单时相、自限性免疫介导的周围神经病,在临床上主要表现为进展性、对称性、四肢弛缓性瘫痪,感觉障碍和自主神经功能障碍。二、分型GBS通常分为不同的亚型,包括急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies,AIDP)、急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy,AMAN)、急性运动感觉轴索性神经病(acute motor-sensory axonal neuropathy,AMSAN)、Miller Fisher综合征(Miller Fisher syndrome,MFS)、急性泛自主神经病 (acute panautonomic neuropathy,APN)、急性感觉神经病(acute sensory neuropathy,ASN)等。三、临床特点GBS通常起病急,临床症状多在2-4周内达到高峰,通常以手、足等肢体远端部位感觉异常为首发症状,数日内逐渐进展至肢体近端,出现感觉运动障碍,部分患者可累计脑神经出现相应症状,另有部分患者呼吸肌受累,出现呼吸衰竭而需要机械通气。GBS的亚型中以AIDP和AMAN比较常见,二者在发病机制、病理学特征、临床特征等诸多方面存在明显差异(见表3-7-1)。多数GBS患者的神经功能在数周至数月内基本恢复,有些患者则需要几年才能康复,少数患者在发病3~6年后仍可复发。成人GBS病死率为5.6%,主要死于呼吸衰竭、感染、低血压、严重心律失常等并发症。儿童则恢复的较好,很少留有残疾。四、流行病学随着脊髓灰质炎的根除,GBS成为了急性和亚急性弛缓性瘫痪的最常见原因,据报道全世界范围内GBS的发病率为1~2/ 100 000,随着年龄的增加,发病率也增加,小于2岁的儿童很少发生,男性的发病率大概是女性的1.5倍。在世界不同地区GBS各亚型的发病率也有不同,在欧洲和北美的GBS患者中约90%是急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病(AIDP),我国和日本最常见的亚型是急性运动轴索性神经病(AMAN),在印度,AIDP和AMAN发病率总体上大致相等。五、病因、诱因和发病机制GBS通常被认为是一种细胞免疫及体液免疫共同参与介导的自身免疫性周围神经病,因为GBS患者外周血中活化T细胞的数目改变,同时发现存在抗神经节苷脂自身抗体或是针对其他抗原的自身抗体。具体发病机制仍不明确,尚待进一步研究。GBS发病前两周患者常有前驱的感染史,以空肠弯曲菌等前驱感染为主要诱因,巨细胞病毒占第二位,其他还有感染等。接种引起GBS的疫苗主要是狂犬疫苗,其他可能有麻疹疫苗、破伤风类毒素和脊髓灰质炎口服疫苗。另外,一些非感染性因素也可触发GBS,尽管其发病机制人不明确。(GBS常见的感染性及非感染性触发因素见表3-7-2)六、诊断GBS的诊断依据包括发病4周内进展性四肢无力与腱反射消失,支持诊断的辅助检查包括脑脊液(CSF)分析和肌电图检查。由于CSF分析和肌电图检查这两项检查结果在GBS早期大多是正常的,因此临床医生有时需要根据病史和临床表现进行临床诊断。50%的GBS患者在疾病的初期CSF分析中脑脊液蛋白浓度(正常细胞计数)升高;超过90%的GBS患者在疾病的高峰期时脑脊液蛋白浓度升高。脑脊液细胞数增多是排除GBS诊断的一个重要指标。神经电生理检查是GBS诊断的重要手段。运动神经传导测定,提示周围神经存在脱髓鞘性病变,如异常波形离散,传导速度明显减慢慢,潜伏期延长和F波,在非嵌压部位出现传导阻滞或异常波形离散对诊断脱髓鞘病变更有价值。神经电生理检测结果必须与临床相结合进行解释。电生理改变的程度与疾病严重程度相关,在病程的不同阶段电生理改变特点也会有所不同。GBS早期,长时间的远端复合肌肉动作电位(CAMP)潜伏期延长和异常波形离散较运动神经传导速度减慢和传导阻滞常见,CAMP振幅下降为正常的0-20%的患者预后差。GBS患者早期其他的电生理检测异常中缺乏特异性,这些异常包括:CAMP振幅降低和F波潜伏期延长等。GBS患者早期肌电图检查结果运动异常要比感觉神经异常多见。虽然抗神经节苷脂抗体已被认为与GBS的发病机制有关,但目前GBS患者抗神经节苷脂抗体阳性结果在临床实践中缺乏诊断价值。七、治疗基于GBS免疫介导性发病机制,。。。。。主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
线粒体肌病一、概述线粒体肌病(Mitochondrial myopathy)是指由于线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构异常和功能障碍,能量代谢过程中线粒体所必须酶系或载体异常,细胞呼吸链及能量代谢障碍,ATP合成不足所引起骨骼肌受累为主的多系统疾病。特点为轻微活动后即感极度疲乏,休息后略好转,且常伴肌肉酸痛。如累及中枢神经系统,则称为线粒体脑肌病。本病为遗传代谢性疾病,尽管线粒体DNA突变携带者约1/200,但整体上线粒体疾病发病率大致为1/40000。二、病因与病理线粒体几乎存在于人体所有细胞内,为细胞内细胞器,其包含自身的遗传物质,即线粒体DNA,而大多数线粒体内蛋白质是由核DNA所编码的,因此线粒体DNA或核DNA突变均可导致线粒体疾病。线粒体DNA突变包括点突变、单一大片段丢失、基因片段重复等。线粒体DNA突变可影响基因组的蛋白质编码区和转运RNA基因,共同导致线粒体内呼吸链复合物I和IV合成缺陷及活性异常,细胞内ATP合成障碍。通常细胞内含多个线粒体,相应每个线粒体内包含大量的基因组,其包括一定比例的基因突变及野生型,即遗传异质性。当突变基因达到一定程度而引起器官功能障碍时称为阈值效应。细胞分裂过程中,线粒体DNA内突变型及野生型相互分离,随机分配到下代子细胞中,此过程称复制分离。遗传异质性影响疾病表型相似性及严重程度。影响遗传性异质突变程度主要因素出现在卵子发生时期,称之为“瓶颈效应”,即机体全部线粒体复制指令来自一小部分基因组。然而线粒体DNA突变转化是复杂的。既往报道称与MICU1基因突变相关,其所编码的蛋白质通过调控线粒体内钙离子水平引起线粒体功能异常。