北大人民医院神经内科科普号

MG患病率不断攀升，疾病症状使患者饱受困扰重症肌无力（MG）是一种由自身抗体介导的获得性神经肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病[1]。在过去七十年中，MG的发病率在全球范围内都有所增加。从1915年到1934年，MG的患病率估计为5/百万，而到了1969年乙酰胆碱受体（AChR）抗体的发现后患病率上升到了60/百万。最新的全球流行病学研究数据表明，MG年发病率为（10-29）/百万，患病率为（100-350）/百万。基于住院患者数据，我国MG发病率约为0.68/十万，考虑到实际一些患者可能仅在门诊诊断和随访，实际发病率可能被低估。患病率的增加具体原因不明，可能与疾病知晓度增加、检测方法普及以及环境因素和卫生经济条件改变等有关。MG患者全身骨骼肌均可受累，如眼睑下垂、表情僵硬、饮水呛咳、四肢无力或吞咽呼吸困难等，症状表现为波动性无力和易疲劳性。这些症状导致了患者生活质量受到很大影响。2019年由中国罕见病联盟和爱力重症肌无力关爱中心发起的一项调研中显示，在我国未就业的MG患者中，超过90%的患者都是因MG而导致的；且在总体调研人群中，超过一半的MG患者的生活自理受到影响。由于症状会累及到呼吸肌，且部分患者短期内病情可出现迅速进展，15-20%的患者可能会发生肌无力危象，需要立即进行气道管理和辅助通气。以上情况极大增加了医疗负担。攀升的患病率，沉重的生活和医疗负担，都使得MG越来越受到关注，而MG在2018年也正式被我国纳入《第一批罕见病目录》中[5]。MG目前治疗手段存在局限，兼具有效性+安全性的疗法仍是当前所需目前MG治疗药物分为对症治疗及免疫治疗两类。在对症治疗中，一般使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，如溴吡斯的明，来缓解患者症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂能一定程度控制与缓解症状，但不能改变MG底层的免疫病理过程，所以疗效有限且不能防止病情进展，免疫抑制治疗是本病的“基石”。免疫抑制药物包括激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯等。然而这些传统治疗药物没有精准的作用靶点，长期应用会引起难以耐受的副作用，并且部分患者无明显疗效而呈现“难治性”，无法满足现实的临床需求。2022年美国的一项横断面研究显示，仍有约40%的患者通过目前的传统药物治疗无法有效控制症状，75%的患者报告未处于症状缓解状态。虽然随着管理理念的提升以及更多的治疗措施和药物引入，MG的死亡率在逐年降低[7]，但达到疾病“缓解”的比例并没有明显增加。如一项长期观察MG患者结局的纵向研究发现，经过10年随访，基线时与10年后达到缓解的患者比例是相似的。此外，药物安全性也是需要关注的问题，有研究表明几乎所有服用激素和非激素免疫抑制剂的患者都对药物的短期或长期的副作用表示担忧。德国一项研究指出近一半MG患者会在当前治疗中发生不良反应，且由于药物不耐受等多种原因导致停药。因此，MG患者的治疗仍有诸多未被满足的需求，探索和研发具有疗效高、安全性好的治疗手段仍有极大必要性[11]，基于免疫病理机制驱动的针对核心致病靶点的精准治疗是目前的热点。MG由抗体介导，需要精准靶向清除致病性抗体，FcRn拮抗剂应运而生MG的主要发病机制日益明确。维持NMJ正常功能所必需蛋白的致病性抗体的存在是介导MG的关键因素[12]。约80%的患者能够检测到AChR抗体，AChR抗体主要致病机制包括直接阻断胆碱能结合部位、引起AChR内吞和降解以及激活补体等三种方式造成AChR的功能降低、神经肌肉接头的结构完整性缺失，从而导致MG患者骨骼肌无力和易疲劳[13]。除了AChR抗体外，MuSK和LRP4自身抗体也被证明具有致病性。约90%的MG患者可以检测到抗体，这些自身抗体在MG中发挥直接致病作用，是导致神经肌肉接头传递障碍的“风暴眼”。在这种由抗体介导的自身免疫性疾病中，精准靶向清除致病性抗体，降低抗体的水平，应能迅速改善临床症状，较快缓解病情，具有类似治疗机制的血浆置换和人体免疫球蛋白已通过广泛临床实践证明了这一点。若能使抗体在人体内自行高效清除，就能更好体现这一治疗策略。基于上述理念，靶向抑制负责人体IgG抗体再循环（也负责白蛋白再循环）的新生儿受体（FcRn）提供了一个很好的治疗思路。FcRn主要存在于网状内皮系统（其他组织和细胞中也能检测到）[14]，主要调节IgG在细胞内和跨细胞的转运，就像一个“保护罩”，可以保护IgG免受细胞内溶酶体的降解，维持IgG较长的半衰期[,而FcRn拮抗剂通过特异性阻断FcRn与IgG结合，阻止IgG（其中包括致病性抗体）的再循环，从而加速其降解，同时不影响IgE、IgA和IgM等其他类型免疫球蛋白，实现所谓精准内源性清除。因此，开发FcRn拮抗剂有望治疗多种IgG介导的自身免疫病，并对体液免疫系统产生较小影响。FcRn拮抗剂的设计思路分为两种，第一种是利用FcRn与IgGFc段结合的特性，设计出与FcRn共价结合的抗体衍生Fc片段，这样的片段经过工程学改造可增强其在酸性和生理pH下与FcRn的高亲和力，从而竞争IgG与FcRn的结合。另一种设计思路是直接制备靶向FcRn的单克隆抗体，阻断FcRn功能。靶向出击，艾加莫德创新机制焕新生艾加莫德（efgartigimod）作为全球首创的FcRn拮抗剂，是一款人IgG1抗体衍生Fc片段，采用ABDEGTM技术对其与FcRn结合位点的5个碱基进行编辑，从而增强其对FcRn的亲和力，因此可竞争性阻断自身抗体与FcRn结合，促进自身抗体在溶酶体降解，从而减少IgG的再循环.2021，年艾加莫德用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）的全球Ⅲ期临床ADAPT研究在《柳叶刀·神经病学》发表。该研究纳入167例gMG患者，随机接受艾加莫德或安慰剂治疗。研究主要终点为第一个治疗周期后AChR-Ab阳性患者中MG日常活动量表（MG-ADL）评分下降≥2分且持续4周的比例。结果提示，艾加莫德组MG-ADL应答的患者比例显著高于安慰剂组（67.7%vs29.7%），而在治疗的第一周和第二周就分别有53%和84%的患者实现了MG-ADL应答（图2），提示艾加莫德在AChR抗体阳性的患者中能够带来迅速且显著地临床改善。