甘孜州人民医院科普号

菠萝聊肺癌 | 第六期：ALK突变的肺癌应该怎么治？ 原创 @ 菠萝因子 2017-09-26 菠萝说 本篇是菠萝聊肺癌的第六期，关于这次科普连载的详情，大家可以点击这里查看。 今天，我们来聊一聊ALK突变肺癌的治疗。 菠萝聊肺癌——第6期 来自菠萝因子 00:0007:05 肺癌中最常见，并且有效果不错的靶向药物的两类基因突变，就是EGFR突变和ALK突变。加起来占了中国肺腺癌患者的一半以上。 在中国人的肺癌中，3%~8% 有ALK 突变。但是和EGFR 很类似，ALK 突变在不吸烟患者中比例要高很多，10%~15% 的不吸烟肺癌患者有ALK 突变。 如何确诊ALK 突变的肺癌？ 需要取肿瘤样品进行基因检测。取样方法众多，主要是手术，穿刺，或是从胸水和血液中取样等等。 检测ALK 突变的3种最常见手段：包括荧光原位杂交 (FISH)、聚合酶链式反应(PCR) 和免疫组化（IHC）。这些名字不重要，大家只需要知道，不同肿瘤医院可能会使用不同的技术来进行ALK 突变检测，而这3 种手段各有利弊，准确率都不是100%，最好能用两种以上方法确认。 ALK靶向药物疗效如何？ 如果确定是ALK融合突变，那么就应该优先考虑使用ALK靶向药物，比如辉瑞的第一代药物“克唑替尼”。 ALK融合突变基因，相当于一条传递生长信号的高速路，持续推动着癌细胞的快速生长。而ALK靶向药物就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。 关于克唑替尼起效的机理，简单画个图比较好理解: 克唑替尼2011 年在美国上市，2013 年在中国上市，专门用于治疗有ALK突变的肺癌，效果很不错。我亲眼见过好几位患者在用药短短两三天后，症状就明显缓解。 在临床实验中，克唑替尼对75% 的ALK 突变肺癌患者有效，84% 的患者存活时间超过1年。更重要的是，在以前首先使用了化疗，现在肿瘤已经对化疗产生抗性的肺癌患者中，如果确认ALK突变，仍然有65% 的患者对克唑替尼响应。相反，如果这些患者继续使用化疗，只有20% 的患者获益。 所以毫无疑问，对于ALK突变患者，靶向药物是比化疗更好的选择。 出现耐药怎么办？ 和其它靶向药物一样，克唑替尼面临耐药性问题，患者通常使用1年左右会出现。原因是多种多样的，但通常是出现了新的基因突变。 其中大约1/3是ALK基因又出现了新的突变，药物无法抑制ALK了，而2/3的情况，是别的基因出现了突变，这时药物虽然依然对ALK突变有效，但是癌细胞不再需要ALK，而是找到了新的方法来帮助自己生长。 这时怎么办？ 面对第一种ALK发生新突变而耐药的情况，药厂开发了针对性的新一代靶向药。二代ALK 药物已经在欧美上市，中国的临床试验也正在积极进行中。 其中，诺华的药物“色瑞替尼”于2014 年在美国上市。临床试验中，对克唑替尼耐药的患者里面，色瑞替尼能让50%~60%患者肿瘤再次缩小。另一个ALK 二代药物“艾乐替尼”，效果也不错。目前已经公布的结果表明，针对克唑替尼耐药的ALK 突变患者，这两个二代药物的效果是类似的，大家如果能用到其中一个，应该都可以。 最新临床数据还表明，这些二代靶向药物不仅能用于耐药患者，而且甚至可能取代克唑替尼，成为患者首选的一线药物，直接治疗ALK 突变的新发肺癌患者，这方面进展值得关注。 ALK患者是不幸中的万幸，因为除了克唑替尼，色瑞替尼和艾乐替尼，还有其它至少4-5个2代和3代ALK靶向药物在后面。这些新一代药物对很多耐药突变有效，给患者带来了更多选择。下表是一个简单总结： 翻译自参考文献1 从上表可以看出，不同的新一代ALK靶向药，对不同ALK耐药突变效果是有差别的，因此，克唑替尼耐药后，对ALK基因进行“二次测序”，看是否出现了新突变，是哪种新突变，非常重要！只有这样，才能选择成功几率最高的下一步药物。 刚才讲的这些新一代靶向药，都是用于由于ALK发生新突变而耐药的情况，但这种情况只占1/3。更多的时候，克唑替尼耐药患者的ALK本身并没有变化，耐药另有原因。