虽目前已报道与线粒体肌病相关的基因突变,仍有大部分突变未能检测到,上述突变相互作用共同导致线粒体疾病发生发展。该病常累及多个器官,基因型与表型相关性较差。三、临床表现线粒体是细胞内能量代谢的重要部位,由于各组织器官对于能量需求不同及基因变异的异质性,患者临床表现各异,主要涉及对能量需求较高的器官系统,如肌组织(骨骼肌和心肌)、神经系统(中枢、外周、自主神经及视神经和视网膜等)及内分泌系统等。临床表现与发病年龄、症状、体征、严重程度及预后相关。与大多数遗传性疾病相似,幼年发病者症状常较重,成年者症状则相对较轻。眼部病变为最常见的临床表现,包括上睑下垂和眼外肌麻痹等,眼外肌麻痹无力常呈渐进性发展,其既可为单一临床表现,又可作为其他综合征的一种表现形式,需注意的是进行性眼外肌麻痹具有广泛的遗传异质性,家族其他成员患病风险增加;其他如近端肌力降低,心肌病,神经性耳聋,视神经萎缩,视网膜病变,感觉性共济失调,构音障碍,智力低下,吞咽困难,胃食管反流等;内分泌系统疾病,如糖尿病、甲状腺功能减退、生长激素缺乏等,部分患者可合并骨骼畸形,如脊柱侧凸等。少见类型为辅酶Q10合成障碍,婴幼儿表现为以肾病、脑病为主的综合征,后期可导致肾功能衰竭,成人以肌病、共济失调性肌病、癫痫或周围神经病变为主。部分病变仅累及单个器官,如Leber遗传性视神经病;即大多数患者可表现为某类综合征,如肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维、慢性进行性眼外肌麻痹、Kearns-Sayre综合征、周围神经病-共济失调-视网膜色素变性等。病程后期常出现全身肌肉萎缩,继而多器官功能衰竭,死亡率较高。部分观点认为线粒体肌病和线粒体脑肌病在其进展过程中可相互转型,某些线粒体肌病的临床表现可能为某种类型线粒体脑肌病的不同时期临床表现,但确诊需经长期随访观察。四、辅助检查影像学检查:肌组织MRI可见肌萎缩及肌间隙增大,尤以近端肌群明显,部分可呈大理石样改变,头部CT或MRI可鉴别其他中枢神经受累相关疾病;核磁共振光谱学可无创检测脑脊液乳酸含量,其水平高低可反映中枢神经系统病变程度,含量愈高,则病变愈重。生化测定:乳酸丙酮酸最小运动量试验,乳酸、丙酮酸数值运动前高于正常值,运动后5分钟仍不能恢复正常水平为异常;亦可采用握力试验检测静脉血氧分压,上述方法敏感性及特异性均较差,作为非侵入性筛查试验;血清酶学测定如肌酸激酶、乳酸脱氢酶等,可反映肌纤维坏死程度,但特异性较差。神经电生理检查:肌电图提示神经肌肉接头处异常,低频或高频刺激神经时波幅递减,部分表现为运动电位波幅降低,时间缩短,亦有感觉神经及运动神经纤维传导速度均异常;发病早期多呈肌源性病变,后期多为神经源性病变;脑电图可发现脑部病变或癫痫等。病理检查:病理组织学检查对于本病的诊断具有重要意义,标本来源可选取腓肠肌或股四头肌,需眼部矫形手术患者也可选取上睑提肌或眼轮匝肌,光镜下肌原纤维排列紊乱,肌丝呈局灶性破坏,组织化学染色(Gomori三染色法)可见破碎红纤维(ragged-red fiber, RRF),RRF 为细胞能量代谢障碍,线粒体增生积聚的表现,典型者为肌膜下出现不规则红色边缘,RRF>4%具有重要诊断意义,且RRF比例越高,肌无力症状越重;细胞色素C氧化酶活性缺陷纤维为呼吸链复合物IV活性差的表现,由线粒体DNA和核DNA共同编码,随年龄增长可少量出现,如检测到大量的缺陷纤维及琥珀酸脱氢酶阳性纤维则高度提示线粒体肌病。破碎红纤维、细胞色素C氧化酶活性缺陷纤维及琥珀酸脱氢酶阳性纤维为线粒体肌病特征性病理改变。光镜下可见肌纤维大小不等、粗细不均,肌纤维间隙增宽,少数可伴肌纤维萎缩变性及周围不典型空泡增多等,但无炎性细胞浸润。电镜下肌细胞完整,细胞核形态正常,肌原纤维排列可正常或错乱,肌丝表现为局灶性破坏,肌纤维周围及肌膜下可见大量形态异常的线粒体聚集,线粒体则表现为大小不一,形态各异,如球形、哑铃形或为多形态性,亦可出现退变线粒体,表现为内部空化或充满电子致密物,而线粒体外膜完整;线粒体内嵴排列异常,增多紊乱、肿大或消失;线粒体结构或功能异常后,少数大分子酶类或蛋白质代谢或转运异常,线粒体内可见晶格状线粒体包涵体、嗜锇小体、糖原颗粒或脂滴堆积(图3-6-1)。皮肤或肝组织也可作为活检标本应用,但敏感性较低,仅作鉴别之需。分子生物学检测:虽然基因型与表型相关性差,但通过对肌组织或周围血样可检测线粒体DNA或核DNA突变情况,对诊断具有一定意义;亦可采用肌组织呼吸链酶学分析,对部分患病儿童病理检查结果正常者具有鉴别意义,但此方法临床应用较困难。五、诊断及鉴别诊断由于本病临床表现多样性,诊断尚无统一标准,诊断需结合临床表现、生化、组织学及基因检测完成。当患者表现为肌病伴有多器官功能障碍时,应考虑线粒体肌病的诊断。需注意的是类线粒体肌病综合征可能是由继发性线粒体功能障碍或获得性线粒体毒性所引起,药物效应及年龄因素可能会影响肌组织活检结果。鉴别诊断主要与神经肌肉相关性疾病鉴别,如周期性麻痹、重症肌无力及心肌炎等。六、治疗。。。。。主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
Segawa病一、概述Segawa病,即多巴胺反应性肌张力障碍(Dopa-responsive dystonia,DRD)又称少年性遗传性肌张力障碍帕金森病,占所有肌张力障碍患者的5-10%,患病率约为0.5/100万。最早于1976年由Segawa等报道,多于儿童早期发病,以昼夜波动性肌张力障碍和帕金森综合征为主要症状,小剂量多巴胺制剂治疗可以获得快速持久的治疗效果。二、病因及发病机制Segawa病多为常染色体显性遗传,其外显率不完全,存在散发病例。目前研究认为,位于14号染色体长臂(14q22.1-22.2)上的三磷酸鸟苷环化水解酶1(guanosine triphosphate cyclohydrolase 1,GCH-1)的基因突变是常染色显性遗传Segawa病的发病原因。Segawa病也可以表现为常染色体隐性遗传,此类Segawa病多为由酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)基因的突变引起,除此之外,也存在墨蝶呤还原酶(sepiapterin reductase,SPR)基因和6-丙酮酰-四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase,PTS)基因突变的报道。