山东大学附属山东省妇幼保健院科普号

HPV疫苗目前有二价、四价和九价三种。有人觉得价别越高越好。其实从目前的数据和观察结果来看，从预防宫颈癌角度，三种疫苗是一样有效的，都可以达到90%以上。从疫苗可及性角度，二价疫苗就是很好的选择。 四价疫苗和二价疫苗相比，多了两种尖锐湿疣的hpv型别。也就是说四价可以预防尖锐湿疣，而二价不可以。 另外，三种疫苗不推荐混着打。

　　“试管婴儿”是辅助生殖助孕技术的一种，夫妻双方取卵、取精后，在体外完成精卵结合和早期胚胎培养，挑选优质胚胎移植入子宫以期获得临床妊娠的助孕技术。 　　为增加每次移植胚胎数目和单次取卵的累计成功率，行“试管婴儿”助孕的患者通常要经历“超促排卵”过程，以期获得理想的卵子数目（8～10枚）。 “超促排卵”大多在月经见血的第二天开始，每日打针，监测卵泡发育和性激素水平，待卵泡成熟后打促进卵子成熟的针（夜针），隔日后的上午取卵。取卵当天，男方患者取精，精子和卵子在胚胎实验室完成受精，形成‘受精卵’（早期胚胎），经过三天培养后可以选择“卵裂期”胚胎移植，或经过五天培养后选择“囊胚期”胚胎移植。移植后应用黄体酮类药物保胎，十四天后就可以开奖了。如果选择“新鲜胚胎”移植，整个过程大约四十天左右。 　　经过“超促排卵”后的卵巢表面有多个卵泡发育，临床医生用取卵针逐一将卵泡穿刺，将获得的卵泡液送给胚胎室工作人员镜检卵子，吸出卵子后及时放入培养箱。 　　胚胎学家镜检卵子，取出并及时放入培养箱。 　　卵子庐山真面目。 　　得知取卵成功后，通知男方患者取精，交给胚胎室完成精液优化处理。依据活动精子与死精子密度不同的原理，采用“密度梯度离心处理法”处理，获得活力好、活率高的精子备用。 　　一代“试管婴儿”是将精子放在卵子周围，让精子自行进入卵子，完成精卵结合，前提条件是有足够数量的精子。 　　二代“试管婴儿”主要适应于男方因素不孕，即少、弱、畸形精子症，或是无精症患者附睾、睾丸穿刺取精者。胚胎学家挑选正常精子制动后，将精子注射进入卵子胞浆内，完成精卵结合。 　　观察胚胎发育重要节点，作为挑选胚胎的依据，以选择最佳发育潜力的胚胎用于移植。 　　临床医生用一根很细的管子‘胚胎移植管’，将含有移植胚胎的液滴送入子宫，过程中用腹部超声监测，挑选子宫内膜最佳处移植。 　　将移植后剩余的优质胚胎用于冷冻，以备再次复苏移植使用。 　　此外，整个“试管婴儿”过程中情绪稳定非常重要，一个愉悦放松的心情，往往会达到“事半功倍”的效果。 “三分天注定，七分靠打拼”，做到人为因素可以做到的一切，剩下的就交给命运吧。 祝君好运！祝君好孕！

什么是“人工授精”！ “人工授精”是指，不孕夫妇的女方监测排卵，在排卵的当天，或前一天，或后一天，护士通知男方到生殖中心取精液，取出后将精液交给实验室，实验室工作人员进行精液优化处理，挑选出活力好、形态正常的精子。处理后的精子交给临床医生，医生通过一根人工授精管，将精子注入到子宫腔内，以期获得临床妊娠。 与自然同房怀孕相比，自然同房是将精液排到阴道中，子宫的宫颈口是一个很细的潜在性管道，只有少数的精子进入到子宫腔，再进入输卵管与卵子汇合，形成受精卵，达到怀孕的目的。而“人工授精”是将优化的活力好，浓度高的精子，直接注入子宫腔，少走了很多路，还提高了精子浓度，所以与自然同房相比，大大提高了了怀孕的几率。 部分图片来源于网络。

