胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一,中国是胃癌大国。2018年中国5年胃癌患病人数60万人居全球首位,死亡39万人,死亡人数占全球胃癌死亡人数的50%。早期胃癌发现率很低,多数胃癌患者发现时即为晚期。对于无手术根治机会或转移性的胃癌患者,应采取以全身药物治疗为主的多学科综合治疗。随着精准治疗的发展,一部分晚期胃癌患者从靶向治疗和免疫治疗中获益。 人类对肿瘤免疫学的研究已经持续了100多年, 但是直到本世界免疫治疗才在肿瘤学领域取得重大突破。2013年科学杂志将肿瘤免疫治疗列为当年全球十大科学突破的首位,2018年将诺贝尔医学和生理奖授予了在肿瘤免疫学领域做出突破性贡献的科学家,美国的Allison教授以及日本的本庶佑教授。本文着重介绍了免疫治疗胃癌的新进展。祝各位同仁工作生活顺利!祝各位患者顺利康复!西安交通大学第二附属医院肿瘤科内科专业尹晓然 副主任医师门诊时间:周一下午,肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊 周三下午,肿瘤内科专家门诊、消化系统肿瘤MDT联合专家门诊
一、非转移性乳腺癌的综合治疗原则·乳腺癌根据是否存在雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(ERBB2,旧称HER2)被分为3种亚型:激素受体(HR)+/ ERBB2-型(70%的患者),ERBB2+型(占15%-20%)和三阴性型(肿瘤缺乏3种标记物;占15%)。·超过90%的乳腺癌患者在诊断时并没有转移。对于没有转移的患者来说,治疗目标往往是根除肿瘤和预防复发。·三阴性乳腺癌较其他两种亚型更容易复发,对于I期患者,三阴性乳腺癌的5年生存率为85%,HR+和ERBB2+患者的5年生存率则高达94%-99%。·未转移乳腺癌的全身治疗原则由分子亚型决定:HR+的患者接受内分泌治疗,少数也接受化疗;ERBB2+患者接受ERBB2的单抗或小分子抑制剂治疗联合化疗;三阴型仅需接受化疗。·对于无转移的乳腺癌患者,局部治疗主要行手术切除,对于保乳切除的患者,还需考虑放疗。转移性乳腺癌也需按亚型治疗,以延长生存时间和改善生活质量为目标。转移性三阴性乳腺癌的中位总生存时间约1年,其他两种亚型约5年。二、非转移性乳腺癌的诊断及病理生理学乳腺癌根据规范化的病理标准进行诊断,最常见的病理类型为浸润性导管癌(50%-75%),其次是浸润性小叶癌(5%-15%),其余为混合性导管/小叶癌和其他少见病理类型乳腺癌。在乳腺癌发病机理中两个主要的分子靶点已经被确定。一种是雌激素受体α(ERα),约有70%的浸润性乳腺癌表达该受体。ERα是类固醇激素受体,同时也是一种转录因子,在雌激素的刺激下可以激活乳腺癌细胞致癌通路。与其密切相关的类固醇激素PR表达也是ERα信号(激活)的一个标志。大于等于1%的乳腺癌细胞表达ER或PR受体即被分为HR+。使用内分泌治疗药物下调ER信号是ER+或PR+乳腺癌的主要全身治疗手段。第二个主要分子靶点是ERBB2,是表皮生长因子受体家族的一种跨膜受体酪氨酸激酶,在大约20%的乳腺癌中扩增或过表达,缺乏系统性治疗会导致预后不良。ERBB2阳性型乳腺癌患者可以从ERBB2靶向治疗中获益,包括ERBB2的单克隆抗体(曲妥珠单抗及帕妥珠单抗)以及小分子酪氨酸激酶抑制剂(如拉帕替尼和来那替尼)。三阴性乳腺癌,以不表达ER、PR及ERBB2这三种分子靶点为特点,约占所有乳腺癌的15%。在诊断后的3-5年内有很高的远处复发转移风险,且对其特有的分子病理生理学机制仍知之甚少。3种亚型乳腺癌有各自的流行病学、预后及系统治疗方式,见(表1)。三阴性乳腺癌较易发生于年轻女性、黑人或西班牙裔女性当中,而HR+乳腺癌则更容易发生于老年女性。乳腺癌分为I-IV期,IV期表示已经存在远处转移。I期乳腺癌解剖学定义为乳腺肿瘤<2cm且无淋巴结转移,I期的HR+、ERBB2+及三阴性乳腺癌,其5年生存率分别为99%、94%及85%以上。IV期HR+乳腺癌的中位总生存时间约5年,三阴性则约为1年。表1:3种乳腺癌分子亚型的流行病学、预后及治疗选择注:a 在加州癌症登记处登记的近4.4万例乳腺癌患者的预后评估(2005- 2008);根据第8版AJCC定义的乳腺癌分期手册进行解剖分期。b上述预后信息是指乳腺癌从诊断到转移的时间。三、非转移性乳腺癌的全身治疗1. HR+/ERBB2-亚型内分泌治疗抑制雌激素介导的肿瘤生长,是HR+/ERBB2-乳腺癌主要的全身治疗方法。标准内分泌治疗包括每天口服抗雌激素药物5年,并根据绝经状态选择不同的方案。他莫昔芬是选择性ER调节剂,竞争性抑制雌激素与ER的结合,对于绝经前及绝经后女性都有效。芳香化酶抑制剂(AI,阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)通过抑制雄激素向雌激素的转化,减少循环血液中雌激素水平,只对绝经后女性有效(包括那些接受药物卵巢功能抑制或卵巢切除术的妇女)。内分泌治疗的典型不良反应见表2。表2:非转移性乳腺癌治疗常见的毒性反应注:a 等级是指常见不良副作用的标准术语,其中毒性被分为1(最不严重)到5(最严重)。这不是一份最详尽的毒性列表,而是临床实践中遇见最常见和最严重的毒性。b 患者未接受生长因子治疗而中性粒细胞计数升高的试验。HR+乳腺癌患者接受5年他莫昔芬治疗与未行内分泌治疗相比,诊断头5年的乳腺癌复发率降低约50%。使用他莫昔芬的绝对获益与特定肿瘤的风险成正比。例如:假定一位III期 HR+乳腺癌患者未接受全身治疗的5年复发风险是50%,接受他莫昔芬5年治疗后可以减少到25%。一位I期 HR+乳腺癌的女性未经全身治疗5年复发风险为10%,经过5年他莫昔芬治疗可以减少到5%。相比5年他莫昔芬的治疗,对于绝经后女性,应用5年AI更为有效。一项纳入31920例乳腺癌患者的Mata分析显示,使用他莫昔芬相比AI的10年复发风险为22.7% vs 19.1%。另一项(围绝经期的)换药试验(初始应用2-3年他莫昔芬,后改用AI共满5年内分泌治疗),其死亡率与应用5年AI相当,对于想同时减轻两类内分泌治疗毒性的女性而言也是可行的。由于绝对获益与风险相关,在低风险患者中,AI相对于他莫昔芬获益提高不明显,治疗决策应该更考虑副反应。即使是对于高风险女性,AI不能耐受的患者也得更换使用他莫昔芬。对于绝经前女性的内分泌治疗,首先应考虑是否应用卵巢功能抑制(如促性腺激素释放激素激动剂醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林,或行卵巢切除术)来达到药物绝经;其次应该决定如果诱导绝经,是采用他莫昔芬还是AI。这些问题已在2项大型临床试验中进行了解答(N=5738)。与单独使用他莫昔芬相比,卵巢抑制联合他莫昔芬患者8年的总生存率上有显著的改善(93.3% vs 91.5%,P=0.01)。卵巢功能抑制联合AI并不比联合他莫昔芬在生存率上获益更多。但是,卵巢抑制联合AI患者8年的无远处复发率较联合他莫西芬稍高(91.8% vs 89.7%,P =0.02)。总之,对于高风险的绝经前女性,卵巢功能抑制联合他莫昔芬或AI都是适用的,而风险极高的患者还是建议卵巢抑制联合AI。HR+乳腺癌患者在初诊数十年后仍有复发风险。因此,多项研究评估了将他莫昔芬和AI的使用时间从传统的5年延长。两项随机试验比较了他莫西芬使用5年和10年的疗效,结果显示经过10年治疗,可以略微降低乳腺癌的死亡率,差异有统计学意义(2.8%的绝对获益)。但是,随着治疗时间的延长,子宫内膜癌及血栓栓塞性疾病的风险也在增高(表2)。一项独立试验评估AI使用5年和使用10年的情况,发现延长治疗可减少远处复发,但是总生存并无显著延长,而骨质疏松和骨折(AI副作用)的发生率明显增高。因此,延长内分泌治疗获益有限却增加了毒副反应,只适合应用于高风险的患者。临床医师必须决定,何时为HR+/ERBB2乳腺癌在内分泌治疗基础上加用化疗。临床病理特征,如病理分期及肿瘤分级,是评估风险和化疗敏感性的重要条件,但并不精准。基于RNA检测的多基因风险评分系统已被开发,用于评估预后、预测化疗受益。已发表的关于这些评估模型的前瞻性研究总结在表3。基于高质量的证据,21基因复发风险评分和70基因分析被美国临床肿瘤协会推荐评判HR+/ERBB2/淋巴结-的乳腺癌患者是否化疗。还有许多级别稍低的证据表明,这些基因分析方法同时也与HR+/ERBB2/淋巴结+的乳腺癌患者的化疗获益相关。但是,这些数据还是有待深入的。2. ERBB2-亚型的化疗方案选择尽管存在近期或远期风险,化疗仍是多数I-III期乳腺癌患者预防复发的重要治疗手段。化疗是目前唯一对三阴性乳腺癌有效的全身治疗方法,也是HR+/ERBB2 或ERBB2+ 乳腺癌患者重要的辅助治疗手段。一项纳入10万名早期乳腺癌化疗随机试验的Meta分析证明,高剂量含蒽环方案的化疗(与不化疗相比)将乳腺癌10年的死亡率降低了约1/3(RR 0.64),大多数生存获益发生在诊断后的前5年。高风险的HR+ 乳腺癌,在接受内分泌治疗的基础上接受化疗,可以达到更高的绝对获益。早期乳腺癌可考虑的新辅助和辅助化疗方案很多,建立并更新现代标准化疗方案的主要前瞻性试验如图1。总的来说,多西他赛/环磷酰胺方案、阿霉素/环磷酰胺方案及环磷酰胺/甲氨蝶呤/5氟尿嘧啶(5-FU)方案都是低风险患者的合理选择。这些患者化疗获益有限,毒副反应则显得更需要关注。化疗同时包含蒽环和紫杉类(如阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇)的方案可最大限度的降低风险,是高危患者的合适选择。对于淋巴结受累较多和三阴性亚型的患者,蒽环类的使用尤为重要。化疗毒性见表2。做完全部疗程新辅助化疗(含蒽环+紫杉)的患者,如手术标本中仍有残留癌灶,尚不清楚何时应给予额外化疗。最近的一项试验表明,对于新辅助化疗后未达病理完全缓解(pCR)的患者,给予卡培他滨治疗,可以降低复发率并提高生存率。但是关于这种方法还有许多问题尚未解决。图1:乳腺癌现代新辅助/辅助化疗药物的发展史所列年份为首次提出/发表有关证据时间,但也包括重要参考文献3. 三阴性亚型由于预后较差,直径大于5mm的三阴性乳腺癌,即使腋窝淋巴结阴性也推荐使用化疗。因为一些三阴性乳腺癌的生物学特点是缺乏DNA损伤修复,作用于DNA的铂类化疗药在三阴性乳腺癌中受到了关注。两项随机试验纳入了三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗(含或不含卡铂),两项试验均显示含铂方案的pCR率较高(一项从41%到54%,另一项从37%到53%)。然而,只有一项试验证明卡铂组的无病生存率有显著提高,试验中,化疗方案的其他组成药物与标准方案不一致,不包括烷化剂。因此,对于I-III期三阴性乳腺癌患者使用铂类的疗效尚不明确。对于接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌,pCR率与预后成正相关。在一项关于新辅助化疗的Meta分析中(N=1157),三阴性乳腺癌达到pCR的患者比未达pCR预后好。对于未达pCR的三阴性乳腺癌,需要寻找新的治疗方法,含铂化疗是目前几项临床试验正在评估的一种方案。目前,唯一基于循证医学的辅助加强治疗方案只有单药卡培他滨。4. ERBB2+ 亚型ERBB2靶向治疗的发现是乳腺癌治疗最大的进展之一。