GCH-1基因突变导致 GCH-1活性降低,影响四氢生物蝶呤的合成。患者体内 GCH-1 酶活性并未完全消失,而是保持在一个较低水平,但并不足以支持长时间的四氢生物蝶呤合成,因此患者可出现症状昼夜波动性。四氢生物蝶呤是细胞中的一种重要辅酶,直接影响酪氨酸羟化酶的活性。因此,GCH-1基因突变导致了酪氨酸羟化酶的活性下降,进而造成酪氨酸代谢异常及多巴胺合成障碍,纹状体内多巴胺水平降低,出现肌张力障碍及帕金森综合征的临床表现,同时也可引起儿茶酚胺递质的紊乱,出现精神症状。病理学研究发现了Segawa病患者的基底核区域与其他类型运动障碍性疾病不同的病理改变,即基底核区域内各核团的结构基本正常,黑质纹状体通路结构正常,无明显变性改变,纹状体内多巴胺水平降低,但黑质多巴胺能神经元数目正常,无Lewy小体。三、主要临床表现Segawa病多为儿童期缓慢起病,也有成人期发病的报道。Segawa病以女性多见,男女患病比例为1:2.5-1:4。Segawa病病情大多缓慢进展,若不经治疗,5-6年后症状可达到高峰。对于Segawa病而言,其贯穿疾病全程的主要症状是姿势性肌张力障碍,而非动作性肌张力障碍。Segawa病多以单肢远端肌张力障碍为首发症状(例如马蹄内翻足、行走困难、书写痉挛等),随后可累及其他肢体、腰部、颈部及面部及全身,表现为手足徐动、挤眉弄眼、耸肩、颈部痉挛等不自主运动。成年起病者主要表现为类似帕金森综合征的症状(例如震颤、僵直、运动迟缓、面具脸、姿势步态异常、站立困难及情绪低落等),病情严重时可出现头颈强直、吞咽及发音困难等表现。Segawa病早期症状有明显的昼夜波动性,晨轻暮重,睡眠后改善。查体可见运动迟缓、静止性震颤、四肢肌张力齿轮样或铅管样肌张力增高,共济运动差,腱反射活跃或亢进,病理征阳性。后期可出现自主活动困难,咽反射减弱,四肢肌张力降低,腱反射减弱。Segawa病患者可并发脊柱畸形,可以表现为脊柱侧凸、脊柱后凸、腰椎过度前凸等,甚至在部分患者中,脊柱畸形可以成为Segawa病的主诉(图3-5-1)。部分学者认为脊柱畸形的发生与躯干肌肌张力障碍相关,并且脊柱畸形的预后直接与Segawa病初次诊断以及开始左旋多巴治疗的时间密切相关,Segawa病的诊断与左旋多巴的治疗越及时,患者脊柱畸形的预后越好。Segawa病最有用的诊断试验是对小剂量左旋多巴试验的显著阳性反应,小剂量左旋多巴即可快速改善Segawa病的肌张力障碍症状,疗效持久,且不引起运动并发症。代谢检查如苯丙氨酸负荷试验以及脑脊液中神经递质、GCH-1酶水平测定等方法可帮助诊断Segawa病。GCH-1基因突变检测可以明确诊断,但是需要注意的是,除GCH-1基因外其他基因的突变也可导致Segawa病的发生。辅助检查,如脑电图、CT、MRI、PET等检查常为阴性结果。对于儿童期起病,出现单一肢体或多个肢体肌张力障碍,且肌张力障碍存在昼夜波动性,家族内有类似疾病史,对小剂量多巴胺药物反应性良好者,应考虑诊断Segawa病。Segawa病的具体诊断标准如下:(1)1-10岁发病,伴有足的肌张力不全,极少数在成年有姿势性震颤;(2)症状明显的日间波动,随年龄增长而减弱;(3)20岁以前病情进展,而随年龄增长减缓,40岁后不再进展;(4)主要症状,下肢为主的姿势性肌张力不全、可发生头后仰的痉挛性斜颈、无轴性扭转肌张力失常或动眼危象;(5)后期发生8-10Hz的姿势性震颤,无帕金森病的4-5Hz的静止性震颤;(6)运动迟缓表现在后期,动作性活动保持至晚期;(7)全部腱反射亢进,某些有踝阵挛或纹状趾,无病理征;(8)左旋多巴疗效明显、持续有效,无任何副作用;后期有可能减量;初期10年感到左旋多巴不能阻止进展;(9)有左侧优先受累的倾向;(10)女性多见;(11)矮身高;(12)常染色体显性遗传,外显率低,故也可为散发病例。当然,Segawa病也需要与少年型帕金森病、扭转痉挛、肝豆状核变性以及其他类型的肌张力障碍等疾病相鉴别。少年型帕金森病也可在儿童期发病,也可表现为姿势性肌张力障碍,并且对左旋多巴胺治疗有效。但是,少年型帕金森病的症状一般无晨轻暮重的特点,常规剂量多巴胺制剂可有一定治疗效果,但对小剂量多巴胺反应较差,并且存在开关现象和剂末现象。扭转痉挛,又称为扭转性肌张力障碍,是一种常染色体显性遗传病,其主要由扭转素A基因异常导致。其临床表现主要分为两种类型,一种是姿势性肌张力障碍,第二种为运动性肌张力障碍。扭转痉挛对左旋多巴胺无反应,这是扭转痉挛与Segawa病的鉴别点。肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病,以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底核损害为主的脑变性疾病为特点,其临床症状主要表现为多为粗大震颤、肝硬化、肝功能障碍,查体可以发现角膜可出现Kayser-Fleischer环,实验室检查可以发现血清铜蓝蛋白水平下降等。四、合并脊柱畸形的治疗Segawa病患者经早期诊断、早期治疗,可迅速、持久地改善肌张力障碍症状,部分患者可。。。。。主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
