李新医生的科普号

一、更新要点本次指南在晚期乳腺癌诊疗上的更新不多，主要包括：1. 乳腺癌转移患者，应对转移灶再次活检以确定 ER/PR 及 HER-2 状态。如果无法安全取得活检样本，则按照原发肿瘤的 ER/PR 及 HER-2 检测结果治疗。2. 唑来膦酸的最佳使用方案是 1 月 1 次，持续 12 个月后减为 3 月 1 次。3. 有限的研究显示，ER、HER-2 阳性并且应用芳香化酶抑制剂的绝经后病人中加用曲妥珠单抗或者拉帕替尼，在无进展生存期（PFS）方面有所获益，但无证据显示总生存期（OS）延长。4. 已经接受化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌转移患者，可考虑采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的方案，同时结合或者不结合细胞毒药物（如长春瑞滨、紫杉醇）。二、局部/区域复发治疗1. 局部复发的乳腺癌患者如可能则行手术再切除。如最初未接受放射治疗，于术后行胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结照射。必要时先予全身治疗，达到最佳缓解率后再行手术切除。2. 对于初治局部病灶切除术的局部复发患者，行全乳切除术 + 腋下淋巴结清扫。3. 区域复发的患者均应对胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结及相应区域淋巴结进行放射治疗。4. 局部治疗后应继续全身治疗三、局部/区域复发治疗1. 局部复发的乳腺癌患者如可能则行手术再切除。如最初未接受放射治疗，于术后行胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结照射。必要时先予全身治疗，达到最佳缓解率后再行手术切除。2. 对于初治局部病灶切除术的局部复发患者，行全乳切除术 + 腋下淋巴结清扫。3. 区域复发的患者均应对胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结及相应区域淋巴结进行放射治疗。4. 局部治疗后应继续全身治疗四、骨转移的治疗骨转移是乳腺癌最常见的远处转移，其发生率为 49%-60%，骨转移本身一般不直接构成生命威胁，但造成的骨相关事件会导致患者极度痛苦，严重影响他们的生活质量。因此对骨转移的治疗具有重要意义。1. 对于预期生存期≥3 个月、肌酐＜3.0mg/dl 的乳腺癌骨转移病人，应在常规化疗、内分泌治疗的方案中加入狄诺塞麦、唑来膦酸或帕米膦酸二钠抗骨质破坏，特别是溶骨性骨转移和 / 或承重骨骨转移的患者（一类推荐）。2. 对于溶骨性骨转移，唑来膦酸优于帕米磷酸。3. 研究显示双磷酸盐药物和狄诺塞麦的使用有可能导致下颌骨坏死（发生率约 5.48%），较差的口腔基础健康状况或服药期间的牙科手术是已知的危险因素。因此建议患者在接受上述药物静脉给药前，进行牙科检查与预防性处理，并在治疗期间尽可能避免牙科操作。4. 没有研究显示双磷酸盐或狄诺塞麦的使用对总生存期有影响。5. 服用双磷酸盐类药物期间应同时补充钙和维生素 D，每日剂量为：钙 1200-1500mg，维生素 D3 400-800IU。6. 目前的研究数据支持双磷酸盐的治疗时间为 2 年。五、内分泌治疗ER 和 / 或 PR 阳性的晚期乳腺癌患者适合内分泌治疗，主要包括非甾体类芳香化酶抑制剂（Non-steroidal Aromatase Inhibitors; 阿那曲唑和来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（Steroidal Aromatase Inhibitors; 依西美坦）、选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators-SERMs; 他莫昔芬、托瑞米芬）、选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Down-odulators,SERDs; 氟维司群）；对于大多数接受他莫昔芬治疗的绝经前晚期乳腺癌患者，卵巢去势或切除配合内分泌治疗方案也是合适的选择。1. 近 1 年内接受过内分泌治疗的 ER 和 / 或 PR 阳性的绝经前患者，建议卵巢去势或切除，依照绝经后内分泌治疗方案进行治疗；1 年内未接受过内分泌治疗的绝经前患者也可给予 SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）治疗。2. 近 1 年内接受过内分泌治疗的 ER 和 / 或 PR 阳性的绝经后患者可继续原方案治疗直至疾病进展；1 年内未接受内分泌治疗的绝经后患者，建议予芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors-AIs; 阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）或 SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）或 SERDs（氟维司群）治疗。3. 由于 ER/PR 检测存在假阴性可能，因此非内脏转移或无症状内脏转移瘤的乳腺癌转移患者即使激素受体阴性仍可考虑采用内分泌治疗，特别是临床特征提示激素受体阳性可能的患者（如长无病生存期、局限的复发灶、进展缓慢的病灶、高龄等）。4. 一项三期临床试验表明 500mg 氟维司群对比 250mg 剂量在无进展生存期（PFS）上有获益（HR 0.8），最终分析结果显示中位总生存期（OS）延长 4.1 个月（26.4 ：22.3），死亡风险降低 19%（HR 0.81）。5. 对于曾接受抗雌激素药物治疗并且用药时间不超过 1 年的绝经后乳腺癌复发患者，有证据支持使用 AI 作为一线治疗方案。6. 乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target Of Rapamycin-mTOR）信号转导通路的激活。一项意向性分析显示他莫昔芬联合依维莫司对比他莫昔芬单药在治疗内分泌药物耐药的患者有较大优势（PFS 8.5m： 4.5m）。但在另一项 BOLERO-2 试验中，来曲唑联合依维莫司对比来曲唑单药的结果无差异。两项实验结果不一致的原因未知，可能与病人之前接受的内分泌治疗程度和药物种类有关。7. BOLERO-2 试验显示依西美坦联合依维莫司能够显著延长绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者的 PFS。专家组强烈建议符合 BOLERO-2 入组标准的患者采用上述方案治疗。六、化疗及靶向治疗指南建议激素受体阴性、转移灶不局限于骨头或软组织并且有明显症状，或激素受体阳性但内分泌治疗无效的乳腺癌晚期患者可以接受化疗。1. 单药方案中，艾日布林适用于曾接受过至少两种含有蒽环类和紫杉类化疗方案的乳腺癌转移病人。艾日布林在 OS、PFS 上相比其余单药方案均有较大优势。2. 对 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者的一线方案为帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛（一类推荐）或帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 紫杉醇。3. 对于曾接受过曲妥珠治疗的晚期患者，建议使用 T-DM1 治疗。

