盘点各种癌症的预警信号,一定要注意! 2016-01-07?医学界肿瘤频道 ? 任何增加你获得的疾病的机会都被称为一个危险因素。有一个风险因素并不意味着你会得癌症,但一个人具备的危险因素越多,患癌的几率就会越大。 作者:中国中医科学院望京医院 肿瘤科副主任医师 何生奇 来源:医学界肿瘤频道 乳腺癌的10个常见危险因素: 1.乳腺疾病。患有良性乳腺疾病如乳腺小叶增生、纤维腺瘤等发生乳腺癌的风险是正常人群的2倍; 2.基因突变。如检测BRCA1或BRCA2基因突变,乳腺癌的风险大大增加; 3.家族史。一级亲属(母亲,女儿或姐妹)有乳腺癌病史; 4.月经初潮较早。初次月经年龄早于13岁者发生乳腺癌的风险为年龄大于17岁者的2.2倍; 5.绝经年龄较晚。绝经年龄大于55岁者危险性大大增加; 6.高龄初产或从未生育。未生育者风险高于生育者,生育晚者风险高于早者(以35岁为界); 7.激素。长期服用激素(如雌激素结合孕激素)改善更年期症状,或常口服避孕药。乳腺癌是激素依赖性恶性肿瘤,避孕药含激素,长期使用乳腺癌风险增加; 8.哺乳。不哺乳可增加乳腺癌的风险,哺乳反而可降低乳腺癌的危险性; 9.密集胸部X光检查史或乳房/胸部放射治疗史; 10.生活方式因素。如饮酒,酒精是乳腺癌单独风险因素;为使皮肤白嫩,长期使用一些美白化妆品者,乳腺癌风险明显增高;肥胖,控制体重能降低患乳腺癌风险; 前列腺癌的6个危险因素: 良性前列腺增生(BPH)产生的症状和前列腺癌的早期症状没有明显区别。增大的前列腺会不会成为癌症,需要医生来判定。 避免危险因素、增加保护性因素可能有助于预防癌症。以下的风险因素可增加患前列腺癌的风险: 1.年龄:年龄小于50岁前列腺癌是罕见的。高龄男性是危险因素。 2.前列腺癌家族史:一个人的父亲、兄弟有过前列腺癌病史,其自己患前列腺癌风险远远高于平均水平。 3.种族:前列腺癌的非洲裔美国男性比白人男性更常发生。亚洲男性前列腺癌发生率逐年增加。 4.激素:主要相关激素是男性性激素睾酮。睾酮有助于身体发育和维持男性性征。睾酮是通过在体内的酶转变成二氢睾酮(DHT)。双氢睾酮对维持正常前列腺功能很重要,但也可引起前列腺得到更大,并可能在前列腺癌的发展中发挥作用。 5.叶酸:有报道,每天补充1mg叶酸,前列腺癌危险性显著增高。 6.奶制品和钙:饮食高脂肪乳制品和补充钙可能导致前列腺癌的风险略有增加。 避免以上风险因素可能有助于预防前列腺癌。并尽可能增加保护性因素,如治疗良性前列腺增生、戒烟、健康饮食、锻炼可能对预防前列腺癌有益。 肺癌的6大常见信号: 肺癌是常见恶性肿瘤,发病率高居恶性肿瘤第一位,据WHO预测,到2025年我国每年新增肺癌死亡病例将超过100万,这个数字的确惊人!肺癌死亡率高,是因为大多数肺癌确诊时已属于晚期或者中晚期。如何早期发现肺癌?肺癌的常见信号有哪些? 1.持续咳嗽。咳嗽是大多数患者的早期症状,40岁以上,有吸烟史、肺癌家族史者,出现持续咳嗽,应当警惕! 2.咳血丝痰。可表现为大口咯血,也可以表现为偶有血丝痰,凡是慢性咳嗽咯血,均建议仔细排查原因,莫忽略大意! 3.胸痛。胸口隐隐约约疼痛,甚至胸痛扯背,这种情况在老年人身上较为常见,有时被误认为冠心病心绞痛。笔者曾见过这样一位患者,既往确实有冠心病心绞痛病史,去年3月因为胸痛持续不能缓解至医院就医,后行心脏支架置入术,家里人以为万事大吉了,可老人术后疼痛一点也未能缓解,经进一步检查“肺癌,胸水”。所以,老年人的胸痛大意不得,千万别自以为是! 4.声音沙哑。咳嗽不愈,声音沙哑,这种情形见于上呼吸道感染,也是部分肺癌的临床表现,经治疗不能缓解者,须当心是不是患上了肺癌! 5.莫名其妙的发热。时不时发热,无规律性,年轻人都有这种意识,一般去医院验血、拍片子,都差不多能做到,老年人偶尔会大意!一些癌症患者会因为阻塞性肺炎或者肿瘤释放致热因子产生肿瘤热,而出现发热。所以,发热-是部分肺癌患者的早期表现! 6.体检提示CEA增高。CEA别名癌胚抗原,其数值明显增高多提示消化道来源的恶性肿瘤,但也可以是肺癌! 肝癌的常见早期信号: (1)食欲减退。腹部闷胀,不思饮食,进餐后消化不良,或有腹泻,或有恶心、呕吐; 2.右上腹疼痛。心窝处或者右上腹可有疼痛,钝痛、胀痛为疼痛特点,一般手按压可缓解;部分患者腹部胀满疼痛,多数合并腹水。 3.全身乏力。感觉经常性疲惫乏力,无精打采,精神不集中,做事力不从心。 4.眼睛发黄、皮肤瘙痒。眼珠子发黄,甚至全身发黄,尿色也发黄,全身皮肤瘙痒。 5.不明原因出血。不明原因的牙龈出血、鼻腔出血、口腔出血、或者皮下出血、黑便or便潜血阳性,也见于女性不规则阴道出血。 6.体重下降。短期内无明显诱因的消瘦,应引起足够重视,千万别当做减肥成功好事,这种“瘦”要不得! 7.不明原因的发热。莫名其妙的发热,找不见炎症,不伴有外感症状,却反复发热,时不时就烧了,应当警惕! 此外,肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育、下肢水肿等也是肝癌的外在信号,应尽早前往医院检查。 胃癌的常见早期信号: 不少老百姓“胃痛,胃酸,胃胀-就用斯达舒!”,胃的不舒服,不予重视,看看电视,去趟药店就给自己治了,这样做是福是祸谁也不知道。要知道,胃癌的早期信号只能是胃部不适感,如胃痛,胃胀,胃酸,恶心等等,这些早期信号往往会被忽略,会自认为普通胃病。 那么,究竟如何鉴别这些症状? 1.这些症状是偶尔还是经常? 一年365天,天天进餐喝水,都得经过胃,偶尔吃的不对了难免会有个胃胀、胃痛啥的,这样的情况不要大惊小怪;如果经常餐前或者餐后胃痛,进食后饱胀感,频频嗳气等,就得重视,不要麻痹大意,随便买点胃药糊弄,最好抽空查个胃镜。 2.你是不是高危人群? ①长期进食腌制、熏制、烧烤、煎炸、高盐食物者;②长期吸烟饮酒者;③长期饮食、作息不规律者;④长期从事化工工作者,如橡胶厂工人等,⑤有家族肿瘤病史者,⑤有萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡、肠化生等慢性胃病者)如果是,且隔三差五会出现胃脘部不适感,建议最好查个胃镜,除外早期胃癌。 3.血便化验有无异常? 普通胃病不会有血便化验的异常,而胃癌可能会有便潜血阳性,轻度贫血,甚至血肿瘤标记物Ca724、Ca199、CEA增高等特点。 4.年龄问题。35岁以上人群要重视胃癌筛查,35岁以下胃癌的发病率较低。 总之,胃癌的早期信号仅仅是普通胃病的症状,一旦当你摸到胃部包块,出现吐血,便血,甚至贫血,消瘦,腹部胀大多属于晚期了,晚期胃癌治疗起来办法不多,生存期就很短了。 大肠癌的常见早期信号: 大肠癌是结肠癌、直肠癌的总称,不健康的生活方式、家族遗传史、慢性肠道疾病者是大肠癌的高危人群。 大肠癌变有哪些常见信号呢? 1.便血。肠道肿瘤由于肠腔内的瘤体受粪便刺激会破裂出血,所以便血或者便潜血阳性常常是大肠癌的早期信号。体检时,大便化验单提示“OB阳性”,在除外痔疮后应高度重视有无肠道肿瘤可能。提醒:不少直肠癌患者早期误当做痔疮治疗! 2.排便习惯改变。腹泻、便秘毫无规律,突然出现、排除胃肠炎的大便习惯改变,应考虑肠镜检查。提醒:早期大肠癌是可以治愈的哦! 3.腹痛。大肠肿瘤如引起腹痛多属于中晚期,而且大肠癌的腹痛多见于右侧腹部,当不可解释的右侧持续性腹痛,应高度怀疑大肠癌的可能! 4.腹部肿块。大便正常情况下,自己摸到腹部包块,尤其右侧腹部,应及时行B超初筛,必要时进一步肠镜检查。 5.体检示CEA等肿瘤标记物增高。CEA(癌胚抗原)是健康体检一般都要进行的检验项目,多数正常参考值在0~5。CEA高于正常值,应找肿瘤专科医生进行相关咨询! 甲状腺癌发生的4大危险因素: 甲状腺癌发病率总体较低,但该疾病呈逐年增长趋势,女性发病率高于男性,高发年龄为20~40岁。一级预防重在远离危险因素,其发生究竟有哪些危险因素呢? 1.电离辐射。这是目前唯一一个已经确定的致癌原因。1986年,前苏联发生切尔诺贝利核电站爆炸后,当地甲状腺癌发病率比原来高出了15倍。日本地震海啸引发的福岛核泄漏事故后,当地甲状腺癌发病率出现大幅度上升。 2.内分泌因素。本病高发于女性,尤其多见于年轻女性。甲状腺位于颈部前面、喉结下方、气管两侧,是人体重要的内分泌器官,承担人体摄取和存储碘,合成和分泌甲状腺素的功能,而包括雌激素和孕激素在内的女性激素,很可能参与了甲状腺癌的发生、发展,体内雌激素水平越高,越有助于甲状腺癌发生。18-40岁女性激素水平是一生中最高的时候,所以这一年龄段也是甲状腺癌发病的高峰期。 3.甲状腺疾病。有甲状腺疾病的患者,平时必须得注意自己病情的发展,即使是良性的甲状腺疾病也要重视,有20%的甲状腺肿大和2%的甲亢会发生癌变,要做到及时治疗,定期复查。 4.缺碘。有人发现在缺碘地区甲状腺癌的发病率明显增高,提出缺碘也是引起甲状腺癌的一个危险因子。 (本文为“医学界肿瘤频道”原创文章,转载需授权并注明出处。)
医脉通 2015-04-16导语:4月10日-11日,第七届全国放射性粒子规范化治疗肿瘤培训班在北医三院举行,本文由医脉通根据天津医科大学第二医院柴树德教授在会上的报告整理而成。有关放射性粒子治疗肺癌的更多内容可参看由人民卫生出版社出版,柴树德教授、郑广钧教授主编,申文江教授、王俊杰教授主审的《胸部肿瘤放射性粒子治疗学》一书。柴树德教授肺癌粒子植入规范化治疗是一项庞大、繁杂的系统工程,国内学者虽然已经做出了很多研究,到目前为止也仍然只能做到“相对规范化”。放射性粒子规范化治疗模式包括植入设备、人员和政策、植入手术三方面的规范化。一、放射性粒子治疗肺癌植入设备的规范化1、TPS治疗计划系统肺癌等体部肿瘤的放射性粒子植入治疗相对困难,目前还在摸索阶段,不像前列腺癌粒子植入治疗已经非常成熟,使用B超引导,进针方向是水平的,而肺癌粒子植入是以CT作引导,进针方向与CT头状方向垂直。这是肺癌与前列腺癌粒子植入的主要区别。2、CT机及CT连床固定系统所谓CT连床固定系统,使病人和CT机连到一起,病人随着CT机运动的过程中,二者相对位移不变,才能实现准确操作。按照这种理念,我们早期使用定位板,目前改进为负压真空袋,在保证病人治疗过程中的舒适度的同时,把病人牢牢固定在机床上。3、定位校准系统该系统可保证粒子植入操作过程中对肿瘤靶区的精确定位,这是我们的团队经过摸索设计出来的一套系统。同时我们还设计了模板,进针方向可通过模板调整。 4、植入系统这个也是我们发明的。5、术中术后辐射防护系统铅衣,防辐射背心,射线测量仪,不仅对病人,对医务人员的防护也很重要。6、术中保障系统7、一次性用品二、放射性粒子治疗肺癌植入手术的规范化(一)术前TPS治疗计划目前术前TPS计划系统的使用并不普遍,我粗略估计,国内有TPS计划系统的单位大约只有10%,而在这10%里面,真正用于实际指导手术进行的估计也就三分之一。1、确定肺癌粒子治疗剂量放射性粒子活度暂定为0.7mCi,处方剂量暂定为120Gy。之所以说“暂定”,是因为目前我国粒子植入现状,特别是肺癌粒子植入现状,都缺少基础研究。粒子活度现在给0.7mCi,以前其实给0.8mCi、0.6mCi的都有,处方剂量以前从80Gy到90Gy到11Gy,现在给到120Gy,要想获得一个确定的数值,需要进一步的基础研究和临床摸索。王俊杰教授今年下半年筹建的中国北方放射性粒子植入治疗肺癌多中心协作组,其中一项任务就是要开始进行临床和基础研究,争取不久以后确定肺癌粒子植入的处方剂量。 2、勾画靶区要求用肺的影像图,能够把肺癌周围的毛刺样组织都画进靶区,从而减少术后肺癌复发。3、设计植入通道,排布粒子4、等剂量曲线模拟粒子剂量曲线都很好,特点是靶区外周粒子密布,中间较稀少。开始做模拟计划,会表示出这个特点,前列腺癌粒子数也是。现在的问题是,临床上大部分人在实际操作的时候,植入粒子在靶区中间密集而外周反而稀少,这会导致中间剂量超高而外周剂量不够,外周复发的概率将因此大大增高。5、术前DVH图将粒子活度,处方剂量CT图像等参数输入TPS,导出术前DVH图。6、订购放射性粒子(二)术中CT引导下规范化粒子植入及TPS质量优化目前在我国能做的单位很少,不超过10家,大部分没做到的原因,包括不能达到标准使用CT引导粒子植入,未能掌握用TPS进行质量优化的方法,对于术中质量优化重要性的认识不足。1、三轴直角坐标理念的建立以空间一点O为原点,建立三条两两垂直的数轴,X轴、Y轴、Z轴,即建立了空间坐标系(笛卡尔坐标系),三轴统称为坐标轴。由坐标轴确定的平面叫坐标平面。这个坐标系在CT引导的放射性粒子植入治疗中非常重要。CT机上的三轴直角坐标:设置CT机扫描参数时务必将扫描视野的空间位置(即中心坐标R/L 、A/P)设定为0。X轴对应CT机的大圆孔所在平面,Y轴对应CT床的床面,Z轴对应CT机的中轴。打开CT机操作界面的中央十字标尺,这条十字线与CT机扫描架的激光定位线重叠。这个定位定得准确,将来手术得操作才有可能准确。下图是粒子植入数字导航定位-Y轴旋转示意图,在我们操作过程中,唯一发生改变的就是模板的Y轴方向。CT机的机架和机床不能移动。除了做胸椎、腰椎等部位的扫描时CT机会发生倾斜,其他绝大部分时候,CT机的机架都是完全垂直于地面的。下图为粒子植入数字导航定位-X轴旋转下图为粒子植入数字导航定位-Z轴平移如下图所示,是我总结的肿瘤定位三要点,一是最大的肿瘤截面积,二是最宽的肋间隙,三是最近而且安全的穿刺通道。选择合适的植入平面,打开中央十字标尺,模拟进针点位置与模板摆放角度。刚才一张图里是35度,下图中红线框内相对应显示的即是35. 左图为术前模拟图,右图为术中真实影像图,后者要与前者保持一致。2、术中规范化粒子植入模式(1)负压真空袋(2)体位(3)CT定位扫描确定肿瘤部位(4)CT模拟定位进针点和进针倾角(5)安装模板及数字导航仪,用无菌手术膜保护导航仪调整模板角度精确定位:三轴直角坐标 Y轴旋转(6)CT实测进针深度和模板倾角(7)当肋骨遮挡肿瘤靶区时,使用骨钻钻穿肋骨,沿钻孔插入植入针至靶区。将术前TPS模拟进针通道真实应用于实际手术中,使其近乎完美的实现术前TPS。(8)多针多排进针,逐层扫描调整针尖距靶区边缘位置(9)术中TPS实时质量优化 在植入针真实轨迹上排布粒子,以剂量学为依据进行非等距离布源 (10)铺设防辐射单,植入粒子(11)CT扫描粒子为外周密、中间稀的非等间距排列以及观察有无气胸、出血等并发症(12)术后少量气胸抽气处理(13)解除真空袋负压状态(14)术后佩戴防辐射背心(三)术后质量验证这方面目前做得更不够,许多单位开展的手术根本没有术后质量验证。三、放射性粒子规范化治疗的意义1、术前使用TPS以保障杀灭肿瘤细胞的剂量 2、术中使用导航系统可确保进针角度、针道平行,提高粒子植入的精确度 3、粒子骨钻可从根本上解决肋骨遮挡问题,最大限度的实现术前计划在实际临床手术中的价值4、术中实时质量优化,使剂量分布更为科学合理,避免出现剂量冷区和热区5、提高粒子植入的安全性,减少不必要的并发症6、使粒子植入人员接受短期培训后能够进行标准化操作7、有利于多中心的临床研究建立统一标准
