中山大学附属第五医院血液内科科普号

通常来说，这是个惰性淋巴瘤，所谓的“惰性”就是疾病发展的比较缓慢，是和侵袭性淋巴瘤相对应的，但是这类疾病仍然存在明显的个体差异，其中不同的病理分型和临床分期是主要的原因，随着目前技术的进步，使用一些基因检测，进一步区分出一些预后好的，或是不好的。我自己的理解，大家更加关心该如何治疗，效果如何，或是副作用大不大这些问题，下面我就根据自己的经验，以及目前最新的临床治疗指南给大家科普一下。医生在制定治疗方案前，首先是要将这个疾病做一个临床分期，这是由PET-CT检查后，根据受累淋巴结的部位制定的，分成1-4期，其中1-2期被称为早期，3-4期被称为晚期。早期治疗方案：采用受累部位放疗，目前由研究显示如果能联合美罗华化疗，效果更佳，副作用没有增加晚期治疗方案：美罗华为基础的化疗，其中R-CHOP方案或是R-CVP方案都可以，5年的生存期可达到90%以上，目前致力于如何减少化疗相关毒性。另外有研究显示美罗华联合来那度胺，5年的OS100%，所以有希望称为治疗滤泡淋巴瘤的无化疗方案（未完待续......）对于经过上述标准治疗后复发的患者，如果在2年内复发，一般认为，预后不好。这时候需要考虑的方案包括自体造血干细胞移植，美罗华联合硼替佐米，HDAC抑制剂，PI3k抑制剂等，如果有条件可以到能有做CAR-T的医院行免疫治疗。

8个月前，38岁的王先生感觉到自己的双膝关节，双侧髋关节部位时不时疼痛，起初并未在意，但是慢慢的症状越来越重，影响行走，他在当地医院做了核磁共振检查发现双侧双膝关节，双侧髂骨，多个腰椎显示多发骨质信号异常，医生建议需要排除多发性骨髓瘤，一时间卢先生觉得难以接受，于是在当地血液内科接受了骨髓穿刺检查以及血液生化检查，证实了医生的判断，骨髓中有大量的骨髓瘤细胞，血液中出现一种异常的球蛋白，这种球蛋白被称为M蛋白，可以损害肾脏，造成血流缓慢，甚至可以沉积在心肌细胞上造成心功能衰竭。王先生及时调整了心态，听从医生的建议接受了4个疗程的化疗，疗效评估达到了完全缓解，骨髓里的浆细胞不见了，血液中M蛋白也消失了，王先生本人也更加有信心，从医生和病友那里得知，这个病需要接受一种叫做自体造血干细胞移植的治疗，可以使得目前的缓解状态维持更长的时间，多方打听下来到我院。多发性骨髓瘤属于血液科的常见病，目前预计的发病率在2-3/10万，在血液肿瘤中仅次于白血病，大多数发病年龄大于40岁，特别是60岁以上的老年人，向卢先生这样年轻就发病的尚属少数，现有的经验提示我们年轻患者往往具有不良的基因突变，有快速进展的风险，我们立即对他进行重新评估，利用骨髓进行了染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH），流式细胞术等各种手段查找残存的肿瘤细胞，以及可能影响这个疾病预后的一些基因突变，没有发现异常，这说明前期的治疗很成功，为移植打下了坚实的基础。按照自体造血干细胞移植流程，术前各项评估，排查潜在感染，摸清心肺肝肾等重要脏器功能情况，精确评估目前疾病缓解程度，一切都过关后，我们给王先生安排了动员治疗，这个过程的目的是将骨髓中的造血干细胞激发并释放到外周血液当中，目前常用的有3种方式：粒细胞集落刺激因子；化疗+粒细胞集落刺激因子；plerixafor（一种趋化因子受体4的类似物）+粒细胞集落刺激因子。第一种常用于健康供者，第二种适用范围较广，是多发性骨髓瘤最常用的方法，第三种起初用于诸多动员失败的挽救治疗，后证实在一线使用同样具有良好的作用和安全性，是一种较新的方式。根据我院的实际，我们选择了较为成熟第二种方式，一共使用3天，在普通病房完成，患者要经历短暂粒细胞缺乏阶段，按照要求表达CD34+（造血干细胞标志）细胞至少要到达200万个/公斤体重，一共采集2次移植所需的干细胞数量，并给与冻存。这时患者再接受一次大剂量的马法兰化疗，目的是清除体内的恶性肿瘤细胞，为接下来造血干细胞的植入提供足够的生长空间。这一阶段按照以往要在百级层流仓内完成，但是目前国内外的多个移植中心不断尝试在仓外进行，当然有诸多好处，如费用的进一步降低，患者心理状态改善，减少恐惧感，因此在综合考虑后我们准备单独开辟一间层流病房，为患者实施手术，并安排一位亲人照顾其生活，第一个难度是要将156粒的马法兰在1天内吃掉，众所周知化疗最常见的副作用就是恶心，呕吐，一旦将药物吐掉，还要继续补充口服，患者往往比较辛苦，为了预防呕吐，我们采用阿瑞比坦+地塞米松+托烷司琼三联止呕方案，患者顺利完成服药，几乎没有出现胃肠道反应。第二天给于造血干细胞回输。第二个难度是口腔黏膜炎，这是大剂量化疗的常见并发症，疼痛剧烈影响进食，而且容易继发感染，从而影响移植全局，护理团队摸索出一套较成熟的预防方法，重点要保持口腔低温及保持呈碱性，利用低温盐水和碳酸氢钠不断含漱，大大减少了化疗后口腔溃疡的发生率，提高患者的舒适性，在经历的12天的骨髓抑制期后，患者造血重建，并获得稳定造血，期间未发生感染，并顺利出院。这样的治疗，给与患者极大的希望，同样也给了医生极大的信心，2020年新版中国多发性骨髓瘤专家共识一个重要的更新就是解除了自体造血干细胞移植的年龄限制，过去把65岁做为一条线，现在认为只要一般情况良好，超过65岁也不在是移植禁忌，作为一种老年性疾病，虽然目前仍然不能完全治愈，但是新药的不断涌现，移植技术的不断优化，多发性骨髓瘤患者会不断从中获益，得到的是更长的生存，是更高的生活质量。