乳腺癌骨转移多见为多发性溶骨性病变，伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量，但骨转移本身一般不直接威胁患者生命；有效的治疗手段多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长。 那如何发现骨转移呢？骨放射性核素扫描（ ECT）是最常用的骨转移初筛方法。具有灵敏度高、早期发现异常骨代谢灶、全身成像等优点。但也存在特异性较低、不能提示病变为成骨性或溶骨性病变、不能显示骨破坏程度的缺点。一般应用于乳腺癌出现骨痛、发生病理骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查，也可用于局部晚期乳腺癌（T3N1M0 以上）和复发转移乳腺癌患者的常规检查。 要想进一步明确到底有没有转移，需要进一步行骨 X 线、CT 扫描、磁共振扫描（MRI）等检查。其中X 线平片是骨转移诊断的基本方法，具有直观、诊断特异性高的优点，但也存在灵敏度低的缺点。而骨 CT 扫描是诊断骨转移最重要的影像学方法，对于骨皮质破坏的诊断更灵敏，灵敏度和特异度均高，可以区分溶骨或成骨改变。X 线和 CT 可以用作骨转移治疗的疗效评价。至于磁共振扫描（MRI）特异性低于 CT，不过脊柱 MRI 检查对了解脊髓是否受压及脊柱稳定性，了解骨转移的手术和放疗适应证很重要。但 MRI 特殊的成像原理使得诊断可能存在假阳性，因此单纯 MRI 异常不能诊断骨转移。骨活检是诊断乳腺癌骨转移的金标准。针对临床可疑骨转移灶，尤其是那些不含软组织转移或内脏转移的单发骨病灶，应争取进行穿刺活检以明确病理诊断。 总之，乳腺癌骨转移的临床诊断，ECT 可以作为初筛检查，X 线、CT 可以明确有无骨质破坏，MRI 有助于了解骨转移对周围组织的影响尤其是脊柱稳定性，临床上各种诊断方法应该合理应用，必要时应通过骨活检取得病理诊断。

关节痛是芳香化酶抑制剂最常见副作用，其它还包括肌腱炎、骨关节炎、鹰嘴滑囊炎和腕管综合征。它是病人停止 治疗的主要原因，一项研究发现 13% 病人停药是因为肌肉骨骼原因。 对患者进行了电针刺试验，这项试验中病人接受 8 周治疗，随访 12 周。针刺不但减少症状，而且治疗结束后作用至少持续 4 周，这些结果需要更大、持时更长研究进一步证实。现在不清楚是否针刺需要重复治疗以维持疗效，更长期的试验能回答这个问题。目前疼痛症状仍控制良好，不需要进一步治疗。 接受 （阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）治疗的病人随机接受电针刺治疗、安慰剂式针刺治疗或常规治疗。电针刺时有小电流通过成对的针刺针，而安慰剂式针刺治疗针刺针距离疼痛最明显的关节至少 5cm 且不穿透皮肤。所有病人都接受关节痛的相关教育，如保持活动，继续现有药物治疗。对照组病人可以在 12 周随访结束后接受 10 次真正的针刺治疗。记录病人基线水平症状，研究期间规律记录症状变化情况，治疗后随访 4 周。病人和治疗者之间的相互作用可能对针刺治疗有反应患者也是一种正面作用。总之针刺组病人的症状缓解明显超过安慰剂式针刺治疗组和常规治疗组。