曲妥珠单抗是靶向ERBB2细胞外结构的单克隆抗体,在1990年代首次进行临床试验。4项随机试验证明,在标准辅助化疗中加入1年的曲妥珠单抗治疗,可显著延长ERBB2+ 乳腺癌患者的无病生存期和总生存期,无病生存期的风险比为0.48-0.75。各个试验中出现了不同化疗药物联合曲妥珠单抗的方案,但指南推荐的两种II期、III期ERBB2+ 乳腺癌的新辅助/辅助化疗方案是阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇及多西他赛/卡铂(治疗毒性见表2)。前瞻性研究显示,2年曲妥珠单抗新辅助/辅助治疗并不优于1年,而在大多数研究中,少于1年的曲妥珠单抗治疗效果不如1年。对于ERBB2+ 乳腺癌患者,最少接受9周的曲妥珠单抗治疗,便能显示出获益增加。随着曲妥珠单抗在防止乳腺癌复发和死亡方面的奇效,后续的研究重点集中在靶向联合化疗方案中:(1)减少低危患者辅助化疗药的数量;(2)高危患者增加新的化疗药物。在一项单臂试验中,入组406例淋巴结阴性的乳腺癌患者,肿瘤大部分小于2cm,接受12周的单药紫杉醇化疗和标准的1年曲妥珠单抗治疗,97.5%的患者在7年的随访中未出现复发,5例出现局部/区域复发,4例出现远处转移。鉴于单药化疗加靶向具有良好的长期疗效和较低的毒性,紫杉醇/曲妥珠单抗现已成为ERBB2+/淋巴结阴性的小肿瘤乳腺癌患者的标准治疗方案。对于高危的ERBB2+乳腺癌患者,与含曲妥珠单抗的标准方案相比,帕妥珠单抗和来那替尼可进一步降低复发风险。帕妥珠单抗是靶向ERBB2二聚化位点的单克隆抗体。在一项入组4804例患者(ERBB2+,I-III期)的3期随机临床试验中,帕妥珠单抗组与对照组相比,3年无侵袭性疾病生存率有较小的提高,差异有统计学意义(帕妥珠单抗vs 对照组:94.1% vs 93.2%;HR 0.81;P=0.045)。因此,根据肿瘤大小和淋巴结状态来划分危险程度,给高危患者应用含帕妥珠单抗的治疗方案是合理的,然而双靶治疗给低危患者带来了额外的毒性和成本,尚较难接受。来那替尼是针对HER家族的口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,包括ERBB2。一项入组2840例ERBB2+ 乳腺癌的3期随机对照试验,给予新辅助/辅助化疗+曲妥珠单抗治疗1年后,继续辅助来那替尼治疗与安慰剂相比,5年的无侵袭性疾病生存率更优(来那替尼vs对照组:90.2% vs 87.7%;HR 0.73,P=0.008)。与前述帕妥珠单抗的试验相反,仅于HR+ 亚组体现出无侵袭性疾病生存率的优势,而非HR- 亚组,原因尚不明确。目前,没有直接证据支持在接受帕妥珠单抗治疗的患者中使用来那替尼,反之亦然,因为它们相关的主要试验都未涉及另一种药物。目前两种新药用于辅助治疗时均未显示总生存获益。四、非转移性乳腺癌的局部治疗1. 手术过去的几十年,乳腺癌外科治疗有了显著的进展,新的关注点大多是减少局部治疗的功能性后遗症和提高美容效果。保乳手术的禁忌包括:·乳腺钼靶中存在弥散的可疑的微小钙化;·保乳术后切缘病理阳性;·单侧保乳切除后不能取得满意的美容效果,除非患者意愿强烈;·明确的胶原血管病,如硬皮病;·术前接受过放疗。腋窝淋巴结的外科处理必须与乳腺手术分开考虑。淋巴结切除既是病理诊断分期的必要条件,又是外科治疗的组成部分。手术决策要考虑腋窝淋巴是否临床阳性,以及是否已行新辅助治疗。对于任何在临床诊断时腋窝有明显累及的患者,如果首先手术,腋窝淋巴结清扫(ALND)仍是普遍的术式。后来临床试验证明,临床淋巴结阴性(cN0)的乳腺癌,行腋清还是前哨淋巴结(SLN)活检术,区域复发或生存结果无显著差异,而在前哨淋巴结阳性时需改行腋清。我们都知道,cN0直接手术的患者,前哨淋巴结“假阴性”率一般高达5%-10%,这表明漏掉一些转移淋巴结并不影响长期预后。随后的试验证明即使SLN阳性的患者,腋窝淋巴结清扫也不是必须的。著名的美国肿瘤外科学会(ACOSOG)ZOO11试验,纳入891例cN0、乳腺肿瘤≤5cm、SLN 1-2枚阳性(排除明显的结外侵犯)的患者行保乳手术和乳房放疗。将患者随机分为腋窝淋巴结清扫或SLN活检,两组的区域复发、远处转移或总生存期无明显差异。AMAROS试验遵循类似的设计,除了一部分患者进行了乳房全切术,前哨阳性的患者随机接受腋窝淋巴结清扫或腋窝放疗,和ZOO11的结论一致,腋窝淋巴结清扫与否的长期随访结果是一样的。在两项试验中,腋窝淋巴结清扫组的淋巴水肿发生率明显更高(23% vs 11%)。因此,在接受手术的cN0患者中,T1-2、新辅助前有1-2枚前哨淋巴结阳性,大多数患者只需要行SLN,高危患者可选择增加腋窝放疗。关于新辅助治疗后患者的手术治疗,多项前瞻性随机对照试验以及近期一项Meta分析,均证明新辅助化疗在不影响长期预后的情况下,提高了患者的保乳机会。一些证据表明在cN1患者新辅助后降期为cN0的患者,前哨淋巴结活检的假阴性率与I期手术的患者是类似的,前提是能够找到足够的前哨(如:使用双重SLN示踪技术,可以在活检阳性的淋巴结处放置标记夹并在后续前哨手术时找到它,检出至少3枚SLN)。因此,目前临床实践和指南普遍支持在这种情况下(cN1新辅助后转变为cN0)使用SLND,但要遵循严格的标准。然而,新辅助治疗后淋巴结的优化处理,仍是一个活跃的研究领域。2. 放疗放疗在乳腺癌中可以涉及到整个乳房或部分乳房(保乳术后),胸壁(乳腺全切术后)以及区域淋巴结。全乳放疗是乳腺癌保乳手术的必要组成部分。一项10801例患者的Meta分析显示,保乳术后放疗可分别使10-15年的乳腺癌复发率减少约一半(局部、区域或远处;从35% 到19.3%),死亡率减少1/6(从25.2%到21.4%)。与全身治疗一样,不考虑乳腺癌总的风险,放疗的相对受益是持续恒定的。因此,高危患者的绝对受益更大。前瞻性试验已经验证了在保乳术后行更短程放疗的疗效以及如何确定哪些患者可从调强剂量中获益。虽然保乳术后放疗以往的标准剂量和计划是50Gy/25分割,而近期的证据表明,大分割放疗计划(约42.5Gy/16分割)对降低局部复发风险同等有效,甚至能获得更好的美容效果。因此,根据最新的指南,大分割放疗是全乳放疗的首选。保乳术后进行部分乳房放疗,不行全乳放疗,是一类主要针对50岁以上、低危患者的研究。虽然一些试验表明,乳房局部放疗会稍微增加局部复发风险和影响美容效果,但最新的数据与此相反,指南共识也支持低危患者行非术中局部乳房放疗。对于高危患者,增加瘤床的放疗剂量,可以提高局部率,但并不影响总生存。此外,前瞻性随机试验显示,大于等于65岁或70岁以上HR+/ERBB2- 的低危患者,保乳术后全乳放疗对远处复发和总生存来说没有显著影响(尽管不放疗可能导致局部复发略微增加)。全乳放疗在高龄患者当中的应用,应该个性化对待。全乳切除术后放疗是对胸壁的放疗,有时需要联合手术疤痕和/或区域淋巴结放疗。一项针对乳腺癌改良根治术后放疗的Meta分析(N=8135)显示:淋巴结阴性的患者,接受根治术后行放疗与复发率和生存无关。但是,淋巴结阳性的患者接受放疗,可改善局部、区域以及总复发风险,降低乳腺癌死亡率。值得注意的是,这项Meta分析入选的试验是从1964-1986年,如果联合现代的全身治疗方案,全切术后放疗的获益实质上会更小。在保乳/全切术后增加淋巴结引流区域放疗(覆盖腋窝,锁骨旁,和/或内乳淋巴结),能够显著改善DFS,但与总生存无关,并且会增加放疗并发症(放射性肺炎、淋巴水肿)。行前哨淋巴结活检的患者可在区域淋巴结放疗中获益。考虑到不能提高总生存,即使在淋巴结阳性的患者中,也不全部进行淋巴结放疗,但对于淋巴结转移负荷高或生物学行为高危的患者应该推荐腋窝放疗。(本文内容来源于医学界肿瘤频道,如有侵权请联系后台)西安交通大学第二附属医院肿瘤病院肿瘤内科 尹晓然副主任医师门诊时间:周一下午肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午肿瘤内科专家门诊诊室地点:门诊三楼肿瘤内科诊室
一、PD-1与PD-L1的比较(目前临床可及药物)1. 疗效方面:PD-1和PD-L1的作用机制类似,它们如同吸盘的两面,只要我们在其中加入药物阻隔,T淋巴细胞的PD-1及肿瘤细胞的PD-L1就无法有效结合,从而打破原有的肿瘤免疫逃逸机制。这些药物在目前已有独立的临床研究中也表现出相似的有效率。2.副反应方面:PD-1单抗除了与PD-L1结合外,还可以与巨噬细胞的PD-L2结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路,并不影响PD-1/PD-L2通路,从而可以避免后者受影响引发的ILD等副作用的发生。当然,该区别目前只是停留在理论层面,真正疗效及副反应的差距还需要严谨的临床研究来获得最终的结论。3.PD-1与PD-L1的切换使用:著名免疫学专家陈列平教授指出,部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物依然有效。机体对PD-1单抗耐药的原因是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体,免疫学上称为抗抗体。就是说,患者不是对这个靶点耐药了,而是对药物本身的动物源属性产生了抵抗。因此,此时再更换另一种来源的此类药物依然能够起效。这种切换使用的方法,可以作为使用PD-1单抗免疫治疗的患者耐药后的治疗选择。4.驱动基因突变患者:EGFR/ALK突变阳性的肺癌患者耐药后使用PD-1已被获批的。但是,深究临床研究数据并结合临床经验,此类患者从免疫获益的概率并不大,与单药化疗疗效类似,而且可能出现严重副反应、爆发性进展等。因此,目前国内业界专家并不建议此类患者使用免疫治疗。但是,在PD-L1单抗Durvalumab的三线ATLANTIC研究中,采用Durvalumab对EGFR/ALK阳性的PD-L1表达≥25%的肺癌患者进行免疫治疗,却能明显获益。三线治疗有效率达到12.2%。这为EGFR突变患者提供了依照PD-L1分选的治疗依据。另外,在PD-L1单抗Atezolizumab的IMPOWER150临床研究中,采用Atezolizumab联合化疗治疗EGFR突变靶向治疗失败的肺癌患者,也获得了不错的成绩。5.PD-L1单抗联合抗血管生成治疗:PD-L1单抗Atezolizumab在自己庞大的pipeline中,采用了免疫联合抗血管的治疗,即Atezolizumab联合贝伐单抗的使用。此联用方法是PD-1很少尝试的,但确实在各癌种获得了不错的成绩。如IMPOWER150采用Atezolizumab联合贝伐单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌就获得了阳性结果,ORR达到64%历史新高。除此之外,Atezolizumab联合贝伐单抗在肾癌、肝癌也都获得了突破性成功。这为临床增效开拓了新的思路。二、肺癌患者使用两类药物的疗效比拼1. PD-L1单抗的肺癌适应症,虽落后但独辟蹊径PD-L1由于上市比PD-1晚了近1年,在肺癌适应症上弱于K药。PD-L1单抗Atezolizumab目前已获得肺癌二线治疗适应症,而Durvulumab却独辟蹊径,获得了III期不可手术肺癌同步放化疗后的长期维持治疗的适应症,该适应症将肺癌的免疫治疗向前推进了一步。提示未来免疫治疗还可以作为患者的长期维持治疗甚至是早期辅助治疗,其应用前景令人雀跃。除了获批适应症之外,PD-L1单抗在肺癌领域进行了各种治疗模式的尝试。2.PD-1单抗 与 PD-L1单抗在肺癌二线治疗疗效的比较目前PD-1单抗及PD-L1单抗更多的是在肺癌的二线及之后用药。各药物的临床适应症汇总3.PD-1单抗 VS PD-L1单抗在肺癌一线治疗疗效对比4.PD-1单抗 VS PD-L1单抗在肺癌长期生存率的比较 预祝所有的肿瘤患者能在免疫新药的时代获得新生!(本文内容来源于网络,如有侵权请联系后台删除)西安交通大学第二附属医院肿瘤病院肿瘤内科 尹晓然副主任医师门诊时间:周一下午肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午肿瘤内科专家门诊、肿瘤多学科综合诊治专家门诊诊室地点:门诊三楼肿瘤内科诊室