软组织肉瘤的靶向治疗进展中国骨与关节杂志 2015-04-19 发表评论 分享作者:天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科 任志午软组织肉瘤(STS)是源于间叶组织和与其交织生长外胚层神经组织的恶性肿瘤,包括除淋巴造血组织外的非上皮组织,即纤维、脂肪、肌肉、间皮以及分布于这些组织中的血管、淋巴管和外周神经,多位于四肢、躯干和腹膜后等部位,占成人恶性肿瘤的1%,儿童肿瘤的10%。其主要特点为:分布广、类型多。根据世界卫生组织(WHO)的分类,STS具有60多种亚型,许多亚型易形成假包膜而被误认为良性。其血行转移多见,易转移至肺。不表现为原位肿瘤,偶有软组织良性肿瘤转为恶性肿瘤,恶性外周神经鞘瘤除外。发病罕见、肿瘤异质性强、随机对照的临床研究少。一、传统治疗方法初发STS的传统治疗方法包括手术、放疗和化疗,治疗的目标为控制原发灶及预防肿瘤的转移。治疗方式的选择取决于肿瘤的诊断和分期。在传统治疗手段中,外科手术仍占主导地位,强调广泛切除和三维切除,但30%~50%出现局部复发和(或)远处转移,最终导致患者的死亡。基于仅有较少比例的病例可以实现广泛切除,有学者通过术前或术后放疗降低局部的复发率,但关于放疗与手术的时机还存在争议。术前放疗可用于肿瘤范围广泛的病例,以获得I期完整切除的可能;术后辅助放疗的目的在于降低术区局部的复发率。目前通过手术联合放疗的方式,肢体STS的局部控制率可达到80%~90%,而躯干部位的肿瘤由于手术和放疗难以实施则预后较差。化疗在STS治疗中的地位亦未达成共识,由于STS是异质性非常明显的肿瘤,不同的组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的大小可能对化疗有着不同的效果。一直以来缺乏化疗能改善总生存率的I类证据,并且作为辅助治疗,化疗的重要性未得到广泛肯定。有证据表明,在横纹肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤及脂肪肉瘤中均存在化疗有效的方案或药物,但均缺乏大宗病例报道或前瞻性临床研究。二、靶向治疗近年来,抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段,成功地应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用。抗肿瘤靶向药物则通过干扰肿瘤发展及其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖,虽然在这些蛋白中也可能存在于正常组织,但在肿瘤中却多已变异或呈过度表达状态。抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制剂两大类。而靶向药物的靶点蛋白可以是细胞分化群表面标志物(如CD20)或生长因子相关蛋白(如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体-2(EGFR-2)等。这些靶点可以多种方式抑制肿瘤细胞,包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结合)、阻滞肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等。例如,针对EGFR靶点的单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)都可以通过调整细胞水平的凋亡相关蛋白,而增强细胞凋亡过程,且这两类药物都已成熟地应用于临床。靶向药物既可单药使用也可与化疗联合,除针对个别病种的个别药物外,短期疗效一般不及化疗,但临床受益率高,副作用也较化疗轻,耐受性好。目前已有多种药物应用于STS的治疗,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也推荐部分药物用于STS的治疗。伊马替尼(Imatinib,STI-571):伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂,可特异性抑制Bcr-Abl、KIT、FMS(receptorforcolonystimulatingfactor1)、ARG(ABL-relatedgene)、血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)和PDGFRβ等基因,最早应用于STS的分子靶向治疗,疗效也最为确切。美国食品药品管理局(FDA)于2001年5月和2002年2月分别批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。在GIST患者的系统治疗中使用伊马替尼,目前已较为成熟,可用于术前、术后辅助治疗及转移、无法切除的GIST者。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生PDGFRβ基因的重排,在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性。治疗前采用细胞遗传学分析等手段进行靶标检测,发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的疗效与肿瘤组织的t(17,22)和22q13易位有关,具有t(17,22)异常者的疗效优于不具有者,部分患者近期疗效取得完全缓解(completeresponse,CR)。因此,美国FDA批准了伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤,可用于不可切除、复发和(或)转移性隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗。此外,2012年美国NCCN指南也指出伊马替尼可用于治疗不可切除的韧带样纤维瘤及难治复发性绒毛结节性滑膜炎/腱鞘滑膜性巨细胞肿瘤。近年来有个案报道,伊马替尼可改善难治性色素沉着绒毛结节性滑膜炎的症状和影像学表现。贝伐单抗(avastin):贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体,包含了93%的人类IGg片段和7%的鼠源结构,其轻链可变区由鼠源部分组成,可以特异性结合VEGF,阻碍其与内皮细胞表面的受体结合,抑制其生物学活性,减少新生血管形成,进而达到抑制肿瘤生长的目的。此外,贝伐单抗的抗肿瘤活性还可通过影响肿瘤脉管系统、组织间隙压和血管通透性,来促进化疗药物到达肿瘤细胞。该药于2004年2月首次获美国FDA批准上市,商品名为Avastin。其在临床上常与标准化疗方案联用,用于治疗结/直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等,一般不单独使用。D’Adamo等报道,17例转移性STS患者在使用阿霉素(75mg/m2)治疗失败后,使用贝伐单抗(15mg/kg,每3周1次),2例(12%)获部分缓解(PR),11例(65%)稳定(SD)。Park等则联合应用替莫唑胺和贝伐单抗(5mg/kg,第8天和第22天给药,每4周为1个周期)治疗无法手术的孤立性纤维瘤和血管外皮瘤患者14例,中位随访34个月后,PR11例,起效的中位时间为2.5个月,SD2例。上述报道提示,存在通过抑制肿瘤血管治疗STS的可能。索拉非尼(sorafenib):索拉非尼是一种多位点激酶抑制剂,具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用。索拉非尼最初被认为具有抑制Raf激酶的作用,随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子β受体、类FMS酪氨酸激酶、c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。由此可见,索拉非尼具有双重抗肿瘤效应,一方面,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面,它又可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。Maki等用索拉非尼(400mg,2次/日)治疗145例STS患者,其中37例晚期血管肉瘤患者中取得CR1例、PR4例、SD21例,中位无进展生存期为3.8个月,中位总生存期为14.9个月。舒尼替尼(sunitinib):舒尼替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月美国FDA批准其作为晚期肾透明细胞癌的一线药物和胃肠道间质瘤伊马替尼治疗失败后的二线药物。舒尼替尼显示出了治疗多种软组织肿瘤的潜能:Stacchiotti等的研究中,11例转移性孤立性纤维瘤患者接受舒尼替尼37.5mg/天治疗,除1例因严重的皮肤反应而过早停药外,在10例可评价患者中PR6例、SD1例、疾病进展(PD)3例,缓解持续的时间均至少半年;此外,还有研究表明舒尼替尼在腺泡STS、透明细胞肉瘤中显示出抗肿瘤活性;另有研究报道,舒尼替尼治疗腺泡状STS8例中,PR5例、SD1例。目前,NCCN也已推荐舒尼替尼用于血管肉瘤的治疗。帕唑帕尼(pazopanib):帕唑帕尼是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂,可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体。II期临床试验发现该药对平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效。多中心III期随机临床试验进一步证实了其临床效果,治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为4.6个月和1.6个月。虽然总缓解率仅为6%,但67%的患者病情稳定。基于此结果,于2012年4月获美国FDA和欧盟批准用于治疗成人晚期STS。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂:mTOR蛋白在PI3K-Akt-mTOR信号通路中Akt的下游,控制蛋白质合成、血管新生和细胞周期等。mTOR抑制剂,主要包括西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)和地磷莫司(ridaforolimus),可通过抑制mTOR蛋白,抑制肿瘤生长,缩小肿瘤。西罗莫司和依维莫斯已被美国FDA批准治疗晚期肾癌。虽然临床前试验结果显示mTOR信号通路抑制剂对平滑肌肉瘤有治疗价值,但临床试验发现西罗莫司和地磷莫斯对STS无效。II期临床试验证明,地磷莫司治疗216例接受过化疗的平滑肌肉瘤患者,其缓解率仅为1.9%,但能使约30%的患者病情稳定长达至少16周;随后的III期临床试验发现,与安慰剂组相比,地磷莫司用于维持治疗时,其中位无进展生存期仅高出3.1周。因此,可以认为mTOR抑制剂对肉瘤患者无效,尤其是对平滑肌肉瘤的患者,其原因可能是癌细胞对信号通路抑制剂产生了耐受,如肿瘤细胞通过提高胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和其它生长因子信号传导,抵消了药物的抗增殖活性。II期临床试验报道,mTOR抑制剂与IGF-1R抑制剂联合用药对骨肉瘤有效。克唑替尼(crizotinib):克唑替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制刺激肿瘤生长酶的活性,尤其抑制一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性。该药最先被美国FDA批准应用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗,后有研究证实其对具有ALK易位的炎性肌纤维母细胞瘤具有抗肿瘤活性。目前,该药已被NCCN指南推荐用于肌纤维母细胞瘤的治疗。STS亚型众多、分类复杂,是发生在软组织中,由不同分子遗传特征构成的独立的肿瘤群。探索各种STS发生发展中起关键作用的基因、寻求或采用新的靶向药物治疗也为STS的治疗带来新的契机。迄今肿瘤靶向药物有限的临床研究已经为该类疾病的治疗带来了新的希望,但仍需大规模实验数据的支持。随着不同STS乃至不同亚型特异性的分子标志物的发现,针对不同亚型肿瘤给予不同方案的个体化治疗,必将是未来肿瘤治疗发展的趋势。来源:中国骨与关节杂志2015年第4卷第1期(本网站所有内容,凡注明来源为“医脉通”,版权均归医脉通所有,欢迎转载,但请务必注明出处,否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载,转载仅作观点分享,版权归原作者所有,如有侵犯版权,请及时联系我们。)
原创?2016-02-24?丑爸爸健康不是闹着玩儿 点击上方蓝字订阅顶尖名校博士,讲解靠谱健康知识 作者简介丑爸爸,2009年女儿丑宝降生而得名。不幸在同年成为儿童白血病家长的一员,幸运的是孩子得到了及时和专业的治疗,并最终成为了临床治愈者。相信命运让我们接受这番考验一定别有深意,此后立志把与疾病战斗的科学方法,传播给更多需要的人们,给大家信心,清除伪科学。 2010年,中国肿瘤统计年鉴公布当年新确诊恶性肿瘤病人309万人,死亡196万; 2011年,这个数字变成新确诊337.2万,死亡221.3万人; 2015年,南京市民死因调查报告,39.86%因为恶性肿瘤,平均每天34人。 ? 当我们还以旁观者的角度去叹息扼腕的时候,恶魔或许已经悄然来到了身边。 陪伴女儿一起与恶魔斗争了几年,作为过来人,我希望能够与读者一起,直面疾病威胁,准备时刻应战,并且战必胜,攻必果。 ? 本文将分上下两部分,上部为关注癌症的“围观群众”介绍点癌症基本常识,下部是患属需知,为斗争在第一线的患者家庭提供更具体的治疗、护理方面的实用知识。 作为“观众”必须知道的癌症基础知识? 先了解一下我们的敌人,癌症究竟是什么。 癌症简单可以分为恶性实体瘤和血液癌症两种。在中国,我们常常会统称恶性肿瘤为癌症,把白血病叫血癌,把骨肉瘤叫骨癌。其实名字无所谓,医生和科研工作者需要更精确的名称便于分类和记录,找寻规律,而我们只需要方便记忆就好,所以本文中任何恶性肿瘤或癌症都不是专业性的描述,只要你能记得就好。 名字定下来了,那癌症究竟是什么呢。这几年有一部很棒的美剧《行尸走肉》,我觉得可以用来比拟癌症,我们的身体就是一个世界,每一个细胞就是路上的各种行人,有自己的工作生活,会衰老死亡。而癌细胞就是行尸,不再参加机体的正常工作,不会死亡,而且攻击正常组织。当第一个行尸在我们的身体里出现,我们的警察部队(免疫系统)会尝试消灭它,但当这行尸成功复制到足够数量喷涌而出时,电视里的末世就会在我们身体里出现,它们攻陷一个又一个城市(器官),最终灭绝了世界(身体)。 ? 那么这些行尸是如何产生的呢?这要从我们身体的基本原理来说。 人体有46条染色体,每条染色体有1个DNA,每个DNA上有多个基因,每个基因含有成百上千个脱氧核苷酸,这些约定了我们的细胞功能,我们的长相,我们的性格,而染色体上一些轻微的变化,产生了迥异的你我差别。 千万年来,人类的直立行走,语言产生,毛发稀少等变化,无不是因为基因上产生了变化,形成了新的人群,这些人的基因优势使他们在遗传上具有更大优势获得生育权而一代代传下去;而没有基因优势的原始人则被灭亡。 除了这种可遗传的优势基因,还有一些基因变化是随机的,比如六指,器官异位等;而癌细胞本身也是因为基因问题而产生的,一个本来有正常功能的细胞,由于受到某种干扰而产生了基因上的改变,失去了原有功能,获得了无限生长,无限复制的能力,在这种情况下,如果它不被清除,就会失控,侵占正常组织的空间,强占养份资源,最终杀死身体本身。 说到这里,您大概已经明白了癌症是什么。 那么,得了癌症应该怎么办呢? 2012年肿瘤年鉴里提到,每6个癌症患者,5个死于癌症,这么高的死亡率,往往让人觉得得了癌症就不要治了,人财两空。 但生命是好东西,真放弃之前,还要想一想。事实上,癌症在当前已经不是不治之症,男性的前列腺癌,女性的乳腺癌,白血病中的M3和CML型等一些癌症的平均治愈率已经超过80%,远远高于北京流传过的SRAS病毒感染。 而今天科技仍在每天加速前进,最近的每个5年,人类在癌症领域取得的进展,都大于之前所有科技之和。对病人而言,只要有延续生命的手段,就会有机会赢得未来战胜癌症的那一天。 治疗癌症的正确方式方法,放在下半部分再讲,这里只讲我切身经历得出的一个重点:“治疗癌症不能指望中医和百度!治疗癌症不能指望中医和百度!治疗癌症不能指望中医和百度”,谢谢。 关于癌症,患属需知!从这一秒起,我们切换到一名癌症患者或家属的视角。 1被确诊“我得癌症了!这悲剧怎么就发生到我身上了?我为什么会得癌症?我还能治好嘛?我还能活多久?要花多少钱啊?我以后怎么办啊?”? 通常来说,这是患者和家属的第一反应,而且这几个问题在很长一段时间内会在内心纠结煎熬。但是这些病人和家属感觉很重要的问题,其实一点也不重要,一点价值也没有,太纠结反而会影响治疗,因为这些问题的答案,都是无解的或不确定的,所以,不要用这些问题去浪费与医生沟通的时间,更不要去百度寻求答案,因为每一个有求生欲的癌患都意味着几十万上百万的治疗费用,一些非法、无资质的机构利用购买百度搜索流量的方法,把患者圈入自己的机构榨干治疗预算后踢出门外。 那么当我们被确诊为癌症后,正确的第一步应该怎么做呢? 二次确诊,误诊率是客观存在的,在二次确诊后翻盘的机会也还是有的,某些疾病有可能被当成癌症误诊。那么在初诊被确认癌症后,我们应该选择更好的上级医院,再次确诊,如果两次诊断不同,那以上级医院为准,恭喜翻盘。如果不幸都一样是癌症,那么开始治疗吧,其它的都不要想了。 2准备治疗治疗癌症必须以科学为基础,目前的科学治疗都是有数据基础的,有几万甚至上百万病人治疗后的平均数据做为参考。有可能你会听说什么偏方或山野神医,但是你能证实他确实治疗好的案例嘛? ???? 无法证实的治愈率和0%治愈率一样。因此,准备治疗的重点,是选择靠谱的医院,靠谱的医生,科学治疗。 所谓靠谱的医院,应该是公立医院,无承包科室,有专业血液肿瘤科,并且出于护理安全考虑,病区不加床的。当然私立医院也有好的,比如道培医院,但是由于野鸡医院,莆田医院太多,甄别困难,简单的选择就是不去私立医院。 一旦我们确认已经选择了靠谱的医院,那就必须进一步选择“完全信任和理解医生的决定”。或许你曾听过“抗生素有害”,“医生为了多赚钱让人挂水”之类的传言,但是静下心来想一想,一种商品化的药物,如果它的副作用大于疾病造成的损失,那它还有商业化的意义么?作为医生,是把病人治死了赚钱多,还是把病人治好了赚钱多?如果你能够想明白这两条逻辑,那往下看也就没什么难度了,反之,早点休息吧,本文冗长且对你没有价值。 在治疗的准备阶段,还有最后一个重点,我们需要明白,癌症没有人可以包治好,如果你得到包治好的承诺,最好转院;另一方面,如果你希望医生保证治好,你也可以转院了,过高的非理性预期,有可能在治疗中拖医生和病人的后腿,作为患者家属和患者,确定医院和医生可以信任后,只有一个工作可以做,那就是配合治疗;只有一种想法可以有,就是信任医生。有可能家属之中会有人并不希望病人治愈,但绝不会在医生中有人希望病人治不好,无论治疗结果如何,医生都已经尽力,理性对待治疗结果。 3治疗中的管理?选择好医院和医生后,最主要的工作将由他们去完成,但家属仍有一项重要工作,照顾病人,预防感染。 我们日常的感冒,就是最常见的感染,但我们是健康人正常体魄,可以不吃药自愈,而治疗中的癌症患者,由于化疗影响或病症本身的影响,抵抗极弱,普通的感冒都会进展为足以致命的重症肺炎或败血症。 这些重症感染,每一次的治疗费用,都有可能突破10万元,并有可能引起病人死亡。而每一次的化疗,都有可能发生这样的感染,所以作为家属,无论从哪方便考虑,都应该尽量避免病人感染。为此,我们不能还像过去那样生活,每一点与病人有关的事,都要做到卫生。在这里,我要强调一下“卫生”与“干净”的区别。 卫生:一坨高温高压蒸过的粪便是卫生的但不是干净的。 干净:一份暴露在空气中的精美甜品是干净的但不是卫生的。 所以卫生的标准是指存放和处置的方式是否有消灭感染源的功能。 对于病人而言,日常洗衣服,应该添加消毒剂;可晒干,烘干,不可阴干。日常饭菜,应该多用煮,尽量避免炒和蒸这样加温不均匀的方式。水果应该选择表皮完好无黑斑的新鲜水果,厚皮的可以直接切开吃,薄皮的最好用盐水浸泡后食用,不要相信开水烫水果可以灭活,表面温度瞬间就降到100度以下了,最好的消毒方式是煮沸或浓盐水。 吃的问题解决了,下一个就是空气问题,在通风不好或空气质量差的地方病人应该主动带口罩,医生用的那种消毒口罩,每4小时要更换一个。 4休疗后的管理能坚持到这一步非常不容易了,胜利就在不远处。在这个阶段,和医院的联系少了,病友间的沟通交流多了,往往会得到各种错误信息,比如吃鸡会复发,吃韭菜会复发等。这些流言都是毫无意义的,我很负责任的说,如果每一句都采信的话,那只能不吃不喝等着饿死了。实际上经历了多次化疗后,病人身体很虚弱,如果饮食中的营养不能跟上,那就无法及时恢复免疫力,不仅肿瘤细胞有可能死灰复燃,感染也会趁虚而入。 在这个阶段,同样我们要注意卫生,并且加强营养,着力补充优质的蛋白质,比如瘦肉,鸡肉,鱼虾等。 ? 其它注意事项1.异地就医,社保要办理转诊,否则不可报销。 2.社保要办理特种病门诊保险和重大疾病保险,可进一步减少治疗成本。 3.治疗中如果经费有压力,可选择合法的募捐方式和平台,忌个人直接留帐号求助,忌为了获得帮助而添油加醋写下不诚实的文字。 4.备血,治疗过程中会需要输血,如果手里没有2本献血证的话,有可能紧急情况下无法申请到血液,献血证只在当地有效,也就是说在上海治疗,必须有上海的献血证,亲戚探病时方便的就去献一份,比送什么营养品都实际。 5.防骗,治疗中的病人意味着有几十万资产,这是各种骗子眼里的肥肉,而我们的求生欲则天生是骗子的帮凶,所以遇到“好事”的时候先想想“老子都这么倒霉了,哪来的好事”“有这种神医,怎么没拿个诺贝尔奖的”,想通了骗术自破。 最后,留下我的微信,希望能够帮助到需要的人:?
