韩正祥医生的科普号

2013年的瑞士圣加仑国际乳腺癌会议将乳腺癌分为4个亚型，其中三阴性乳腺癌既不能用抗荷尔蒙治疗，又不能针对HER2靶点用药，现阶段主要使用化疗，预后相对较差。Luminal A型：ER+、PR+、HER2-Luminal B型：ER+、PR-、HER2-（Ki67低表达≥14%）/HER2+HER-2过表达型：ER-、PR-、HER2+Basal-like(三阴性)型：ER-、PR-、HER2-百里挑一中的55%今年的ASCO上，FMI（Foundation Medicine）公布了一项研究，在10000例转移性乳腺癌中进行全基因组测序，结果发现了1.2%的BRAF突变，这其中的55%又出现在三阴乳腺癌中。泰国国立台湾大学医院乳房医学中心主任黄俊升教授说：“BRAF突变药物已经在黑色素瘤中批准上市，可以值得思考去做相关疗效的研究。在该研究中，BRAF突变在晚期乳腺癌中占1.2%，比例很低，而临床试验中因为要搜集大量的样本，因此如果要证实该药物在BRAF突变的乳腺癌病人有效并不容易。篮子试验大家或许会记起前段时间我们提过的第二瓶“万金油”——Larotrectinib，在超过17种不同类型的肿瘤获得了76%的缓解率，包括12%的完全缓解。其实并不是Larotrectinib刻意耍酷一下子纳入如此多的癌种，而是因为Larotrectinib的靶标——原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）在多数常见肿瘤中并不表达（表达率0.5%-1%），因此如果只纳入一个癌种，Larotrectinib的临床试验很可能因为找不到纳入患者而早就悲剧了！想想Keytruda上个月获批可用于MSI-H/dMMR的所有实体瘤患者，异病同治的理念的确是一个发展方向。对此黄俊升教授说，“在BRAF上也许可以考虑设计类似的篮子实验，是否能搜集所有经其它治疗无效的有BRAF突变的病人，尝试BRAF突变药物来看看疗效。”补充(定义来自AACR)：篮子试验（basket trial）：不考虑肿瘤来源，只要发现靶点明确的肿瘤就装进一个篮子。也就是将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究。“Basket Trial”的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。还发现了高肿瘤突变负荷（TMB）另外在该研究中还发现了BRAF突变的病人的肿瘤突变负荷（TMB）较于其它ER或PR阳性的乳腺癌相对较高。TMB是目前免疫治疗有效的生物标志物之一，黄教授说，“这是否意味着BRAF突变的患者，除了接受针对BRAF药物的治疗外，将来接受免疫治疗成功的机会也比较高呢？未来也有非常多的探索空间，非常让人期待。”

1.显著改善PFS，淋巴瘤创新药3期临床数据良好武田制药（Takeda Pharmaceutical）和Seattle Genetics公司宣布，3期ECHELON-1临床试验达到了其主要终点：与对照组相比，ADCETRIS（brentuximab vedotin）治疗组在改良无进展生存期（PFS）参数上具有统计学显著改善。抗体-药物偶联物（ADC）ADCETRIS可针对性地靶向经典型霍奇金淋巴瘤的定义型生物标记分子CD30。ADCETRIS是一种抗体-药物偶联物（ADC），包括了靶向CD30抗原分子的嵌合型单克隆抗体brentuximab和抗有丝分裂药物单甲基阿司他丁E（MMAE）。▲构建抗体药物偶联物的原理（图片来源：ADCETRIS官网）2.FDA批准首款适用多种NSCLC新药的NGS伴随诊断Thermo Fisher Scientific（赛默飞世尔科技，以下简称”赛默飞”）公司的Oncomine DX Target获得FDA批准，成为首款基于下一代测序技术(NGS)、可同时检测3种FDA批准的非小细胞肺癌(NSCLC)疗法相关的生物标记物的伴随诊断测试。这项测试将大大加快医生为癌症患者选择治疗方案的过程。Oncomine DX Target能够同时检测与NSCLC相关的23种基因突变。基于检测分析结果，可以判断患者是否适合以下靶向疗法：靶向EGFR L858R突变和外显子19缺失的易瑞沙(gefitinib)，靶向BRAF V600E突变的达拉菲尼+曲美替尼(dabrafenib+trametinib)组合疗法，以及靶向ROS1基因融合的克唑替尼(crizotinib)。▲赛默飞的Oncomine DxTarget伴随诊断测试，在Ion PGM Dx测序平台运行（图片来源：prnewswire）3.非小细胞肺腺癌在研新药获FDA孤儿药资格TP Therapeutics公司宣布美国FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的非小细胞肺腺癌患者。TP Therapeutics成立于2013年10月，是一家临床阶段，专长于化学结构的药物设计公司。TP由辉瑞（Pfizer）公司旗下肿瘤药物crizotinib的开发者之一J.Jean Cui博士创立。该公司团队侧重于已经确立的致病基因驱动因素，专注于靶向性新型化学实体的设计和开发：包括高发率的二级耐药突变、新确定的疾病驱动靶点，以及调节肿瘤微环境和肿瘤免疫的潜在靶标。TPX-0005目前正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突变晚期实体瘤患者群体中评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。4.治疗首名患者！通用型CAR-T疗法美国临床启动Cellectis公司宣布在急性骨髓性白血病（AML）1期临床研究中首次人体施用了其在研通用型CAR-T细胞产品UCART123，该产品是这家公司利用TALEN基因编辑技术而获得的产品候选物之一。这一举措标志着历史上第一个靶向CD123的同种异体、“即用型”、基因编辑过的CAR-T细胞候选产品进入了临床阶段。“获得监管机构和机构审查委员会的快速批准后，我们启动了UCART123的临床研究。第一名患者的入组并且接受治疗代表了Cellectis的一个重要里程碑，”Cellectis的首席医疗官Loan Hoang-Sayag博士说道：“”这个首次靶向CD123的临床计划将意味着我们公司的巨大转变：因为它将提供丰富宝贵的更多专业知识和试验数据，进一步驱动我们经过基因编辑过的同种异体CAR-T细胞疗法平台。”▲Cellectis使用TALEN技术基因编辑同种异体CAR-T细胞（图片来源：Cellectis）5.百济神州肝癌新药公布最新临床数据百济神州（BeiGene）在西班牙巴塞罗那举办的欧洲肿瘤内科学会第19届世界胃肠道肿瘤大会(WCGI 2017)上公布了抗PD-1单抗BGB-A317针对晚期实体瘤临床1期研究入组的晚期原发性肝癌（HCC）（简称肝癌）患者的初步数据。临床1期初步数据显示，BGB-A317总体而言耐受性良好，并且在HCC患者中显示了初步的抗肿瘤活性。BGB-A317是一种正处于临床试验阶段的人源化单克隆抗体，属于一种被称为“免疫关卡”抑制剂的肿瘤免疫制剂。BGB-A317的作用机制是与细胞表面的PD-1受体结合；后者是一种重要的免疫抑制分子，它可抑制T细胞的活化，从而降低免疫系统的作用。6.4年长期试验！多发性骨髓瘤组合疗法最新数据公布美国制药企业百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）公布了ELOQUENT-2临床3期试验的4年长期追踪数据。其治疗多发性骨髓瘤的单抗药物elotuzumab加lenalidomide（来那度胺）和dexamethasone（地塞米松）的组合疗法（ELd）与单独的lenalidomide和dexamethasone（Ld）组合相比，继续显示出对复发/难治性骨髓瘤患者（RRMM）的疗效。