一般人群妇女乳腺癌筛查指南： 对于20-39 周岁的女性来说不推荐对非高危人群进行乳腺筛查。对于40-49 周岁的女性⑴适合定期到医院筛查。⑵每年 1 次乳腺 X 线检查。⑶推荐与临床体检联合。⑷对致密型乳腺推荐与 B 超检查联合。对于50-69 周岁女性⑴适合定期到医院筛查和人群普查。⑵每 1～2 年 1 次乳腺 X 线检查。⑶推荐与临床体检联合。⑷对致密型乳腺推荐与 B 超检查联合。对于70 周岁或以上女性⑴适合定期到医院筛查。⑵每 2 年 1 次乳腺 X 线检查。⑶推荐与临床体检联合。⑷对致密型乳腺推荐与 B 超检查联合。对乳腺癌高危人群： 应该提前进行筛查 (40 岁前)，筛查间期推荐每半年 1 次，筛查手段除了应用一般人群常用的临床体检、B 超、乳房 X 线检查之外，可以应用 MRI 等新的影像学手段。乳腺癌高危人群的定义：⑴有明显的乳腺癌遗传倾向者 。⑵既往有乳腺导管或小叶中重度不典型增生或小叶原位癌患者。⑶既往有胸部放疗史的患者。

乳腺癌指南纳入帕妥珠单抗 2014年版NCCN指南推荐HER2阳性乳腺癌的若干方案加用帕妥珠单抗（Perjeta）用于转移性疾病和辅助治疗。 专家指出，考虑到转移性乳腺癌患者的总生存期获得了空前的改善，新辅助化疗下病理学完全缓解率也出现显著性增加，NCCN专家组认为将帕妥珠单抗纳入辅助治疗方案是合理的，持续使用的时间与新辅助化疗中相似，如果患者过去未接受帕妥珠单抗作为新辅助治疗的一部分。帕妥珠单抗或许也可作为≥T2或≥N1期乳腺癌患者新辅助治疗方案的组成部分。 首选的辅助治疗基础方案是阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇与曲妥珠单抗（赫赛汀），可能的情况下可加用帕妥珠单抗。对于转移性疾病，与曲妥珠单抗/多西他赛方案相比，帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛的三联用法是唯一的1类选择（基于无进展生存和总体生存的显著改善）。多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗加用帕妥珠单抗也是优选方案，紫杉醇可以取代多西他赛。指南中仍然推荐紫杉醇/贝伐单抗（阿瓦斯汀）联合疗法，但专家组添加脚注强调总生存利益还没有得到证实。 现版指南推荐紫杉醇加曲妥珠单抗可作为低危HER2阳性I期肿瘤患者的治疗选项。此外，该指南更新了HER2检测的原则，并与ASCO保持一致，指南还增加了依西美坦加依维莫司（Afinitor）用于绝经后全身性疾病的内分泌治疗。

在乳腺癌的预防中，健康保健很重要。主要要注意一下问题：1.控制内源性激素平衡：科学生育，避免人流，提倡母乳喂养。2.减少或避免外源性激素的摄入：如高比例激素成分保健营养品、常年服用口服避孕药。3.良好的饮食习惯：特别是绝经后妇女，应减少高脂肪饮食摄入，增加富含维生素食物的摄入，不吸烟，少饮酒，作息时间要规律。4.定期检查：坚持每月自检，定期专业医生检查。5.坚持早诊早治原则：发现问题及时治疗，早、中期以手术为主的化放综合治疗。6.康复锻炼：在医护人员指导下进行术后康复锻炼，但要注意度的问题。7.注意心情调控：适当的调整压抑、悲伤、失落的心情对乳腺疾病的发生有着积极的意义。

超声引导下的乳腺穿刺活检及完整切除系统，超声可诊断大部分乳腺病变，对致密乳房及年轻女性乳腺疾病诊断尤其具有优势，在超声引导下，麦默通(Mammotome)可对乳腺病变组织进行微创活检，同时，对一些良性肿瘤可在超声引导下完整切除。麦默通(Mammotome)的独特设计使活检过程更加简单，诊断更明确。优点：1.精确定位，准确切除病灶深部病灶及直径仅5毫米的微小肿瘤亦可准确切除，以往这类肿物虽然超声能够发现，但临床医生触诊不能触及定位，只能观察，等待其长大后再进行手术，或进行大范围切除。2.切口微小，美容效果好 相对于传统手术3-5厘米的切口，麦默通手术切口只有2-5毫米，无须缝合，而且同一侧乳房多个病灶，可以通过一个切口切除（3个以下，距离不超过10厘米）。避免了切开皮肤、皮下组织和正常腺体，组织损伤小，恢复快。3.诊断更准确对可疑病灶的活检可取得大而连续的标本，一次穿刺所取样本量为传统空心粗针的8倍，降低了病理的假阴性率 50%（因标本量少且局限造成恶性肿瘤细胞不被发现而误诊为阴性。4.感染率低，更经济麦默通手术对正常组织的损伤小，无任何异物残留人体，感染风险显著降低。5.手术快速方便恢复时间短、疼痛轻。