误区1患癌主要由基因决定 台湾网站调查发现,1/5受访者认为癌症主要由遗传基因导致。 正确观点:事实上,遗传只是癌症发生的因素之一,环境污染、不良生活和饮食习惯、过度压力等,都和癌症的发生密切相关。有些癌症遗传风险较高,需要注意筛查,比如母亲患有乳腺癌,女儿患乳腺癌的风险为一般人的2~3倍。但有些癌症的遗传风险很小,比如结直肠癌患者中,仅有5%左右和遗传相关。研究证实,与基因相比,吸烟、酗酒、熬夜等不良生活习惯,空气污染、化学与农药残留等环境污染,对身体的伤害更重。 误区2癌症不可预防 许多人认为,癌症防不胜防,不知生活中该注意哪些方面。 正确观点:预防癌症的主动权掌握在每个人自己手里。美国癌症研究学会指出,防癌最简单方法是多吃果蔬,可减少20%患癌几率,并建议民众每日至少吃5份蔬果(1份约85克)、减少动物性脂肪摄入、保持标准体重、每天至少运动30分钟、戒烟限酒。只要坚守“预防重于治疗”的防线,养成健康的生活方式,避免已知的癌症危险因素,远离癌症并不难。 误区3吃素者不易患癌 调查显示,24%受访者坚信素食者患癌风险低。 正确观点:研究表明,经常吃大鱼大肉的人患癌风险的确更高,而素食者天天吃果蔬,膳食纤维摄取充足,患大肠癌风险比正常人低。然而,长期吃素可能造成营养失衡。奥地利研究发现,素食者可能因动物性脂肪摄取太少而增加患癌风险,是爱吃肉的人的2~2.5倍。想要防癌,均衡饮食特别重要,一定不要偏食或挑食,尽量以天然食材为主,加工品以每周1~2次为限,且每天吃5份不同颜色的蔬果。 误区4痣多易得皮肤癌 “多痣的人患癌风险高。”调查显示,61%的中老年人相信这一观点。 正确观点:痣分为出生就有的原生痣和后天受环境、体质影响生成的痣。在青春期及女性孕期,痣可能会增加,中年时,痣的数量达到高峰。多数人身上的痣都属于良性的黑色素痣,不必担忧。如果痣出现色泽、大小、形状等异常改变,应特别留意,可能表现为以下几点特征:逐渐往外扩散,直径大于0.6厘米;有脱皮、出血、分泌物等现象;形状不对称,边缘不规则、模糊;颜色改变,由咖啡色变成黑色或深蓝色;一颗大痣旁边长出许多小痣。 误区5胸大易患乳腺癌 “乳房大易患乳腺癌”也是不少人的误区,但事实上,这并不科学。 正确观点:乳房大不是乳腺癌的高危因素,家族史才是,其他危险因素还包括:月经初潮早、绝经迟、未婚、未育、晚育、未哺乳等。门诊常发现,大部分乳腺癌患者都是摸到硬块或穿内衣时感觉疼痛才来就诊,这时癌症多处于2期以后,可能需要切除乳房。若能早发现、早治疗,乳腺癌的治愈率很高,0至1期病例5年存活率高达95%。 误区6吃有机食物可防癌 选购有机食物是近年来的健康新潮流。调查发现,39%的50~59岁受访者认为吃有机食物可防癌,而在13~19岁人群中,这一比例高达53%。 正确观点:有机食品在栽种或培育过程中完全没有使用化学农药、化学肥料、除草剂等非天然药物,食材安全性较高。现在的有机食品大多是蔬菜和水果。英国牛津大学一项长达9年的研究表明,长期摄取有机食品的女性,患癌风险与从不吃有机食品的女性没有差异。想要吃得健康,需要做到饮食多样化,多吃当地应季食物,每天吃一点坚果。 误区7酸性体质易患癌 “人体只有呈弱碱性才是健康的”,“酸性体质特别容易患癌”……近年来“酸碱性体质”的各种说法被广泛传播,并成为一些保健品广告和养生类电视节目热捧的概念。 正确观点:科学上并无酸碱性体质的说法,纯属无稽之谈。首先,人体中有多种液体,包括细胞内液、细胞外液(组织液、血液和淋巴液)、消化系统分泌的各种消化液以及汗液、尿液等,这些液体各有各的酸碱度,所谓的“体液”说法十分模糊。 误区8断食可杀死癌细胞 不少癌症患者认为,不让癌细胞摄取到任何营养,就能将其“饿死”,于是采取“断食疗法”控制癌症。调查显示,14%的中年受访者赞同这一观点,60岁以上人群这一比例达到22%。 正确观点:临床上曾有肝癌患者为“饿死”癌细胞只喝水、吃少量果蔬,结果自己却被饿死。一般来说,断食的癌症患者一周体重可减少10公斤,免疫力降低,反而让癌细胞更易存活。研究发现,糖是癌细胞最喜欢的食物,大肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌等癌症的发生率都与爱吃糖有关。美国哈佛大学医学院研究发现,爱吃高升糖指数食物的女性患大肠癌风险比正常人高3倍。精制糖类和精加工食品,如甜饮料、糖果、糕点等零食都属于这类食物,人们最好少吃。 误区9民间秘方偏方治愈癌症 民间经常流传某人有祖传多少代治癌偏方秘方,曾经治愈了某一个癌症病人,许多癌症病人便趋之若骛,不少患者上当受骗,浪费了钱财,丧失了最佳治 疗时机。 正确观点:一些治疗癌症的“专业户”、“祖传世家”,不仅未接受过正规的医学教育,甚至一些医学常识都没有;其标榜治愈的病人,可能是误诊,不是肿 瘤;另外,癌症病人的治疗大多采用多种方法综合治疗,很难确定究竟是其中的某一种方法起了作用还是综合作用的结果。 误区10保健品可以帮助抗癌 时下,各种各样“抗癌良药”的宣传铺天盖地,但其中一些“健”字号的保健药、营养品根本没有治疗作用;当中一些宣称成分为纯正中药,且经实验证 明有效的“药品”也不可相信,所谓“实验结果”,95%以上都是动物实验结果,而不是临床上病人应用的结果,这只是商家一种“广告技巧”而已。 正确观点:补品只能作为营养支持的辅助治疗,必须配合手术、放化疗才能起到一定疗效;如果想依靠保健品、营养品来治疗肿瘤,那就有失偏颇了。 误区11一味期待新技术、新药物 如今,每年都会涌现许多肿瘤治疗新技术、化疗物品。这些新技术和新的药物的的确确给一些患者带来福音,但是,目前也有一些患者误以为唯有这些新技术或新药物才是良方,一味要求使用这些药物,或苦等新药物出现而拒绝其他疗法。 正确观点:临床应用的肿瘤化疗药物有数十种,在对肿瘤患者实施化疗前,会根据患者的病期、身体状况等情况进行综合分析,而不会首选新药、高价药。否则不但没有给病人带来更好的疗效,反之给病人增加不必要的经费负担。
中国晚期原发性肺癌诊治专家共识要点(2016年版). 2016-01-29 来源:中国肺癌杂志 文章节选自:中国肺癌杂志2016年1月第19卷第1期 作者:中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院?石远凯;中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院?孙燕;山东肿瘤医院 于金明等 ●概述 原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示,2006年-2011年我国肺癌5年患病率是130.2(1/10万)。其中男性84.6(1/10万),居恶性肿瘤第2位。女性45.6 1/10万),居恶性肿瘤第4位[1]。 国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASL)2015年制定了第八版肺癌肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis, TNM)分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库显示,在初诊时57%的肺癌患者已经发生了远处转移[2],所以晚期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分,也是近年来进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准,与此同时,近年来肺癌的分子遗传学研究取得了显著进展,基于遗传特征的分子分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代。正是在这样的背景下,2015年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)发表了肺肿瘤组织学的新分类[3]。与2004年分类相比,其中一项最主要的变化就是在晚期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。 ? ? ? ? 国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制定了《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[4],但是近些年晚期肺癌的治疗进展迅速,治疗选择显著增多,为进一步提高我国晚期肺癌的诊疗水平,改善晚期肺癌患者的预后,中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家,结合近年来肺癌病理、分子遗传学及诊断和治疗的最新研究成果,制定了《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识(2016年版)》。 ●临床表现 晚期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促等症状。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时,可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征(superior vena caval obstruction syndrome)、霍纳氏综合征(Horner syndrome)、胸腔积液及心包积液等。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时,可引起相应器官转移的临床表现。另外,部分患者可出现副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes),包括库欣综合征(Cushing syndrome)、抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH)、高钙血症、类癌综合征(carcinoid syndrome)及继发增殖性骨关节病等。 ●体格检查 部分晚期肺癌患者可出现杵状指(趾)、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征等表现时,需警惕肺癌局部侵犯及转移。出现皮下结节、锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移。 ●分期 1.NSCLC 目前晚期NSCLC的分期采用IASLC2009年第七版分期标准或2015年第八版分期标准。第七版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节;M1b指远处转移[9]。第八版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节;M1b包括单个器官的孤立转移;M1c包括单个器官的多处转移或多个器官的多处转移[10]。 ? ? ? ?? 2.SCLC 目前广泛期SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会(Veterans Administration Lung Study Group, VALG)提出的局限期(limited disease, LD)和广泛期(extensive disease, ED)分期方法。广泛期为病变超出同一侧胸腔,包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移[11]。近年来IASLC建议SCLC同时采用NSCLC的TNM分期,广泛期患者均为IV期(Tany,Nany,M1a/M1b;包括T3、T4多发肺结节)。 ●治疗 (一)治疗原则 晚期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗,根据患者的病理类型、分子遗传学特征以及患者的机体状态制定个体化的治疗策略,以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展程度、提高生活质量。 1、晚期NSCLC的治疗 ? ? ? ?? 晚期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织,明确病理分型和分子遗传学特征,根据检测结果决定治疗方案。 ? ? ? ? 晚期NSCLC患者的全身治疗: ? ? ? ?? (1)EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKIs一线治疗,ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。 ? ? ? ?? (2)、EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的晚期NSCLC患者,如果美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG)体力状况(performance status, PS)评分为0分-1分,应当尽早开始含铂两药方案的全身化疗(推荐化疗方案见表1)。对不适合铂类药物治疗的患者,可考虑非铂类两药联合方案化疗。对于合适的患者,可以考虑联合血管生成抑制剂治疗。 ? ? ? ?? (3)、ECOG PS评分为2分的晚期NSCLC患者应给予单药化疗,ECOG PS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗,建议采用最佳支持治疗。 ? ? ? ?? (4)、二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突变且不合并耐药突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用EGFRTKIs,二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs;对于EGFR基因敏感突变阴性的患者,应优先考虑化疗。 ? ? ? ? 在全身治疗基础上针对具体的局部情况,可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。 ? ? ? ?? 2、广泛期SCLC的治疗 ? ? ? ?? 广泛期SCLC应采用化疗为主的综合治疗。一线治疗推荐EP方案(依托泊苷联合顺铂)、EC方案(依托泊苷联合卡铂)、IP方案(伊立替康联合顺铂)、IC方案(伊立替康联合卡铂)。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)治疗。