此外，在第一个治疗周期中，有40%的患者在治疗后达到最小症状表现（图3）；且第一个治疗周期中药物输注4次后，有超过一半的患者可以维持症状改善至少8周；治疗26周后，患者的耐受性较好，两组间头痛的发生率相似，与安慰剂组相比不增加感染风险，且发生感染均为轻中度，无白蛋白下降[18]（图4）。鉴于ADAPT研究所呈现的积极结果，艾加莫德已于2021年12月，2022年1月及7月先后在美国、日本和欧盟获批。近期，一项正在进行的、为期3年的ADAPT扩展研究（ADAPT+）的中期结果在美国神经肌肉和电生理诊断医学协会年会（AmericanAssociationofNeuromuscular＆ElectrodiagnosticMedicine，AANEM）上公布。数据显示，共有106名AChR-Ab阳性和33名AChR-Ab阴性患者接受了至少一剂艾加莫德（包括66名ADAPT安慰剂患者）。在371天的中位研究持续时间中，患者IgG抗体水平持续下降，在第1个治疗周期中，观察到MG-ADL评分自基线平均改善5.1分，QMG评分自基线平均改善4.8分，且每个治疗周期的结果相似[19]。截止至2022年1月31日ADAPT+研究中期数据显示，长期使用艾加莫德7-10个周期可使患者实现持续且可重复的MG-ADL和QMG改善。重复的10个治疗周期中，89%的患者实现了MG-ADL具有临床有意义的改善。ADAPT研究和ADAPT+研究结果还揭示，艾加莫德不仅对AChR-Ab阳性患者有获益，对于AChR-Ab阴性患者也有一定获益。鉴于艾加莫德的独特作用机制，其在MG中获得的疗效和安全性可以外推到其他致病性抗体介导的疾病，如原发免疫性血小板减少症[21]、寻常型天疱疮和落叶性天疱疮中在II期研究中也表现出较好的疗效和安全性[22]，目前正在进行全球III期临床研究。此外，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（NCT04281472[II期]；NCT04280718[II期]）、大疱性类天疱疮（NCT05267600[Ⅱ/Ⅲ期]）的全球多中心临床研究也正在进行中。另有4款尚未获批上市的FcRn拮抗剂（nipocalimab、batoclimab、rozanolixizumab、orilanolimab）均为靶向FcRn的单克隆抗体，在多项的MG临床研究中也展示出在降低IgG及安全性方面的良好获益。但也与艾加莫德在几个维度上有明显差异。首先结构上其他4种FcRn拮抗剂为完整抗体，与艾加莫德的工程化改造Fc片段不同（图5）。其次，由于尚未完成或发表Ⅲ期临床研究，所以ADAPT+是FcRn拮抗剂中唯一已公布长期用药数据的临床研究。从目前已发表的研究结果来看，在药物安全性方面，IgG1来源的FcRn拮抗剂头痛发生率与安慰剂组相当，而IgG4来源的FcRn拮抗剂，如orilanolimab及rozanolixizumab，头痛发生率显著高于安慰剂组[23]，[24]。另外，完整的抗体结构可能引起空间位阻效应而导致nipocalimab、rozanolixizumab和batoclimab在治疗过程中引起白蛋白下降，推测这些FcRn拮抗剂与FcRn结合影响了白蛋白的正常结合，使白蛋白也失去了“保护罩”，从而导致白蛋白降解增加[25]。小结MG作为一种严重影响患者生命健康和生活质量的罕见疾病，虽然已有不少治疗选择，但仍存在未满足的治疗需求，主要是缺乏兼具良好疗效和安全性的药物。Efgartigmod作为一种直击MG致病核心环节的靶向生物制剂，已在临床研究中体现出其良好的疗效和安全性，并初步显示了其长期治疗也可使患者获益，且具有良好的安全性和耐受性。未来，将会有更多循证证据来支持这一疗法，为MG患者带来新的治疗选择。我们也真诚期待这一创新疗法能早日在我国上市，造福更多患者！毋庸置疑，重症肌无力的治疗正进入真正的循证医学时代，近些年高级别的临床研究层出不穷，极大推动了疾病的治疗规范，丰富了疾病的治疗手段，科学指导了临床实践。目前撬动治疗格局变化的，主要是靶向补体C5和新生儿Fc受体（FcRn）的抑制剂，其中Eulizumab的REGAIN研究和efgartigimod的ADAPT研究尤为重要，两项研究的积极结果使得Eculizumab和efgartigimod先后通过美国食品药品监督管理局（FDA）获批上市。作为全球首创的FcRn拮抗剂，efgartigimod能快速有效“内源性”清除人体免疫球蛋白IgG，同时极大程度降低致病性IgG的水平，在治疗全身型重症肌无力患者时呈现出“起效迅速（给药1周后症状明显改善）”、“疗效明显（日常生活量表评分改善≥2分持续4周的比例高达67.7%）”和“安全性好”的特点和优势，为患者带来新的治疗选择。为期3年的ADAPT扩展研究（ADAPT+）近期公布了中期结果，表明长期使用efgartigimod7-10个周期可使患者实现持续且可重复的临床改善，而不良反应并无明显增加。值得注意的是，efgartigimod凭借其独特的作用机制，治疗重症肌无力的疗效和安全性有望“复刻”到其他多种致病性抗体介导的自身免疫病，通过靶向底层共同的免疫病理机制，实现“异病同治”。

1.重症肌无力专病门诊开设背景，医务人员配备情况？外部因素：重症肌无力患者是发病率最高的神经系统免疫性疾病，且致残率和致死率较高，不完全统计患病率万分之一左右，但实际临床工作中体会的患病率要超过这个数据；这种疾病（1）诊断困难：本病早期轻症，可仅有眼睑下垂、复视，晨轻暮重，往往不受重视，容易延误病情。诊断困难，需要和很多神经系统疾病鉴别，比如颅内动脉瘤、脑血栓、慢性炎性肌病、肌营养不良、吉兰-巴雷综合征等。严重的患者可出现饮水呛咳、吞咽困难，甚至出现肌无力危象，危及生命；（2）治疗复杂：需要长期药物治疗，传统药物治疗效果欠佳，不良反应多；（3）涉及多学科：重症肌无力常常合并胸腺瘤、其他自身免疫性疾病等，很多情况需要多学科联合诊治，比如胸外科、重症医学科、风湿免疫科、血液科等，因此该疾病需要更多的社会关注。我们神经免疫团队擅长神经系统免疫疾病及疑难疾病的诊治，为了使这部分病人得到更有效和更专业的治疗，我们牵头开设此门诊，这是外部因素。团队情况：神经免疫团队有扎实临床功底和精湛业务能力，擅长神经系统疑难病和各种神经免疫疾病的诊治，重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、自身免疫性脑炎等疾病有丰富的经眼，重症肌无力门诊即是其中重要的一项；针对重症肌无力上：（1）目前长期稳定随访重症肌无力患者500余人，在国内率先开展了Ofatumumab的免疫治疗，取得了良好治疗效果。