补铁药物尽量选择有机铁，如多糖铁胶囊，琥珀酸亚铁，而无机铁硫酸亚铁胃肠道反应大可以同维生素C同时服用，增加铁的吸收，多于饭后服用避免跟浓茶和咖啡同服，茶叶其中的鞣酸影响铁剂的吸收如果服用后出现腹痛，腹泻等胃肠道反应时，可以尝试换用口服液，如果仍出现严重胃肠道反应，可住院尝试静脉补铁治疗一般推荐补铁时间4-6月，通常服用铁剂2周后建议复查血常规，判断补铁效果。

套细胞淋巴瘤（MCL）属于非霍奇金淋巴瘤的一种类型，占比在3%左右，临床上表现更具侵袭性，容易累及骨髓及外周血，对常规传统化疗方案效果不佳，难以治愈，它的特征表现是是出现t（11，14），导致cyclinD1转位到IgH重链下游，使得cyclinD1过度表达，从而发病，但是临床上大概有＜5%的患者没有这种转位，即cyclinD1阴性，但是出现cyclinD2或是cyclinD3的过表达，由于使用免疫组化并不能很好的鉴别D2/D3，其他的一些B细胞淋巴瘤同样可以表达，因此要想诊断这类患者比较困难，最近的一些研究发现在cyclinD1阴性的患者中，cyclinD2的表达率在55%左右，对于这部分患者从基.因表达层面，临床，病理的综合分型，并未发现其与cyclinD1阳性的患者存在差别，所有目前的观念认为cyclinD1阴性的患者并不具备独特性，治疗与cyclinD1阳性患者无异。关于诊断：CD5+, CD10-/+, CD20+, CD23-/+, CD43+, and cyclin D1+，这是典型的免疫表型，当然有些CD5-，CD23+的，仍然强调FISH的检查，对于Ki67＜30%的患者，认为预后良好，但是不能用来作为治疗方案选择的依据。SOX11和IGV重排可以用来鉴别套淋和其他B细胞淋巴瘤。TP53突变的预后很差，即使移植也是预后不佳。通过GEP分析发现，套细胞淋巴瘤可以分成2个不同亚类：SOX11+ 和IGHV未突变的，侵袭性强，白血病或是结外表现的侵袭性弱，呈惰性。 年龄＜65岁的患者，强调含有大剂量Ara-c的强，然后接受自体造血干细胞移植，并美罗华维持化疗，每2个月1次，共维持3年的时间但是指南同时指出，与弱相比，总生存并未出现明显获益。 RDHAP和RCHOP交替方案，共6疗程，并接受自体造血干细胞移植治疗，中位随访6年，ORR可达94%，这也是目前国内采用较多的一个方案 R-hyperCVAD方案同样具有良好的效果，3年的无失败生存和OS分别是64%和82%。 对于年轻患者，接受上述的诱导化疗后，建议接受自体造血干细胞移植治疗，移植后采用美罗华单药维持化疗，每2个月1次，共计3年，患者可以从这个标准流程中获益。 年龄较大，身体情况不允许接受强化疗的患者，可以采用弱化疗的方案，这些方案包括BR方案，VR-CAP方案，R2方案等，同样接受美罗华单药维持治疗。 疾病出现复发或是耐药，如何选择二线药物，缓解时间是非常重要的判断依据，早期复发的患者建议采用小分子靶向药物（包括(ibrutinib, acalabrutinib and venetoclax）及来那度胺，晚期复发患者建议患者非交叉耐药的化疗方案。巩固方案，如条件允许科采用减低强度的异基因造血干细胞移植。