所有的委屈、纠结、愤怒……终将化作一场免疫风暴世上所有的病,都是免疫系统打了败仗。在西医经验可知的范畴里,仍然有很多突发性疾病,没有人知道具体诱发的原因。现代人越来越容易患各种各样的病,是因为不注重健康吗?不是,太多人不惜重金把精力花在养生上,但这种想法是单纯地把身体看作一个机器,忘记了身、心甚至身、心、灵一体。我们不知道,委屈、憋屈、压力、全都累积在身体里,终有一天,一场免疫风暴,就能带走人的性命。我们一直低估了身体的智慧,人体里有着一套精密的免疫系统这里说的免疫系统,不仅是西医所说的狭义的免疫能力,还包含自我诊断、人体资源管理、自我修复及再生。当我们产生各种各样的情绪的时候,最先攻击到的是身体的免疫系统70%以上的人会以攻击自己身体器官的方式来消化自己的情绪,这是导致出现病症的最大原因之一。不同情绪会攻击不同的器官,我国中医的古老智慧就层提出:肾主恐惧、肝储愤怒、肺藏哀伤……此外,吃力、紧张多半引发肠胃疾病,常感到不如意、好强的人爱偏头痛,优柔寡断、缺乏自信通常是糖尿病人的情绪标签。再以女性为例:生气不消易得乳腺增生,长期郁积易患乳腺癌,忽视女性身份会影响卵巢健康、例假紊乱,夫妻感情不合者妇科疾病纠缠。研究表明,导致免疫系统出现问题的情绪排名,前七名的依次是:生气、悲伤、恐惧、忧郁、敌意、猜疑,以及季节性失控(如夏季频发争执和摩擦;冬季抑郁患者会比平时多)。有人做过一个实验:把猴子吊起来并不时给予电刺激,使猴子一直处于焦虑不安的情绪中,不久猴子便得了胃溃疡。采用纤维胃镜、x光、脑电图及生化对胃病的病理机制进行研究,发现胃病的发生与大脑皮层的过度兴奋或抑制,植物神经功能紊乱密切相关。当感到皮肤过敏、喉咙不适、胃痛胃溃疡、失眠多梦、经常性头痛等症状,我们常常会想:是不是身体出现什么问题了?其实很多时候,经常性的负面情绪才是幕后黑手。身体的不适和病症是内心的呼喊和求救信号千万不要忽略,那些隐藏在情绪底层巨大的疮口。我们常说“气死我了”、“压力好大”、“心有不甘”,这正是情绪在作祟。生气让人感觉失控,身体自动释放出大量有害呼吸系统的因子;焦虑让人的身体进入到空铁壶干烧的状态,一点点消磨掉人的心力;压力让人沮丧,像一只看不见的手,捂住了人的鼻子,看得见五指透过灰色的天空,又摸不到。身体是不会说谎的,它忠实地帮我们贮存所有的情绪,而生病其实是在提醒我们,要去真实地面对自己真正的需求,妥善地去处理,并相信身体的能力。生病不能只治病,还得找到病症所在(情绪源头)当我们肠胃不适,只是大把吞下胃药,却逃避压力和紧张的根源;当我们皮肤上的各种红疹,犹如一座座小火山的爆发,但却没有发出:我很生气,请看看我的愤怒的心声。很多疾病都是我们自己的情绪引起的,即使好了一点,我们的情绪再上来的时候,健康又没了。古人云:“心病还须心药医”。现在来医院就诊的患者中,心身疾病超过1/3,躯体疾病少于1/3;而且躯体疾病又会导致心理问题。所以,他们不能再仅仅依靠单纯生物医学模式来治疗这些患者,而应当从生物-心理-社会三个层面去治疗。因此,懂得爱自己,不仅仅是住最好的房子,吃最精致的佳肴,忠于内心,超越自我,而是你比谁都能更关心自己的情绪,比谁都更敏锐的察觉身体发出的信号。什么时候疲劳到了一个临界点,你需要休息;什么时候将病未病时,你需要管理自己的免疫系统;什么时候需要大哭、嘶吼,什么时候应该放手、宽恕,什么时候值得大胆、自信……你要比谁都更清楚知道自己的情绪和身体正在哪个点上,然后去消化它。世上没有既安逸又精彩的人生,美好前程都是血汗打下来的,想要为自己的梦想负责,为一家老小负责,我们就必须管理好情绪,拥有一个强健的身体。(华人联谊会) 西安交通大学第二附属医院肿瘤科内科尹晓然副主任医师 门诊时间:周一下午、周三上午肿瘤内科专家门诊 周一下午肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊 门诊地点:门诊大楼三楼肿瘤内科诊室
结直肠癌领域曾经出现过RAS、BRAF、Her-2、dMMR等基因突变。其中RAS突变占结直肠癌患者的40-45%,不能从抗EGFR单抗药物获益;Her-2患者的阳性比例非常小,近期发现部分晚期患者可以从抗Her-2治疗获得一定效果;dMMR患者从免疫治疗PD-1、PD-L1受益非常显著;而BRAF突变患者是临床上非常令人头痛的一类人群,主要是因为这类患者预后差、肿瘤进展非常迅速。一、结直肠癌BRAF基因突变BRAF是EGFR通路中重要的信号分子,BRAF突变会诱导下游基因的自激活,从而引起肿瘤细胞生长,增殖加速。根据2018年ASCO上一项涉及2282例患者的生存分析研究(ab.3515)显示,BRAF突变占所有CRC患者的7%,并且这类患者生存期较短(22.5个月)。BRAF突变患者的临床病理特征为70岁以上、女性、右半、低分化黏液腺癌、常见腹膜转移,远处淋巴结转移、预后不良,生存期短。BRAF突变患者生存期短的一个原因是,患者疾病进展迅速,一线化疗进展后,较少机会能接受二线治疗。二、BRAF突变晚期结直肠癌的治疗1.EGFR抑制剂Pietrantonio F等发表在EurJ Cancer的荟萃分析显示,与单纯化疗相比,化疗基础上联合EGFR抑制剂未能提高BRAF突变患者的PFS和OS。另外一篇发表BrJ Cancer上的荟萃分析也得到相同的结果。所以,在2018年CSCO指南中,对于中国患者不推荐BRAF突变患者使用EGFR抑制剂,只有RAS和BRAF均野生型的患者推荐西妥昔单抗。2.VEGF抑制剂TRIBE研究的一项亚组分析(Lancet Oncol.2015;16:1306-1315),将28例BRAF突变的mCRC患者分为FOLFOXIRI+Bev(n=16)和FOLFIRI+Bev(n=12),两组的mPFS和mOS分别为7.5个月vs 5.5个月和19.0个月vs10.7个月,从这组数据可以看出来,对于体力状态良好的患者推荐FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的治疗方案,可以使患者获得比较好的结果。3.BRAF抑制剂3.1 BRAF抑制剂单药治疗BRAF抑制剂vemurafenib在转移性BRAF-突变黑色素瘤患者中效果很好,ORR高达78%,而对于转移性BRAF-突变结直肠癌患者,效果不佳ORR为5%。因此在不同瘤种中,vemurafenib的客观缓解率存在很大的差异。而另外一种口服BRAF抑制剂LGX818(Encorafenib)的结果也不理想,在I期剂量爬坡研究(NCT01436656)中,LGX818治疗不可切除进展期BRAFV600E结直肠癌患者的CR和PR数据均为0,即单药BRAF抑制剂的效果不理想。因此,NCCN指南、ESMO指南以及CSCO结直肠癌诊疗指南对于BRAF-突变的结直肠癌患者不推荐EGFR抑制剂联合化疗以及单用BRAF抑制剂,而对于使用三药FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案的患者需要满足良好的体力状态,关注严重不良反应发生,值得注意的是,一旦患者选择FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案意味着缺乏失败后的二线治疗、大型随机临床试验等情况。3.2 BRAF抑制剂联合方案3.2.1 BRAF抑制剂+EGFR通路Yang等发表在CancerRes上关于BRAF突变移植瘤小鼠模型药敏实验显示,vemurafenib+Irinotecan+Cetuximab(VIC)方案具有更显著的抗肿瘤效应。基于这项基础研究,有学者开展一项从实验到临床的3+3模式I期研究(Cancerdiscov2016,6:1352-1365,NCT01436656),将入组患者分为维莫非尼480mgbid、720 mgbid、960mgbid+西妥昔单抗500mg/m2 D1+180mg/m2 D1以探索何种剂量的维莫非尼会产生最大疗效。结果显示每组都有PR的病人,疾病控制率为6/17(35%),中位PFS7.7个月,1例患者完全缓解。基于上述两项研究,2017年ASCO发表了一项II期研究(ab.3505),入组患者为1个化疗方案失败的人群,治疗分为伊立替康+西妥昔单抗或者伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼,主要终点是PFS,结果发现三药组的患者PFS中位数为4.3个月,两药组仅为2个月,从缓解率上可以看到三药组的患者获得了肿瘤稳定和体积缩小的结果,所有的亚组分析(之前是否使用伊立替康、肿瘤位置左/右、微卫星稳定状体、PIK3CA突变状态)均提示三药组效果更佳。由于两药组与三药组存在交叉,OS没有存在差异。基于上述结果,2018年第1版的NCCN指南对于BRAFV600E突变的患者在伊立替康、西妥昔单抗的基础上加上了维莫非尼的这种治疗方案,安全性可靠。2017年ASCO上还有一项研究与上述研究思路一样(ab.3557),将经过治疗的CRC患者给予厄洛替尼150mgqd+维莫非尼960mgBD的治疗,总共有60%的患者实现临床获益。3.2.2 BRAF抑制剂+MAPK通路2018年Cancer Discov发表研究,将BRAF V600E突变的结直肠癌患者分为Dabrafenib+panitumumab(D+P,n=20)、Dabrafenib+trametinib+panitumumab(D+T+P,n=91)、Trametinib+panitumumab(T+P,n=31)三组,研究结果显示D+T+P组获得临床缓解最佳,但也仅为21%(CR+PR),总的DCR率为86%,中位PFS是4.2个月,相比其他两组,三药联合组结果最好。发表在J Clin Oncol上的另一项研究选择的BRAF抑制剂为Encorafanib,MEK抑制剂为Binimetinib,是一项随机、开放、多中心III期临床试验,试验将BRAF-mt mCRC(既往接受1种或2种转移瘤治疗有可测量病灶、既往未接受RAF或MEK抑制剂、既往未接受EGFR抑制剂,n=615)患者按照1:1:1分为三药组(Encorafanib+Cet+Binimetinib)、双药组(Encorafanib+Cet)、对照组(伊立替康/FOLFIRI+Cet),主要终点是OS(三药vs对照),次要终点是OS(双药vs对照)、客观缓解率、PFS。目前报道的是29例病例的结果,30例接受三药治疗的患者,29例检测到BRAF V600E突变,临床缓解率48%,预估的PFS为8.0个月。这些患者的3/4级常见不良反应包括:疲乏、尿路感染、AST升高、磷酸肌酸激酶升高;其中,除起来患者为4级AST升高外,均为3级不良反应。