面肩肱型肌营养不良一、概述面肩肱型肌营养不良症(Facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)最早于1882年由法国神经病学家Louis Landouzy和Joseph Dejerine首次报告,亦称为Landouzy-Dejerine型肌营养不良症。是继假肥大型肌营养不良和强直型肌营养不良后发病率居第3位的遗传性神经肌肉疾病,发病率约为1/15000-1/20000。其临床特点为累及面部、肩胛部、上臂肌肉的进行性肌无力和肌萎缩,也可累及下肢远端和骨盆带肌肉,预后较好。二、病因及发病机制面肩肱型肌营养不良症呈常染色体显性遗传,同时存在着大量散发病例,20岁时外显率达95%,30%患者为新发突变。目前普遍认为位于4号染色体上4q35区D4Z4串联重复序列的拷贝数缺失与面肩肱型肌营养不良症的发生相关,约95%的面肩肱型肌营养不良症患者存在D4Z4串联重复序列的拷贝数缺失,这类患者被称为FSHD-1型(FSHD-1)。然而,5%的面肩肱型肌营养不良症患者存在相应临床表型,但是并无4q35区域D4Z4串联重复序列的拷贝数缺失,称为FSHD-2型(FSHD-2),目前认为FSHD-2型的致病基因为SMCHD1(Structural Maintenance of Chromosomes Flexible Hinge Domain Containing 1)基因[6]。近年来研究发现DUX4(Double Homeobox 4)、DUX4C (Double Homeobox 4c)、FRG1 (FSHD Rsegion Gene 1)、FRG2 (FSHD Region Gene 2)、ANT1 (Adenine Nucleotide Translocator 1)等基因也与FSHD的发生相关。目前公认的面肩肱型肌营养不良症的发病机制是4q35区域D4Z4串联重复序列的拷贝数缺失导致DNA甲基化水平降低,在表观遗传效应的调控下,染色质的构象改变失去稳定性,导致DUX4基因在骨骼肌细胞中表达,而产生的DUX4蛋白对骨骼肌细胞可以产生毒性作用。DUX4基因是反转录基因,其编码DUX4蛋白在人类生殖细胞和早期胚胎干细胞中表达,此后则处于沉默状态。但在面肩肱型肌营养不良症患者的骨骼肌中,DUX4基因呈异常表达。根据现研究报道,DUX4蛋白可以通过诱导骨骼肌细胞凋亡,可以激活CD4+T细胞和CD8+T细胞,引起血管周围炎性细胞浸润,导致骨骼肌细胞损害,可以抑制骨骼肌细胞分化、再生等。目前普遍认为DUX4基因异常表达是面肩肱型肌营养不良症的分子学机制,但其中具体分子机制仍然尚不明确,需要进一步研究。三、主要临床表现通常于青少年期发病,主要表现为对称性或不对称性肌无力和肌萎缩,累及面肌、肩胛带肌和上臂肌群,逐渐向下进展累及躯干肌群、盆肌和下肢肌群,约20%-36%患者最终依靠轮椅。病程进展缓慢,预后相对较好,一般不直接影响寿命。面肩肱型肌营养不良症首先影响面部和肩胛带的肌肉,面部表情肌虽常在早期受累但未引起注意,患者主诉的首发症状常为上肢抬举无力(图3-3-1)。面肌受累明显者呈特殊肌病面容(不能蹙眉、皱额、鼓腮、吹哨、露齿,闭眼不全,口轮匝肌假性肥大)。吞咽困难在面肩肱型肌营养不良症患者中很少见,但部分患者也会由于下颌肌肉及舌肌无力出现吞咽困难。肩胛带肌肉的受累以冈上肌、冈下肌、菱形肌、前锯肌为显著,上肢以三角肌、肱二头肌、肱桡肌先受影响,而前臂肌肉受累较少,检查可见“翼状肩”(图3-3-2)。胸肌受累也会导致明显的肌无力和肌萎缩。腹部肌肉无力也经常在面肩肱型肌营养不良症中出现,可以导致腹部隆起、腰椎过度前凸以及Beevor征阳性。累及盆带肌和下肢肌肉者行走无力,可表现为“鸭步”,小腿肌肉受到不同程度的影响,可导致患者出现足下垂。面肩肱型肌营养不良症累及呼吸肌的可能性较小,绝大数患者的呼吸功能不会受到显著影响。有研究报道,面肩肱型肌营养不良症合并呼吸功能不全并且需要夜间通气支持的患者仅约为1%。面肩肱型肌营养不良症除了典型的临床表现(累及面肌、肩胛带肌和上臂肌群的对称性或不对称性肌无力和肌萎缩)之外,还存在众多其他的非典型表型,例如婴儿型(早发型)、无面部肌肉累及、肢带型肌营养不良、远端肌肉累及、仅单侧下肢或上肢累及等。约有4%的面肩肱型肌营养不良症患者会表现为婴儿型,此类患者多为散发类型。在婴幼儿期即可发病,在大多数病例中,病情进展迅速,12岁或更早的时候就丧失独立行走能力而需要依赖轮椅活动。婴儿型的面肩肱型肌营养不良症患儿早期即可出现面部肌肉无力,表现为闭眼不能、不能微笑或面部无表情,肌无力及肌萎缩很快就会累及到肩胛、盆带肌肉,进而导致严重的腰椎前凸和严重的骨盆前倾。婴儿型的幼儿通常伴有严重的四肢无力和功能障碍,但也存在面部肌无力严重而四肢肌力轻微受累、能够独立行走的罕见病例。除此之外,婴儿型的患者还可合并癫痫及智力障碍等神经系统异常。面肩肱型肌营养不良症患者存在高度家系间和家系内临床异质性,包括无症状携带者、仅面部轻微受累者和四肢瘫痪者。面肩肱型肌营养不良症临床表型异质性被认为与D4Z4串联重复序列的拷贝数、表观遗传效应以及众多调控基因等因素相关。约55%-80%的面肩肱型肌营养不良症患者主诉慢性疼痛,而约23%的患者主诉严重疼痛。最常见的疼痛部位包括颈部、肩部颈部、腰部和小腿,其疼痛的原因是多方面的,可能与肌无力、脊柱前凸、脊柱后凸等生物力学因素相关。面肩肱型肌营养不良症还常合并其他系统的病变,25%-75%伴随无症状视网膜病变,视网膜血管病变的特征在于视网膜毛细血管扩张和微血管瘤。部分面肩肱型肌营养不良症患者表现为视网膜毛细血管扩张和渗出,进而发展为视网膜剥脱和视力丧失,这种情况称为Coats病,约1%的患者出现视力丧失。15.5%-32%患者出现听力障碍,智力障碍、癫痫和心肌病变也有报道。部分患者可并发漏斗胸、脊柱畸形,以脊柱前凸畸形多见(图3-3-3)。辅助检查方面,血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平多正常或轻中度增高,但极少超过正常上限的5倍,如果持续性CK水平升高,应注意排除其他神经肌肉疾病。肌电图多提示肌源性损害,运动和感觉神经传导速度正常。肌活检呈非特异性肌病特征。骨骼肌MRI可以显示受累肌肉萎缩及脂肪浸润。FSHD诊断的金标准是基因诊断,即基因水平证实D4Z4串联重复序列拷贝数减少。但是,对于一级亲属也确诊为FSHD且具有典型临床表型的患者,基因诊断并不是必需的。但是对于临床表型不典型,或没有明确家族史的患者,基因诊断是区别其他类型肌病的重要依据。FSHD 临床诊断标准,必须包括以下3点,(1)常染色体显性遗传方式;(2)面肌(额肌、眼轮匝肌或口轮匝肌)萎缩无力;(3)肩带肌、上臂肌或足背屈肌萎缩无力。必须除外以下7点:(1)眼睑下垂或眼肌麻癖;(2)明显的肘关节挛缩;(3)仅仅一侧肢体无力;(4)皮肌炎表现出的皮疹;(5)肢体远端对称性感觉缺失;(6)肌活检有线粒体肌病、慢性失神经支配、皮肌炎、包涵体肌炎或先天性肌病表现;(7)肌电图有肌强直、肌束颤动或神经源性运动电位表现。四、合并脊柱畸形的治疗目前,罕有对合并脊柱畸形是面肩肱型肌营养不良症患者。。。。。。。。。。。主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