嗜酸性粒细胞是白细胞的一种，具有杀伤细菌、寄生虫的功能，也是免疫反应和过敏反应过程中极为重要的细胞。嗜酸性粒细胞可以释放颗粒中的内容物，引起组织损伤，促进炎症进展。正常的嗜酸性粒细胞在0.05-0.5?109/L，血液中嗜酸性粒细胞的数量表现为昼夜周期性波动。清晨细胞数减少，午夜时细胞数增多。这种细胞数的周期性变化是与肾上腺皮质释放糖皮质激素量的昼夜波动有关的。当血液中皮质激素浓度增高时，嗜酸性粒细胞数减少；而当皮质激素浓度降低时，嗜酸性粒细胞数增加。 减少的可能原因 伤寒和副伤寒患者；长期应用肾上腺皮质激素治疗的患者；大手术、烧伤等应激状态等 增多的原因 （1）变态反应性疾病如支气管哮喘、荨麻疹、药物过敏、过敏性紫癜等。 （2）寄生虫感染如血吸虫病、蛔虫病、钩虫病等。 （3）某些皮肤病如湿疹、剥脱性皮炎、天疱疮、银屑病等。 （4）某些血液病如慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、嗜酸粒细胞白血病、淋巴瘤、嗜酸性粒细胞肉芽肿等。 （5）某些恶性肿瘤某些上皮系肿瘤如肺癌等。 （6）某些传染病如猩红热等。 （7）其他风湿性疾病、脑腺垂体功能减低症、肾上腺皮质功能减低症、过敏性间质性肾炎等

所有的患者都有脾脏增大，如果出现压迫症状或是梗死，或者出现血细胞减少，患者往往会出现症状，外周淋巴结通常没有累及，但是大概有1/3的患者可以累计脾门区淋巴结，肺门，或是腹部淋巴结。大概有85%患者出现骨髓受累，30%-50%出现外周血受累。尽管大部分患者诊断时处于3到4期，但是这仍然是一种惰性淋巴瘤。在一项回顾性研究中，59名患者中位进展时间及总生存时间分别是7年和9年。另外的一项研究中发现，64名患者使用美罗华治疗，无进展生存和总生存时间分别是53个月和156个月。这种疾病可以脾脏切除病理进行确诊，但是临床中存在困难，部分是通过骨髓活检免疫组化，骨髓流式细胞检查确诊的，典型的免疫表型是CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-, cyclin D1-, BCL2 follicles-, annexinA1-, CD103-，同时表达IgD和IgM，需要鉴别的CLL和HCL，WM等治疗：对于没有症状的可以观察等待对于HCV阳性患者，给于干扰素治疗，在一项回顾性研究中发现，36名SMZL的患者使用干扰素或是聚乙二醇化的干扰素，总的有效率ORR和完全缓解率CR分别是65%和47%对于HCV阴性的患者，给于美罗华单药治疗，一项回顾性研究中，47名患者采用单药治疗，ORR和CR分别是100%和79%切脾治疗适用于那些美罗华无效的患者