3.2.3 BRAF抑制剂+PI3K/AKT通路Van Geel等发表在Cancer Discov上的一项Ib期剂量爬坡研究,对BRAF抑制剂Encorafanib+Cet+Alpelisib(PI3K抑制剂)进行了观察,在28例患者中发现了17.9%的总缓解率,和92.8%的疾病控制率。其对应的2期临床研究,入组了102例至少1种治疗失败的BRAF-mtCRC患者,按照1:1随机分为三药组(ENCO+Cet+ALP,n=52)和双药组(ENCO+Cet,n=50),主要研究终点是PFS,次要终点为ORR、OS。初步发现三药组的mPFS为5.4个月,ORR为27%,mOS是15.2个月。三、BRAF突变的患者是否从免疫检查点抑制剂受益?MMR缺陷(dMMR)发生在15-20%的偶发性(非遗传性)结直肠癌和几乎所有与Lynch综合征相关的结直肠癌(占所有结直肠癌5%)中,其表型均为MSI。错配修复基因缺陷(dMMR)的肿瘤与同类型不含这种修复缺陷的肿瘤相比较,会含有更多个突变。基于这项理论,研究者推测错配修复缺陷肿瘤会特别容易受到免疫检查点阻断。2015年ASCO年会上,Dung T Le发表了一项关于错配修复缺陷肿瘤预测抗PD-1应答的重磅研究。在结直肠癌患者中,PD-1抑制剂(pembrolizumab)治疗后,62%的dMMR肿瘤患者呈现出肿瘤缩小,而那些无dMMR的患者没有检测到响应。这项研究桥接了免疫治疗和基因组学,虽然BRAF突变相关的MSI不是由错配修复基因突变所致,但是我们似乎看到了BRAF突变人群未来进行免疫治疗的曙光。四、小结BRAF是EGFR通路传导上的关键因子,在RAS基因的下游,在CRC的发生率为6-8%,预后差,治疗难。目前不推荐EGFR抑制剂+化疗的两药联合以及BRAF抑制剂单药治疗。FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的联合方案由于具有一定的毒性,需要选择体力状态良好的患者。现在一些研究数据显示,vemurafenib+Irinotecan+Cetuximab方案、BRAF+EGFR+MEK或者PI3K抑制剂方案可使部分患者获益。对于一些BRAF突变难治疗的患者建议检测是否为MMR缺陷(dMMR),或许给患者带来新的治疗思路。(转自:医脉通肿瘤科)
文/ 陈琳瑶 新药Ⅰ期临床试验(phase I clinical trials)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验,主要包括耐受性试验和药代动力学研究,一般在健康受试者中进行。通过Ⅰ期临床试验将初步了解新药的安全性、不良反应和体内代谢动力学特征等特点。 新药Ⅰ期临床试验是在大量的试验研究(试管试验和动物试验)之后,首次将试验药物用于人体阶段,目的是在于从临床上了解剂量反应与毒性,确定疾病治疗的安全剂量水平,从而为制定合理的给药方案提供依据。故在确定Ⅰ期临床试验剂量设计方案时,必须十分谨慎,以确保受试者的安全。Ⅰ期临床试验关于剂量方面的研究主要有起始剂量、剂量递增方案、最大耐受剂量的确定等内容。 1. 初始剂量 2006年,抗CD28人源化单克隆抗体──TGN1412的Ⅰ期临床试验带来了灾难性的意外,使得人们开始重新审视现有的临床试验体系,如何选择一个安全的起始剂量也成为了人们高度关注的一个问题之一。起始剂量是指从动物实验过渡到人体试验时,首次应用于人体的药物剂量。为确定Ⅰ期临床试验的安全起始剂量,需要充分了解临床前动物的药理学、毒理学及药动学数据。确定起始剂量的方法主要有以下几种。 1.1 传统的起始剂量确定方法 1.1.1 改良的Blackwell方法计算: 算出2种动物急性毒性试验LD50的1/600及2种动物(啮齿类与非啮齿类动物各1种)亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量(按kg体重折算)。 1.1.2 Dollery 法: 采用最敏感动物最小有效量的1%~2%或同类药物临床治疗剂量的1/10。 1.1.3 改良的Fibonacci法: 一般用于可接受一定毒性的药物(如抗肿瘤药物)以小鼠急性毒性LD50的1/100,或大动物最低毒性剂量的1/40~1/30。 1.2 根据未观测到的不良反应剂量(NOAEL)计算人体起始剂量 2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南,该指南于2005年7月正式定稿。该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法,该方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂,但不适用于内源性激素及肽类药物,其计算步骤主要包括以下内容。 1.2.1 根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL NOAEL(no observed adverse effect levels)是指在可接受范围内,观察到的不良反应未明显增加的最大剂量。通常需要评价所有动物试验数据来确定每种动物的NOAEL。为确定NOAEL而进行的非临床毒性研究包括以下3种类型的毒性反应:①明显毒性 例如临床症状重或轻的身体上的损害。②标记物的毒性反应 例如血清肝酶水平。③夸大的药理学效应。 1.2.2 将NOAEL换算成人等效剂量(human equivalent dose,HED) 将由动物数据确定的得到的NOAEL换算成HED的方法主要有两种: ①根据体表面积换算 这种换算的依据是面积标准化(mg·m-2)在不同种属之间成比例。例如兔的NOAEL为25 mg·kg-1,若兔体重在表1所示范围内,则HED = 25mg·kg-1× 0.324 = 8.1 mg·kg-1或HED = 25 mg·kg-1/3.1 = 8.1 mg·kg-1;如兔体重在表1所示范围外,假如兔的体重为4.0 kg,则HED = 25 mg·kg-1×(4.0/60)0.33 = 25 ×0.41 = 10 mg·kg-1。其他种属的换算参数见表1。换算过程中应注意以下几点:a. 如果动物体重在特定范围内,用标准Km计算出的60 kg人的HED值与基于动物实际体重计算出的HED值相比变化不超过20%;b. 假设人的体重是60 kg,对于一些上述未列出的动物种属或体重超出范围,HED可用下列公式计算:HED = 动物剂量(mg·kg- 1)×(动物体重kg/人体重kg)0.33;c. 健康儿童可能作为Ⅰ期临床试验的志愿者,Km供参考;d. 猴包括猕猴、恒河猴、短尾猴等。表一 根据体表面积将动物剂量换算成人等效剂量(HED)②用mg·kg-1换算 若试验中,不同种属间NOAEL是相同的mg·kg-1剂量,则可用mg·kg-1换算,可以设置为HED(mg/kg)= NOAEL(mg/kg)。 1.2.3 选择最佳动物种属 在换算出各种试验动物的HED后,需要选择一个最合适的数据来进行下一步的计算,即选择最佳动物种属。最佳动物种属是指与评价人类危险性最相关的动物种属。与最敏感动物(即由NOAEL换算出的HED值最小的动物)不同的是,在最佳动物的选择上需要考虑候选药物在动物的吸收、分布、代谢与排泄情况是否与人体的接近(可通过人体组织的体外试验来证实),实验模型是否能预示相关的人类毒性,是否存在药物限制性交叉种属反应等因素。 1.2.4 利用安全系数计算最大推荐起始剂量 由于从动物毒性研究外推到人的毒性研究存在着一定的可变因素,故设定一个安全系数(safe factor,SF),从而在HED的基础上,降低起始剂量,保护受试者的安全。MRSD=HED/SF,SF一般取值为10,但可根据不同的情况增加或降低。 1.2.5 综合考虑药理学作用 确定了人类的最大推荐的起始剂量后,根据动物试验模型中获得的药理活性剂量的值,通过比表面积方法推算出人体药理活性的等效剂量,如果药理活性的人体等效量小于MRSD时,需要减少试验时的起始剂量。 1.3 高风险产品的人体起始剂量的计算 NOAEL法是目前用于估算人体起始剂量应用最广泛的一种方法,但是也存在着一定的局限性,它需要依赖一个安全系数来保证结果的安全性,而SF从某种程度来说是一个比较随意的数据。对于一些高风险产品,尤其是一些高风险生物制品,伴随着危险系数的增加,意味着需要一个安全性、可靠性更大的方法来确定起始剂量,以降低试验风险。针对这个问题,EMEA(European Medicines Agency)也出台了一个关于高风险产品的人初始剂量计算的指导原则,推荐采用最小预期生物效应水平(minimal anticipated biological level,MABEL)法,这种方法和NOAEL方法原理一样,但更关注动物给药剂量和毒性反应的一些具体特点,并且这种方法建议选择更加保险的安全因子,当不同的方法得出不同的初始剂量时,推荐采用最低的剂量水平。 1.4 抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算 由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性,为避免健康受试者遭受不必要的损害,该类药物的Ⅰ期临床试验一般应选择肿瘤患者进行。多数抗肿瘤药物的治疗指数比较窄,若起始剂量过低,则可能导致无效治疗且延长研究周期,不利于开发进程,而且从伦理学角度考虑,也不应使过多患者暴露在无效剂量下;若起始剂量过高则导致患者出现严重的毒性反应,从而使得原本具有潜力的有效药物,不能得以继续研发。因此,起始剂量的选择应当综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/毒动学的研究结果综合考虑,估算抗肿瘤药物人体起始剂量的方法与上述提及的几种方法有很多共通之处,具体可参照国家食品药品监督管理局颁布的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则。 2. 剂量递增方案 剂量递增方案的确定要考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素。通常采用改良的Fibonacci法设计剂量爬坡方案,即当初试剂量为n(g/m2)时,其后按顺序递增的剂量分别是2n、3.3n、5n、7n,此后则依次递增前一剂量的1/3。也可以采用其它方法设计剂量递增方案,需根据药物自身的特点调整剂量递增的幅度。剂量递增方案中最大剂量的估计一般有以下两种方法,(1)动物长期毒性实验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的l/10。(2)动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5~l/2。在进行剂量爬坡的过程中,应注意以下两点:a. 剂量采用递增方式,因为不能确保较大剂量的安全性,不宜大小剂量组同时试验 ,而应从小到大逐步进行;b. 每位受试者只用一种剂量,不得再次用于其他剂量组。 3. 最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD) Ⅰ期临床试验是在大量实验室研究与动物试验的基础上,将新药首次用于人体试验。试验的目的在于从临床上了解剂量反应与毒性,研究人体对新药的耐受性和药代动力学,评估药物在人体内的作用机理,进行初步的人体安全性评价。Ⅰ期临床试验最主要的目的是确定最大耐受剂量,以提供初步的给药方案,确保第Ⅱ阶段临床试验科学、有效地进行。 