如果化疗有效者,且远处转移病灶控制,一般情况尚好者可行胸部病变放疗。 ? ? ? ?? (二)内科治疗 ? ? ? ? 1、晚期NSCLC的化疗 ? ? ? ?? (1)一线化疗 ? ? ? ?? 在我国,长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇联合铂类是最常见的含铂两药联合化疗方案[12]。对于非鳞癌NSCLC,培美曲塞联合顺铂方案疗效明显优于吉西他滨联合顺铂方案,并且耐受性更好。2014年5月4日,CFDA批准培美曲塞联合顺铂应用于局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC患者的治疗。 ? ? ? ?? 替吉奥(S-1)联合顺铂或卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC的化疗方案。我国进行的SC-103试验结果显示,S-1联合顺铂(SP)组一线治疗晚期NSCLC的无进展生存期(progression-free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)非劣效于多西他赛联合顺铂(DP)组。SP组3度/4度中性粒细胞减少性发热及中性粒细胞减少的发生率明显低于DP组[13],但目前我国CFDA尚未批准该药应用于晚期NSCLC患者的治疗。 ? ? ? ?? 紫杉醇(白蛋白结合型)(paclitaxel, Abraxane)联合卡铂是另一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。III期临床试验结果显示,对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案,而对于非鳞NSCLC患者两方案的总有效率相似。亚组分析显示,对于年龄大于70岁的老年患者,与紫杉醇联合卡铂方案相比,紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案显著提高了OS。除此之外,紫杉醇(白蛋白结合型)严重周围神经毒性及中性粒细胞减少的发生率明显低于紫杉醇组[14]。因此,2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇(白蛋白结合型)与卡铂联合应用于晚期NSCLC患者的治疗,但目前我国CFDA尚未批准该药用于晚期NSCLC的治疗。 ? ? ? ?? (2)维持治疗 ? ? ? ? ? 对一线化疗达到疾病控制[完全缓解(complete remission, CR)+部分缓解(partial remission, PR)+稳定(stable disease, SD)]的晚期NSCLC患者,可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物,将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。培美曲塞可以用于非鳞癌NSCLC的同药维持治疗,另外,吉西他滨也可以用于NSCLC的同药维持治疗,换药维持治疗的药物有多西他赛和用于非鳞癌NSCLC的培美曲塞。培美曲塞用于晚期NSCLC换药维持治疗的研究显示,一线含铂方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长PFS及OS,晚期非鳞癌NSCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS[15]。多西他赛用于维持治疗的研究仅显示PFS获益,并未获得OS的延长[16]。 ? ? ? ?? (3)二线/三线化疗 ? ? ? ?? 二线化疗可选择的化疗药物包括多西他赛和用于非鳞癌NSCLC的培美曲塞。三线治疗可参加临床试验或给予最佳支持治疗。 ? ? ? ?? 2、广泛期SCLC的化疗 ? ? ? ?? 由于SCLC的生物学特性与其他组织学类型不同,诊断时广泛期占2/3。化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段,是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。对于ECOGPS评分0分-2分者,推荐的一线化疗方案有EP方案、EC方案、IP方案或IC方案。临床试验已证实对于未经治疗的广泛期SCLC患者,IP方案在疗效上不劣于EP方案[17]。广泛期SCLC、ECOG PS评分3分-4分者,可在最佳支持治疗的基础上,根据患者的肿瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析,权衡利弊,谨慎地选择治疗方案,可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。一线化疗后如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOG PS评分为0分-2分者,经选择的患者可进行胸部放疗;一线治疗达CR、ECOG PS评分为0分-2分者,可考虑PCI。 ? ? ? ? ? ? ? ?? 一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期SCLC患者,选择二线化疗或参加临床试验。临床上将复发患者分为3类:①难治性复发:一线化疗过程中疾病进展;②耐药复发:一线化疗结束后3个月内疾病进展;③敏感复发:一线化疗结束3个月以后疾病进展。二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关。总体上,二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗,一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益,难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差,有效率≤10%,敏感复发者的预期有效率约为25%。3个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。3个月-6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。 ? ? ? ?? 3、抗血管生成药物治疗 ? ? ? ?? (1)、重组人血管内皮抑制素(rh-endostatin,恩度):I I I期临床试验的结果显示,在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合恩度,能显著延长晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病进展时间( time to progression, TTP),两组之间毒副反应无显著差异。2006年7月24日CFDA批准恩度与化疗联合用于治疗III期/IV期NSCLC患者[18]。 ? ? ? ?? (2)、贝伐珠单抗(Bevacizumab):ECOG 4599研究[19]和BEYOND研究[20]的结果均显示,在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上,联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗,能显著延长晚期非鳞癌NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究[21]结果显示,培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗化疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持更能明显延长PFS。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞癌NSCLC患者的一线治疗。 ? ? ? ?? 4、EGFR-TKIs ? ? ? ?? EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶点。肺腺癌患者EGFR基因突变率在白种人群约为17%[22],PIONEER研究显示在亚裔和我国人群分别为51.4%[23]和50.2%[24]。 ? ? ? ?? (1)一线治疗 ? ? ? ?? IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究[25-32]均显示,对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,与标准的一线化疗方案相比,EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)在PFS、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势。一项全部纳入中国患者的IV期临床研究[33]显示,埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的ORR为56.3%。因此EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准选择。吉非替尼和埃克替尼分别于2011年2月22日和2014年11月13日获得CFDA批准用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。 ? ? ? ?? (2)维持治疗 ? ? ? ?? SATURN、INFORM、EORTC08021研究比较了EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)与安慰剂对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效,结果显示EGFR-TKIs组中位PFS优于对照组。EGFR基因突变状态与临床疗效关系的回顾性研究也进一步证实EGFR基因突变患者EGFR-TKIs维持治疗后PFS延长[34]。因此对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,如果一线化疗后病情没有进展,即疗效评价为CR+PR+SD者,可以选择EGFR-TKIs进行维持治疗。 ? ? ? ?? (3)二线/三线治疗 ? ? ? ?? BR21和INTEREST的研究[35,36]结果确立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二线/三线治疗中的地位。ICOGEN研究将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较,结果显示埃克替尼组患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组,但是埃克替尼的毒副反应更低。亚组分析结果显示,埃克替尼或吉非替尼对于EGFR基因敏感突变患者的PFS和OS显著优于野生型患者[37]。因此EGFR基因敏感突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用EGFRTKIs,二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs。对于EGFR基因敏感突变阴性的患者,则应优先考虑化疗[38]。三线药物治疗可选择EGFR-TKIs或参加临床试验。 ? ? ? ?? 其他潜在的治疗靶点,包括ROS1、HER2、BRAFV600E、cMET等,目前临床研究正在进行当中,鼓励患者参加相应的临床试验。 ? ? ? ?? (4)耐药后治疗 ? ? ? ?? EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂,包括EGFR基因T790M点突变、MET基因扩增、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等,其中约50%是由于T790M突变引起的[39]。但仍有部分患者的耐药机制尚不清楚,因此有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检,并进行病理和相关的基因检测以明确耐药的性。第三代EGFR-TKI Osimertinib(AZD9291)是一种强效口服不可逆的EGFR-TKI,可抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。Osimertinib针对既往接受过EGFR-TKI治疗并进展的亚裔和西方晚期NSCLC患者的I期临床试验显示了其良好的疗效和安全性[40]。2015年11月13日美国FDA有条件批准Osimertinib上市,治疗既往EGFR-TKIs治疗后疾病进展的T790M突变肺癌患者。针对其他耐药机制治疗的研究正在进行中。 ? ? ? ?? 5、ALK-TKIs ? ? ? ?? ALK融合基因是肺癌领域发现的另一个重要的治疗靶点。在NSCLC患者中,ALK融合基因阳性的发生率约为5%[41]。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率为3%-11%[42,43]。 ? ? ? ?? 克唑替尼是一种口服的ALK-TKIs。PROFILE1001、PROFILE1 0 0 5、PROFILE1 0 0 7、PROFILE1 0 1 4和PROFILE1029研究[44-47]结果均显示了克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者良好的疗效和安全性。2013年1月22日CFDA批准克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。 ? ? ? ?? 克唑替尼耐药后的治疗:对于克唑替尼治疗后进展的患者,可选择的新型ALK-TKIs包括色瑞替尼(Ceritinib, LDK378)和Alecensa(Alectinib)。I期临床研究结果显示,色瑞替尼对于无论既往是否接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者都具有很好的疗效和安全性[48]。2014年4月29日美国FDA批准色瑞替尼上市,用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。II期临床研究提示,Alecensa对于接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者同样具有很好的疗效。尤其对于脑转移病灶,局部控制率(disease control rate, DCR)可高达83%[49]。2015年12月12日美国FDA批准Alecensa上市,用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。 ? ? ? ?? 在NSCLC患者中检测EGFR和ALK基因状态具有重要的临床意义,美、欧洲的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南。为了提高我国在该领域诊断和治疗的规范化水平,中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2013年组织专家制订了《中国EGFR基因突变和ALK融合基因阳性NSCLC诊断治疗指南》,并于2014年和2015年分别予以更新。 ? ? ? ?? 6、针对其他靶点的治疗 ? ? ? ? ?一项克唑替尼治疗ROS1基因重排阳性晚期NSCLC患者的研究结果显示,应用克唑替尼治疗的患者ORR可达72%[50]。针对MET基因的扩增或14号外显子跳跃性突变、RET基因的重排、HER2基因扩增和BRAF基因V600E突变等靶向治疗的研究正在进行中。 ? ? ? ?? 7、免疫治疗 ? ? ? ?? 程序性死亡因子-1(programmed death-1, PD-1)是一种负性共刺激分子, 与程序性死亡因子配体(programmed death-legand 1, PD-L1)结合后诱导T细胞凋亡,抑制T细胞活化和增殖。抗PD-1抗体Nivolumab(OPDIVO)和Pembrolizumab(Keytruda)与T细胞的PD-1受体结合可以阻断PD-1对T细胞的抑制作用,从而激活杀瘤效应。CheckMate017研究[51]结果显示,Nivolumab在既往治疗过的晚期肺鳞癌患者中与多西他赛相比可取得生存获益,获益与PD-L1表达无关。CheckMate057研究[52]结果显示,Nivolumab在既往治疗过的晚期肺非鳞癌患者中与多西他赛相比同样可取得生存获益,PD-L1的表达能预测Nivolumab的疗效。Nivolumab于2015年3月4日被美国FDA批准用于既往治疗失败的晚期肺鳞癌的治疗。