Wilson病一、定义肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD)又称Wilson病(Wilson’s disease,WD),是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病,因英国神经病学家 Samuel Alexander Kinnier Wilson于1912年首次对其进行详细描述而得名,由于铜在肝、脑、肾、角膜等组织中沉积引起相应器官功能障碍,Wilson病患者以肝硬化、神经/精神症状、角膜K.F环等为主要临床表现,严重者可危及生命。二、流行病学Wilson病在世界范围内不同人群的发病率约1/10万-3.3/10万。病人同胞患病风险为1/4,人群中杂合子或病变基因携带者频率为1/100~1/200,阳性家族史达25%~50%。患病率约为1/3万活婴,杂合子频率约1%。绝大多数限于一代同胞发病或隔代遗传,连续两代发病罕见。Wilson病在大多数欧美国家罕见,某些国家和地区,如意大利南部撒丁岛及西西里岛、以色列及东欧犹太人和罗马尼亚发病率较高,日本发病率高达1/2万。先天性脊柱侧弯和Wilson病之间潜在的关联尚不明确,北京协和医院评估了于1991年2月-2012年2月的Wilson病患者的脊柱畸形称情况。发现Wilson病患者患先天脊柱侧凸的发病率达5.21%(11/211),显著高于一般人群。以往的研究表明,脊柱侧弯患者的头发铜浓度显著高于对照组。三、病理学病理学发现Wilson病最早的病变出现在肝脏,这是铜最初蓄积的部位。在早期,可能会存在肝细胞脂肪变性(通常伴有糖原化细胞核)及汇管区纤维化。随着疾病的进展,会出现明确的肝细胞坏死,这种组织学病变可能类似于自身免疫性慢性肝炎。可出现汇管区炎症及纤维化、碎屑样坏死伴汇管区周围肝细胞的明显水肿和坏死,最终发展为肝硬化。可能会在汇管区周围区域观察到与Mallory小体相似的肝内包涵体。在Wilson病所致急性肝衰竭中,凋亡性损伤可能占主导。晚期肝纤维化的基础上通常存在严重的肝细胞缺失。铜的组织化学染色显示肝脏、肾小管细胞及脑内的铜沉积增加。铜最初在肝内的沉积呈胞质内弥散性分布,在标准组织化学染色片中可能难以发现;但随着时间的推移,铜和铜结合蛋白的浓度增加,会变得更易被发现,尤其在溶酶体内。若存在肝硬化,因为成熟组织和快速再生结节中的铜浓度不同,铜的组织化学染色会不均匀。电子显微镜下,疾病早期即可观察到线粒体的显著超微结构改变,表现为线粒体嵴扩张。随后,超微结构分析会显示出致密的铜-金属硫蛋白溶酶体沉积物。脑通常表观正常,但在疾病进展期可出现脑萎缩伴脑室体积增大。壳和尾状核可能呈棕色且缩小。在一些疾病晚期患者中,壳和额叶内可能会形成空洞和囊腔,还有大脑皮质和皮质下白质(尤其是额叶)的海绵状变性。脑部受累区域的组织学检查显示出神经元缺失、含色素和脂质的巨噬细胞,以及胶质细胞增生。一个区别性特征是苍白球内存在Opalski细胞。四、病理生理ATP7B基因主要在肝脏中表达,介导将铜从胞浆转运至高尔基体和将过量的铜从肝脏通过胆汁排泄这两项功能。铜作为活的有机体的重要微量元素,是参与排除毒素、线粒体呼吸、神经递质合成和铁吸收等一系列生理过程的重要酶的组成成分。ATP7B基因表达或功能缺失可使肝脏无法将铜转运至胆汁,致使铜在肝脏、神经系统、肾脏等器官内蓄积甚至比正常人高10-20倍,并导致一系列临床病理变化。先天性脊柱侧凸发病机制包括遗传变异和孕期铜过量蓄积。虽然肝豆状核变性患者的临床表型已很明确,但是铜蓄积致组织损伤的潜在病理发病机制还不清楚。有学者认为铜超载后所致氧化损伤参与肝豆状核变性病理机制氧化还原后生成活性氧(ROS),导致脂质、蛋白和DNA损伤。高铜情况下细胞通过激活压力反应基因负反馈调节,起到修复细胞内损伤或排铜作用。蛋白PKC和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的转录激活,也可能是通过NF-κB信号传导通路介导。也有学者认为铜还可以直接与蛋白质巯基和氨基结合,导致结构和功能的改变。还有学者认为铜直接结合DNA形成复合物导致核浓缩。Wilson病为目前少数可以治疗的神经遗传病之一,患者如果能在发病早期或症状前期即被确诊并得到及时治疗,大多预后良好,反之病情逐渐加重甚至危及生命。虽然典型的Wilson病患者根据特征性临床表现及实验室铜代谢检查等不难诊断,但许多患者早期症状复杂多样,极易被误诊为其他疾病,铜代谢检查又存在假阴性或假阳性结果。五、遗传学ATP7B基因位于13q14.3,基因全长78,821bp,含21个外显子和20个内含子,cDNA编码一种P型铜转运三磷酸腺苷酶。证实ATP7B基因14号外显子第1069位密码子的Hisl069Gln突变是国外典型的热点突变,占欧美等国家Wilson病患者所有基因突变的28.8%-68.3%。就国内而言,8号外显子Ar9778Leu突变是中国人群的高频突变点,其突变频率为11.4%-60%,为国内Wilson病患者基因第一突变热点。肝豆状核变性基因突变及基因型-表型相关性研究取得了长足进步,基因突变研究为基因诊断提供了理论基础,从而可在全世界各个地方建立快速基因检测平台,筛查症状前患者及可疑患者,进而提高临床诊断率,使病人得到早期治疗,延长寿命:突变与临床表现相关性研究有助于根据突变基因型预测临床预后,有助于分子水平基因治疗的开展。六、临床表现(一)神经精神症状1.震颤早期常限于上肢,渐延及全身。多表现为快速、节律性,粗大似扑翼样的姿位性震颤,可并有运动时加重的意向性震颤。2.发音障碍与吞咽困难多见于儿童期发病的患儿。说话缓慢似吟诗,或音调平坦似念经,或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者。3.肌张力改变大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高,往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。