在给定的剂量组的前提下,我们可以通过设计最大耐受剂量的确定方案,来达到试验目的,同时出于人道主义精神保护受试者,尽量避免让受试者暴露在高毒性剂量之下。确定最大耐受剂量的方法一般有三大类,分别是非参数法、参数法和自适应设计法。 3.1 非参数设计法 非参数设计法有传统3+3设计法、成组递增法、加速滴定法和PGDE法(pharmacologically guided dose escalation)。各种非参数设计法的原理相似,均为从一个起始剂量开始,并事先明确一系列有序的、逐渐增高的剂量,其中的一个将被作为最大耐受剂量。其中成组递增法、加速滴定法和PGDE法均是对传统3+3设计法的拓展。 3.1.1 传统3+3设计法 传统3+3设计法,又叫标准设计法,是临床上应用最广泛的非参数设计方法。Anderson1946年首次提出,Dixon &Mood分析了估计up-and-down设计的性质。半个世纪之后,Storer基于这种理念,提出了一种具有可操作性的up-and-down设计法,即传统3+3设计法。具体运作时该方案执行如下:将选定剂量组中的最低剂量di作为试验起始剂量,每次安排3个病人进入试验,并按下面方式进行剂量的增加: (1)评估剂量di下的3个病人 a. 如果没有出现中毒现象,则增加到下一个剂量di+1; b. 如果出现中毒现象,但中毒人数≤1人,则执行第2步;否则,停止试验且推荐di-1为MTD。 (2)在剂量di下重新评估另外3个病人 如果总中毒人数≤2人,则增加到下一个剂量di+1;否则,停止试验且推荐di-1为MTD。 在此基础上,研究者还拓展出了其他的设计方法,如“2+4”、“3+3+3”和“3+1+1”设计法等等。传统3+3设计法因其计算简单,容易临床实现,被广泛应用,但同时也存在在一些弊端,如缺乏充足的统计数据,对毒性估计的准确度差。很多研究者在此基础上,提出了一些更合理,安全性更好的改良方法。王雪丽等人提出了基于药物毒性反应等级的up-and-down自适应设计和基于保序回归估计的最大耐受剂量确定方法,并调查了该设计在各种变化的剂量一毒性关系下的运作特征,结果表明该设计方法对提高MTD的精确度,以及保护病人,防止病人暴露在较高毒性剂量下方面,对Ⅰ期临床试脸的设计实现了有意义的改善。 3.1.2 加速滴定法 加速滴定法同时包含了传统3+3设计法和参数设计法两种方法的特点,但由于在设计剂量时是以特定的规则为基础,所以我们将其归类为非参数设计法。该方法主要适用于抗肿瘤药物的一期临床试验,用于减少接受无效剂量治疗的受试者数目。Simon等人通过模拟随机模型,分析所得的数据,得到了四种设计方法。方法1为较为传统的方法,即每组4~6例受试者,每次以40%的梯度进行递增,不存在单个受试者间的剂量递增。方法2、3、4为加速滴定法,尽管这三种方法由同一种模型模拟而来,但根据在各个剂量水平观察到的毒性反应的不同,它们各自遵循的规则也不同。方法2、3、4分别以40%、100%、100%的梯度在单个受试者内部进行递增,直至一例受试者出现剂量限制性毒性或两例受试者出现2级毒性反应(方法2和3只在加速阶段采取该标准终止这个阶段的试验,方法4则是在整个试验过程中均采用该终止标准),此时停止加速阶段,紧接着采用传统3+3设计法进行递增,具体步骤见图1。根据试验中收集到的相关毒性数据,建立模型估算药物的MTD,所建立的模型包含两个参数,分别是蓄积毒性和受试者的个体差异。加速滴定法的优点是能减少受试者人数,加快试验进程,但如果试验中获取的受试者信息、蓄积毒性及受试者间的个体差异并不能很好的与建立的模型拟合,那么实验过程中的蓄积毒性可能被掩盖,从而导致无法准确地估测MTD。在实际应用中,研究者通常在试验的最后阶段用传统3+3设计规律代替模型参数来确定MTD。因此,在临床实践过程中,加速滴定法基本属于非参数设计法的范畴。图1 传统3+3设计法递增步骤 3.1.3 PGDE法(pharmacologically guided dose escalation) PGDE法是传统3+3设计法的另一种拓展,这种方法假定可以通过血浆药物浓度来预测剂量限制性毒性,并且认为从动物模型中获取的信息可以准确地反映人体中血浆药物浓度与剂量限制性毒性的关系,但因获取实时的药动学信息比较困难,且受试者在药物代谢方面存在的个体差异可能会妨碍剂量递增进程,故PGDE法没有在临床实践中广泛应用。 3.2 参数设计法 非参数方法设计的优点是实现过程相对容易,且由于所应用的剂量水平是从小到大的,符合伦理的要求,故应用比较广泛。但相较与参数设计法,在对最大耐受剂量的估算上准确度不高。 基于参数估算MTD的方法主要有连续重新评估方法(continual reassessment method,CRM)、最优设计法(optimal design)、控制过量用药的剂量递增方法(Escalation With Overdose Control,EWOC)等。 3.2.1 连续重新评估方法(continual reassessment method,CRM) CRM是一种将贝叶斯思想应用于早期临床试验的参数设计方法,这种理念最早由O’Quigley等人提出。其原理是:假设在靶剂量处达到可接受的毒性发生率,此时提前明确一个起始剂量,治疗一组病人后,收集其毒性反应的数据,并用已选好的数学模型拟合所获得的数据,从而利用其推断最佳剂量,为下一组受试者所用,且每一次分析所用数据即为在此之前所获得的所有数据。之后CRM便是一个不断重复的过程,直到所得剂量不再变化或者预定数量的病例全部得到了治疗。 相较于非参数设计法,CRM方法充分利用了已参加病人的全部反应信息,在效能上占有绝对优势。但是,CRM方法仍存在时间过长的问题,而且在临床试验中起始剂量不从最低剂量开始,每次剂量的增加会超过一个剂量水平等新出现的问题让大多数临床专家难以接受。 为此,有很多研究者对其进行了改进。史丽君等人提出一种逐步连续重新评估方法来确定最大耐受剂量,该方法是一种引入启动规则的逐步CRM方法,包括启动规则部分和逐步CRM方法部分。 (1)启动规则部分 把最低剂量di作为起始剂量,并且每次安排一组受试者参加试验。观测剂量di下的受试者,如果没有中毒现象发生,则增加到下一个剂量di+1;否则,执行第(2)步。 (2)逐步CRM方法部分 利用所有病人的反应信息,对剂量di-1下的毒性概率进行重新评估,如果不大于靶概率,增加一个剂量水平,即把剂量di分配给另外一组受试者,观测病人是否有中毒反应现象,然后再利用所有病人的反应信息对该剂量下的毒性概率进行重新评估;否则,停止试验并推荐前一个剂量di-2为靶水平。这种分配过程连续执行下去,每执行一次都要充分利用以前各组病人的全部反应信息,直到推荐出MTD。各种模拟结果表示,引入启动规则的逐步CRM是一种安全可行的临床设计方案,它不仅能够准确地推荐出靶水平为MTD,而且大大缩短了计算时间,减少了试验所需人数,中毒百分比也相对较低。 Zheng Su提出了一种将传统3+3设计法和CRM法相结合的两步设计法,来估算联合应用的两种抗肿瘤药物的早期临床试验的MTD。这种方法确保了受试者在试验初期不会暴露在高剂量之下,而且在选择剂量的过程中,能利用积累的实验数据对药物量效关系进行不断的更新。 3.2.2 控制过量用药的剂量递增方法(Escalation With Overdose Control,EWOC) 为克服CRM方法可能使受试者暴露在高剂量之下的不足,Babb和Rogatko等人提出了另一种基于贝叶斯原理的设计方法,即控制过量用药的剂量递增方法。EWOC方法与CRM方法原理相似,但增加了安全措施来尽量避免受试者暴露在高毒性剂量之下。EWOC方法与CRM方法不同的地方在于试验中使所用剂量超过MTD的病人所占的比例不超过某一特定的值。Chu等人提出,将EWOC方法与CRM方法用一个混合模型统一应用,可能比EWOC方法更迅速地达到预期的靶剂量,且相较于CRM方法可以降低药物过量的机率。 3.3 自适应设计法 自适应设计指在临床试验开始后,根据试验中已经积累的信息,动态修改试验设计的某些方面,而不破坏试验的有效性、科学性和完整性的一种试验设计。它可以使研究者在试验期间对试验方案做出一些必要的修改,从而使得临床试验过程变得相对灵活,效率亦得到显著提高。自适应设计法以其对试验过程的灵活调整而愈来愈受到广大生物统计学家及医药界人士的重视。 综上所述,随着Ⅰ期临床试验的不断发展,对早期临床试验安全性的要求也越来越高,研究工作者根据实际需求,对各种方法进行了不同的修改和拓展,使得越来越多科学、合理的剂量设计方法被应用到早期临床试验中。笔者认为,如果能将不同方法及其改进方法进行适当的整合,取长补短,并在实践中灵活应用,肯定能够寻找到更加合理的设计方法。
我的标注:晚期结肠癌,KRAS突变型使用西妥昔单抗有害!KRAS野生型:化疗+西妥昔=化疗+贝伐,西妥昔单抗与贝伐珠单抗治疗KRAS野生型mCRC结果相似。经历了将近10年的一项III期西妥昔单抗(Erbitux)和贝伐珠单抗(Avastin)头对头比较试验显示,化疗+西妥昔单抗或者贝伐珠单抗任一药物对以前未治疗的转移性结肠癌(mCRC)患者在总生存期(OS),无进展生存期(PFS)和缓解率方面等效。然而,不同的化疗方案联合两种药物中的任意一种时,疗效应该存在差异。Alan Venook教授(California大学肿瘤内科和转化研究Madden家族特聘教授)代表CALGB(癌症和白血病研究组)试验的研究者们在6月28日举行的第16届欧洲肿瘤科学会胃肠癌年会上公布了这些研究结果。80405试验将以前未治疗的KRAS野生型(密码子12,13)转移性结肠或者直肠腺癌患者纳入了研究,这些患者ECOG体能评分为0或1,肿瘤足够进行EGFR分析。患者被随机分配到化疗/西妥昔单抗组或化疗/贝伐珠单抗组。这些患者被分配到伊立替康/五氟尿嘧啶/亚叶酸方案组(FOLFIRI)或者奥沙利铂/五氟尿嘧啶/亚叶酸方案组(FOLFOX)。根据临床试验的摘要显示,呈现期间未公布化疗+贝伐单抗+西妥昔单抗的分组(第三组)信息。Venook指出,“研究者人员在2005年设计并进行了CALGB/SWOG 80405试验,原理很简单:我们拥有贝伐珠单抗和西妥昔单抗两种新药,研究设计的目的是检测是否其中一种药物在结肠癌的一线治疗中优于另一种。”药物靶向结合转移性结直肠癌的不同通路,西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体,靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR),而贝伐单抗则靶向作用于血管内皮生长因子(VEGF)。该项研究的主要终点是总生存期,次要终点包括无进展生存期和缓解。总共1137例患者参与了研究。随机化分组后,患者应用化疗+贝伐珠单抗(n=559)或化疗+西妥昔单抗(n=578),直至疾病进展或出现不能耐受的毒性作用。贝伐珠单抗的剂量为每两周5mg/kg,西妥昔单抗的首次剂量为400mg/m2,以后每周250mg/m2。两个治疗组患者的总存活率相似,化疗+西妥昔单抗组患者中位OS为29.9个月,而化疗+贝伐珠单抗组患者的中位OS为29.0个月(风险比[HR]=0.92;P=0.34)。化疗+贝伐珠单抗组患者的中位PFS是10.8个月,化疗+西妥昔单抗组患者的中位PFS为10.4个月(HR=1.04;P=0.55)。两个治疗组结果的差异没有统计学意义。Venook评论到,两个组中患者的总生存期都接近30个月。大约10%的患者总生存期超过5年。