（2）经FDA批准的最新药物Efgartigimod（一种针对igGFc片段的单克隆抗体），将在我科开展临床观察；（3）我院拥有国内最丰富的新型生物靶向免疫治疗药物品种，如利妥昔单抗、Ofatumumab、Eculizumab、芬戈莫德、他克莫司等；（4）开展多种精准检测手段,如淋巴细胞亚群检测、免疫抑制药物血药浓度检测)、化学药物用药指导基因检测、多种细胞因子检测，可全面指导精准用药。为重症肌无力患者提供了丰富、高效的治疗手段，专家团队将以丰富的临床经验、精准的治疗，更好地为人民群众服务，为健康中国发挥应有的作用。目前有专病门诊团队三名副主任医师出诊，门诊开设了挂号绿色通道，可及时收入院诊治。2.该专病门诊目前就诊人群数量及基本情况？专病门诊设在每周一下午，每次预约20人次。北京大学人民医院微信公众号-神经内科-神经内科专病-重症肌无力门诊。3.据了解，该专病门诊汇集了医院神经内科、胸外科、血液科、风湿免疫科、重症医学科等多个优势学科，有何考量？如何运作？北京大学人民医院有着多个全国乃至世界领先的优势学科，如胸外科、血液科、风湿免疫科、重症医学科，恰好是重症肌无力患者全流程管理的支撑科室，是个极有优势的多学科合作平台。目前的运作流程是神经内科重症肌无力合并胸外科胸腺瘤患者，顺畅的在神经内科完成术前术后管理，在胸外科完成顶尖团队的胸腺切除术。血液科在造血干细胞移植领域已进入世界领先行列，拥有先进的移植仓和顶尖的移植治疗医护团队，可为难治型重症肌无力患者提供可靠的自体造血干细胞移植的机会。出现危象的患者可及时进入重症监护室得到及时救治。合并多种自身免疫疾病的患者可以和风湿免疫科联合诊治。各合作科室有对接的专家，建立重症肌无力诊疗团队，实现形式如MDT、多学科联合会诊，患者在各科转诊的绿色通道。4.该病的诊治难点在于早期轻症难发现、病情波动易复发、急性期迅速危及生命、合并胸腺瘤应手术的患者需多学科密切合作等诊治难点。此外，重症肌无力的急性期可在短时间内出现呼吸肌无力的危象，需及时气管插管呼吸机支持治疗，合并胸腺瘤应手术的患者则需多学科密切合作，做好手术方案制定和术前术后管理。这对咱们提出了哪些要求和挑战？如何应对？（1）要尽快、精准的发现重症肌无力，发现别人不容易发现的症状、体征，针对不同的病人进行个体化治疗，给病人选择最适合本人的治疗方案。这就要就医生要有扎实的临床功底，突出的业务能力。（2）对于重症肌无力危象患者要严密观察，及时发现、及时枪救，需要和麻醉科、医学重症科紧密合作，同时多种药物合联治疗方案，争取尽快稳定病情，尽早脱机，减少并发症，降低致残率和死亡率。这就要求医生有担当、有责任、细心、果断、有团队协作意识。（3）对于合并胸腺瘤应手术的患者则需多学科密切合作，做好手术方案制定和围手术期管理，保证手术安全，减少术后并发症。1）目前的运作流程是重症肌无力合并胸外科胸腺瘤患者，顺畅的在神经内科完成术前术后管理，在胸外科完成顶尖团队的胸腺切除术。出现危象的患者可及时进入重症监护室得到及时救治；2）合并多种自身免疫疾病的患者可以和风湿免疫科联合诊治；3）血液科在造血干细胞移植领域已进入世界领先行列，拥有先进的移植仓和顶尖的移植治疗医护团队，可为难治型重症肌无力患者提供可靠的自体造血干细胞移植的机会。4）各合作科室有对接的专家，建立重症肌无力诊疗团队，实现形式如MDT、多学科联合会诊，患者在各科转诊的绿色通道。（4）专病门诊通过宣传将分散在普通门诊的患者集中管理，专家的定期患教、稳定随访，可以让患者更好的了解自己的病情，方便长期的药物调整，病情变化的及时发现。成立各合作学科专家团队，可以保证MDT、多学科联合会诊，患者在各科转诊的绿色通道有效落地，做到顺畅无堵点。

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一什么是路易体痴呆？路易体痴呆（DLB）是一组在临床和病理表现上重叠于帕金森病与Alzheimer病之间以波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森综合征为临床特点，以路易体为病理特征的神经变性疾病。大多数学者认为本病已构成一独立疾病，多见于老年人，男性略多于女性。二常见病因有哪些？病因及发病机制不清。已发现DLB和帕金森病Lewy体是α－突触核蛋白由可溶性变为不溶性异常聚集而成，影响α－突触核蛋白表达和代谢的因素可能与DLB发病有关，DLB通常很少有家族遗传倾向。实验证实，DLB的胆碱能及单胺能神经递质损伤可能与认知障碍和锥体外系运动障碍有关。三临床表现有哪些？1.路易体痴呆多于老年期发病，仅少数为中青年患者，缓慢进展。临床主要表现为进行性痴呆、锥体外系运动障碍及精神障碍等三组症状。主要表现以痴呆为主，帕金森病症状较轻，少数病例相反，症状可有波动。2.认知功能障碍：DLB患者的认知功能全面减退，与AD均属皮质性痴呆，有类似之处，常以记忆力减退、定向力缺失起病，但早期记忆障碍较轻，有波动性，亦可出现失语、失用及失认。部分病人有皮质下痴呆特点，如注意力不集中、警觉性减退及语言欠流利等。在痴呆进展中出现视空间能力缺失，有额叶释放症状如强握及摸索反射。认知功能障碍可有波动，在数周内甚至1天内可有较大变化，异常与正常状态交替出现，表现时轻时重或无规律。3.锥体外系运动障碍：DLB患者多出现帕金森综合征表现，如肌强直、动作减少和运动迟缓等，震颤少见。锥体外系症状可与认知障碍同时发生，亦可先后出现。两组症状在1年内相继出现有诊断意义，一般对左旋多巴治疗反应差。因DLB与AD均系隐袭起病，缓慢进展，确切的起病时间难以估计，应全面分析病史及症状、体征，不可简单地囿于某一时间段。DLB患者还可出现肌阵挛、自主神经功能紊乱、肌张力障碍、吞咽障碍和睡眠障碍等，如经常跌倒、晕厥，甚至短暂性意识丧失。