在KEYNOTE-001研究[53]中,Pembrolizumab单药治疗既往治疗失败的晚期NSCLC患者显示出很好的疗效,PD-L1的表达能预测Pembrolizumab的疗效。2015年10月2日,美国 FDA加速批准Pembrolizumab用于治疗既往治疗失败且PD-L1蛋白表达阳性的晚期NSCLC患者。Pembrolizumab被批准与伴随诊断检测PD-L1 IHC 22C3试剂盒一起使用,这是首个旨在检测NSCLC PD-L1表达的检测方法。 ? ? ? ?? (三)外科治疗 ? ? ? ?? 晚期NSCLC化疗或靶向治疗效果好的患者,残存病灶可考虑手术切除。对于孤立性转移的晚期NSCLC患者,应采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的晚期NSCLC患者也可行手术治疗。单发性脑转移患者可能会从手术治疗中获益,术后可行全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)或立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)治疗。对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者,肾上腺病变也可以考虑切除。 ? ? ? ?? (四)放射治疗 ? ? ? ?? 晚期肺癌放射治疗主要包括姑息放疗和预防性放疗等。姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗,以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。PCI适用于全身治疗有效的SCLC患者行PCI可降低广泛期SCLC脑转移发生的风险。对于有广泛转移的晚期NSCLC患者,当患者全身治疗获益明显时,可以考虑采用立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶,争取获得潜在的根治效果。对于广泛期SCLC患者,远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控制率,延长生存期。 ? ? ? ?? (五)支持和姑息治疗 ? ? ? ?? 支持和姑息治疗目的在于缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的依从性。所有晚期肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难、乏力等常见躯体症状,也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁等心理问题。 ? ? ? ?? 生活质量评价应纳入晚期肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量测定量表(European Organzation for Research and Treatment of Cancer quality of life-C30, EORTC QLQ-C30)(V3.0)中文版进行整体评估,还可采用生命质量测定量表EORTC QLQ-LC13筛查和评估晚期肺癌患者的常见症状。 ? ? ? ?? 疼痛和呼吸困难是影响晚期肺癌患者生活质量的最常见症状。 ? ? ? ?? 1、疼痛 ? ? ? ?? (1)评估 ? ? ? ? 患者的主诉是疼痛评估的金标准,镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。疼痛评估首选数字疼痛分级法,有认知障碍的老年人可用脸谱法。疼痛强度分为3度,即轻度、中度和重度;不仅要记录患者评估当时的疼痛强度,还要了解过去24 h以内的最重、最轻和平均疼痛强度,了解静息和活动状态下的疼痛强度变化。 ? ? ? ?? 评估内容包括疼痛的病因、特点、性质、加重或缓解因素、疼痛对患者日常生活的影响、镇痛治疗的疗效和副作用等。推荐采用简明疼痛量表进行评估。 ? ? ? ?? 评估时还要明确患者是否存在肿瘤急症所致的疼痛,以便立即进行有关治疗。常见的肿瘤急症包括:病理性骨折或承重骨的先兆骨折;脑实质、硬脑膜或软脑膜转移癌;与感染相关的疼痛;内脏梗阻或穿孔等。 ? ? ? ?? (2)治疗 ? ? ? ?? 疼痛治疗的目标是使疼痛强度降至轻度以下,甚至无痛,同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。WHO按阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则,阿片类药物是癌痛治疗的基石,对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。80%以上的癌痛可通过药物治疗得以缓解,少数患者需非药物镇痛手段,包括外科手术、放疗止痛、微创介入治疗等,应动态评估镇痛效果,积极开展学科间的协作。 ? ? ? ?? (3)患者及其亲属的宣教 ? ? ? ?? 应告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容,忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物,罕见成瘾;要在医务人员指导下进行镇痛治疗,患者不能自行调整治疗方案和药物剂量;要密切观察疗效和药物的副作用,随时与医务人员沟通,定期复诊。 ? ? ? ? 2、呼吸困难 ? ? ? ?? 呼吸困难是晚期肺癌患者最常见的症状之一。晚期肺癌患者中70%可伴有呼吸困难,肺癌患者死亡前90%存在呼吸困难。 ? ? ? ?? 呼吸困难是主观的呼吸不适感,患者的主诉是诊断的金标准。呼吸困难的临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变,严重者还有濒死感,恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。 ? ? ? ?? 应充分认识到晚期肺癌患者呼吸困难的复杂性,尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗;慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素;上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置人支架等;胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。 ? ? ? ?? 阿片类药物是治疗癌症患者呼吸困难的最常用药物。及早给予阿片类药物,能减少患者的生理和心理负担,延长生存期。吗啡是首选药物,治疗呼吸困难时的使用方法与镇痛治疗一致。建议小剂量起始,按时给药,缓慢增量,严密观察和防治副作用。老年患者的增量更应谨慎。镇静剂是阿片以外的有效药物,有助于缓解急性或重度呼吸困难。 ? ? ? ?? (六)主要特殊转移部位的治疗 ? ? ? ?? 1、脑转移的治疗 ? ? ? ?? 肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部,20%-65%的肺癌患者会发生脑部转移,是脑转移性肿瘤中最常见的类型[54-56]。肺癌脑转移患者预后差,自然平均生存时间仅1个月-2个月[57]。目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗以及分子靶向治疗。 ? ? ? ?? (1)手术治疗 ? ? ? ?? 手术切除肿瘤可解除肿瘤对脑组织压迫,降低颅内压,从而缓解患者症状,提高生活质量,为放化疗创造条件,延长生存期。尤其是占位效应明显、引起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者可以从手术中获益。手术治疗适用于下列患者:颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶;病灶位置较表浅、位于非重要功能区;患者的全身状态良好;肺部病灶控制良好,无其他远处转移灶。 ? ? ? ?? (2)放射治疗 ? ? ? ?? WBRT可以缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状,改善肿瘤局部控制情况。WBRT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术的单个病灶的放疗、多发病灶的放疗的患者等。虽然WBRT在一定程度上提高了DCR,治疗总有效率为60%-80%,但患者中位生存期仅为3个月-6个月[58]。 ? ? ? ?? SRS具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点,能够很好地保护周围正常组织,控制局部肿瘤进展,缓解神经系统症状,逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。SRS适用于转移瘤直径
与患者就吸烟问题进行讨论 关键点 ? 无论所患癌症是否与吸烟有关,诊断癌症后继续吸烟者的治疗结果差于戒烟者。 ? 各期癌症患者都应对吸烟给予高度重视,包括癌症幸存者和晚期癌症患者。 ? 不应责备病人吸烟或是患癌。 ? 复吸很常见,是对尼古丁成瘾的反应。 ? 病人每次就诊时都应对吸烟进行评估。 为什么需要与病人讨论吸烟问题? 毫无争议,吸烟可以导致几种类型的癌症,许多病人想知道一旦诊断癌症再考虑吸烟问题是否太晚,这是肿瘤医生和病人很常见的一种错误观念。有证据显示患癌后继续吸烟者的治疗结果差于戒烟者,这一结论适合多种不同类型癌症病人,无论癌症是否由吸烟引起,都有证据支持戒烟对健康有益。因此 ASCO 鼓励肿瘤从业人员为病人提供戒烟支持。 各期癌症病人都要高度关注吸烟问题,包括癌症幸存者和晚期癌症患者。表 1 总结了诊断后不吸烟的获益和继续吸烟的风险。 表 1. 癌症病人戒烟获益与继续吸烟的风险 戒烟继续吸烟改善治疗结果手术并发症发生率高,恢复慢减少副作用化放疗治疗相关毒性更高提高生存增加癌症复发风险降低感染风险增加其它严重疾病的风险,如心血管和呼吸系统疾病改善呼吸、增加体能降低治疗有效性改善生活质量使用氧气时或意识紊乱病人安全风险增加 增加第二原发肿瘤风险 降低生存 应该向病人就吸烟问题询问哪些内容? 吸烟能影响病人对治疗的反应和恢复,因此需要精确掌握病人既往和现在的吸烟情况。吸烟史和目前吸烟状况的最佳衡量方法是询问病人诊断前及目前吸烟的时间和数量。有一些评估和处理工具,描述了如何获取需要的信息,包括 Assessment of Tobacco Use History 和 Assessment of Tobacco Use During Routine Patient Encounters。 病人起床后什么时间开始吸第一支烟对鉴别是否成瘾有帮助;既往吸烟史很重要,即使不再吸烟的病人也存在癌症更易复发的倾向;和其它吸烟者一起生活的病人戒烟挑战大,同时也是影响病人健康的风险因素。上述这些问题是病人治疗计划的一部分,不应因为病人吸烟而责备病人。 许多病人报告其诊断前已戒烟,但复吸很常见,所以每次病人就诊时再次评估吸烟情况就很重要,可以向病人询问一些标准化的问题来获得相关信息。 一些病人因为病耻感不愿意向医生提供其吸烟信息。研究表明有些癌症病人虽已戒烟,但尼古丁检查有时却是阳性,所以常规生化检查发现病人是否吸烟对近期戒烟者有应用价值。病人自我报告的吸烟状态看起来是准确的,如果怀疑病人没有准确报告吸烟情况,可以进行尼古丁生化检查以证实准确性。 怎样帮助病人戒烟? 新诊断癌症的病人经常被劝戒烟,并讨论如何戒烟。但是鼓励病人戒烟不足以保证烟草成瘾者长期脱离烟草。虽然许多病人在诊断及治疗时很赞同不吸烟,但会因为对尼古丁成瘾而再次吸烟。所以许多病人复吸并不是缺少鼓励或是动机,而是由于尼古丁成瘾。 大多数吸烟者以往都曾尝试过戒烟,是否愿意努力戒烟可以通过询问病人现在是否准备戒烟来评估。你会发现病人可能在某一次就诊时表现为完全不愿意戒烟,而在另一次就诊时却可能是截然不同的态度。向病人推荐戒烟对病人戒烟动机有影响,但不是每个人都准备好在特定的时间内戒烟,所以戒烟的动机程度也要在每次就诊时评估。 尼古丁成瘾不同于戒烟动机,后者是容易改变的。药物成瘾广义的定义是“持续的、冲动性的使用某种使用者明确了解有危害的物质”。通过对病人尼古丁成瘾程度的仔细评估,更好的指导指治疗。 持续每天吸烟者更易尼古丁成瘾,因此要充分了解既往吸烟史,明确对尼古丁依赖程度。频繁吸烟史(每天超过一盒)、起床就吸烟的人对尼古丁成瘾性更强。Heaviness of Smoking Index (HSI) 是简单评估尼古丁成瘾程度的工具,评估尼古丁成瘾程度有助于细化戒烟治疗方案。尼古丁依赖更强的病人可能需要更多支持帮助戒烟。 鼓励病人戒烟 关键点 ? 直接告诉病人吸烟会降低治疗有效性,包括手术、放化疗。 ? 病人每次就诊时都要与其交流尝试戒烟、成功戒烟和复吸等问题。 ? 预先评估病人可能对吸烟风险和戒烟的错误观念,在交流中要强调改变吸烟习惯的重要性以及戒烟所能带来的益处。 关于吸烟与癌症治疗要向病人告知哪些内容? 在制定癌症治疗计划时,很有必要对吸烟问题进行讨论。当涉及吸烟对治疗的影响时,最佳方式是直接告诉病人吸烟能降低治疗有效性。换句话说,如果病人想要最大可能获得治疗成功并长期生存,他们就必需戒烟。 大量证据表明吸烟对多种癌症治疗结果和癌症治疗模式都有负面影响,包括那些并不是由吸烟直接导致的癌症,治疗烟草依赖可以看作是症状治疗的一部分。住院治疗是减少病人戒烟时的戒断症状和不舒适感的最佳时机,因为可以药物干预,且病人处于无烟环境中。 表 2 推荐了一些癌症治疗期间继续吸烟如何影响治疗的信息,对病人进行教育时可以使用。需要向病人指出吸烟是手术后出现并发症的首要风险因素。尼古丁收缩血管的作用会影响血流,吸烟增加循环中一氧化碳浓度,这些都将降低术后伤口愈合,增加手术部位感染机会 。 表 2. 继续吸烟对各种癌症治疗的影响 手术放疗化疗增加全麻合并症降低治疗有效性增加副作用如免疫抑制、体重减轻、疲劳感、肺和心脏毒性增加严重肺癌合并症风险增加毒性和副作用如口干、口腔炎、味觉丧失、肺炎、软组织和骨坏死、降低生活质量增加感染发生率影响伤口愈合 吸烟还会增加严重肺部合并症的风险,包括术中、术后支气管痉挛;增加全麻合并症,因为吸烟者肺内有更多的粘液。因为众多风险,许多外科医生坚持病人在手术前至少要停止吸烟 2 周,如果允许则可能要更长的时间内停止吸烟。 对接受放疗的病人需要指出继续吸烟会降低放疗完全反应率,增加毒性及副反应。与持续吸烟相关的副反应包括口腔炎、味觉丧失、口干、体重减轻、疲劳感、肺炎、软组织和骨坏死、生活质量下降。 对接受化疗的病人需向其指出吸烟会加重药物毒性和副作用,使病人在治疗期间更痛苦。吸烟还会削弱免疫功能、增加感染发生率、加重常见副反应如体重下降、恶液质、疲劳感、肺和心脏毒性。吸烟还能改变化疗药物代谢和作用机制,降低化疗作用。由于影响代谢,病人戒烟后食欲会增加。充足的营养对任何癌症的治疗都很重要,而戒烟对预防体重下降有帮助。 什么时候与病人讨论吸烟问题最佳? 病人每次就诊时都要与其交流是否有戒烟尝试、是否成功戒烟以及是否复吸。新诊断癌症的病人经常会被劝说戒烟,所以对讨论如何戒烟病人也是接受的。但不是每个人都做好准备在特定的时间里戒烟,且治疗期间戒烟动机会随时有变化,所以需要反复评估戒烟情况及动机,并对戒烟意图和努力给予鼓励。对没有做好戒烟准备的人需要一些干预措施。 评估病人是否做好戒烟准备的最佳方法是询问吸烟者是否确定了戒烟日期;如果病人明确了戒烟日期,接下来需询问是否准备就在今天戒烟;如果病人再次表示可以,询问病人需要医生给予哪些帮助。 如果病人没有准备好戒烟,则询问其计划什么时候戒烟,这些问题可使医生快速鉴别病人是否准备好戒烟以及阻碍病人戒烟的因素;如果病人没有确定戒烟日期,询问其是否能现在就确定戒烟日期,如果可以则按上述步骤继续;如果不可以则要其解释原因,明确不想戒烟的原因,哪些因素影响病人戒烟决定。 如果病人不愿意戒烟,那么减少烟草用量也是必要恰当的,有证据显示这对最终戒烟有促进作用,证据还支持向病人提供免费尼古丁治疗药物以促进戒烟。 与没有准备戒烟的病人交流哪些内容? 每个病人对其戒烟或不想戒烟都会有相应的理由。一些病人对吸烟的健康风险及戒烟有错误理解。预估病人底线并观察病人反应,如何改变吸烟习惯是交谈重点。 一些病人对动机干预措施反应良好,5-Rs 方法(相关性、风险、回报、障碍、重复)是动机干预的范例,它需要病人配合才能鉴别和讨论戒烟的原因。 单纯戒烟的动机不足以确保长期戒烟,下一章将简要总结目前关于行为和药物治疗尼古丁成瘾的证据。 治疗癌症病人尼古丁依赖 关键点 ? 需明确烟草成瘾是对尼古丁成瘾,这是因为脑中尼古丁受体的作用所致。 ? 和病人一起制定恰当的戒烟目标。 ? 医生推荐、证据为基础的戒烟策略增加病人尝试戒烟的可能性、增加戒烟尝试成功的可能性。电子烟和无烟烟草不应用于戒烟目的,因为没有证据支持其促进戒烟。 ? 为更好满足病人戒烟需要,需综合考虑病人既往吸烟史、癌症治疗计划和戒烟药物治疗的禁忌证。 理解烟草依赖性 大多数吸烟者是想戒烟的,但不幸的是很难达到目的。