患者的预后比想象中的要好的多,结果与治疗的类型无关。采用不同的化疗方案的患者总生存期和无进展生存期结果不同。例如,FOLFOX+西妥昔单抗的患者的总生存期优于FOLFOX+贝伐珠单抗的患者;FOLFOX+西妥昔单抗的患者的总生存期的中位数为30.1个月,而FOLFOX+贝伐珠单抗的患者的总生存期的中位数为26.9个月(HR=0.9;P=0.09)。FOLFIRI+西妥昔单抗的患者的无进展生存期的中位数为10.3个月,而应用FOLFIRI+贝伐单抗的患者的无进展生存期的中位数为11.6个月(HR=1.0;P=0.89)。Venook公布了最新的统计分析数据,这些数据只是进行了记录,尚未进行审计。这些数据显示,化疗/西妥昔单抗治疗的患者的客观缓解率(66%)高于化疗/贝伐珠单抗组的患者(57%)。进一步分析显示,FOLFOX+西妥昔单抗患者的客观缓解率为67%,而FOLFOX+贝伐单抗患者的客观缓解率为56%。FOLFIRI+西妥昔单抗患者客观缓解率为62%,而FOLFIRI+贝伐单抗患者客观缓解率为61%。化疗+西妥昔单抗患者的完全缓解率为7.4%,而化疗+贝伐珠单抗患者的完全缓解率为3.0%。化疗+西妥昔单抗患者的部分缓解率为58%,而化疗+贝伐珠单抗患者的部分缓解率为54%。各组间的3级或4级腹泻,或者其它3级或4级毒性作用没有明显差异。化疗+西妥昔单抗组中,31.8%的患者因疾病进展而中断治疗,54.6%的患者因不良反应或治疗的改变而中断治疗,2.1%的患者因死亡而中断治疗;化疗+贝伐珠单抗组中27.2%的患者因疾病进展而中断治疗,56.3%的患者因不良反应或治疗的改变而中断治疗,2.7%的患者因死亡而中断治疗。Venook评论到,化疗+西妥昔单抗治疗的患者总生存期与化疗+贝伐珠单抗治疗患者的总生存期没有差异。FOLFIRI方案或FOLFOX方案+西妥昔单抗或贝伐珠单抗可以作为KRAS(密码子12,13)野生型转移性结直肠癌患者的一线治疗方案。“这是一个长期的III期试验,直接将两种不同的化疗方案进行了比较。”他继续说道,“现在我们知道应用标准化疗方案+任何一种单克隆抗体都可能使患者生存将近30个月。”Dirk Arnold教授(德国弗莱博肿瘤生物学中心肿瘤内科主任)说。“唯一的问题是,治疗可能会对存在其它基因突变的患者产生伤害”。Arnold认为,“因此基因检测不只是保证疗效最大化的先决条件,也需要保证我们在治疗的同时不会对患者造成伤害。”该项研究由CALGB和西南肿瘤协作组(SWOG)提供赞助。编译自:Cetuximab, Bevacizumab Equivalent as First-Line Therapy in KRAS Wild-Type mCRC,OncLive,Saturday, June 28,2014
我的标注:同道们,请区别对待结肠癌和直肠癌!结肠癌通常不推荐常规行新辅助治疗。直肠癌术前治疗:T3的直肠癌(中下段,12厘米以下)都应该接受术前的放化疗,不管淋巴结状态如何。术后化疗如何做,是否检测MSI,最好有经验丰富的、专业的肿瘤内科医生参与!2014年POST-ASCO会议信息交流会于6月底在广州隆重召开,来自于北京肿瘤医院的顾晋教授带来《结直肠癌诊治中的误区》的精彩讲座,顾教授主要针对外科医生,指出目前总体上存在结肠癌过度治疗、直肠癌治疗不足的问题,分别阐述了结肠癌和直肠癌的诊疗误区。医脉通整理了讲座中的精华内容,以飨读者。北京肿瘤医院顾晋教授结肠癌的治疗误区目前结肠癌的治疗中,过度治疗的问题比较普遍。主要存在以下三个误区:没有术前分期;术前的“新辅助”化疗;手术后的辅助治疗过度。结肠癌的术前分期非常重要,没有规范的术前分期将会对后续的治疗产生极大的影响。结肠癌术前分期是TNM分期的方法,手段包括纤维全结肠镜(排除多原发),活检病理,腹部CT,还需要用胸部CT来排除肺转移。结肠癌和直肠癌尽管统称为结直肠癌,但是二者在解剖学基础、诊断和术前治疗、手术关注点、术后治疗和预后上都存在差别。对于术前治疗,很多人认为直肠癌有术前治疗,结肠癌是不是应该也有术前治疗,实际上,结肠癌通常不推荐新辅助治疗。但遇到以下情况可予以考虑:结肠癌肝转移;局部晚期;T4b侵犯临近脏器(十二指肠,肝门,输尿管,腹壁等);广泛肿大融合淋巴结。在这些情况下,估计不能达到R0切除时才考虑做术前新辅助治疗。结肠癌术后辅助治疗的过度治疗较为普遍,主要原因为:没有病理pTNM分期;一些外科医生不知道是否要化疗;外科医生不敢说“不化疗”;恶劣的医疗环境。对于T3NOMO-IIa期和T4NOMO-IIb期的病人,如果没有高危因素,临床医生可以不进行辅助化疗。其中高危II期结肠癌包括:脉管癌栓;淋巴管侵犯;分化程度差;神经侵犯;穿孔;CRM+;T4b;淋巴结<12枚(如果说明淋巴结为阴性,至少有12个淋巴结阴性)。总体来讲,如果病人淋巴结阳性,或有远处转移,或肿瘤巨大侵犯周围脏器时,或有ii期高危因素,术后要进行化疗。< p="">直肠癌的治疗误区直肠癌的治疗误区主要在于:术前治疗不足;早期局部切除问题;术后辅助化疗问题;新辅助放化疗完全缓解怎么办?结肠癌和直肠癌在T3和T4的定义上存在区别:中低位直肠癌,T3是指直肠固有肌层以外的所有系膜组织。只要没有侵犯周围器官组织及壁层腹膜,就属T3。如果肿瘤侵犯了周围组织,包括女性病人的子宫、附件、膀胱、盆壁等就应该归为T4。这一点和结肠癌的分期不同,结肠癌由于有浆膜,所以如果肿瘤侵犯至浆膜层,我们可以定义为T3,超出浆膜,侵犯至周围器官则认为是T4。直肠癌的术前分期一般采用盆腔增强MRI,经直肠腔内超声,腹部增强CT(肝胆胰),胸部平扫CT。直肠癌术前治疗:T3的直肠癌(中下段,12厘米以下)都应该接受术前的放化疗,不管淋巴结状态如何:1、可以单纯放疗:短疗程5x5GY,5f;长疗程50.4Gy,25f。2、可以放化疗:5-Fu为主,不做联合化疗;3、一般不做单纯化疗。术前放化疗完全缓解后怎么办?要进行严格的术前评估确认是否完全缓解:多点穿刺病理(-);没有淋巴结转移;MRI未见肿瘤;DRG未及肿瘤。确认后进入“等待和观察”组,一般预后还是比较好的,但是也存在复发的情况,如果出现复发,就需要进行手术。早期直肠癌的局部切除是有严格指征的,只有满足以下要求,才能进行经肛门切除:仅适用于T1肿瘤;侵犯肠周径<30%;肿瘤大小<3cm;切缘阴性(距离肿瘤>3mm);活动,不固定;距肛缘8cm以内;内镜下切除的息肉,伴癌浸润,或病理学不确定;无血管淋巴管浸润或神经浸润;高-中分化;治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据。术前pT1,术后pT2怎么办?很多医生常见的办法是扩大切除,需要特别强调的是,千万不要再做扩大切除,可选择根治手术或者放化疗。局部切缘阳性如何办?同样不能做扩大切除,可选择根治手术或者放化疗。外科医生不要被病人牵着鼻子走。直肠癌术后辅助治疗原则:只要是pT3,就应该辅助化疗;或有淋巴结转移的就应该化疗。直肠癌做过术前放化疗的,达到ypT3N0M0及以上的,应该进行术后化疗。术前肠道准备方面,结直肠癌也存在差别:结肠的手术可以不采用术前肠道准备;而直肠癌需要行术前肠道准备。一些概念和理念孤立肿瘤细胞(isolated tumor cells,ITC):淋巴结中发现ITC对预后的影响还不清楚,即使淋巴结中发现了ITC也不能标称N+,应该标记为pN0(i+)。Tumor Deposits(TD):在CRC淋巴结引流区域,发现的包含有肿瘤的独立结节,分布于结肠或直肠的系膜周围,其中没有淋巴结的组织结构。N1c定义:无区域淋巴结转移,但在浆膜下或无腹膜被覆的结肠或直肠旁组织存在单个癌结节(卫星灶)。T1-2病灶,没有区域淋巴结转移,但是有TD,仍然应该算N1C。医脉通整理报道,转载请注明出处。
家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis ,FAP)是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征,其全球发病率为出生婴儿的1/7000~1/10000,属于遗传性大肠癌的一种,约占大肠癌的1%,该病患者息肉多在青少年时才出现,仅少数在幼儿时期就开始生长,婴儿时期无息肉生长,故不属于先天性疾病。过去,此病常常被称为结肠息肉病(Multiple polyposis of the colon)、遗传性结肠息肉病(hereditary polyposis coli)、家族性多发性息肉病(familial multiple polyposis)、结肠家族性息肉病(familial polyposis of the colon FPC)、结肠腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli),现在考虑到此病有遗传性家族史、腺瘤并不局限在结肠、此病常表现为一组疾病群,故多称为家族性腺瘤性息肉病。FAP对性别影响相等,男女比例为1:1,大部分病例中都显示出高度的常染色体显性遗传,符合孟德尔遗传定律,外显率为70%至95%,散发病例约占1/3,成年的FAP患者都会存在父母的家族史,以及他们的子女有半数会患有FAP,且涉及好几代人。一般认为到40岁时或到了家系中最大患病年龄加上10岁的年龄时,未出现腺瘤者,即使有家族史,也不会再出现腺瘤。该病不存在地区和种族差异性,平均腺瘤发生年龄约为16岁,发生大肠癌年龄约为40岁。1986年发现FAP的发生与5号染色体的畸形密切相关,1987年Bodmer用RFLP确定了与FAP相关的基因位于染色体5号位上,1991年分离出APC(adenomatous polyposis coli)基因,并确切地位于5q21,它是一种抑癌基因,与FAP的遗传密切相关。目前认为,一些其他息肉相关综合征,包括Gardner 综合征、伴中枢神经系统髓母细胞瘤的Turcot 综合征、轻表型家族性腺瘤性息肉病(attenuated familiar adenomatous poplyposis, AAPC)、遗传性扁平息肉综合征、青少年息肉病(J-P综合征)、Cowden病、Muri-Torre综合征等,都与APC基因的突变有关,故称它们为特殊类型的家族性腺瘤性息肉病。二、病因学 1987年,连锁分析研究发现与FAP发病起主要作用的基因定位于5号染色体的长臂。随后的1991年,在一些FAP患者中通过定位克隆发现了该病的致病基因:APC基因。自从那时起,在FAP家族中发现了超过500个不同的生殖细胞APC突变。基于DNA缺失的特性(终链突变,例如小插入或缺失、点突变和大缺失),并没有因为结肠上皮细胞不充足的APC活性水平而从突变等位基因中形成apc蛋白或缺失的apc蛋白。没有错义的APC突变明确地和FAP表型相关,但一些APC氨基酸变异体(例如I1307K,E1317Q)已经被认为是结直肠腺瘤和癌可能的易感性等位基因。APC基因编码2834的氨基酸序列,属于脊椎动物的Wnt信息传导途径,在该途径中, APC 蛋白与β- 连环蛋白(catenin)、淋巴样增强因子(LEF-1)结合,调节其下游的目标基因。同时,β- 连环蛋白可激活E-钙粘着蛋白控制的上皮细胞间的紧密连接、维持细胞骨架和极性,可和微管结合,并影响胚胎细胞的移动和胚胎形成,是重要的肿瘤抑制基因,属于所谓的“看家”(Gatekeeper)基因。在FAP患者,APC基因的失活启动了大肠癌沿正常粘膜—增生—腺瘤—癌的多阶段多步骤发生模式发展,Ki-ras、TP53、MCC等重要癌基因和肿瘤抑制基因先后变异。