卵子质量的终极奥秘~ 养卵百日 养囊不愁 2018-01-15 YingIVF 生殖医学空间 有什么办法增加卵子的数量吗？胚胎配不成，是卵子还是精子的问题？胚胎级别高，就一定质量好？受孕成功的关键在哪里？ 常常有患者问： 怎么样才能够提高卵子的数量呢？ —— 卵巢中卵子的数量是无法增加的，只有提升单个卵子的质量，提高有限数量的卵子的利用率，才是受孕成功的决胜局！ 培养结果不好，是不是精子的问题啊？ —— 决定胚胎培养结局的，2/3取决于卵子，因为受精卵的线粒体全部由卵子提供，而且卵子的老化从35岁之后就开始了，而精子在40-50岁之后依然可用。 为什么 “高级别” 的胚胎移植都不着床呢？ —— 其实所谓的 “高级别”胚胎，不过是培养师对细胞外表的观察而已，并不能代表真正的发育潜能，也并不一定是你想像中的种子选手。 自然状态下女性一个月排出一个优势卵泡，那么就有一次受孕的机会。而试管婴儿的原理，其实就是通过药物一次获得多个卵子，培养成多个胚胎获得多次移植的机会，从而获得比自然状态下更高的受孕机会。 那么要取多少颗卵才能成功生下一个孩子呢？ 我们来看YingIVF日本英医院的临床统计数据。对于30岁的女性而言，取卵获得的X个卵子中： 75%是成熟卵MII 成熟卵中有90%能够受精成功（2PN） 受精成功后有55%能够发育到囊胚 囊胚中染色体正常的约占60%（Euploid） 染色体正常的受精卵每次移植着床率为65% 所以对于30岁的女性而言，大概需要 6.9 颗卵子，才能成功地生下一个孩子。 6.9＊75%＊90%＊55% ＊60％ ＊65% = 1 但是，对于40岁的女性而言，养囊的成功率下降到40%（30岁是55％），同时囊胚中染色体正常的概率下降到40%（30岁是60%）。这两个比例降了下来，所以对于40岁的备孕妈妈而言，成功生下一个孩子，需要 14.3 颗卵子。 这就是卵子的利用率！因为卵巢中卵子储备的数量是不能增加的，所以对于备孕妈妈们而言，提升卵子质量，提高卵子利用率成为受孕成功的决胜局！ 卵子质量在医学上仍然没有绝对的定义，根据日本英医院的临床研究，已知三个因素可以归入卵子质量的范畴，外围颗粒膜细胞、卵母细胞中的线粒体、以及卵核中携带的染色体基因。 一、颗粒膜细胞 ～ 卵子小棉袄 外围颗粒膜细胞是在卵核外围的细小颗粒，它与卵子的关系就像葡萄肉与葡萄籽的关系一样，如果葡萄肉变扁了萎缩了，那么葡萄籽的孕育能力就会受到很大影响。临床研究显示，老化卵子中的颗粒细胞明显减少，而颗粒膜细胞中的端粒酶活性降低，导致卵泡闭锁加剧，颗粒细胞端粒酶长度及活性与IVF移植着床率、妊娠率呈正相关。 二、线粒体 ～ 卵子充电宝 线粒体是卵子的能量工厂，就像充电宝一样在给细胞的分裂和生长供给能量。对于质量下降的卵子而言，卵丘细胞功能性线粒体减少，卵子能量供应不足。换句话说又困又饿的卵妹纸，并没有任何心情跟精子阿哥共赴造人大计。还有大龄女性的受精卵，很常见的走到第3/4天就停止分裂，大多是由于线粒体能量不足导致。 三、卵子染色体 如果夫妻双方没有染色体问题，受精卵就不会有染色体问题？ 错！卵子和精子在成熟和受精的过程中，染色体会进行拆分和重组，如果卵子或者精子质量差或者老化，那么这个重排的过程就会出错，胚胎就携带了异常的染色体，这些胚胎可能会不着床，或者在着床以后引发流产、或者胎停育，被自然淘汰。 导致卵子质量下降的主因，一方面是准妈妈生理年龄而带来的卵子老化；另一方面不良的生活习惯、长期的激素失衡、压力、卵巢及妇科疾病都会带来卵子质量的下降。 而如何提升卵子质量，就是一场和时间的赛跑，为自己赢得做妈妈机会的一场赛跑！