4.癫痫发作较少见。5.精神症状早期患者智能多无明显变化,但急性起病的儿童较早发生智力减退;大多数患者具有性格改变,如自制力减退、情绪不稳、易激动等;重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等,可引起伤人自伤行为。(二)肝脏症状以肝脏症状为首发症状有:1.通常5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和,引起急性肝衰竭,即腹型肝豆状核变性。临床表现为,全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸,病情迅速恶化,多于一周至一月左右死亡。青少年患者可表现缓慢进行性脾脏肿大,并引致贫血、白细胞或(及)血小板减少等脾功能亢进征象,一般在脾切除或/及门脉分流术后不久,出现神经症状并迅速恶化,常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。2.肝脏症状发生于其他症状后:①先出现神经症状,长期误诊或不规则驱铜治疗,神经症状迁延达晚期,渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。②以神经症状获得正确诊断,体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。③角膜色素环(K-F环)肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。(三)骨科临床表现Wilson病骨骼异常表现包括骨软化症、自发性骨折、骨性关节炎、骨软骨炎、软骨钙化和软骨下囊肿形成,先天性脊柱畸形也有报道。个别临床以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为特征,而脑症状和肝症状较少、较轻,常以骨关节疼痛、四肢近端为主的肌无力、肌萎缩等骨-肌症状为首发症状,早期较少并有神经症状与肝脏症状;病程进展缓慢,入院时平均病程5年,如不进行有效排铜治疗,则随病程进展亦可出现肌僵直、语言不清等锥体外系症状。脊髓型或脑脊髓型此型极少见,脊髓型临床特征为:①多见于10~20岁男性患者;②对称性痉挛性截瘫为主要表现。如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状,称脑脊髓型。骨-肌型患者大多于17~18岁左右发病,明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩,神经症状和肝脏症状较轻或缺如,其病情发展缓慢,预后较良好。七、临床诊断肝豆状核变性诊断标准:1.家族遗传史:父母是近亲婚配、同胞有Wilson病患者或死于原因不明的肝病者。2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。3.。。。。。。。。/g(干重)。诊断:①凡完全具备上述1~3项或2及4项者,可确诊为临床显性型。②仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型Wilson病。③仅有1、2项或1、3项者,应怀疑本病。7.病程分期分四期:Ⅰ期。。。。。。。。多样,如肝硬化进展慢、肝外铜贮积慢,患者可多年无症状,但进展快则临床经过凶险;Ⅳ期:即络合物长期治疗后的缓解期。八、辅助检查1.骨关节X线检查患者双腕关节最常受损,表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、关节周围或关节内钙化、自发性骨折和脊椎骨软骨炎等。2.神经影像学检查CT异常率约85%,CT显示双侧豆状核对称性低密度区有诊断价值,常见侧脑室和第3脑室轻度扩大、大脑和小脑沟回变宽、脑干萎缩,红核及齿状核低密度。治疗后影像学无改变。MRI可见双侧豆状核对称性受累,T2W呈同心板层型增强,黑质致密带、大脑导水管周围灰质及大脑脚高信号,丘脑较少受累。3.脑电图检查EEG改变多与病变严重程度一致,青霉胺及二巯基丙醇治疗后EEG可改善。4.诱发电位检查可证实本病感觉系统亚临床损害,脑干听觉诱发电位(BAEP)异常率最高,各波潜伏期和波峰间期延长;视觉诱发电位(VEP)表现N1、N2、P1波PL延长;体感诱发电位(SEP)也有改变。5.正电子发射断层扫描(PET)患者可显示脑局部葡萄糖代谢率(rCMRG)降低,豆状核明显。rCMRG改变可早于CT改变,对该病早期诊断有价值。6.基因诊断基因诊断对症状前诊断及杂合子检出具有优越性。具体方法包括:①限制性片段长度多态性(RFLP)连锁分析;②微卫星标记分析;③半巢式PCR-酶切分析;④MspI酶切法;⑤荧光PCR法。九、治疗(一)药物治疗主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
Gilbert综合症一、概述Gilbert综合征(Gilbert syndrome,GS)又称遗传性高间接胆红素血症,而无其他明显的肝脏疾病或溶血性疾病等,是一类良性遗传性疾病,由Gilbert 和Leeboullet在1901 年首先报告。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)基因发生突变是Gilbert综合征的主要发生机制,由于其编码的UGT1A1 酶活性降低,导致间接胆红素在肝细胞内的葡萄糖醛酸化反应过程受到影响,从而引起血清胆红素水平升高。二、流行病学Gilbert综合征是一种遗传性高间接胆红素血症,近年来由于对Gilbert综合征认识的深入,Gilbert综合征的患病率较前增加,据报道,在不同人群中,Gilbert综合征的患病率为4%-16%,国外报道总人群中Gilbert综合征的患病率为3%~10%。Gilbert综合征多见于青年男性,20~30 岁者多见,男女之比为2~7:1,可能是因为男性每日胆红素生成水平相对较高。由于内源性类固醇激素被抑制,很多患者在青春期或成人期才被诊断。患者通常在青春期起病,此时性激素浓度的改变影响了胆红素代谢,导致血浆胆红素浓度升高。