定义骨 髓 增 生 异 常 综 合 征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病。疾病前面有4个定语，分别描述了疾病的起源，预后和疗效的差异性，累及的细胞种类以及疾病性质，从这个定义可以看出这是一组预后差异很大的疾病，为什么会造成这种情况，近年来人们试图从基因突变的角度去解释，也就是说不同个体间，突变的基因不同，是可能造成疾病预后差别的一个原因。为了研究这背后的基因差别，人们通过染色体核型分型，荧光 原位杂交（FISH），PCR，基因芯片的众多生物学技术，通过骨髓标本进行检测，最终想要达到的目的是将这一组疾病进一步细分，医学上叫做危险分层，要把好治疗的和不好治疗的分开，从而指导临床医生做出不同的治疗选择。这是3种临床常用的分层方法，其中目前应用较多的是国际预后评分系统IPSS以及它的修订版，在这个评分系统中，把MDS患者分成低危，中危-1，中危-2，高危，对于低危和中危-1的患者首先选择的是促造血或是免疫调节治疗，治疗强度低，副作用相对较小，其中常用的药物包括促红细胞生成素（EPO），粒细胞集落刺激因子（G-CSF），来那度胺，如果患者以贫血为主，且EPO水平≤500Iu/ml，可以选择EPO 10000u 3次/周皮下注射，连续观察3-4月，如果有效可继续使用，如果无效，可转成来那度胺10mg 1/日口服，21d一个疗程，观察3-4月，如果有效继续服用，如无效可转成去甲基化药物，或是骨髓移植。如果患者具备5q-（染色体检查出现5号染色体长臂缺失，可以伴有其他一条染色体异常，但是不能是-7），首选来那度胺治疗，方法同上。如果是中危-2或是高危患者，推荐高强度治疗，包括阿扎胞苷，地西他宾，CAG方案化疗，并根据年龄，身体条件选择骨髓移植治疗。因为这部分患者向急性白血病转换的风险较高，需要积极干预，对于低危患者，目前有观点认为如果早期使用去甲基化药物比如阿扎胞苷等的治疗，可以延缓疾病的进展。

2019年ITP国际工作组和美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）对ITP指南做了更新，下面就治疗方面的一些热点跟大家分享一下。推荐3：对新诊断ITP患者，ASH强烈推荐短疗程（≤ 6周）泼尼松作为初始治疗方案（1D）6周以内的泼尼松应用已能确定患者是否缓解或需要其他治疗，继续应用获益有限，但不良反应明显增加。因此ASH强烈不推荐新诊断ITP患者给予长疗程泼尼松治疗（1D），短疗程应用更为适合。推荐4：对新诊断ITP患者，ASH一般推荐泼尼松0.5~2.0 mg·kg-1·d-1或地塞米松40 mg/d×4 d作为初始治疗方案（2D）（地塞米松7 d内反应率优于泼尼松。因此，若需快速提升患者血小板水平，地塞米松更为适合）。目前临床实践中地塞米松使用较多，给我们的直观感受是这种方案确实起效更快一些，并未观察到严重的副作用，当然，对于老年患者，本身有糖尿病，高血压等基础疾病的人群，还是需要谨慎选择推荐5：对新诊断ITP患者，ASH一般推荐糖皮质激素单药作为初始治疗（2D）（与利妥昔单抗潜在不良反应相比，若患者更看重疾病缓解的可能性，则可优先选用糖皮质激素联合利妥昔单抗作为初始治疗）这也是目前国内指南推荐的方案，联合美罗华治疗可用于临床试验观察ITP国际工作组（ICR）2019推荐的泼尼松剂量为1 mg·kg-1·d-1，最大剂量80 mg/d，有反应患者2~3周后减量，至6~8周停用。应避免低剂量长疗程泼尼松维持治疗，2周内无效患者则应尽快减停。地塞米松应用方案为40 mg/d×4 d，视情况给予1~3个周期，起效时间优于泼尼松，但ICR 2019未给出二者推荐顺序。地塞米松联合利妥昔单抗可增加早期反应率，但并未提高6个月后的持续反应率。考虑到联合治疗的不良反应及费用，ICR 2019同样不推荐二者联合作为ITP患者初始治疗方案通过上述内容，大家可以发现对于ITP治疗中激素的使用，原则是短期使用，不管是否有效，都要尽量短时间内停用，避免激素长期使用导致的副作用，这一点来说，目前国内很多医生并未引起重视，可能也是限于国情原因，二线药物艾曲波帕价格昂贵，虽然进入医保，但是由于目前ITP这种疾病仍未进入门诊统筹，患者无法真正享受医保红利，因此再次呼吁该疾病应该尽快进入门诊统筹。