帕金森病(Parkinson’sdisease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会都带来了沉重的负担。近些年来，无论是对帕金森病发病机制的认识以及对早期诊断生物学标志物的发现，还是对其治疗方法和手段的探索，都有了显著的进步。国外尤其是欧美国家的帕金森病治疗指南给予了我们很好的启示和帮助。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在2006年和2009年分别制定了第一、二版中国帕金森病治疗指南，对规范和优化我国帕金森病的治疗行为和提高治疗效果均起到了重要的作用。近5年来，国内、外在该治疗领域又有了一些治疗理念的更新和治疗方法的进步。为了更好地适应其发展以及更好地指导临床实践，我们现对中国帕金森病治疗指南第二版进行必要的修改和更新。1.治疗原则1.1综合治疗每一例帕金森病患者都可以先后或同时表现出运动症状和非运动症状，但在整个病程中都会伴有这两类症状，有时会产生多种非运动症状。不仅运动症状影响了患者的工作和日常生活能力，非运动症状也明显干扰了患者的生活质量。因此，我们应该对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合的治疗。治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充。目前应用的治疗手段，无论是药物或手术治疗，只能改善患者的症状，并不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以达到长期获益。1.2用药原则疾病的运动症状和非运动症状都会影响患者的工作和日常生活能力，因此，用药原则应该以达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标。我们提倡早期诊断、早期治疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能会达到延缓疾病进展的效果。应坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率，事实证明我国帕金森病患者的异动症发生率明显低于国外的帕金森病患者。治疗应遵循循证医学的证据，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点(是以震颤为主，还是以强直少动为主)和疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素，尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症。进行抗帕金森病药物治疗时，特别是使用左旋多巴时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征。2.药物治疗根据临床症状严重度的不同，可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将Hoehn-Yahr1~2.5级定义为早期，Hoehn-Yahr3~5级定义为中晚期。以下我们分别对早期和中晚期帕金森病提出具体的治疗意见。2.1早期帕金森病的治疗疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。因此，一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。早期治疗可以分为非药物治疗(包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持)和药物治疗。一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物(体现多靶点)的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用;症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。目前，临床上可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂等。MAO-B抑制剂中的司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)临床试验可能具有延缓疾病进展的作用;DR激动剂中的普拉克索CALM-PD研究和罗匹尼罗REAL-ET研究提示其可能具有疾病修饰的作用。大剂量(1200mg/d)辅酶Q10的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用。2.1.1首选药物原则1.早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：①非麦角类DR激动剂;②MAO-抑制剂;③金刚烷胺;④复方左旋多巴;⑤复方左旋多巴+儿茶酚-O甲基转移酶(COMT)抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤;若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案③;若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案④或⑤;也可在小剂量应用方案①、②或③时，同时小剂量联合应用方案④。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索(benzhexol)。晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。2.1.2治疗药物抗胆碱能药：目前国内主要应用苯海索，剂量为1~2mg，3次/d。主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。对<60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用;对≥60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。金刚烷胺：剂量为50~100mg，2~3次/d，末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助(C级证据)。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。复方左旋多巴(苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴)：初始用量为62.5~125.0mg，2~次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持，餐前1h或餐后1.5h服药。以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症;现有证据提示早期应用小剂量(≤400mg/d)并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点，而控释剂具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。