医生对病人的劝诫可以影响其戒烟动机,但处理尼古丁成瘾则是一个挑战。烟草成瘾可以认为是“脑的疾病”,因为脑内的尼古丁受体所致。 许多癌症病人在诊断癌症时戒烟,在其完成治疗并感觉健康状态改善时开始再次吸烟。还会有一些社交暗示强化了其从癌症治疗恢复时吸烟的愿望。所以对许多癌症病人来说,复吸并不是戒烟动机的削弱,而是与尼古丁成瘾联系更紧密,有时也与没有充分做好戒烟准备有关。 帮助病人建立合理的改变其行为的目标。病人需要了解仅仅减少吸烟数量和烟草类型并不能达到充分的健康获益,对没有充分做好准备戒烟的人要鼓励其减少吸烟量,以期朝向最终戒烟努力。要使病人认识到戒烟是压倒一切的需要,因为大部分病人以往都曾有不成功的戒烟史。 持续每天吸烟者对尼古丁有依赖。那些每天频繁吸烟且报告晨起就吸烟的人尼古丁成瘾的强度更大,更易于复吸。HSI 是简单评估尼古丁依赖的工具。不是每个人都做好准备立即戒烟,医生的工作是当病人准备好的时候,为病人提供机会戒烟,为病人提供戒烟帮助。也可以邀请病人家属加入,有时有些家属也正与烟草依赖做斗争。 简单的吸烟评估可以鉴定哪些个体高度尼古丁依赖、缺少戒烟动机或是没有戒烟自信,有助于治疗选择个体化;制定合理目标可使病人获得自信,对戒烟产生控制感;对未准备好戒烟的病人,应与病人一起制定短期目标以求最终戒烟,如延迟晨起第一支烟时间,限制吸烟时间地点,用尼古丁口香糖、硬糖果和水等逐渐代替吸烟,帮助病人建立控制吸烟的自信。 以证据为基础的治疗 因为大多数戒烟尝试都是无计划的,大多数成功戒烟者报告其在戒烟过程中没有任何戒烟帮助,没有任何外界帮助成功戒烟是个奇迹。医生的建议能增加病人戒烟可能性,增加病人持续脱离烟草的比率。应当向所有吸烟者提供烟草依赖治疗干预措施,即使很简短也很有效。通过咨询可使长期戒烟率接近 20%,咨询与药物治疗联合可增加到 30%。 在对不同戒烟治疗有效性进行回顾后,USPHS 推荐吸烟者都要接受咨询、戒烟支持,最好与药物治疗相结合。有证据表明对重度成瘾吸烟者,更高剂量的药物治疗可能会获益。吸烟者代谢和对尼古丁反应的个体变化很大,这可能解释了不同的治疗效果。最近研究发现联合尼古丁替代治疗(NRT)如尼古丁贴联合口服尼古丁(口香糖或含片)能增加戒烟率。 几项研究发现在完全戒烟前几周就可以看到药物治疗的获益,这有助于吸烟者对烟草的戒断、使其对尼古丁成瘾不再敏感。电子烟在尝试戒烟的吸烟者中也正在逐渐流行,作为非法产品,电子烟不应用于戒烟治疗,没有证据表明其有效性。 一些病人认为转换为无烟烟草是戒烟的一种方式,无烟烟草实际上确实较正常烟草危险减低,但不推荐无烟烟草用于戒烟治疗,目前为止只推荐有证据支持的戒烟方法。 细化治疗方案满足病人需要 有证据支持的戒烟干预措施包括联合支持与药物治疗,了解病人吸烟史、癌症治疗计划后设计戒烟监控策略。因为戒烟治疗有效性依赖于成功的执行治疗,因此要特别注意药物治疗的禁忌症。例如口腔癌病人不应给予口服尼古丁替代治疗如口香糖或含片,尼古丁贴是优选。 复吸是可能的,所以需要在每次就诊时询问病人吸烟情况。复吸只是治疗过程的一部分,并不意味着治疗失败。当基础建议和治疗不成功时,阶梯治疗模式联合更强化的咨询和药物治疗会使病人向持续更长时间停止吸烟迈进。 药物治疗对那些中高 HSI 评分的病人有帮助。最近研究显示联合快速吸收的尼古丁药物如口香糖和含片与缓慢吸收的尼古丁贴能改善尼古丁高度成瘾者的戒断表现,增加长期戒烟的可能。对还没有准备好戒烟者,以 5-Rs 为主的咨询能帮助病人确定某个时间点进行戒烟。大部分吸烟者确实想戒烟,看穿病人不想戒烟并不影响干预。 生物反馈的使用证据并不一致,当考虑向病人证实烟草对他们的损害时可以考虑使用。例如简单的一氧化碳呼吸实验可以描述吸烟的不良影响,对那些拟行手术治疗的病人来说很重要。血尿或唾液检查可替宁也可帮助医生向病人讲述尼古丁是如何影响癌细胞生长的,这可能会影响癌细胞对治疗的反应。肺功能检查也可以显示吸烟对肺容量的影响。 所有努力都要自始至终的与干预措施相结合,如治疗小组成员通过打电话强化病人戒烟的决定、反复重申戒烟的好处、帮助病人解决因戒烟产生的任何问题。 将烟草依赖治疗纳入医疗实践中 关键点 ? 将吸烟检查和戒烟服务纳入常规医疗实践,工作人员要知道吸烟的危害、不允许在医疗场所吸烟并帮助工作人员戒烟。 ? 对任何想要戒烟的人来说戒烟都是可能的。 ? 成功戒烟需要多种干预综合作用如就诊、电话、咨询、戒烟热线等。 ? 电子医学记录使得戒烟更易纳入临床实践;至少吸烟状态应记录入 EMRs,并在每次病人就诊时更新。 ? 保险和各州覆盖戒烟赔偿,戒烟热线在美国对每个吸烟者都是免费的。 ? 多种免费资源并存帮助病人和工作人员戒烟。 系统改变 为了保证病人戒烟,需要将烟草检查和戒烟服务纳入常规医疗活动中。帮助病人戒烟很重要,帮助你的同事戒烟也同样重要。 病人每次就诊时都要询问吸烟情况、治疗反应,并记录在案。护士加入吸烟评估可使戒烟干预措施施行的更高效,护士可执行措施包括正式的住院病人戒烟程序、补充教育材料、出院后随访。 教育所有工作人员了解吸烟的损害及戒烟的重要性,强调医疗工作者帮助病人成功戒烟中的重要作用,要使医疗工作者觉得自己是戒烟活动的必要组成,例如领导可以制定无烟政策,确保戒烟覆盖每个工作人员;接待人员和计划制定者负责戒烟调查并进行电话随访;护士和辅助人员帮助评估病人是否做好戒烟准备、并提供咨询和随访服务。 最后要让每个戒烟者觉得戒烟是可行的,无论是病人还是工作人员。大多数人在成功戒烟前都有过多次尝试戒烟,对每一次戒烟努力都要给予支持。减少病人因吸烟而产生的病耻感,病耻感会让人失去信心并羞于尝试戒烟。了解尼古丁成瘾的慢性本质,易于复吸的倾向,并为病人提供支持戒烟的环境。 病人评估与处理 戒烟 5-As 戒烟应当是团队的努力结果,成功戒烟需要多因素相互作用如就诊、戒烟热线、随访等。2008 年戒烟公共健康服务指南推荐根据 5As(询问、建议、评估、帮助、安排)计划病人戒烟尝试。 询问 病人每次就诊时都要询问吸烟情况,治疗反应,并记录在案。询问癌症诊断前吸烟时间和数量是对现在和既往吸烟史的最佳评估方法。即便许多病人报告在诊断前已停止吸烟,因为复吸很常见,仍有必要每次就诊时询问吸烟情况。 建议 所有目前仍在吸烟者都要建议其立即戒烟,使其了解持续吸烟的害处和停止吸烟的益处。尽量针对个体特点进行教育,包括持续吸烟如何影响治疗。还可以讨论家庭、社会和经济费用。 评估 现在仍吸烟者,评估其戒烟意愿。病人有很多理由支持其不愿意戒烟或没有准备好戒烟。对每个可能都要做好充足准备或是理由,强调戒烟的重要性。对不愿意立即戒烟的病人可能反复宣讲有助于决定戒烟,5-Rs 是开始这种类型交流的好方法。 明确病人尼古丁成瘾程度很重要,HSI 是简单评估成瘾程度的工具。很多病人在诊断后会戒烟,了解病人诊断后是否戒烟对戒烟计划很重要。确定起床后吸第一支烟的时间对评估成瘾很有帮助,30 分钟内吸烟者成瘾程度高。对既往吸烟者,要询问戒烟时间,戒烟中遭遇的困难,HSI 还能评估前吸烟者成瘾程度,鉴别高复吸风险个体并预防复吸发生。 帮助 与准备戒烟的病人一起制定个体化的戒烟计划,包括戒烟日期、咨询、戒烟热线或社区转诊、处方 FDA 批准的戒烟药物(如果有需要)、估计治疗中可能遇到的困难(包括戒断综合征),根据尼古丁成瘾水平选择治疗药物。 对有复吸风险者,要明确导致可能复吸的因素,对现有的戒烟计划进行修订。联合药物、咨询、医生建议等治疗会有助于提高戒烟成功率,上述治疗是尼古丁依赖治疗的标准治疗。 安排 无论是否转诊,建议所有癌症病人戒烟,并需要一周或二周 1 次的电话随访以评估吸烟情况的进展。推荐更多随访,这样可以向病人传递戒烟的重要性。许多州的戒烟热线可以将招募入热线咨询计划的病人信息转至医院。在美国拨打 1-800-QuitNOW 电话可以咨询所在州能提供的戒烟服务。 对努力保持戒烟状态的病人,包括有精神疾病和药物滥用者,应转诊至精神科医生或专业戒烟咨询者。随访期间要不断强化病人努力改变吸烟行为的成就感。电话随访对药物治疗效果及用药问题评估特别有帮助。 如果病人重新吸烟,要确保支持环境不会让病人感到不舒服。对复吸者要专注正面的东西,努力确保下次戒烟成功。与病人一起调整戒烟计划或构建新计划,密切关注任何影响戒烟的文化、情感、文化程度和行为障碍。 治疗工具 治疗工具很多,要根据具体的实践来选择。随着电子健康记录广泛使用,更易将戒烟治疗纳入日常临床活动。至少吸烟状态应纳入 EHR 并在每次就诊时更新。吸烟状态可以促进了解病人既往吸烟情况、环境暴露和以往的戒烟尝试。 除了 EHR,还可以建立吸烟登记,记录哪些就诊病人是正在吸烟者还是既往吸烟者,以及是否有意愿戒烟、戒烟计划细节、最近的随访和戒烟状态。吸烟登记很容易鉴别哪些病人需要戒烟或随访服务,哪些病人可能复吸。吸烟登记也可做为 EHR 的补充,也可独立存在。 在医生个人临床实践中还可以使用如下工具,如: ? 戒烟就诊记录模板 ? 戒烟治疗计划模板 ? 戒烟就诊检查模板 ? 在表格中对吸烟状态以符号标记 确保戒烟治疗获得保险赔偿 一些制度缺陷,如过度关注保险补偿或不知道将病人转至何处进行戒烟支持治疗,这些都对癌症治疗中的戒烟治疗有害,所以向吸烟者提供关于戒烟的相关信息非常重要,包括: ? 内部戒烟支持 ? 转诊至戒烟热线 ? 转诊至社区支持戒烟 ? 保险赔偿信息 每个保险公司和各州对戒烟治疗的覆盖是不同的,包括编码在内的覆盖信息根据保险类型也会有变化。 医疗保险 2010 年,卫生与公众服务部覆盖了有证据支持的戒烟咨询,去除了戒烟治疗的障碍。新的覆盖下,吸烟者可以享受戒烟治疗赔偿。 公共医疗补助 关于戒烟公共医疗补助已经扩大,至 2010 年所有州都必需覆盖怀孕妇女戒烟,2013 年开始覆盖戒烟预防服务的各州会得到更多的联邦补偿,2014 年所有州的公共医疗补助程序都要支持 FDA 批准的戒烟药物。戒烟热线提供免疫免费服务。 私人保险 PPACA 要求私人保险公司向所有成人和怀孕妇女提供证据为基础的戒烟咨询和干预。戒烟策略主题是 USPSTF 的 A 级推荐。 无保险 对无保险或保险未覆盖戒烟者可以寻求其它选择。
2015 ASCO:MMR 与免疫治疗的那些事2015-06-03 20:32 来源:丁香园 作者:陈功 刘静 随着抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌等领域取得的巨大成功,2013 年 12 月《科学》杂志将癌症免疫治疗列为了十大科学突破之首,从此免疫治疗成为癌症治疗的超级明显,在 2015 ASCO 年会上也不例外,仍是最大的亮点,那么,今年哪一个研究才是最重要的突破?尽管在全体大会(Plenary session)也公布了几个免疫治疗的研究,但笔者认为,2015 年 5 月 30 日在免疫治疗转了专场口头报告的来自约翰霍普金斯医院的基于 MMR(基因错配修复)状态的晚期癌症抗 PD-1 免疫治疗的 NCT01876511 研究(Le,et al;LBA100,2015 ASCO),无疑才是本届大会最大的亮点,尽管只是一个 41 例的单臂、II 期研究,尽管它没有登上全体大会的讲台。为何这样说呢?因为它开辟了免疫治疗的另一个新时代:基于基因分型富集的免疫治疗,让那些传统化疗、靶向治疗乃至未加富集免疫治疗均无效的晚期癌症,重现曙光。ASCO 学术委员会主席 Venook 教授就把该研究评为最大的亮点。而另外一件事件的发生,让你无法再轻视这个小型的 II 期临床研究:在 ASCO 大会进行口头报告的同一天,5 月 30 日,报告一结束,全球最顶尖的医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)就在线同步发表了这个研究的全文(Le, et al. NEJM,2015;May 30;DOI: 10.1056/NEJMoa1500596)。在 NEJM 的历史上,这是很罕见的,我想,NEJM 的举动已经很明显地将该研究定位为免疫治疗的一个重要里程碑。我们先来看看这个研究的基本情况:NCT01876511 研究旨在探索 MMR(DNA 错配修复)状态指导下的抗 PD-1 免疫治疗在晚期癌症的价值。根据 MMR 状态,研究选取三组患者进行单臂治疗:即 MMR 突变(dMMR)的肠癌、MMR 正常(pMMR)的肠癌,及 dMMR 的其他肿瘤;患者均为已经接受过目前所有标准治疗后失败的晚期病例,然后接受抗 PD-1 免疫治疗药物 pembrolizumab(默沙东公司产品,2014 年 9 月 FDA 批准用于晚期黑色素瘤的免疫治疗,商品名 Keytruda),10 mg/kg,每 2 周给药。该研究为单臂 II 期临床研究,主要研究终点是 20 周时的 irORR(免疫相关的客观反应率)和 irPFS(免疫相关的无疾病进展生存期)。研究计划入组 71 例,实际在入组 41 例患者(dMMR 肠癌 11 例,pMMR 肠癌 21 例,dMMR 其他肿瘤 9 例(具体为 4 例壶腹/胆管癌,2 例子宫内膜癌,2 例小肠癌,1 例胃癌))时已经达到主要研究终点。三组的 20 周 irORR 分别是:40%,0,71%;20 周 irPFS:78%,11%,67%;而按传统 RECIST 评估的 ORR 和 DCR(疾病控制率,包括 CR、PR 和 SD)三组分别为:(1)dMMR 肠癌组 40%、90%;(2)pMMR 肠癌组 0、11%;(3)dMMR 组其他肿瘤 71%、71%。dMMR 组的中位 PFS 和 OS 均尚未达到,而 pMMR 肠癌组的则分别为 2.2 月和 5.0 月,PFS 的 HR = 0.103,95%CI 0.029-0.373,p<0.001; OS 的 HR = 0.216,95%CI 0.047-1.0,p = 0.02. 有意思的是,本研究还进行了全基因组肿瘤体细胞突变分析,总体来说,dMMR 肿瘤平均出现 1782 个突变,远远高于 pMMR 肿瘤的 73 个突变 (p = 0.007),而突变数也与 PFS 显著相关(p = 0.02)。那么,这个研究,能给我们带来哪些启示呢?以下几个问题,应该是大家最关心的了:为何找到 MMR?听完这个报告,几乎所有人第一个问题应该都是,研究者是如何想到 MMR 的?以抗 PD-1/PD-L1 为代表的新型癌症免疫治疗的成功已经有目共睹,业界最关心的是,下一次,它又将攻克哪一个癌种,为那些处于绝望之中的患者带来希望。谁也没想到,这一次,生命的橄榄枝,伸向的是一直以来被认为免疫治疗无效的结直肠癌。回顾之前抗 PD-1/PD-L1 治疗在 mCRC 中的尝试,多以失败告终,与其他实体肿瘤如黑色素瘤,肾癌和非小细胞肺癌等不同,mCRC 患者仅个别人对治疗有反应。因此,mCRC 一直被认为是免疫治疗不敏感的肿瘤。然而,国内外学者并没有彻底放弃这一疾病,一直在寻找可能从免疫治疗中获益的蛛丝马迹。直到这一次,同样的治疗方法、同样的药物、同样的疾病,仅仅因为有了基因分型的筛选,就取得了巨大成功。这个基于 MMR 状态的抗 PD-1 免疫治疗,故事情节与多年前通过 KRAS 筛选而确定抗 EGFR 靶向治疗在晚期肠癌的疗效一样,分子标志物指导下的人群富集再次发挥了关键作用。那么,研究者是如何想到 MMR 的呢?从作者在 NEJM 研究论文中交待的背景来分析,以下几点很重要:1. 重视罕见典型病例的特征分析:2010 年和 2012 年进行的抗 PD-1 抗体 MDX-1106(即 nivolumab,商品名 Opdivo的 I 期研究长期随访结果中(2010 JCO;2012 NEJM)。纳入的 33 例 mCRC 患者仅 1 例对治疗有反应,但是疗效非常惊人,为完全缓解(CR),且持续 3 年。研究者开始思考这个患者有什么特殊的地方?33 例晚期肠癌患者参加研究,仅 1 例有效,提示这个特殊群体很少,少于 5%。2. 免疫治疗起效的共性:肿瘤细胞突变会产生新的表位(new epitope),即新生抗原(neo-antigen),这些新生抗原与机体的正常抗原在结构上有很大的不同,相当于给肿瘤细胞加上一个「标签」,使肿瘤细胞更容易被当作「外来抗原」而被免疫系统识别。这些现象均指向了一个共同的可能——过度突变产生的新生抗原被机体自身免疫系统识别,是抗 PD1/PD-L1 免疫治疗发挥作用的重要前提和关键所在。3. 其他有效瘤种的启示:这种过度突变与免疫治疗疗效相关并非偶然现象,在之前应用 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤及 PD-1 抗体治疗 NSCLC 的研究中也都观察到了类似的现象,即高突变肿瘤对免疫治疗的反应更好,黑色素瘤由于紫外线的诱导、NSCLC 由于吸烟的诱导,使得这两个瘤种均伴有过度突变,而这两个瘤种是目前对抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗疗效最好的。结合上述几点,研究者推测,MMR 突变可能与抗 PD-1 免疫治疗有关,因为晚期 CRC 病人的 dMMR/MSI-H 比例较低(不足 5%),这一比例与 mCRC 患者从免疫治疗中获益的百分比相近;而且,由于 dMMR 导致的微卫星不稳定性使得肿瘤内部更容易发生体细胞突变,其突变基因的数量是 pMMR(MMR 正常)肿瘤的 10 倍甚至 100 倍。最后,研究者进一步分析发现,对抗 PD-1 免疫治疗后 CR 的那个唯一的肠癌病例确实为 MSI-H 表型(2012 Clinical Cancer Research),且肿瘤周围浸润的淋巴细胞及巨噬细胞表面检测到 PD-L1 表达。