宫颈囊肿是怎么形成的很多人在妇科检查或盆腔B超检查后被告知有"宫颈囊肿"，就以为自己得了肿瘤，是很严重的病。其实，宫颈囊肿和肿瘤完全是两码事。 我们知道，宫颈上是有腺体的。什么是腺体，就是具有分泌功能的一种结构，例如汗液是由汗腺分泌，泪水由泪腺分泌的。宫颈上的腺体分泌的是一种透明的粘液。腺体是有开口的。当宫颈腺体开口被堵塞，腺体分泌的粘液不能流出就积聚在腺腔内，越积越大，就形成了所谓的“宫颈囊肿” 宫颈囊肿是不需要治疗的因此，宫颈囊肿并非是什么肿瘤，也没有必要乱担心了。如果长得很大可以刺破让囊肿内的液体流出来，但可能还会再长。 虽然宫颈囊肿是不需要治疗的，但它可能和宫颈的其他病变同时存在，因此规范的宫颈检查如宫颈癌筛查，还是要做的。如果发现有宫颈癌前病变，需要规范的治疗。

引言在所有人类癌症中，5%的恶性肿瘤发病都与人乳头瘤病毒(HPVs)有关，而宫颈癌和HPV是关系最密切的。E6/E7两种病毒蛋白对于恶性肿瘤的发展和维持是至关重要的。维持细胞稳态的关键通路是这两种蛋白主要的作用位点。它们对细胞作用的结果是营造一个有利于病毒存活的环境；但是当受到干扰时就会导致对宿主细胞的改变，最终导致恶性肿瘤的发生发展。 简介HPVs是一种小型的双链DNA病毒，特异性感染上皮细胞。HPV家族包含约200种病毒亚型。每种病毒亚型的组织特异性是不同的。大多数的HPV亚型引起的病变均为良性的，具有自限性；只有少部分病毒为高危亚型，可以引起人类的恶性肿瘤。这些肿瘤包括宫颈癌，肛门生殖器以及头颈部肿瘤。HPV高危亚型有其独特的生物学特性，他们能够干扰宿主对细胞增殖和基因组稳定的调控能力。几乎所有的宫颈癌（>99%）都与高危HPV感染有关。HPV感染的最初几个月，患者是没有任何症状的，并且大约90%的感染会在2年内通过宿主的免疫系统清除。只有那些不能通过免疫系统清除的高危HPV持续性感染，才会导致宫颈癌的发生。HPV16，18是导致宫颈癌的最常见亚型，全球80%宫颈癌发病都与他们有关。其他高危亚型包括31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58和59。 HPV诱导癌变的特征之一，即表现为E6/E7两种病毒蛋白的持续表达，贯穿于肿瘤发生的全程，并维持癌症表型。如果抑制E6和或E7的表达和功能，肿瘤细胞的增殖停滞并发生凋亡。因此，他们是治疗HPV诱导的恶变的理想靶点。 HPV生命周期：从感染到恶变的演进 HPV生命周期与宿主上皮细胞的分化密切相关。复层鳞状上皮因为微小损伤导致基底层暴漏，HPV感染基底层细胞。HPV生命周期由此开始，因为只有基底层细胞是具有增殖能力的。HPV感染宿主细胞后，以染色体外元件或附加体的形式构建基因组，依靠细胞复制蛋白调节病毒DNA合成。HPV感染过程中，非基底层细胞大部分处于正常的细胞周期，而一小部分细胞重新进入S期完成HPV病毒基因组的扩增。与此同时，病毒衣壳蛋白及病毒体组装随之完成，最终具有感染性的病毒颗粒被释放出来。E6/E7蛋白与细胞周期调控因子（pRb蛋白，E2F转录因子，P53等）相互作用，细胞周期节点（chekpoints）被废除,最终导致感染细胞的“永生”。由于E6/E7蛋白干扰细胞正常周期，导致细胞不断合成DNA，DNA损伤监控失控，很容易引起突变的发生。突变可以是点突变，也可以是大段染色体突变。