DR激动剂：目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。因为，这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常(幻觉、食欲亢进、性欲亢进等)的发生率较高。DR激动剂有2种类型，麦角类包括溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、a-二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、卡麦角林(cabergoline)和麦角乙脲(lisuride);非麦角类包括普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、吡贝地尔(piribedil)、罗替戈汀(rotigotine)和阿朴吗啡(apomorphine)。麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，因此，目前已不主张使用，其中培高利特在国内已停用。目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂有：普拉克索：有2种剂型：常释剂和缓释剂。常释剂的用法：初始剂量为0.125mg，每日3次(个别易产生副反应患者则为1~2次)，每周增加0.125mg，每日3次，一般有效剂量为0.50~0.75mg，每日3次，最大剂量不超过4.5mg/d。缓释剂的用法：每日的剂量与常释剂相同，但为每日1次服用。即将上市的非麦角类DR激动剂有：罗匹尼罗：初始剂量为0.25mg，每日3次，每周增加0.75mg至每日3mg，一般有效剂量为每日3~9mg，分3次服用，最大日剂量为24mg;罗替戈汀：初始剂量2mg，每日1次，每周增加2mg，一般有效剂量早期患者为每日6~8mg，中晚期患者为8~16mg。国内上市多年的麦角类DR激动剂有：溴隐亭：0.625mg，每日1次，每隔5天增加0.625mg，有效剂量3.75~15.00mg/d，分3次口服;a-二氢麦角隐亭：2.5mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效剂量30~50mg/d，分3次口服。上述5种药物之间的剂量转换为：吡贝地尔：普拉克索：罗匹尼罗：溴隐亭：α-二氢麦角隐亭=100：1：5：10：60)，因个体差异仅作为参考。MAO-B抑制剂：主要有司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline)，其中司来吉兰有常释剂和口腔黏膜崩解剂。司来吉兰(常释剂)的用法为2.5~5.0mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠，或与维生素E2000U合用(DATATOP方案);口腔黏膜崩解剂的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂，用量为1.25~2.50mg/d。雷沙吉兰的用量为1mg，每日1次，早晨服用。胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。COMT抑制剂：在疾病早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片(为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂，按左旋多巴剂量不同分成4种剂型)治疗，不仅可以改善患者症状，而且有可能预防或延迟运动并发症的发生。但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋双多巴早期应用并不能推迟运动并发症且增加异动症发生的几率，目前尚存争议，有待进一步来验证。在疾病中晚期，应用复方左旋多巴疗效减退时可以添加恩托卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)治疗而达到进一步改善症状的作用。恩托卡朋用量为每次100~200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。托卡朋每次用量为100mg，每日3次，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6h服用，可以单用，每日最大剂量为600mg。其药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋可能会导致肝功能损害，需严密监测肝功能，尤其在用药之后的前3个月。2.2中晚期帕金森病的治疗中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状;另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。2.2.1运动并发症的治疗运动并发症(症状波动和异动症)是帕金森病中晚期常见的症状，调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术(DBS)亦有疗效。症状波动的治疗(图2)：症状波动主要包括剂末恶化(endofdosedeterioration)、开-关现象(on—ffphenomenon)。对剂末恶化的处理方法为：2.异动症的治疗(图3)：异动症(AIMs)又称为运动障碍(dyskinesia)，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍(dystonia)。对剂峰异动症的处理方法为：减少每次复方左旋多巴的剂量;若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂;加用金刚烷胺(C级证据);加用非典型抗精神病药如氯氮平;若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。