大部分散发性大肠癌也遵循这个模式。多数情况下,APC基因的杂合性缺失(Loss of heterogeneity,LOH)启动了这个癌变程序。APC基因突变方式繁多,最常见的APC基因突变为基因序列的变化而导致终止密码提前出现,产生无功能的截缩蛋白。超过80%的FAP患者可检测到突变的APC基因,但约20%的患者应用现有的基因检测技术未能发现APC基因的突变。2003年,切除修复基因MYH的双等位基因生殖细胞突变首先在APC阴性的FAP患者中报道。这个发现提示基因缺陷作为一种隐性特征在这些家庭里导致息肉表型行为。因此,MYH相关性息肉(MAP)病例出现在散发性患者或家族中亲属受牵连的患者。大部分高加索患者的MYH缺陷在至少一条等位基因中携带有两个突变(Y165C和G382D)中的一个。这些突变影响通过进化保留的MYH氨基酸残基和减弱等价蛋白的酶活性。大约有20%的FAP患者没有生殖细胞APC突变和家族史,这和携带双等位基因MYH突变的隐性遗传相一致。三、病理学特点FAP患者的大肠息肉多数呈密集生长型,整个大肠肠腔内布满大小不一的息肉样腺瘤(图1),也有部分患者息肉呈散发性生长,全大肠内仅有数十枚息肉。息肉的组织学为典型的管状腺瘤,亦可有绒毛状腺瘤出现,但绝少单纯的绒毛状腺瘤,应视为混合性腺瘤,初为广基,后逐渐变为有蒂息肉,少数病例在腺瘤性息肉之间夹杂有增生性息肉,故临床上表现为各种形态。息肉大小从数毫米至数厘米不等,以0.5~1cm为多。息肉数目至少100枚以上,多在300~3000枚之间,最多可达5000枚,数量多时呈地毯式密集分布,几乎看不到正常黏膜,大息肉多有糜烂、出血,如有溃疡形成,几乎100%恶变。发生部位以直肠最多,其次是乙状结肠和降结肠、横结肠等,,部分患者接近结肠近端有减少趋势,息肉多不累及小肠。FAP的息肉100%恶变,出现症状到息肉恶变一般在15年左右,如不及时治疗,20岁时约50%的患者发生癌变,35岁时约75%的患者发生癌变,45岁时约90%患者发生癌变,50岁以后几乎全部发展成癌。(图1)四、诊断FAP的诊断包括临床和基因诊断。FAP的诊断基于临床。作为诊断测试的遗传学检测的主要作用是当遗传病诊断用于受影响的患者及其整个家族处理的第一步时,对遗传异质性进行预测。根据国际指引,诊断FAP必须符合下列条件之一:1. 存在超过100枚腺瘤;2. 有家族史或遗传倾向的患者,腺瘤数目多于20枚。这意味着对于一个个体来说FAP的诊断并不需要有息肉病和/或结直肠癌的家族史。当怀疑患有这种疾病时,确定息肉的数目和性质是十分重要的。与此同时,一些其他疾病的表现,包括肠道的(上消化道息肉)和肠外的(皮样囊肿、硬性纤维瘤病、骨瘤、牙齿疾病、先天性视网膜色素上皮细胞增生)也不应忽视。当患者表现为非特异性的结直肠癌“息肉”时,这些疾病的表型可能成为诊断FAP的重要线索。FAP的基因检测只检测单个基因(APC);但是,该基因的多种突变已经被证实(等位基因异质性)且大约96%为缺失基因。同时,并非所有的家族和染色体5q相关。目前在美国,为FAP患者及其家系成员,乃至出生前的婴儿(通过羊水穿刺),进行DNA检测已趋于商业化。为FAP检测一般遵循以下的规则:首先,用IVSP定位突变位点,然后在首个发病的家族成员身上用DNA测序方法精确描述。如果IVSP检测是阴性结果,才许可再进行APC基因的DNA测序。当家族中的突变已被鉴定时,其他有风险的家族成员的检测仅用IVSP完成即可。如果首个发病者的突变是通过DNA测序得到的,其他有风险者继续使用该基因检测方法才合理。突变尚未被鉴定时(未测出突变),阴性结果可能为真阴性(在任何相关基因中,完全没有现有知识技术可鉴定的易感基因突变),或者假阴性(未检测到的突变可能存在于已知或未知的基因里)。如果某人患有结直肠癌,这在家族性结直肠癌综合症或者单发病例里也会是假阴性。有很强的家族史者假阴性可能性大大增加。“未测出突变”的结果是最可能被错误理解的,容易导致不恰当的遗传咨询。一项对FAP突变检测的经典研究表明,大约在1/3的病例中,医生关于检测结果的解释是不正确的。假阴性结果是解释错误的主要原因,一些医生没有意识到阴性结果(DNA改变未被检测到)可能表明假阴性结果,因为尚未预先鉴定已发病家族成员的APC突变。诊断方法主要有:1. 直肠指检:由于FAP的息肉在直肠表现最多,故单纯的直肠指检可以为下一步的检查提供初步的诊断。2. 电子肠镜和钡灌肠:可以了解病变的范围,并能取到活检,明确肿瘤性质。3. 纤维胃镜和十二指肠镜检查:可以了解胃和十二指肠是否存在息肉。4. 眼底镜检查:由于FAP多并存先天性视网膜色素上皮增生(CHRPE),有高度的诊断敏感性和特异性,故眼底镜检查可列为家系中尚未出现大肠内腺瘤成员的筛查或诊断手段。5. X线、CT或MRI:可以了解骨瘤、中枢神经系统肿瘤等结肠外表现。6. 外周血APC基因检测:可作为基因诊断的手段。五、临床表现本病最突出的临床特点为多发性大肠腺瘤性息肉,临床上可以将其分为三期:临床前期、腺瘤期和癌肿期。临床前期指出现腺瘤之前的时期;当出现腺瘤时,进入腺瘤期的隐匿期,中位年龄为16.5岁,当出现肠道症状时进入腺瘤期的有症状期,中位年龄为29岁;癌肿期是指从诊断大肠癌到死亡的阶段,发生大肠癌的中位年龄为36至40岁。该病常见症状包括:1. 腹痛:为腹部隐痛,个别患者由于息肉较大,出现肠套叠时,患者有腹痛、腹胀、恶心、呕吐等肠梗阻症状,有的肠套叠可以自行复位,症状缓解,但套叠可以反复出现。2. 腹泻或便频、便稀:腹泻为黏液性,其特征为清晨起床后排出大量无臭味的黏液,严重者会导致水、电解质紊乱,随着息肉增大、增多,症状加重,排便时或可见息肉脱出肛门口。3. 便血:较为常见,常呈黏液血便,此时息肉往往已经恶变,偶有大量便血,便血多为间歇性,肛门部有下坠感,常误诊为内痔或慢性结肠炎。4. 消瘦、贫血、乏力:提示息肉可能已经癌变。该病的气钡双重造影可以看到肠管有密集的小充盈缺损,边缘似花瓣状,钡排空后可见杂乱的蜂窝状改变,正常黏膜皱襞消失,肠管僵直,但肠腔多无狭窄。电子肠镜见大肠息肉多为黄豆大小,呈半球形或广基底,息肉密集分布的肠管难以看到正常黏膜,在小息肉之间常可见散在的大于1cm的短蒂或宽基底蒂息肉存在,呈分叶状或绒毛状,多有充血、水肿、糜烂、出血等,小息肉多无充血、水肿。除了大肠的症状外,FAP还伴有一些肠外的表现:1. 先天性视网膜色素上皮增生(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE):其与FAP的合并发生率为87%,其家系成员可能伴发CHRPE者为50%,可以作为早期诊断的特征性依据,其预测价值达100%。该类眼底病变表现为视网膜深层边界清楚的扁平病变,伴有色素变化。当双眼视网膜同时出现病变时提示出现了FAP基因的遗传。2. 胃与十二指肠息肉:有约50%的FAP患者伴有胃体、胃底区域的腺瘤,称为胃底腺息肉,病理上为增生性息肉,癌变的报道罕见,因此通常不需特殊处理。与胃底腺息肉不同,胃窦近幽门处息肉大多为腺瘤,属癌前病变,活检证实后应给予完整切除,以防癌变。十二指肠息肉为腺瘤性息肉,好发于十二指肠第二或第三段,包括Vater壶腹部,可多至50余枚,直径3~5mm,腺瘤有时可以很小而难以发现,有时可很大,以致覆盖一部分十二指肠肠段。十二指肠腺瘤容易癌变,文献报道FAP患者十二指肠癌的危险为4%;如果十二指肠腺瘤严重或为高危腺瘤,其癌变率更可高达25%。因此,即便十二指肠乳头外观正常,也应定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检。3. 肝胚胎细胞瘤:是一种少见的小儿肿瘤,在15岁以下的发病率为1/100000,Giardiello 等调查了Johns Hopkins 息肉病登记中心的家系,认为典型的FAP和Gardner综合征均可发生肝胚细胞瘤,他们推算从出生到4岁时APC基因突变携带者发生肝胚细胞瘤的相对危险性为3.3/1000/年。4. 骨瘤:下颌骨骨瘤可见于90%以上FAP患者,也是本病特征性的表现。5. 中枢神经系统肿瘤:多见于脑部,少数在脊髓,病理上多数为胶质母细胞瘤。FAP患者中枢神经系统髓母细胞瘤(Medulloblastoma)的发生率是正常人的92倍。其他特殊类型的FAP包括:1. Gardner综合征:最早由Gardner和Richards报告的结肠息肉病三联征,即结肠多发息肉、多发骨瘤和皮肤软组织肿瘤。多发性骨瘤主要发生在面部和长骨,面部以上、下颌骨瘤占76%~90%。长骨多发生良性骨瘤或外生骨疣。皮肤软组织肿瘤常见的有表皮样囊肿、纤维瘤及肉瘤、神经纤维瘤、潜毛囊肿等。面部及四肢发生多发性较大皮脂腺囊肿是本病的一个特征。肠系膜韧带样瘤是Gardner综合征患者主要的死亡原因。2. 伴脑髓母细胞瘤的Turcot 综合征:在以中枢神经系统肿瘤和肠息肉为特点的Turcot综合征中, 大肠腺瘤数目较少, 有些患者并发肝结节样增生、多发性皮肤损害包括粘膜咖啡斑、基底细胞痣和癌、皮脂溢性角化病。Turcot综合征在遗传方式上不同于FAP,其在后代中可能消失。与FAP比较,其临床表现有其较特异的表现:(1)大肠内息肉数目较少,一般为20~100枚;(2)息肉较大,一般直径多大于3cm;(3)发生癌变的时间更早,70%~100%的患者可能在第二个10年或第三个10年发生癌变。3. 遗传性扁平息肉综合征和轻表型家族性腺瘤性息肉病:二者既往被认为可能属于独立的遗传性息肉病,目前已被证实属于APC基因不同突变部位所致的FAP亚类。遗传性扁平息肉综合征(hereditary flat adenoma syndrome)的特点为肠道息肉数目较少,息肉呈扁平状。所谓的轻表型家族性腺瘤性息肉病(Attenuated adenomatous polyposis coli, AAPC 或称attenuated form of familial adenomatous polyposis)的特点为肠道息肉数目少、大肠癌发生晚为特点,息肉好发于近段结肠,大肠癌发病年龄较FAP晚12至15年,比散发性癌早10年,此外,上消化道的息肉反而较多。4. 青少年息肉病(J-P综合征):是常染色体显性遗传的胃肠道上皮具有恶变倾向综合征。发病率1/100000。典型的息肉表面覆盖以正常的肠粘膜,因而外表光滑,息肉间质成分占优、有大小不一的囊腔、中心索内无平滑肌,为血管纤维组织。累及结直肠(98%)、胃(14%)和小肠(9%)的多发性、错构瘤性息肉为特征,常伴青少年息肉病家族史。10岁前儿童便血是青少年息肉病典型的临床症状。根据发病部位可分为几个亚型:(1)局限于胃的家族性青少年胃息肉病;(2)局限于结肠的家族性青少年结肠息肉病;(3)广泛性家族性青少年胃肠息肉病。5. Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers Syndrome, PJS):是一种较少见的染色体显性遗传的综合征,发病率为1/20000。皮肤黑斑是PJS患者最显著的特征。黑斑通常位于口唇、眼鼻周围以及肛周、指(趾)等处。至今尚没有报道显示PJS黑斑会癌变。胃肠道息肉通常发生于小肠,结肠、胃相对较少,镜下可见粘膜肌增生呈树枝状穿插于腺管之间,是病理诊断PJS的重要依据(PJS息肉)。患者常因小肠息肉而腹痛,严重者可发生梗阻。临床表现有血便、腹痛和贫血(约25%),有时并发肠套叠、肠梗阻。6. Cowden综合征:于1963年首先由Lloyd和Dennis报道,并依照患者的姓氏将其命名为Cowden综合征。