于是,一个伟大的假设产生,即 MMR 与抗 PD-1/PD-L1 治疗之间很可能存在某种内在联系。接下来的事情就是顺理成章了,研究者开始用试验来证实这个假说,于是就有了今天我们看到的这个 II 期临床研究。MMR 是如何影响免疫治疗的?事实上,dMMR 与免疫系统之间的关联并不是凭空想象,dMMR 激活免疫系统也不是一个全新的概念。病理上观察到的 dMMR 结肠癌病人常伴有更多的淋巴细胞浸润和富含细胞因子的肿瘤微环境,在病理学上形成特殊的现象,被称为 MSI-H 样病理特征。具体包括:肿瘤内淋巴细胞浸润(每个高倍视野超过 3 个淋巴细胞)、瘤周 Crohn 样淋巴细胞浸润(肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成),这被认为是 MMR 突变后伴随出现的机体对肿瘤产生的特殊免疫应答反应,很好的解释了 dMMR 与免疫系统的关系,并且这一理论在很长一段时间里用来解释 dMMR 的早期肠癌预后较好。MMR 突变如何让肿瘤成为免疫系统的靶子呢?如前所述,MMR 突变导致的 MSI 会使肿瘤产生大量的体细胞突变,进而产生大量的新抗原,从而能够轻易被免疫系统识别。然而,dMMR 诱发的新生抗原被免疫系统识别只是抗肿瘤免疫的第一步,免疫系统能否被进一步激活并发挥抗肿瘤效应,还受到诸多因素的制约。近期研究发现,在肿瘤微环境中可以表达很多的免疫监测点相关配体,如 PD-1、PD-L1、CTLA-4 等等,使得这一原本被 dMMR 激活的免疫微环境受到了抑制信号的干扰,因此处于一种「停滞」状态,就好象一辆高速行驶的列车被踩住了「刹车」一般。而 PD-1/PD-L1 之所以被称之为免疫监测点,就是因为这一通路被激活后可以抑制活化 T 细胞的功能,就像是一个「刹车」;抗 PD-1/PD-L1 治疗解除了 T 细胞的免疫抑制,相当于松开「刹车」,免疫系统才得以全面启动,最终实现对肿瘤细胞的攻击和清除。至此,dMMR 与免疫治疗之间的关联可能通过以下过程实现:dMMR 引起的微卫星不稳定诱发更多的基因突变,从而产生新生抗原;这些新生抗原由于结构异常而更容易被机体自身免疫系统识别,启动抗肿瘤免疫;而肿瘤微环境中的免疫抑制因子激活了 T 细胞的 PD-1/PD-L1 通路,使 T 细胞活性受到抑制;阻断 PD-1/PD-L1 通路可以解除免疫抑制状态,使免疫系统得以全面对肿瘤细胞展开攻击,最终实现对肿瘤细胞的清除。当然,MMR 与免疫治疗之间的关系也许远比我们想象的复杂。从现有的研究资料来看,这是第一个与靶点表达扩增、上下游都没关系的基因改变。并不是 MMR 本身起到靶点或基因修饰、免疫修饰的作用,能启动整个免疫系统去识别肿瘤的关键,是那些后续产生的新突变(新抗原),因此,从这个角度说,MMR 突变-MSI/H,起到的是一个免疫激发的作用,也许是级联反应的第一级,是 trigger,后续就没她的事了。可以理解为 MMR 帮助筛选到对 PD1 治疗有效的人群,可以理解为基因分型指导下的精准免疫治疗MMR 之后,如何寻找免疫治疗的富集手段?做为新型的治疗手段,免疫治疗并不是所有肿瘤、所有患者均适用,如何富集有效人群,是接下来我们面临的问题,而基于 MMR 状态的成功探索,开辟了另外一种思路。从现有的资料分析,MMR 突变后,很好的修饰了肿瘤的免疫状态,使其更容易被机体免疫系统识别。这在本研究只得到很好的反应:首先,同样的疾病,晚期大肠癌,从临床疗效可以来反推,dMMR 与 pMMR 对肿瘤的免疫修饰是完全不同的;其次,而本研究中除 dMMR 的 CRC 之外,纳入的其他 dMMR 肿瘤也对抗 PD-1 治疗有很好的疗效,这些肿瘤包括子宫内膜癌,胃癌,胆管癌和小肠癌,均为 lynch 综合症相关的癌瘤,提示这些疾病虽然来源不同,但由于在基因水平存在 dMMR 这一共性,因此对同一种治疗模式有效。然而,dMMR 在其他恶性肿瘤如黑色素瘤和 NSCLC 中的发生率很低,这些肿瘤对抗 PD-1/PD-L1 治疗的高度有效性显然不能用 dMMR 来解释。虽然在黑色素瘤和 NSCLC 研究中也观察到了突变数量与疗效相关,提示突变产生的新生抗原可能是免疫治疗的潜在疗效预测指标。显然,这背后一定也存在一种不同于 MMR 的免疫修饰机制。同理,在 pMMR 肠癌及其他大量对现行免疫治疗无效的癌瘤来说,探索更佳的免疫修饰机制,就是打开免疫治疗成功之门的钥匙。接下来的问题是,MMR 突变是个早期的分子事件,在 mCRC 中很少,dMMR 在结直肠癌的发生率随分期逐步下降:II 期 15-20% 左右,III 期 5-10%,IV 期<5%;在 2012 年 ESMO 大会报告的一项纳入 3063 例(包含 CAIRO、CAIRO2、COIN 和 FOCUS 研究)晚期结直肠癌患者的荟萃分析中,dMMR 的发生率仅为 5.0%。有意思的是,该研究发现与 pMMR 相比,dMMR 患者预后更差,这与 II 期肠癌中 dMMR 预后更好是完全相反。这些信息提示我们,第一,对于 MMR 与肠癌、与免疫治疗的关系,我们了解的远远不够。第二,dMMR 的比例非常少,对于占 95% 比例的 pMMR 肠癌患者,路在何方?方兴未艾的免疫治疗何时能普惠大众?不管怎样,基于 dMMR 的抗 PD-1 免疫治疗初步成功的资料,让我们看到了曙光,如果能得到证实,尽管只有 5% 的患者能适用,但对患者而言,将会是莫大的福音。更重要的是,dMMR 的研究故事,无疑为免疫治疗未来发展提供了新的思路。正如 ALK 基因重排阳性患者能从克唑替尼治疗获益的故事一样,基于 dMMR 的抗 PD-1 免疫治疗,也许将会是继基于 RAS 基因的抗 EGFR 个体化靶向治疗之后,晚期肠癌治疗的一大进步,在「精准医疗」新时代迈开第一步,引来结直肠癌精准治疗的春天!本文作者为广州中山大学肿瘤防治中心结直肠科陈功、沈阳中国医科大学附属第一医院肿瘤内科刘静。
医脉通 2015-04-23 发表评论作者:冯威健教授,首都医科大学附属复兴医院肿瘤消融治疗中心本文由作者4月10日在第七届全国放射性粒子规范化治疗肿瘤培训班暨第三届中国老年肿瘤微创治疗专业委员会专场上的报告整理而成。转载请务必于显著位置注明作者和来源。冯威健教授在会场作报告并回答现场医生提问肺癌已成为恶性肿瘤发病和死亡的首因,仅约20%的非小细胞肺癌可以接受根治性手术治疗,多数肺癌就诊时已是晚期,传统的放化疗获益较少,消融治疗作为可以替代手术的局部治疗方法应运而生。消融治疗是一种在影像引导下用物理或者化学的方法损毁局部肿瘤组织细胞的微创治疗技术,相对于药物分子靶向治疗而言,消融治疗属于病灶靶向治疗。肝癌的消融已经是公认的治愈性方法,消融治疗肺癌的优势逐渐受到重视。一、肺癌临床指南及规范中的消融治疗1、美国《NCCN非小细胞肺癌指南》中的消融治疗美国自1995年开始制定《NCCN非小细胞肺癌指南》,到2005年前均推荐肺癌治疗方法以手术、放疗和化疗为主。射频消融用于治疗肺癌首次报道于2000年,2006 年《指南》首次将射频消融(RFA)作为拒绝手术、体力较差和(或)因合并症而不能耐受手术的淋巴结阴性肺癌患者的治疗选择。2009 年《指南》首次把RFA 作为独立的治疗项目,用于治疗外周孤立性病灶<3 cm 的Ⅰ期肺癌;也可用于既往照射组织及作为姑息治疗选择。2010 年《指南》首次将肿瘤消融术列入手术治疗类别,包括RFA、冷冻消融,立体定向放疗开始称为放射消融。2013 年至今,《指南》强调:手术切除是肺癌患者优先选择的局部治疗方法,其他局部治疗方式包含RFA、冷冻疗法、立体定向消融放疗。RFA 可作为拒绝手术,因体力状态较差、心血管风险高、肺功能较差和(或)因合并症不能耐受手术的淋巴结阴性患者,最适合治疗外周孤立病灶<3 cm的Ⅰ期肺癌,也可用于既往照射组织及纳入姑息治疗方案,亦可用于可接受局部治疗的肺转移癌的异时性孤立性肺转移灶。2、中国《原发性肺癌诊疗规范》中的射频消融治疗《规范》2011版和2015版都提出我国肺癌治疗遵循分期多学科综合治疗的原则。综合分析患者的机体状况、病理学类型、临床分期和疾病进展趋势,合理应用手术、放疗、化疗和生物靶向治疗等方法,且标准化治疗与个体化治疗相结合,以达到临床治愈或最大程度控制肿瘤,改善患者生存质量、延长生存期的效果。外科手术治疗中,对于心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的 I 期和Ⅱ期的非小细胞肺癌,可选择根治性放射治疗、射频消融治疗和药物治疗等。二、肺癌消融治疗的适应证和禁忌证《热消融治疗原发性和转移性肺部肿瘤的专家共识》(2014年版)将肺癌的消融治疗分为完全性和姑息性两类。完全性消融是指消融治疗使局部肿瘤病灶组织完全坏死,并有可能达到治愈的效果。姑息性消融治疗的目的在于最大限度减轻肿瘤负荷、缓解肿瘤引起的症状和改善患者生活质量。1、完全性消融的适应证经病理学证实的肿瘤最大径≤3 cm的早期周围型肺癌(笔者注:个别可以≤5 cm),包括腺癌、鳞癌、小细胞癌或转移性肺癌,患者因心肺功能差或高龄不能耐受手术或者拒绝行手术切除或者其它局部治疗如适型放疗复发后的单发病灶,可达到治愈的效果。2、姑息性消融的适应证对于达不到完全性消融者,如肿瘤最大径>5 cm,或者多发病灶,可以进行多针、多点或多次治疗,或与其他治疗方法联合应用。如骨转移引起的难治性疼痛的局部消融治疗,即可达到止痛效果。3、肺癌消融治疗的禁忌证肿瘤位于肺门部,侵犯肺叶以上支气管或肿瘤呈浸润状;主要脏器严重功能衰竭;活动性感染;不可纠正的凝血功能障碍,血液检查示严重血液病;肺功能较差,大量胸水、意识障碍或晚期恶液质,预计生存期<3个月。三、肺癌射频消融治疗技术操作规范1、原理射频消融(RFA)是目前使用最广泛的肿瘤消融技术。在影像的引导下,将射频电极插入肿瘤内部,端冷单电极或者双极单针、推荐多子针电极可以根据肿瘤的形状适形释放,分布于肿瘤组织内,射频电流在患者体内形成回路,集中在电极周围组织内的极性分子高速震荡,分子摩擦产生热能,将肿瘤组织加热至60~100℃(平均95℃),使癌细胞蛋白质变性、脂质层溶解、细胞膜破坏致组织细胞凝固性坏死。同时可使肿瘤组织周围的血管组织停止向肿瘤供血,防止肿瘤转移。灭活后的肿瘤蛋白的抗原性可以刺激机体产生特异性免疫效应,发挥全身抗肿瘤效应。2、治疗流程治疗前要根据患者影像资料,制定治疗计划,模拟穿刺途径、靶区布针、预测疗效和风险;治疗时要在CT影像的引导下,经皮穿刺、校准、命中、布针;治疗中需要检测生命体征,影像监控消融范围和可能危及的器官情况和并发症;治疗后评价、随访。达到完全消融可以结束治疗,仍有残存,则追加消融治疗;无效或者有转移时,联合其他综合治疗方法。3、影像引导穿刺射频消融采用局部麻醉下无菌操作,主要在CT引导下进行。首先,在体表进针位置放置金属栅格定位尺,以10mm断层扫描9层,找到肿瘤最大层面,明确肿瘤与周围较大血管、支气管、纵膈和神经的关系。第二步,以病变最大断层为中心,再以5mm断层扫描9层,在病变最大断层选择穿刺点、穿刺通路、进针方向、深度和肿瘤靶点,测定进针点与靶点连线的角度(图①)。第三步,利用导向器将穿刺针放置于病变最大断层出的CT激光定位线上,校准穿刺进针的方向(图②)。第四步,重复扫描,确定穿刺针的尾影(或延长线)通过靶点(图③)。第五步,穿刺到相应深度,即可以命中肿瘤中心(图④)。4、治疗靶区为获得“安全边缘”,彻底毁损肿瘤,消融范围力求达到癌旁的周围组织,对边界不清晰、形状不规则浸润型癌或转移癌,在邻近组织及结构条件许可下,完全性消融的治疗靶区PTV=临床靶区CTV外放5mm=肉眼靶区GTV外放10mm。5、射频消融治疗处方规则的肿瘤≤3cm采用单靶点射频消融,治疗时间20 min;肿瘤直径3~5cm采用2靶点射频消融,治疗时间30 min;肿瘤直径>5cm采用3靶点射频消融,治疗时间40 min。肿瘤较大或形状不规则时,以多靶点组合,均匀布点,优化治疗方案。还可以使用适形消融电极,有利于提高靶区能量,减少正常组织的损伤。治疗计划的处方量以子电极完全覆盖靶区、治疗中心测温达到95℃,边缘超过60℃,维持10分钟以上。当肿瘤较大或形状不规则时,处方量至少应覆盖靶区95%范围。多靶点靶区要求同心圆布针,填充时要避免靶区内出现冷点区域。尽量避免子电极及消融区域进入限制性器官区。通常先穿刺到肿瘤的前方,穿刺针在一定的能量(60℃)下开始穿刺到肿瘤内部,可以防止出血及针到转移;治疗靶点的调整原则是先近后远,子针的释放的原则是逐渐释放覆盖整个肿瘤靶区,当子电极打开后脉冲功率逐渐将治疗温度升高到95℃,以1cm单位逐渐释放子针。以子电极测温点监控消融温度,以CT 监控治疗过程,当周围正常肺组织发生毛玻璃样改变超过10 mm ,可杀死肿瘤生长最活跃的周边部分,并在正常肺组织与肿瘤间形成凝固带,防止肿瘤复发,可达根治性效果。四、肺癌消融治疗的临床应用1、即刻疗效消融病灶呈现低密度改变,CT值减低,可出现蜂窝状或空洞样影,消融肿瘤周边为不同衰减程度的同心圆包围,称为“帽徽”征象,病灶较消融前增大,周边呈现GGO样反应带,GGO应超出肿瘤周边边缘至少5 mm可达到肿瘤完全消融(图C、D)。2、近期疗效肺癌消融治疗1 个月后,强化CT 扫描显示治疗区域会略增大但无血管强化;环绕其周边可能出现强化环,称为“蛋壳”征象。经PET/CT 检查可发现代谢消失,穿刺活检或见组织坏死及炎细胞浸润。3、远期疗效射频消融治疗6~12个月,CT可见肿瘤逐渐缩小直至消失,或者形成瘢痕或空洞、硬结节等。经皮消融早期肺癌与肺叶切除术相比,总体生存率无明显差异,1年、3年和5年的生存率分别达到97.7%、72.9%和55.7%。射频消融单次治疗局部复发略高,多次追加治疗,复发率降低,远期疗效更高。消融灭活肿瘤及亚临床病灶的同时,还可破坏肿瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子,使胞质及胞核内抗原充分暴露和释放。由此提高抗原性,激发特异性淋巴细胞免疫效应和NK 细胞杀伤活性,激活患者免疫反应,发挥全身效应。4、并发症射频消融最常见并发症为气胸,多为穿刺所致,发生率约30%。高龄、肺气肿、肺大泡者更易发生,可见于术中或术后,少量气胸可不予处置;中至大量气胸可用胸穿抽气或放置胸腔闭式引流装置等处理,需放置引流管者不超过20%。如果使用本文介绍的CT 专用导向器引导穿刺,一步命中肿瘤进行治疗,并发症较低且很少发生气胸。与消融治疗相关的并发症还包括疼痛、吸收热、胸腔积液、胸膜炎,罕见并发症有肺炎、肺脓肿、血痰、肺部出血、急性呼吸窘迫综合征,少见感染、出血、死亡等严重并发症。血痰与穿刺损伤或治疗后组织炎性反应有关,可给予止血治疗。五、结语影像引导肺癌射频消融治疗微创高效、简便安全、精确控制、完全损毁、反复使用、成本较低,甚至可以在门诊实施。美国NCCN 指南及我国的肺癌诊疗规范均已经明确规定,射频消融已经成为不能接受手术治疗的早期周围型肺癌的替代手术的新疗法。