其中最常见的，就是癌细胞抛弃了ALK，而使用了新的信号通路。如下图所示： 癌细胞说，既然ALK高速路不通，那就再修一条别的高速路，绕道而行。3环堵车，咱们就走4环。 常见的替代高速路，包括EGFR，HER2，MET，PI3K等等。遇到这种情况，指望新一代的ALK靶向药物就不行了。这时候，需要的是针对替代通路的靶向药物。 “靶向药物轮换疗法”靠谱吗？ 大家可能知道，网上盛传一种“靶向药物轮换疗法”，也就是轮流吃不同的靶向药物，据说能更好地控制肿瘤生长，避免耐药。 很多人问我怎么看。其实它有一定的道理，就是因为存在上面讲的这种“替代高速路”。当使用一种靶向药的时候，肿瘤细胞很可能会开发新的通路，这时候，如果正好换一个针对新通路的靶向药，确实可能有效果，可能延缓耐药发生。 但现在的问题是，绝大多数人轮换靶向药物是盲目的。在ALK突变肺癌的例子中，EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K都有可能被激活，选针对哪一个的靶向药物呢？很多人完全是盲试，有的有效，多数无效。这样很危险，因为一旦选错，堵错了高速路，那就是浪费钱和时间了。 所以，我支持靶向药物的组合使用，或者轮换使用，但不支持盲试。最好的办法，是通过多次检测，发现耐药的癌细胞到底用了哪一条替代高速路，从而对症下药。 附图：针对ALK突变肺癌治疗的参考流程图。（翻译自参考文献1） 针对新诊断或对第一代的克唑替尼耐药后 针对第二代ALK靶向药物耐药后 知己知彼，才能百战百胜。 让我们一起努力，致敬生命！

一、应对狭窄要做什么检查?怀疑狭窄时，检测一下尿流，包括总排尿量和每秒的排尿量。在狭窄时，这个数值会下降。尿道的直视检查很必要，称为尿道膀胱镜检查。特殊X线检查-尿道造影在相对复杂狭窄中非常重要，可以帮助了解狭窄部位和长度。二、尿道狭窄怎么治疗?明确治疗的目标对于病人和经治医生很重要，一般包涵三个，即改善尿流、缓解症状、防止并发症。但是要清楚，目标不一定能够都能达成，每个病人要制定切实的目标和计划。泌尿专科医生是实施治疗的主体，会根据狭窄性质、部位和长短等因素、结合病人年龄和全身情况选择治疗方式，包括：1.尿道扩张局麻或全麻下，应用特制的塑料或金属尿道探子顺着尿道通过狭窄，探子的粗度不断增加逐渐扩大尿道腔。这种方式是机械性扩张，但是随着瘢痕的收缩狭窄会再出现，因此扩张要经常反复操作。对于狭窄程度不重，狭窄段不长的病人可以尝试，但是不适感较重，临床上多针对狭窄手术后定期维持的病人。 2. 尿道内切开术麻醉下内镜直视看到狭窄，通过内镜工作通道伸出特制的刀片或激光光纤，从尿道腔内切开狭窄及其周围瘢痕组织，打开尿道腔。这样的手术适用于狭窄短、瘢痕不重的病人，有一定的再狭窄率。术后往往需要一定时间的尿道扩张。 3.尿道成型术如果上述方式效果不满意或不能实施，就要选择成型手术，方式非常多。如果狭窄短，可以切除后尿道再吻合。如果较长，就需要转移或移植皮肤或者粘膜来替代缺损的尿道。由于尿道狭窄成型术后会有一定的再狭窄发生，经验丰富的医生、合理的手术方式才好保障手术成功率。三、术后注意由于尿道狭窄原发和加剧因素中感染占据很大成分，术后长疗程抗生素治疗对手术效果非常重要。如果采取了尿道成型手术，吻合口通畅度、是否尿瘘等都需要观察和及时复查。根据医生的嘱咐按时复查，有一部分病人要接受一定周期的尿道扩张，您的医生最了解情况，保持好关系也很重要哦。吃喝拉撒睡是人生基本需求，尿道狭窄会严重影响生活质量，虽然发病率不高，尿道狭窄原因不少，其中有些完全可以避免的。尽管一旦细长的尿道出问题、发生狭窄，临床上处理较为棘手，需要医生采取适当方法来应对。