对双相异动症(包括剂初异动症和剂末异动症)的处理方法为：若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症;加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血桨清除半衰期的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。微栗持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动，目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他治疗异动症的药物如作用于基底节非DA能的腺苷A2A受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展。对晨起肌张力障碍的处理方法为：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂;对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗方式主要为DBS，可获裨益。不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量(以仍能有效改善运动症状为前提)，或适当增加每日总剂量(原有剂量不大的情况下)，每次服药剂量不变，而增加服药次数;由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20%~30%(美国指南认为不能缩短“关”期，为C级证据，而英国NICE指南推荐可在晚期患者中应用，但不作为首选，为B级证据);加用长半衰期的DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据，卡麦角林、阿朴吗啡为C级证据，溴隐亭不能缩短“关”期，为C级证据，若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一种DR激动剂;加用对纹状体产生持续性DA能刺激的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级证据，托卡朋为B级证据;加用MAO-B抑制剂，其中雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据;避免饮食(含蛋白质)对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前1h或餐后1.5h服药，调整蛋白饮食可能有效;手术治疗主要为丘脑底核(STN)行DBS可获裨益，为C级证据。对开-关现象的处理较为困难，可以选用口服DR激动剂，或可采用微栗持续输注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激动剂(如麦角乙脲等)。2.2.2姿势平衡障碍的治疗姿势平衡障碍是帕金森病患者摔跤的最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生，目前缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体(真实的或假想的)等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。2.2.3非运动症状的治疗帕金森病的非运动症状涉及许多类型，主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍，需给予积极、相应的治疗。精神障碍的治疗：最常见的精神障碍包括抑郁和(或)焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。首先需要甄别患者的精神障碍是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。若为前者则需根据易诱发患者精神障碍的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂DR激动剂;若采取以上措施患者的症状仍然存在，在不明显加重帕金森病的运动症状的前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想，则提示患者的精神障碍可能为疾病本身导致，就要考虑对症用药。针对幻觉和妄想的治疗，推荐选用氯氮平(clozapine)或喹硫平(quetiapine)，前者的作用稍强于后者，但是氯氮平会有1%~2%的几率导致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数。对于抑郁和(或)焦虑的治疗，可应用选择性SSRI，也可应用DR激动剂，尤其是普拉克索既可以改善运动症状，同时也可改善抑郁症状。劳拉西泮(lorazepam)和地西泮缓解易激惹状态十分有效。针对认知障碍和痴呆的治疗，可应用胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)等，以及美金刚(mementine)，其中利伐斯明的证据较为充分。自主神经功能障碍的治疗：最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘，摄人足够的液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖(10~20g/d)或其他温和的导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖(lactulose)、龙荟丸、大黄片、番泻叶等;也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等。需要停用抗胆碱能药并增加运动。对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁(oxybutynin)、溴丙胺太林(propantheline)、托特罗定(tolterodine)和莨菪碱(hyoscyamine)等。而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂(但需慎用，因会加重帕金森病的运动症状)，若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行位置性低血压患者应增加盐和水的摄人量。