因此,该病极少诊断于青春期之前。三、发病机制肝脏对胆红素的代谢由4个不同却相互联系的阶段组成:①从循环中摄取;②细胞内存储;③与葡萄糖醛酸结合;④胆道排泄。正常情况下,约96%的血浆胆红素是非结合胆红素。胆红素代谢中任何阶段的异常都可导致高胆红素血症。大多数导致胆红素生成过多的疾病会引起溶血。血红蛋白的分解可导致胆红素生成。为了在胆汁中排泄,需使胆红素溶于水,这一过程是通过将胆红素与葡萄糖醛酸相结合来实现的。在胆红素生成过多的情况下,超出了肝脏对胆红素进行结合的能力,从而导致非结合胆红素血症。Gilbert综合征是编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酯(uridine diphosphoglucuronate, UDP)-葡萄糖醛酸基转移酶(glucuronosyltransferase, UGT)1A1的基因的启动子缺陷所致,该酶负责胆红素与葡萄糖醛酸的结合。1.胆红素葡萄糖醛酸化受损UDP-UGT是一个介导多种内源性和外源性化合物葡萄糖醛酸化过程的酶家族。胆红素-UGT(UGT1A1)将胆红素与葡萄糖醛酸相结合,使胆红素转换为容易经胆汁排泄的水溶性形式。Gilbert综合征患者存在UGT1A1基因突变,该基因编码胆红素-UGT。专门的检测可发现一些肝功能异常,包括:①肝脏胆红素-UGT活性下降,大约为正常值的30%;②单结合胆色素的比例增加14%-34%。2.胆红素生成增加Gilbert综合征患者的黄疸发作可由导致胆红素生成增加的状况触发,如禁食、溶血、体力活动、应激、月经等。每日热量总摄入量降至400kCal会导致血浆胆红素浓度在48小时内升高至2-3倍。在接受无脂类正常热量饮食的Gilbert综合征患者中,也会出现相似的胆红素升高。患者重新开始正常饮食后,胆红素浓度可在12-24小时内恢复。禁食期间高胆红素血症很可能是由多种因素引起的。研究者已假设有几个因素促进了这种情况的发生,包括:因脂肪细胞内含有的胆红素被释放导致的胆红素负荷增加,因UDP-葡萄糖醛酸消耗所致的结合胆红素减少,以及经肠肝循环的胆红素循环增加。间发性发热性疾病、体力活动以及应激引起高胆红素血症的机制很可能与禁食类似。3.基因缺陷Gilbert综合征发病机制是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)的相关基因发生突变,导致酶活性降低,影响肝脏对胆红素的代谢,进而胆红素水平有所升高。UGT 基因家族可编码多种同工酶,这些酶在生物体内的物质转化过程中占有重要作用,其中包括了参与酚和胆红素的代谢的UGT1 家族。UGT1 基因位于染色体2q37,包括启动子区和编码区。启动子区位于编码区的上游,包括TATA 盒序列。编码区由独特的第1 外显子和共用的4 个外显子组成,UGTl催化底物的特异性主要由第l外显子决定,第2~5共同外显子是不同类型的同工酶与葡萄糖醛酸的结合位点,每种独特的第1 外显子分别与4 个共用外显子连接,转录翻译成各种不同功能的UGT1 同工酶。UGT1A1 酶是催化胆红素葡萄糖醛酸化的关键酶,Gilbert综合征患者由于编码UGT1A1 酶的基因发生突变,UGT 活性下降为正常人的30%,导致间接胆红素与葡萄糖醛酸结合转化过程发生障碍,引起血清间接胆红素的升高。多项研究认为Gilbert综合征的遗传方式是常染色体显性或隐性遗传,具体还有待进一步研究。UGT1A基因位点的特征使人们可以理解导致Gilbert综合征的分子缺陷。导致Gilbert综合征的基因突变位于UGT1A1基因第1外显子上游的启动子区。启动子内正常的TATAA元件序列是A(TA)6TAA。高加索人和黑人Gilbert综合征患者的TATAA序列[即A(TA)7TAA]更长,使得胆红素-UGT生成减少。这种变异体称为UGT1A1*28。在美国、欧洲、中东国家和南亚国家进行的研究中,所有Gilbert综合征患者均有较长的TATAA元件序列。然而,Gilbert表型的表达也可能与其他因素相关,因为并不是所有纯合性变异启动子患者都出现了高胆红素血症。此外,在日本人群中发现,UGT1A1编码区内的其他基因突变也可引起Gilbert表型。因为Gilbert型启动子的发生率高,部分引起Crigler-Najjar综合征型的结构性突变杂合子携带者的正常等位基因上还携带了Gilbert型TATAA元件。此类联合缺陷可导致重度高胆红素血症,偶尔会引发核黄疸。这也解释了为什么Crigler-Najjar综合征患者的家庭成员中经常发现中度水平高胆红素血症。四、临床特点Gilbert综合征患者临床大多表现为轻度的黄疸,部分可呈波动性,一般状况良好,部分患者可出现其他一些非特异性症状如乏力纳差、恶心呕吐、瘙痒、腹部不适和脂肪不耐受,其症状的程度与黄疸深度无关。脱水、饥饿、感染、劳累、应激等诱因可致Gilbert综合征患者的黄疸症状发生或加重,患者常因体检发现胆红素水平升高或意外发现黄染症状而就诊。Gilbert综合征的肝功能检查特点为血清胆红素水平不同程度的升高,多在34~85.5umol/L,以间接胆红素升高为主,余肝功能指标无明显异常,尿胆红素阴性,溶血性黄疸指标、病毒性肝炎标志物等其他特异性肝病检查多无异常,相关腹部影像学检查无其他肝胆疾病的异常表现,少数患者可有脾肿大,一些相关临床分析发现GS 患者可出现脾脏的肿大,但具体原因不清楚,国外也有报道GS 患者因脾功能亢进而进行脾切除者。五、诊断Gilbert综合征的诊断为排他性诊断,临床中主要根据病史、临床表现、实验室检查等排除了溶血性黄疸、病毒性肝炎等其他相关疾病后,可初步诊断为Gilbert综合征。对于初步诊断为Gilbert综合征的患者还可进行低热卡试验、苯巴比妥试验等来辅助诊断,肝脏穿刺活组织病理学检查可鉴别并排除其他明显肝脏疾病,从组织病理学上来说,除了小叶中央区内的脂褐素非特异性累积外,肝脏是正常的,电子显微镜可能会发现轻微的异常。检测Gilbert综合征相关UGT1A1基因突变位点可确诊Gilbert综合征,对临床有重要价值。在某些情况下,Gilbert综合征患者血浆胆红素浓度下降。这些情况包括使用皮质类固醇,该类药可增加肝脏对胆红素的摄取;或应用肝酶诱导剂(如苯巴比妥或氯贝丁酯),这些药物可以在1-2周内使血浆胆红素浓度恢复正常。