HPV感染宫颈细胞，一般情况下出现程度较轻的细胞异常，组织学上表现为宫颈上皮内瘤变（CIN1-2）。这种程度的病变伴随着免疫系统对病毒的清除可以在1-2年内消退。然而HPV有多种机制可以抵抗免疫系统，即免疫逃避，从而导致宿主细胞的持续性感染，最终形成宫颈癌。 在低级别病变中，HPV以游离体的状态存在于宿主细胞中；而在高级别病变中，其基因组是整合到宿主细胞染色体内的。目前这些整合位点还没有被识别，但引起基因组不稳定的脆弱位点已经被发现。近年研究发现，在宿主细胞染色体的脆弱位点有HPV基因组的复制，并“劫持”宿主的DNA损伤应答，病毒整合到这些位点的几率增加，反过来进一步促进这些区域的DNA重组。HPV诱导细胞恶变过程中病毒基因组整合的精确作用存在争论，似乎与E6/E7的表达失控有关。维持宫颈癌细胞株持续增殖的必要条件是E6/E7蛋白的持续表达。众多实验通过抑制E6/E7的表达，获得了这方面的证据。 E6/E7的分子靶点E6蛋白有众多的与其相互作用的伴侣蛋白；这些蛋白有不同的生物学功能。其中P53肿瘤抑制因子是最重要的一个。E6蛋白与泛素连接酶结合使其维持稳定状态，再与P53蛋白结合形成三聚体，使P53蛋白发生多聚泛素化，失去了对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控作用。E6蛋白的这种作用一般只见于高危HPV。E6的靶蛋白均具有一个共同的α螺旋结构，调节E6与泛素连接酶的结合。因此，如果对α螺旋结构进行干预，势必会影响E6蛋白的多种生物学功能。目前还无法明确每个伴侣蛋白与 E6结合后发挥的具体生物学作用。低危HPV的E6蛋白虽然也与P53相互作用，但主要对病毒生命周期发挥作用，而不会诱导癌变。高危HPV亚型E6蛋白的羧基端有一段特殊的氨基酸，可以与细胞内的一组特异蛋白结合，这被认为是其致癌潜能的标志。而这种结构在低危HPV亚型的E6蛋白中是缺失的。与E6蛋白特殊结构域结合的细胞蛋白均具有重要的生物学功能，例如细胞粘附、细胞链接以及细胞极化等。E6蛋白与这些细胞蛋白结合，使细胞更具有侵袭性，或者可以使E6维持高表达。 和E6蛋白类似，E7蛋白可以和伴侣蛋白结合发挥多种生物学功能和活性。高危HPV亚型的E7蛋白最重要的结合靶点是肿瘤抑制因子pRB蛋白，在cullin 2泛素化连接酶介导下，使pRB蛋白功能失控。E7蛋白还可以通过调节细胞周期蛋白激酶从而使细胞周期失调控。 E6/E7蛋白对DNA损伤应答、表观遗传调控的作用HPV表达的E6/E7蛋白不能直接将正常细胞转化为癌细胞。他们可以使宿主细胞发生基因组不稳定性，而后者正是细胞恶变的必要条件。宿主细胞染色体出现单倍体、三倍体、双微小体等异常均与E6/E7蛋白的表达有关。使细胞发生基因组不稳定是E6/E7蛋白诱发癌变的早期事件，早于其基因组整合入宿主细胞染色体。有研究发现宫颈癌的癌前病变中存在染色体非整倍体现象，这与前面的理论不谋而合。而在低危HPV感染的细胞中却没有这种现象。另外，高危E6/E7蛋白的表达使有丝分裂缺陷出现，包括多极有丝分裂、后期桥体、非整倍体等。多极有丝分裂常与异常中心体数目、核异型共同存在。研究表明，异常的中心体扩增是基因组不稳定的早期变化。E7蛋白使细胞在单一的S期内发生多次中心体合成，而这些中心体是由一个母系中心粒转变而来，具有不成熟性。正常情况下，出现异常有丝分裂会导致细胞死亡；而E6/E7的协同作用让细胞携带这些异常有丝分裂而继续存活，最终结果是多倍体细胞的不断积累增多。