同时，ELd组合的安全性与之前的数据一致。这些结果在马德里举行的欧洲血液病学会（European Hematology Association）第22届年会上公布。这也是目前诊针对复发/难治性骨髓瘤的免疫疗法跟踪时间最长的有效性和安全性数据。▲FDA批准elotuzumab用于多发性骨髓瘤组合疗法（图片来源：empliciti.com）7.临床试验修订，加速推进XTANDI用以非转移性抵抗性前列腺癌的治疗近期，Astellas Pharma与辉瑞共同宣布将修订其多中心、双盲、安慰剂对照临床试验PROSPER的设计方案。该项临床试验主要是评估XTANDI(enzalutamide)用于治疗非转移性（non-metastatic，通常称为M0）去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的疗效和安全性。Enzalutamide是一种新颖的、每日一次的口服雄激素受体信号传导抑制剂，该药能够抑制雄激素受体信号传导通路中的多个步骤，已被证明能够降低癌细胞的生长，并能诱导肿瘤细胞死亡。此次设计方案修订后，首要和次要临床终点仍保持不变，唯一发生改变的是目标受试者人数将从1560名减少至1440名。据悉，XTANDI已获FDA批准，用以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗，而此次临床试验修订旨在加速推进其用于治疗早期非转移性前列腺癌患者的治疗。8.难治型非霍奇金淋巴瘤患者福音！激酶双抑制剂在临床试验表现良好近期，Verastem其DYNAMO临床试验的长期随访数据已出台，并在西班牙马德里举行的第22届欧洲血液协会（EHA）大会上进行公布。DYNAMO用以评估公司在研口服单药疗法duvelisib的2期临床试验，duvlisib是一款磷脂酰肌醇-3-激酶和P13K-γ双抑制剂，用以治疗难治型非霍奇金淋巴瘤（indolentnon-Hodgkin lymphoma，iNHL），而所针对的患者群体通常是在利妥昔单抗治疗和化疗或放疗治疗后仍无明显效果的人群。该项临床试验结果显示，此款药物在滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma）治疗中达到43%的总体缓解率，在小淋巴细胞淋巴瘤（Small Lymphocytic Lymphoma）治疗组达到68%的总体缓解率。据悉，口服duvlisib单药疗法在多款血液癌症中表现出临床有效性，比如慢性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴癌等。同时，上述积极数据显示出duvelisib在多款,淋巴系统恶性肿瘤中的积极作用。

ELCC 2016 Press Release: Osimertinib（AZD9291） Given as First-line Treatment May Alter Biology of EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung CanceDate: 14 Apr 2016Topic:Lung and other thoracic tumours/Anticancer agents & Biologic therapyGENEVA, Switzerland – The third generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib is effective in the first-line treatment of EGFR mutated non-small-cell lung cancer (NSCLC), according to a late-breaking abstract presented at the European Lung Cancer Conference (ELCC) 2016 in Geneva, Switzerland.1A second late-breaking abstract confirms the drug’s effectiveness in patients with the T790M mutation.EGFR inhibition is the standard of care for NSCLC patients with EGFR activating mutations but nearly 50 to 60% develop resistance by developing a T790M mutation. Osimertinib is a potent inhibitor of the original EGFR mutations (exon 19 and exon 21) and the T790M. The study presented today investigated whether the use of osimertinib as first-line therapy for EGFR mutation positive NSCLC would result in favourable efficacy due to delayed T790M mediated resistance.The study included 60 patients from two phase I expansion cohorts of the AURA trial that had locally advanced or metastatic EGFR mutated NSCLC. Thirty patients received 80 mg a day and 30 received 160 mg a day in the first-line setting. The median follow-up was 16.6 months.The overall response rate was 77%. Median progression free survival (PFS) was 19.3 months for the 160 mg dose and has not yet been reached for the 80 mg dose. Median duration of response has not been reached. The drug was well tolerated with few adverse events, particularly at the approved 80 mg dose, where just 10% of patients required dose reduction to manage toxicities.Prof Suresh Ramalingam, professor of haematology and medical oncology at Emory School of Medicine and deputy director of Winship Cancer Institute, Atlanta, Georgia, US, study author, said: “The overall response rate was among the best reported for first-line therapy of EGFR mutated NSCLC. The PFS results