应用红细胞寿命的敏感性测量方法发现,多达40%的Gilbert综合征患者存在不伴贫血的轻度溶血。这一观察结果可能是因为溶血导致胆红素生成增加,从而加重黄疸,并驱使Gilbert综合征患者寻求医疗救治。实际工作中,Gilbert综合征可能合并有其他引起黄疸的疾病如病毒性肝炎等,使得疾病情况更加复杂,若遇到以间接胆红素升高为主的反复黄疸患者,临床医生应考虑到有无Gilbert综合征的可能,结合多种检查方法如临床试验、肝活检、基因突变位点检测等来确诊。具有以下特征的患者可做出推定诊断:①反复检查发现非结合胆红素血症;②全细胞计数、血涂片和网织红细胞计数正常;③血浆氨基转移酶和碱性磷酸酶浓度正常。对于在之后12-18个月期间实验室检查(血浆胆红素升高除外)持续正常的患者,可确诊Gilbert综合征。在摄入400kCal热量的低脂膳食后观察到血浆胆红素浓度升高可支持该诊断。另一项激发试验是静脉给予烟酸,患者在3小时内出现高胆红素血症(可能因为脾内胆红素生成增加以及肝脏摄取胆红素增加)。然而,在临床实践中,很少需要这些激发试验。六、治疗主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7
黏脂贮积症一、概述黏脂贮积症(Mucolipidosis, ML)是一种溶酶体功能紊乱的遗传代谢病, 由于溶酶体中转移酶或水解酶的缺乏,使不同的粘脂质不能完全降解,而在各种组织内沉积而引起的不完全相等的一组疾病。该病临床表现与黏多糖贮积症类似,主要影响骨骼系统、心血管系统、中枢神经系统、眼、皮肤等,但实验室检查尿中黏多糖并不增加。ML目前尚无确切治疗方法,骨髓移植与造血干细胞移植仍处于研究阶段。二、病因按照缺陷酶及表型的不同将黏脂贮积症分为Ⅰ~Ⅳ等4型。黏脂贮积症Ⅰ型因NEU1基因突变导致溶酶体α神经氨酸苷酶缺乏或活性降低,影响涎酸糖蛋白代谢从而大量贮积,故也称作涎酸酶缺乏症(sialidosis);Ⅱ型、Ⅲ型因UDP-N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶缺乏,引起识别亚基异常,不能在相应酶的寡糖链上形成识别标志,致使在粗面内质网形成的多种酸性水解酶不能到达溶酶体中,而分泌到细胞外;Ⅳ型因MCOLN1基因突变引起阳离子通道mucolipin-1异常,影响晚期内涵体与溶酶体间或溶酶体携带小分子与细胞膜间的融合,影响前者中内容物的降解或排出。三、主要分型与临床表现黏脂贮积症属于常染色体隐性遗传病。各型主要累及的器官及病情轻重不一,有各自的特征(表2-3)。黏脂贮积症Ⅰ型患儿常在1岁起病,表现为Hurler综合征样面容(前额高,眼间距宽、眶上嵴突出、内眦有赘皮、眼睑肥厚,扁平鼻梁、鼻孔上翻,齿龈增生等);骨骼方面为多发性成骨不全;智力发育迟缓,常为语言发育迟缓,伴听力障碍;患儿有特征性的角膜浑浊和皮肤樱红斑点。部分可出现肌张力低下、共济失调和末梢神经炎症状,年长儿可出现惊厥。Ⅱ型患儿出生时即可发现异常,如先天性髋关节脱位、男性婴儿腹股沟疝、特征性面容、骨骼异常、运动受限和全身性肌张力低下等。患者由于全身性肌张力低下,生后6个月即出现头部支撑不良等外观异常,部分病例可有重度智力低下。1岁左右可出现心脏收缩期杂音、短颈、胸廓畸形及小头畸形等。患儿反复发生呼吸道感染、肺炎和中耳炎,一般于2-8岁感染和/或心力衰竭死亡,少数能存活至10 岁。Ⅲ型临床表现与Ⅱ型相似,但病情发展缓慢,患儿大多可存活到成人,无智力障碍或有轻度智力低下,病理改变相对较轻,根据上述特点可与Ⅱ型鉴别。Ⅳ型常在1岁后出现特征性的角膜浑浊,并且有智力低下、精神异常表现,但很少骨骼改变,也无Hurler综合征样面容。四、骨科相关临床表现除黏脂贮积症Ⅳ型较少累及骨骼系统外,Ⅰ-Ⅲ型的骨科相关临床表现与黏多糖贮积症ⅠH型(Hurler综合征)接近,参考“黏多糖贮积症”章节。五、辅助检查(一)尿液检查1.黏多糖测定主要用于本病与黏多糖贮积症的鉴别(1)尿黏多糖定性试验:结果应为阴性,尿斑无颜色改变。(2)24h尿黏多糖测定:患者每天尿中排出的黏多糖应处于正常范围,无明显升高。2.涎酸寡糖测定:黏脂贮积症Ⅰ型患者尿中涎酸寡糖明显升高。(二)血液检查主要为酶活性测定测定末梢血中淋巴细胞或骨髓细胞中的酶活性,黏脂贮积症Ⅱ型、Ⅲ型患者β-氨基己糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶活性增高。(三)病理活检及细胞培养黏脂贮积症Ⅳ型患者角膜活检示有特殊包涵体;Ⅰ-Ⅳ型取肝、皮肤或其它结缔组织进行细胞培养,成纤维细胞在光学显微镜可发现细胞内有脂质包涵体,电子显微镜检查可见溶酶体肿胀,其内充以有包膜的致密物质。组织化学染色进一步明确。(四)影像学检查除黏脂贮积症Ⅳ型很少骨骼系统受累外,Ⅰ-Ⅲ型的X线表现与MPS接近。B型超声用于宫内检查时,可发现胎儿有无骨关节畸形、肝脾肿大和脑积水等异常。(五)产前检查通常不作为正常妊娠的常规检查对于既往生育黏脂贮积症患儿的女性,再次怀孕时可行羊水及羊水细胞酶活性测定。若羊水中β-氨基己糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶活性增高,羊水细胞中这些酶活性降低,则产前诊断可以确定。六、诊断(一)体格发育障碍:黏脂贮积症Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型患儿大多在1周岁以后呈现生长落后、矮小身材;特征性面容;Ⅰ、Ⅲ型关节变形逐渐加重,脊柱后凸或侧凸等;Ⅱ型患儿出生时即可出现上述部分特征。七、治疗目前尚无根治黏脂贮积症的方法,也没有酶替代治疗方法。造血干细胞移植。。。。。。。。主编:沈建雄 副主编张智海请参见并阅读《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书中的详细治疗方法,也欢迎来北京找我们进行专业治疗。天猫购买本书的链接:https://detail.tmall.com/item.htm?spm=a230r.1.14.80.3ca71a2fShSq3o&id=583053537099&ns=1&abbucket=7