过度生长的异常细胞最终导致癌变的发生。 E6/E7蛋白的表达，通过抑制P53功能使细胞正常的DNA损伤应答失活；它们都可以独立的诱导细胞DNA损伤，增加了HPV基因组整合入宿主细胞基因组的几率。宿主细胞DNA损伤修复功能也出现异常，是有缺陷的损伤修复。DNA损伤应答的异常导致细胞基因组不稳定性的出现，最终导致癌变的发生。 HPV的致癌作用高危E6/E7蛋白可以影响细胞多个调节通路，并通过多种方式打乱细胞内稳态的环境。使宿主细胞发生癌变的另一个重要因素就是感染时间长短。一个完整的病毒生命周期需要2-3周，只有在足够长的感染时间内宿主细胞的基因发生改变，进而才会促使细胞恶变。目前研究的一个热点问题是HPV感染的宿主细胞是否具有干细胞的特点。宫颈转化区的干细胞或储备细胞是HPV感染的主要宿主细胞。HPV感染使宫颈转化区细胞形成不典型增生是HPV感染长期潜伏的基础，尤其是宫颈鳞-柱交接部的细胞，与HPV相关的宫颈癌发生有主要关系。鳞-柱交接部的细胞为胚胎起源，是一种单层的立方上皮，其基因表达系统不同于转化区其他位置的宫颈细胞。在宫颈CIN病变和宫颈癌中发现一些特殊蛋白，体外的鳞状上皮细胞E6/E7不能诱导这些蛋白表达，尤其当宫颈鳞-柱交接部的组织通过锥切或leep手术切除后，这些蛋白的表达缺失。 有学者正在寻找鉴别宫颈干细胞的方法，有研究发现CD66+的细胞具有恶变潜能。虽然宫颈干细胞的假说证据有限，但还是比较令人信服的。“宫颈干细胞”、“储备细胞”以及鳞柱交接部细胞和宫颈癌发生的关系，是当前宫颈癌研究的热点。肿瘤细胞的异质性是临床治疗的巨大挑战，继续寻找这些细胞的标志性特点成为治疗的新靶点是未来研究的方向。 结论综上，E6/E7蛋白在HPV相关恶性肿瘤中具有重要作用。方兴未艾的“组学”技术以及个体化医疗，给我们临床治疗恶性肿瘤提供了新的方向。随着对E6/E7蛋白诱导HPV相关癌症的分子机制研究的不断深入，其可能会成为临床宫颈癌治疗的新靶点。 文献来源： 1.Suruchi Mittal, Lawrence Banks, Molecular mechanisms underlying human papillomavirus E6 and E7 oncoproteininduced cell transformation, Mutation Research-Reviews in Mutation Research. http://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev. 2016.08.001 2.Julia Durzynska, Krzysztof Lesniewicz, Elzbieta Poreb, Human papillomaviruses in epigenetic regulations, Mutation Research 772 (2017) 36–50. http://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2016.09.006