睡眠时抬高头位，不要平躺;可穿弹力裤;不要快速地从卧位或坐位起立;首选a-肾上腺素能激动剂米多君(midodrine)治疗，且疗效最佳;也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。睡眠障碍的治疗：睡眠障碍主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常(RBD)、白天过度嗜睡(EDS)。失眠最常见的问题是睡眠维持困难(又称睡眠破碎)。频繁觉醒可能使得震颤在浅睡眠期再次出现，或者由于白天服用的多巴胺能药物浓度在夜间已耗尽，患者夜间运动不能而导致翻身困难，或者夜尿增多。如果与夜间的帕金森病症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂则会有效。如果正在服用司来吉兰或金刚烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4点前服用;若无明显改善，则需减量甚至停药，或选用短效的镇静安眠药。对RBD患者可睡前给予氯硝西泮，一般0.5mg就能奏效。EDS可能与帕金森病的严重程度和认知功能减退有关，也可与抗帕金森病药物DR激动剂或左旋多巴应用有关。如果患者在每次服药后出现嗜睡，则提示药物过量，将用药减量会有助于改善EDS;也可予左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会有助于避免或减轻服药后嗜睡。感觉障碍的治疗：最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征(RLS)。嗅觉减退在帕金森病患者中相当常见，且多发生在运动症状出现之前多年，但是目前尚无明确措施能够改善嗅觉障碍。疼痛或麻木在帕金森病尤其在晚期帕金森病患者中比较常见，可以由其疾病引起，也可以是伴随骨关节病变所致，如果抗帕金森病药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失，“关期”复现，则提示由帕金森病所致，可以调整治疗以延长“开期”。反之，则由其他疾病或其他原因引起，可以选择相应的治疗措施。对伴有RLS的帕金森病患者，在人睡前2h内选用DR激动剂如普拉克索治疗十分有效，或给予复方左旋多巴也可奏效。3.手术治疗早期药物治疗显效明显，而长期治疗的疗效明显减退，或出现严重的运动波动及异动症者可考虑手术治疗，详见中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识。需要强调的是手术可以明显改善运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可相应减少剂量。手术需严格掌握其适应证，非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。手术对肢体震颤和(或)肌强直有较好的疗效，但对躯体性中轴症状如姿势平衡障碍则无明显疗效。手术方法主要包括神经核毁损术和DBS，DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间核(VIM)和丘脑底核(STN)，其中在STN行DBS对改善震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著。术前对左旋多巴敏感可作为STNDBS治疗估计预后的指标(B级证据)，年龄和病程可作为STNDBS估计预后的指标，病程短的年轻患者可能较病程长且年龄大的患者术后改善更为明显(C级证据)，然而尚无足够证据就GPi和VIMDBS的预后因素做出任何建议(U级证据)。4.康复与运动疗法康复与运动疗法对帕金森病症状的改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助。帕金森病患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和(或)吞咽障碍等，可以根据不同的行动障碍进行相应的康复或运动训练。如健身操、太极拳、慢跑等运动;进行语言障碍训练、步态训练、姿势平衡训练等。若能每日坚持，则有助于提高患者的生活自理能力，改善运动功能，并能延长药物的有效期。5.心理疏导帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍，抑郁可以发生在帕金森病运动症状出现前和出现之后，是影响患者生活质量的主要危险因素之一，同时也会影响抗帕金森病药物治疗的有效性。因此，对帕金森病的治疗不仅需要关注改善患者的运动症状，而且要重视改善患者的抑郁等心理障碍，予以有效的心理疏导和抗抑郁药物治疗并重，从而达到更满意的治疗效果。6.照料护理对帕金森病患者除了专业性的药物治疗以外，科学的护理对维持患者的生活质量也是十分重要的。科学的护理往往对于有效控制病情、改善症状起到一定的辅助治疗作用;同时也能够有效地防止误吸或跌倒等可能意外事件的发生。总之，帕金森病的治疗没有绝对的固定模式，因为不同患者之间的症状可能会存在区别，对治疗的敏感度也存在一定差异。不同患者对治疗的需求存在不同，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同。因此，本指南可能适用于一般规律，在临床实际应用时，需注意详细了解患者的病情(疾病严重程度、症状类型等)、治疗反应情况(是否有效、起效时间、作用维持时间、“开期”延长和“关期”缩短时间、有无副作用或并发症)等，结合您自己的治疗经验，既遵循指南，又体现个体化原则，以期达到更为理想的治疗效果。