一、我们的尿道既然狭窄发生在尿道(连接膀胱和体外的管道)，先了解一下这个器官。尿道男女不同：男性尿道较长、穿过阴茎;女性尿道短，开口于阴道口的上方。男性的尿道不仅排出尿液，也是精液射出体外的通道。二、尿道狭窄尿道的任何一段变窄都称为尿道狭窄，而且尿道的任何一部分也都可能发生狭窄。狭窄往往是由于受累尿道周围形成的瘢痕所致，狭窄长度可长可短，从不到1厘米到波及全程尿道。好在多数狭窄不长，而且发生率不高，但男性发生狭窄远远高于女性。因此，我们重点介绍男性的尿道狭窄。 三、什么导致尿道狭窄?各种尿道损伤可以是尿道出现瘢痕进而狭窄。损伤包括很多种，如尿道外科操作(膀胱镜、插尿管、经尿道手术后-前列腺等)、外伤(车祸骨盆骨折、骑跨伤)、下腹会阴区放疗等。感染：另一个常见原因，如性传播疾病(淋病、慢性尿道炎)、异物炎性反应(长期留置尿管感染并发症)、尿道周围感染侵及。尽管大多数感染不会导致狭窄，然而感染虽可以通过治疗控制，但炎性反应部位往往会遗留一些瘢痕组织而导致狭窄。因此狭窄可能会是感染的一个并发症。先天畸形：一些孩子出生是就伴有尿道狭窄。肿瘤：非常少见，尿道肿瘤使尿道流出道变窄阻挡了尿流四、什么情况会使尿道狭窄病人看医生?也就是说，尿道狭窄的症状。初期症状可能不明显，不过随着情况的加重，一些症状会越来越明显。首发症状多为尿流变弱，排尿出现费力，但是完全不能排尿并不多。排尿后半程滴沥或结束后会滴尿。尿频也会出现。并发尿路感染。射精力量变差。五、尿道狭窄会导致什么?尿道狭窄如同瓶颈，膀胱就需要更多的压力进行排尿。在无法排净时，膀胱内就会出现多余尿液聚集，称为残余尿。残余尿会容易招致感染，使膀胱、前列腺和肾脏更容易发生感染。而且狭窄以上持续的感染还会损害尿道及其周围组织，加剧狭窄的程度。长期排尿困难还会损害膀胱的收缩功能，以及导致诸如膀胱结石、膀胱憩室、上尿路积水等情况。当然也有发生尿潴留的情况。上面的病人住院后第二天发生了不能排尿的尿潴留，尿管下不进去，不得不在下腹打了一个小眼放进了一根管子引流尿液(耻骨上膀胱造瘘术)。

精索静脉曲张是指精索里的静脉因回流受阻，而出现的盘曲扩张。是青壮年常见的疾病，是指因精索静脉血流淤积而造成精索蔓状丛（静脉血管丛）血管扩张，迂曲和变长。站立时患侧阴囊表面可见扩张、迂曲之静脉，而且睾丸位置低于健侧。长时间站立及屏气用力时精索静脉曲张明显，而平卧或半卧时精索静脉曲张程度减轻，如果患者在平卧后曲张不见减轻，则需要进一步检查以了解是否存在腹膜后肿瘤、肾脏肿瘤、肾积水等。 发病率为男性人群的10－15％。此症多发生于左侧，左侧占精索静脉曲张发生率的比例约为80%，但双侧发病者并不少见。精索静脉曲张，可能伴有睾丸萎缩和精子生成障碍。精索静脉曲张也可以因为肾肿瘤或其他腹膜后肿瘤引起，由于受压迫而引起的精索静脉曲张称为症状性或继发性精索静脉曲张。 精索静脉曲张分类 根据发病的因素不同，精索静脉曲张一般分为原发性精索静脉曲张和继发性精索静脉曲张两种。 1、原发性精索静脉曲张多发生于15-30岁，推测该时期阴囊及其内容物血液供应丰富，性欲旺盛，过度地性刺激可反射性地引起盆腔及精索内静脉充血，从而导致精索静脉曲张的发生。在部分病人中，结婚后精索静脉曲张可消失或减轻。 2、继发性精索静脉曲张是由精索静脉在回流途中受压所引起，多发于35岁以上，常见的压迫病变有：肾肿瘤，输尿管肿瘤，腹膜后肿瘤，肾积水，肾周积脓，迷走血管、髂静脉梗阻等。 如何检查区别原发性与继发性精索静脉曲张 检查阴囊内是否有精索静脉曲张，可让病人取直立位。典型的精索静脉曲张者，可在阴囊部位见到阴囊皮下扭曲的精索蔓状静脉丛。用手触摸可感觉到迂曲扩张的血管团，挤压后消失，但放松后又会膨出。对阴囊部视诊和触诊都难以判断轻型精索静脉曲张症时，可让病人用力屏气加大腹压，再观察与触摸阴囊蔓状静脉丛，此时即便是轻的精索静脉曲张也能被发现。 原发性精索静脉曲张与继发性精索静脉曲张的区别在于：直立触及弯曲膨胀的血管团后，挤压团块缩小为挤空征阳性，这是原发性精索静脉曲张的特征。继发性精索静脉曲张的挤空征为阴性，并且病人平卧位时，曲张的静脉团并不缩小。 精索静脉曲张处理 1、继发性精索静脉曲张选择手术治疗！精索静脉曲张十分严重>=III°，伴随严重临床症状，保守治疗无效后，可以选择手术治疗！ 2、原发性精索静脉曲张一般主张保守治疗，保守治疗首选中医药治疗！