门诊上，我们经常会遇到患者这样问，“医生，我手脚发凉是宫寒吗?”“医生，我是因为宫寒才不怀孕吗？”“医生，我是宫寒不孕，你能帮我调理调理吗？”到底什么是“宫寒？”如何判断我们是不是“宫寒”？如果有了“宫寒”，我们又该如何治疗和预防呢？今天就让小编一一为您道来，各位看官一定要注意噢。 何为宫寒？ 虽然，在中医文献记载和正式出版的教科书及中医妇科专著中并没有“宫寒”这个名词。但实际上，宫寒这个词已经深入人心，是个不折不扣的热词，是我们不孕不育门诊中经常会听到的一个词。 在临床上，我们可以把“宫寒”理解为，由于外来之寒邪或者是人体脾肾阳虚所生之内寒停滞在女性胞宫，使胞宫的功能受损而发生的一系列疾病的统称（存在争议）。宫寒是一系列疾病的统称，并不单指某一种疾病，宫寒可在女性的经、孕、乳、杂病等各方面有多种不同的临床表现。 如何判断宫寒？ 宫寒因为疾病的不同，临床表现也不一，我们可以通过中医的望闻问切四诊，透过现象看本质，来诊断宫寒，具体而言： 望诊：宫寒的女性往往，面色晄白或青白，形体略胖、舌质黯淡、舌苔白。 闻诊：宫寒的女性，白带常常清稀无味，月经常常色黯淡无异味。 问诊：宫寒的女性问诊中常见，月经不调、恶露不绝、不孕、各种妇科疼痛，全身小腹冷痛，得热痛减，怕冷、手足发凉、腰酸腰凉、性欲淡漠、大便稀溏等。 切诊：宫寒的女性，脉象大多沉濡。 如何简单的自我判断是否是宫寒呢？ 如果以下3条，您经常出现中其中2条的症状，那宫寒可能已经伴随您了，就需要您多加留意自己的身体，注意适度的调理与治疗了。 1.月经不调（周期异常，或长或短或不定期，月经色黑或伴有有血块等）或是痛经（常常需要药物止痛），并且容易手脚冰凉。 2.开始发胖了，并且伴有气短乏力、失眠多梦、月经过少、不排卵等。 3.总是精神疲惫、面色苍白，常常感到腰部酸痛，或者腹部不暖,并且没有什么同房欲望。 如何治疗宫寒？ 宫寒，可以由于外来之寒邪引起，称之为“实寒”，或者是人体脾肾阳虚所生之内寒停滞在女性胞宫所致，称之为“虚寒”，病因不同，治则治法亦不同，让我们分开来看。 实寒，因寒邪凝滞于胞宫，气血流通不畅所致，治则温中散寒、行气活血，方选温经汤、少腹逐瘀颗粒、桂枝茯苓丸等。 虚寒，因脾肾阳虚，虚寒内生，气血流通不畅所致，治则温补脾肾，方选艾附暖宫丸、金匮肾气丸等。 如何预防宫寒？ 宫寒的病因很多，我们了解宫寒的病因病机，就可以在日常生活中，规避一些可能导致宫寒的因素，同时也可以采用适当的养生之法，温补脾肾，暖宫养身。下面就给大家提供几条生活中常用的养生小提示。 1、快步走可以预防宫寒 “动则生阳”，寒性体质者可通过运动来改善体质。快步走是最简便的办法，步行，尤其是在卵石路上行走，能有效的刺激足底的经络和穴位，可以疏通经脉、调畅气血、改善血液循环，使全身温暖。 2、胞宫保暖，足浴暖宫 平时注意子宫保暖，尤其下身要少受凉，注意给小腹、腰部和双脚保暖。注意脚部保暖，寒从脚底起，暖宫可以从每天的泡脚做起。可采用下面的足浴方，每日煮水泡脚，日常保健。 足浴方：桂枝10g红花6g透骨草30g威灵仙15g鸡血藤15g赤芍10g 3、艾条温灸暖宫 艾灸是一种日常保健理疗方法，简便，易行，可暖宫散寒，解除宫寒。可以选取气海穴、关元穴艾灸，艾条每日温灸30分钟，以温热为度。 气海穴：肚脐正中直下1.5寸 关元穴：肚脐正中直下3寸 4、饮食调理 在中医养生传统中，女性体质属阴，所以一定不要贪凉。餐前可以喝一杯姜茶，主动化解寒凉食物或凉性食物中的寒气。平时也应多吃一些补气暖身的食物，如核桃、枣、花生等，性寒食物少吃，如绿豆、苦瓜、凉瓜等。也可食用阿胶、鹿角胶等补血，平时也可服用当归生姜羊肉汤或固元膏。 当归生姜羊肉汤做法：取当归15-20克、羊肉2两、生姜4-5片，煮熟，喝汤吃肉。