2015-03-05 12:49 来源:丁香园 作者:张波 曾几何时,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者只能接受化疗。但是,其疗效已经到了一个瓶颈期,无法再进一步。可喜的是,随着人们对分子遗传学认识的不断增强,NSCLC被细分为各种不同的分子亚型,并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用,明显改善了NSCLC患者的预后。带有表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的肿瘤患者的一线治疗中,化疗并没有一席之地,除非该患者的“可药化驱动基因(druggable driver oncogene)”缺失。2015年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上发布综述,全面讨论临床相关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2014年,预计将有224210名新确诊的肺癌患者,而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里,人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。 这招与最佳支持治疗相比,虽然一定程度上增加了患者总生存期(OS),但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展,人们慢慢尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生,而它存在的基础,是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到NSCLC,其癌基因依赖特性已被证明,也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户,是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于,随机试验结果表明,非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群(图1)。截止目前,这些驱动基因包括EGFR,KRAS,HER2,PIK3CA,BRAF,MET基因突变和ALK,ROS1和RET基因重排。鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二,大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中,EGFR基因突变非常罕见,只有成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)的基因扩增,盘状结构域受体2(DDR2)基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见(图1)。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。图1.非小细胞肺癌遗传变异的简要情况EGFR突变EGFR又叫HER1或者ErbB1,是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路(如ALK),从而导致细胞增殖,存活,转移及血管生成等。因此,在NSCLC的研究中,EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼(afatinib)和达克替尼(dacomitinib)这样新推出的EGFR TKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示,亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是,18-21号外显子突变(最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变)能编码出大量EGFR 酪氨酸激酶,上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变,占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFR TKI的敏感性,而20号外显子的突变却会导致EGFR TKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中,大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达50-60%。多项研究表明,对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者,应用TKI治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的NSCLC患者,吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者,TKI治疗效果并不理想,1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此,晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测,并根据突变情况选择是否行EGFR TKI一线治疗。一般情况下患者对EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹,皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗,很少出现3级-4级不良反应,故较少出现调整剂量和停药。坏消息是,所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药,并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是,人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如,大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子(T790M)变异。此外,MET扩增(5%)、HER-2扩增(8%)、PI3K突变(5%)及NSCLC转变为小细胞肺癌(18%)等也是常见的耐药机制。基于此,新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径,如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人,不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFR TKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFR TKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中,阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFR TKI(CO-1686和AZD9291)对T790M的选择性更高,临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明,CO-1686和AZD9291对经一代EGFR TKI治疗过,且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者,ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因(EML4-ALK)基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK,这种融合基因能通过PI3K-AKT,MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此,EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见,仅占非小细胞肺癌的4%-7%。它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌,更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。而且,EML4-ALK突变有很强的排他性,即当它突变时,其他驱动基因往往不会发生变异。ALK抑制剂包括克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)和alectinib。在一项III期研究中,与化疗相比,克唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者,其ORR(45%:74%)和PFS(7个月:10.9个月)均有显著提高。在另一项III期研究中,克唑替尼用于经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗(ORR 65%:20%;PFS 7.7个月:3个月)。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域(最常见的是L1196M突变),ALK拷贝数增加,以及新的驱动基因出现(如EGFR和KRAS突变)等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制剂,可用于初治的或克唑替尼治疗失败的ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的ORR分别为66%和55%。最近,美国药品食品管理局(FDA)批准色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里,alectinib治疗ALK阳性的初治患者,ORR可达惊人的93.5%。ROS1染色体易位ROS1 全称 c-ros 原癌基因,是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示,克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效,其ORR达56%。BEAF基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变,这其中有50%是BRAF V600E位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺癌中,而BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼(dabrafenib)和威罗菲尼(vemurafenib),他们对BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。在I/II期研究中,达拉菲尼用于经治的BRAF V600E基因突变的NSCLC患者可以有40%的反应率和60%的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果,FDA授予达拉菲尼突破性疗法认定,用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的BRAF V600E突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。MET过表达MET是一种络氨酸激酶受体,它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关,酪氨酸激酶的过度激活,导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化(EMT)等。大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步数据表明,克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于那些MET高度过表达的患者,反应率为67%。KRAS 基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长,并阻止细胞死亡,从而导致肿瘤的发生。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物,各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上,如MEK。在一项随机研究中,口服的MEK抑制剂司美替尼(selumetinib)联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比,其ORR(37%:0%)、PFS(5.3个月:2.1个月)、OS(9.4个月:5.2个月)均有了长足的进步。HER-2基因突变HER-2(又名ErbB2)和EGFR一样,也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动,它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC中,HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%,HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。虽然在乳腺癌中,HER-2抑制剂(如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等)对于HER-2阳性的患者有效,但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的非小细胞肺癌,结果差异并没有统计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行,我们只能拭目以待。RET易位RET基因可以与CCDC6,KIF5B,NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的,不吸烟的患者来说,概率可以提升到7%-17%。卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、舒尼替尼(sunitinib)和普纳替尼(ponatinib)等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外,瑞戈非尼(regorafenib)和lenvatinib也是RET抑制剂。NTRK1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因融合NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体(TRKA),从而促进细胞分化。MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合都可以导致结构性的 TRKA 激酶活性的改变,从而发挥癌基因的作用。据报道,约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段,如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼(lestaurtinib)。FGFR1(成纤维生长因子受体1)扩增FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶,它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变,肺腺癌中罕见。吸烟史FGFR1突变的危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知,因为各项报道的结论并不一致。用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明,用BGJ398(一种广泛的FGFR抑制剂)来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌,反应率为11.7%。DDR2(盘状死亡受体2)基因突变DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体,它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。达沙替尼(dasatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂,曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现,达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。PI3K信号通路异常PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。据报道,PI3KCA扩增和突变分别占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。PI3KCA抑制剂目前尚未问世。展望肿瘤的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规检测项目,而更多的检测也亟待进行。现在的问题是,连续的检测多个基因会导致该项工作效率低下。最近的一项研究证明,原则上多重检测是可行的。通过多重检测,可以快速的为肺腺癌患者找到突变的基因并选择对应的分子靶向药物,可以显著的改善患者生存期。与此同时,新的癌驱动基因正源源不断的被发现。在一个肺腺癌的全面基因组学研究上,人们发现75%以上的遗传改变是靶向性的。另一项针对肺鳞状细胞癌的基因组研究结果则表明,长时间暴露于致癌微环境会致癌,不管你是什么人种,也不管你生活在哪里。从非小细胞肺癌分子靶向研究中得出的最新结论将会给患者带来新的治疗希望。接下来的基因组测序将与临床密切相关。虽然本综述仅仅论述了分子靶向治疗和相关的癌驱动基因,其他的非小细胞肺癌靶向治疗也正欣欣向荣。比如贝伐单抗(一种抗血管生成剂)联合紫杉醇+铂类治疗可以改善患者总生存期。另一个如火如荼的治疗领域是分子调节免疫应答。随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断加深,新的免疫疗法正在飞速发展。比如单克隆抗体的诞生。这些疗法已经在黑色素瘤的治疗中展现了威力。不出意外的话,它们也将在非小细胞肺癌治疗中一展拳脚。总结非小细胞肺癌的基因检测已经完全改变了它原来的分型和治疗方式。非小细胞肺癌不再被视为一个疾病,它是一类由不同分子亚型构成的异质性疾病。其结果是,针对性的应用分子靶向药物改善了无数患者的临床疗效。比如在肺腺癌领域,EGFR基因突变和ALK基因重组意味着单纯化疗不再是首选治疗。不久以前,肿瘤的活检目的仅仅是为了诊断肿瘤。但现在,这种情况已经改变。对非小细胞肺癌患者进行组织活检来测定EGFR和ALK状态已经是一个重要的诊疗步骤。