以后陆续发表的报道证实该综合征是以多发性错构瘤为特征的常染色体显性遗传综合征。皮肤及口腔部位的疣状丘疹是此病典型的临床表现。部分患者好发恶性肿瘤,以乳房癌、甲状腺癌、子宫内膜癌最多见。7. 遗传性硬纤维瘤病:或称遗传性侵袭性纤维瘤病、遗传性韧带样纤维瘤。以顽固性、侵袭性局部生长为特征,多见于前腹壁、腹部手术切口处、肩胛部、小肠系膜与后腹膜,尤其多发生于术后、创伤和产后患者,肿瘤不转移,但边界不清呈浸润性、扩张性生长,局部表现为恶性,切除后易复发并压迫邻近结构与脏器,组织病理为纤维母细胞与胶质纤维增生。患者结直肠息肉和骨瘤少见,常有结直肠腺瘤性息肉病和结直肠癌的家族史,无先天性视网膜色素上皮肥大。六、治疗手术治疗是目前治疗本病的最佳方法。对确诊的患者一般提倡早期根治/预防性手术治疗。有报道表明基因与表型相关,故不同APC基因突变的位置产生不同的临床表现,这给临床医生提供了一定的参考。在25岁之前或诊断时接受外科预防性手术被认为可以减少腺瘤患者发生结直肠癌的风险。不同外科处理(全结肠切除对全结直肠切除)的选择主要依赖于直肠息肉的严重程度。当直肠息肉相对少量时,是否接受全结直肠切除就存在争论,如果APC突变在1309密码子,预示着这基因类型与严重结直肠表型相关,并有发生癌症的高危因素,此时应接受全结直肠切除。肿瘤易感性基因的携带者经常生活于一种心理上的不稳定状态,因此,解除患者的对癌症的焦虑通常被引用为预防性手术的原因。对于带有高度肿瘤发生风险的基因突变的家族性腺瘤性息肉病,手术是唯一有效降低肿瘤发生和减轻患者肿瘤相关焦虑的方法。FAP的结直肠癌治疗的基础是预防性手术切除。在患者年龄较轻时即可用软性乙状结肠镜检查来指导手术介入的时机。APC基因携带者中的结直肠癌通常不出现在婴儿期及青春早期。带有已知APC基因突变的患者、FAP患者或已知APC基因突变患者的一级亲属,在10-12岁开始接受软性的乙状结肠镜检查。如果发现结肠息肉或有已知的APC基因突变,必须继续随访并每年行结肠镜检一次。通常,到患者十几岁后期或二十几岁早期,会有弥漫性的息肉病而无法进行完全的结肠镜评价。因此,一旦息肉太多而无法安全的处理则建议手术治疗。外科治疗的选择和时机必须根据患者的需要和外科医生的经验进行个体化的选择。其手术方式主要有:1. 全结直肠切除加永久性回肠造口(total proctocolectomy and permanent ileostomy, TPC):这是最有希望治愈的外科术式,是传统的经典手术,彻底性最佳,术后功能最差。这种术式因为要求行回肠造口而不容易被年轻患者所接受,因此,它通常被保留作为局部晚期直肠癌或者失去肛门括约肌功能的患者的选择,目前此方法已较少使用。2. 全结肠切除、回肠直肠吻合术(total colectomy and ileorectal anastomosis,IRA):手术时保留7~10厘米直肠,全切其余结直肠,行回肠直肠吻合。本方法手术损伤小、保留了排便、排尿和性功能,并发症低。但保留的直肠须定期随诊,对发现的息肉及时进行电灼或手术切除。据报道,随访25年以上,直肠残端癌的发生率为13%~55%。接受IRA的患者必须至少每半年进行通过内镜检查直肠组织的常规随访,术后必须应用化学性预防治疗。此术式适用于青少年患者或高龄患者、肠道息肉少的患者。在随诊过程中,还可以视病情该作其他手术。3. 全结肠切除、直肠黏膜剥除、回肠贮袋肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis, IPAA):本手术已经成为治疗FAP的主要术式,可保留肛门、排便功能相对较好,但操作较复杂,手术死亡率和术后并发症率较高(10%-44%),包括吻合口瘘、盆腔感染、吻合口狭窄、肛瘘、贮袋阴道瘘、贮袋炎、贮袋息肉和癌等。IPAA适用于大部分FAP患者而IRA应该被保留用于直肠残端少于10个息肉的患者。选择IPAA的患者存在回肠储袋息肉和储袋炎的风险。必须敦促患者每两年进行通过内镜的储袋评价。总的来说,TPC、IPAA和IRA被认为是安全、低术后并发症和具有可接受的功能保留的术式。然而,不同的术式有不同的适应症,不同的中心可能会有选择的偏好。患者的遗传突变、临床表现和外科医生的经验是指导手术选择的重要因素。七、化学预防从八十年代起,NSAID在大肠癌和大肠腺瘤,尤其FAP腺瘤防治中的地位逐渐为人们所重视。其调控肿瘤生长的分子机理主要在于抑制了环氧化酶-2 (Cyclooxygenase-2, COX-2)的活性。传统的NSAIDs药物如舒林酸等因对消化道正常细胞中持续表达的COX-1也有抑制作用,故副作用较多,包括消化道不适、溃疡等。其抑制COX2及抑制前列腺素合成来促进息肉消退,还能抑制癌细胞的增生、增加粘膜上皮细胞的凋亡,还可以减少十二指肠息肉的增生。新一代NSAIDs药物:选择性环氧化酶-2抑制剂,包括罗非昔布( rofecoxib,或 Vioxx,万络)和塞来昔布(celecoxib,或 Celebrex,西乐葆)能选择性抑制COX-2,因此胃肠道副作用小,病人耐受性好,但这些药物仅能延缓腺瘤的生长,不能根治,也不能阻止息肉的发生。一旦停药,病人的腺瘤还可以恢复生长。此类药物适用于保留部分直肠的手术,可以减少腺瘤性息肉的数目和大小。八、筛查和随访FAP高危人群通常需要从10-15岁开始进行每年的肠镜监测,直至35岁,然后每3年检查一次。对FAP基因检测的临床意义在于决定哪一位家族成员需要在十几岁时就应接受高密度的结直肠检查,而由于实验室检测不一定能百分百正确,有学者提出所有亲属都应该被认为高危人群(与FAP患者是一级血缘关系的亲属有50%的风险)。基因检测是十分重要的,正如上述,如果APC基因存在,50%先前的高危人群其实没有从父母遗传突变,而即使存在MYH基因,其发生FAP的几率也是低的(需要父母双方携带MYH突变基因)。基因检测对临床工作也有不好的影响。首先,基因检测往往被临床医生错误解释(Giardiello统计30%的APC检测结果被误释);其次,无论阳性和阴性结果都可能产生心理压力。常规的上消化道内镜监测通常从20-25岁开始,十二指肠壶腹部是重点监测对象。监测的时间间隔取决于十二指肠息肉的严重程度(Spigelman评分)。十二指肠癌的发生几率随着Spigelman评分的升高而升高。十二指肠癌在内镜下难以处理。十二指肠病灶的发病风险取决于APC基因突变的位置(1400-1580密码子),然而,目前还没有确切的临床提示。肠外检查如女性患者的甲状腺检查也应包括。在随诊中,可综合运用各种检查和分析方法,如体检、结肠镜检、眼科检查、牙齿和下颌骨放射学积分、分子遗传学检测等。IPAA和IRA术后应每3至6个月检查一次肠镜,对于直肠腺瘤可以在内镜下消融,如果腺瘤无法用消融或化学预防,则考虑手术切除直肠。一旦确诊FAP,需要每隔1至3年检查一次胃镜,最好用侧视镜检查十二指肠壶腹。九、预后不经处理的FAP患者预期寿命为42岁。由于FAP患者患大肠癌的风险为100%,故接受结肠切除的患者其寿命大大延长。在接受了结肠切除术后的FAP患者主要死因为上消化道肿瘤和硬性纤维瘤。发生非大肠癌的其他恶性肿瘤的累积可能性在50岁前为11%,75岁前为52%,大部分为壶腹周围癌。FAP患者的十二指肠或壶腹周围腺癌的发生率为4%至12%。硬性纤维瘤可发生在20%的FAP患者身上,而且主要发生在结肠切除术后。
甲状腺癌早期多无明显症状和体征,通常在体检时通过甲状腺触诊和颈部超声检查发现。早期患者治疗以手术为主,中晚期患者的治疗则需要根据患者病情选择不同的个体化综合治疗方式,具体选择包括手术治疗、内分泌治疗、碘131治疗、外照射治疗等。甲状腺癌不可怕,绝大多数甲状腺癌患者都能够通过标准的综合治疗达到治愈。在此过程之中,全程康复至关重要。本文介绍了手术治疗前后及放射性碘治疗期甲状腺癌患者的饮食指导。同时,集中回答了临床工作中患者经常提出的几个常见问题:刚做完手术,应该注意什么?要怎么吃?做碘131治疗,怎么吃? 如何禁碘?高碘的食物都有哪些? 一、围手术期患者饮食注意事项1.术前练习深呼吸及有效咳嗽的方法、练习摆体位,建议戒烟戒酒。2.术后当天由于咽部疼痛,进食困难,建议禁食,术后2-4小时左右可以先饮水。术后第1天可以进半流质饮食,比如粥、汤面、肉末、菜泥等,术后2-3天后,可以逐渐过渡到正常饮食。3.术后两周之内,以易消化、易吸收的食物为主,注意均衡营养,保证必要的主食、肉类、奶类及新鲜水果蔬菜的摄入,暂时不要食用或者尽量少食用太过辛辣油腻的食物。4.如果口服甲状腺素片,最好于早餐前1小时空腹顿服;如果需要口服维生素类药物,最好间隔1小时以上;进食含铁、含钙食物需要间隔2小时;进食乳类或豆类食品,最好间隔4小时以上;茶、咖啡以及某些药品比如降脂药可能会影响该药物的吸收。5.如果要做碘131治疗,治疗前一个月需要禁碘饮食,吃无碘盐,停服甲状腺素片。二、放射性碘治疗期间患者饮食注意事项v怎么吃?1.治疗前:建议禁碘饮食4周,指导病人使用无碘盐,避免食用海带、海鱼等高碘食物,并停用甲状腺素片。注意一定要去医院药房购买正规的无碘盐;其次,避免食用高碘食物,比如海产品(带鱼、海带、紫菜等)。另外,有些食物佐料中含有碘盐,比如咸菜、酱油等。一定要仔细查看食物配料表。另外,餐厅一般会使用加碘盐,患者禁碘期间需要减少在外饮食。2.治疗时:鼓励多饮水,及时排空小便,保持大便通畅,以减少碘131对自身正常组织的照射。常含话梅(无核)或者喝酸性饮料,促进唾液的分泌,预防或减轻放射性唾液腺炎的发生。制定合理饮食,给予高热量、高蛋白、高维生素饮食。不吃带核水果或者带骨头的食物,如排骨、鱼,以减少对环境的污染。不可暴饮暴食,建议少量多餐。v怎么做?1.保证营养的情况下,还应尽可能满足患者的口味爱好和习惯。2.选择正确的烹饪方法,清淡为主,避免油炸、油煎。v怎么选?1.富含淀粉的食物,如大米、土豆等,可以提供丰富的碳水化合物,保证机体能量的来源。富含蛋白质的食物,如鱼类、瘦肉、蛋类、乳类及豆制品,促进机体组织的修复。富含维生素的食物,如新鲜的水果及蔬菜,参与机体的生长、代谢、发育等过程。富含钙磷的食物,如牛奶、鱼等,能提供丰富的钙磷。增强免疫力的食物,如核桃、芦笋、薏米等。2.忌吃含碘量高的食物,如海蜇、带鱼、紫菜等。忌辛辣,如辣椒、生姜、蒜、葱。忌烟酒,有吸烟史或饮酒史的患者最好戒烟戒酒。忌兴奋性饮料,如功能性饮料、咖啡、浓茶等。忌肥腻、油煎的食物。在治疗期间,患者总是会有较大心理压力,也可能会有不同程度的不良反应,学会健康合理的饮食,能够改善患者的生活质量,使疗效达到最大化,也有利于患者的恢复!除此之外,在平时生活中,患者还需要适当休息运动。注意养成良好的生活习惯,比如早睡早起或者坚持跑步,有利于保证病情的恢复。具体可以采取有氧运动模式,比如慢走等等,但是运动时间不宜过长,一小时左右、微出汗。如果做到以上的事情,再配合积极的治疗定能早日战胜病魔,恢复健康的生活。西安交通大学第二附属医院 肿瘤科内科专业尹晓然副主任医师周一下午,肿瘤内科专家门诊,肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午,肿瘤内科专家门诊,消化系统肿瘤MDT联合专家门诊祝您早日康复![1]张爱军.甲状腺癌的术前、术后护理分析[J].系统医学,2017,(07)[2]傅夏青,林梅.浅谈甲状腺癌患者术后的家庭健康保健指导[J].饮食保健,2020,7(22):106-107.[3]李雪文.分化型甲状腺癌病人术后行碘131治疗的护理[J].饮食保健,2017,4(16):178-179.(图源网络)