脑卒中（急性脑血管病）俗称脑中风，是脑血管阻塞或破裂引起的脑血流循环障碍和脑组织功能、结构受损，分为缺血性卒中和出血性卒中两大类。脑卒中是成年人致残的第一原因和主要死亡原因之一。1、脑中风发作前的常见症状：脑中风的最常见症状通常是身体一侧的脸部、手臂或腿部突然感到无力。其它症状包括，特别是身体一侧的脸部、手臂或腿出现麻木;神志迷乱、说话或理解困难;单眼或双眼识物困难;走路困难、眩晕、失去平衡或协调能力;无原因的严重头痛;软弱无力或失去知觉。发生这些症状的人应该立即就医。80％中风是可以预防的。健康饮食、经常锻练身体和不使用烟草制品是成功的关键。这三项简单措施将不仅显著减少中风发生的机会，而且将有助于预防大多数2型糖尿病和慢性呼吸道疾病以及某些类型的癌症。(1)避免使用烟草：无论是纸烟、雪茄、烟斗或是咀嚼烟草，烟草都对健康有害。接触二手烟草烟雾也是危险的。好消息是在人们停止使用烟草制品中风的危险立即开始下降，并且在一年后可下降达一半。(2)健康饮食：平衡的饮食对于健康的心脑血管系统至关重要：包括大量水果和蔬菜、未加工的谷物、瘦肉、鱼和豆类以及限制盐、糖和脂肪的摄入。(3)经常锻练身体：每天至少30分钟经常锻练身体有助于保持心脑血管健康;在大多数日子至少60分钟有助于保持健康体重。2、脑中风的预防：(1)及时治疗可能引起脑中风的疾病，如动脉硬化、糖尿病、冠心病、高血脂病、高粘滞血症、肥胖病、颈椎病等。高血压是发生中风最危险的因素，也是预防中风的一个中心环节，应有效地控制血压，坚持长期服药，并长期观察血压变化情况，以便及时处理。(2)重视脑中风的先兆征象，如头晕、头痛、肢体麻木、昏沉嗜睡、性格反常。一旦小中风发作，应及时到医院诊治。(3)消除中风的诱发因素，如情绪波动、过度疲劳、用力过猛等。要注意心理预防，保持精神愉快，情绪稳定。提倡健康生活方式，规律的生活作息，保持大便通畅，避免因用力排便而使血压急剧升高，引发脑血管病。(4)饮食要有合理结构，以低盐、低脂肪、低胆固醇为宜，适当多食豆制品、蔬菜和水果，戒除吸烟、酗酒等不良习惯。每周至少吃三次鱼，尤其是富含ω-3脂肪酸的鱼类，或者服用深海鱼油。ω-3脂肪酸能够调节血液的状态，使血液较不容易形成凝块，进而防止脑梗塞。(5)户外活动(特别是老年人)应注意保暖。应在室内逐步适应环境温度，调节室内空调温度，不宜过高，避免从较高温度的环境突然转移到温度较低的室外。此外，脑中风患者还要注意平时外出时多加小心，防止跌跤;起床、低头系鞋带等日常生活动作要缓慢;洗澡时间不宜过长等。希望大家多了解一些脑中风在发作之前的症状，以便做好及时的预防，脑中风患者在日常生活当中，一定要注意健康的饮食，要需要多加的锻炼身体，少吸烟喝酒。

随着年龄的增长，每个人都会出现动脉斑块，比如颈动脉斑块、冠状动脉斑块、大脑中动脉斑块等，导致颈动脉狭窄、基底动脉狭窄、椎动脉狭窄、大脑中动脉狭窄等。如果不给予控制，那斑块就会导致缺血性事件发生，比如脑梗塞、心肌梗塞、下肢动脉闭塞等症状。脑血管病防治专家刘尊敬主任将为您讲解斑块的知识要点以及延缓斑块生长或逆转斑块的相关知识。

颈动脉斑块在中老年群体中比较常见，很多人在体检后发现有颈动脉斑块，通常都会很紧张，害怕斑块把血管堵了，引发脑梗。大部分的颈动脉斑块无需医疗干预，如果有"低回声、混合回声、溃疡斑块、纤维帽不完整、斑块血栓“等描述请及时就医以得到专业指导。在《生活提示》节目中，刘尊敬大夫为您进行详细解答。点击下方超链接，观看节目视频节目视频链接作者简介：刘尊敬，北京大学人民医院神经内科主任，脑血管病专业博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后指导老师，主要从事脑血管病防治及神经介入工作。任中华医学会神经病学专业委员会青年委员、中华医学会神经病学专业委员会脑血管病学组委员、中国医师协会神经病学专业委员会委员，中国医师协会神经病学专业委员会脑血管病学组委员等学术职务。作为课题主持人获国家自然科学基金课题资助5项，国内外发表论文90余篇。获首都十大杰出青年医生提名，获京城好医生奖，生命时报荣耀医者青年创新奖等荣誉。临床和科研工作重点集中在以下方面：狭窄脑血管介入治疗(支架植入、球囊成型、急性脑梗塞动脉机械取栓)、支架后血管再狭窄的机制及预防、高分辨核磁在脑血管病发病机制中的应用、高分辨核磁对支架置入术患者并发症预测评定的应用、动脉粥样硬化斑块防治的个体化治疗、阿司匹林等抗血小板药物抵抗机制及应对措施研究等。出诊时间：周二上午特需门诊(北京大学人民医院门诊五楼特需诊区)       周四上午专家门诊(北京大学人民医院门诊二楼神经内科诊区)

很多老患者通过平台重新到我门诊，很感激这种追随信任。也有一些新患者通过平台咨询，这些素未谋面的新朋友，请理解电话或网络无法进行综合诊治这一实际情况，不要将平台的作用放大。简单说，任何咨询都代替不了面诊的直观与精准，患者眼神、语气、肢体甚至皱纹的变化都至关重要，所以我不会花太多精力放在网站打理上，这是我想说的。

燃气灶上烧着菜，人却在沙发上睡着了；送去养老院专业看护，人却离院出走急翻家人；错把他人认作儿子，到朝夕相处的亲人都不认识。前段时间热播电视剧《好先生》中的彭奶奶身患阿尔茨海默症，随着记忆的逐渐衰退，病情也在不断加重，看得直叫人心疼掉眼泪。奶奶的病情恶化过程，也直观的展示了阿尔茨海默症病理恶化的不同阶段。第一阶段轻度痴呆期（1~3年）有研究显示，孤独感，可能会对认知能力的下降产生影响。也许是儿子定居美国，常年一个人居住的孤独侵袭了老人，不知道什么时候奶奶就患上了老年痴呆症。在第一次见到和自己儿子差不多年纪的男主角时，奶奶一把抱住他并声泪俱下的直呼“儿子”。可见彭奶奶判断能力下降，记忆已经出现衰退。处于第一阶段的患者，仍然能做一些熟悉的日常工作，这也是为什么阿尔茨海默症早期难以被家人察觉的原因之一。就好像剧中彭奶奶依然能给儿子做饭包饺子，能外出跳广场舞。不过最好不要让患者独立进行购物，处理经济事务等。第二阶段中度痴呆期（2~10年）阿尔茨海默症是一种进行性发展的疾病，彭奶奶的病情也不可避免的进入了第二阶段。燃气灶上还在烧着，奶奶却忘记了正在进行的家务，在沙发上睡着了。正如很多患者家庭遇到的矛盾一样，让患者独立生活已经很不安全，却又不能提供更加全面专业的看护。只能将彭奶奶送（骗）去了专业养老院。可是，看到奶奶在陌生环境里的无措和恐惧，为人子女又如何忍心！在这一阶段的患者，远近记忆严重受损，在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害，不能进行独立室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助，情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁等临床表现。事实上，阿尔茨海默症的“恶毒”已经显露无疑，它对患者和家人都是一种残忍的折磨。第三阶段重度痴呆期（8~12年）“老太太很快将进入彻底的黑暗，到了最末期记忆力会迅速衰退，直至完全丧失，很快就会连片段都不剩了，无论是人还是事，她都无法组织起来，只能渐渐的进入她自己的世界”。剧中医生对彭奶奶的家人描述了阿尔茨海默症患者第三阶段的情况。事实上，晚期患者的情况可能会有过之而无不及。晚期患者需要完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。