are exciting, well exceeding the historical control rates of 10 to 13 months with first or second generation drugs. Many of the patients have not had disease progression on the study and are still benefitting from treatment.”Initial data suggests that patients who had disease progression did not have T790M mutation as the mechanism of resistance. “That tells us that we may be changing the biology of the disease with the use of first-line osimertinib,” said Ramalingam.The findings will be further investigated in a phase III clinical trial in more than 500 patients comparing osimertinib to either erlotinib or gefitinib for front-line therapy. Results are expected in up to 18 months.Commenting on the findings, Dr Enriqueta Felip, a medical oncologist at Vall d`Hebron University Hospital in Barcelona, Spain, not involved in the study, said: “The results with osimertinib in the first-line look promising. The ongoing randomised trial will define the role of osimertinib in the treatment of EGFR mutated patients who are treatment-naive.”A second late-breaking abstract presented today reveals the mature results of two AURA studies that investigated osimertinib at the recommended 80 mg dose in EGFR mutated and T790M positive NSCLC patients who had progressed on previous EGFR TKI therapy. Response rates were 71% in the phase I dose expansion cohort of 63 patients and 66% in pooled results from two phase II studies of 411 patients. PFS was 9.7 and 11 months for the phase I cohort and phase II studies, respectively.“We found a response rate and PFS that were consistent between the two studies and with earlier reports from the AURA studies,” said lead author Prof James Yang, director of the Department of Oncology and Department of Medical Research, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan. “Adverse events such as interstitial lung disease and QT prolongation2were infrequent, with similar rates to our previous analyses.”He concluded: “In this mature pooled analysis for T790M positive EGFR mutant patients who have progressed on prior EGFR TKI, we were able to show a high overall response rate, encouraging duration of response and good tolerability profile. PFS was long compared to the four to five months provided by chemotherapy. This is good news for patients with EGFR mutations who have failed EGFR TKI, for whom osimertinib is now standard of care. Molecular diagnosis for T790M must now be the standard as well.”Commenting on the results, Felip said: “The study confirms the good results with osimertinib in this setting. Nowadays, in patients with EGFR mutation who progress after an EGFR TKI, there is a clear need for T790M testing since we now have a highly active agent, osimertinib, for this situation.”Osimertinib recently received accelerated approval as the first indicated treatment for patients with EGFR T790M mutation positive metastatic NSCLC in the US, EU and Japan

理论上说，肿瘤就是一支克隆军队，由原始癌细胞的大量副本所构成。然而有一些肿瘤细胞的行为并不像复制本，它们不可预知的行为可以给治疗造成一些问题。由于在肿瘤内的一些癌细胞屈服于某些抗癌药的同时，另一些癌细胞可以存活下来，一旦终止治疗则会致使肿瘤复活。在发表于近日《细胞》（Cell）杂志上的一项研究中，洛克菲勒大学的研究人员在鳞状细胞癌中追踪了推动这种可变脆弱性的罪魁祸首：暴露于靠近肿瘤血管聚集的免疫细胞发出的TGF-β信号下。资深研究人员、洛克菲勒大学Robin ChemersNeustein哺乳动物细胞生物学和发育实验室主任、霍华德休斯医学研究所研究员Elaine Fuchs教授说：“癌症干细胞是肿瘤及转移灶的根源细胞，癌症干细胞之所以能够抵抗意图消灭它们的治疗方法原因有几点。我们的研究指出了紧密环绕皮肤癌症干细胞的环境，尤其是暴露于TGF-β信号下的重要影响。最终，我们希望这一新见解可促成更好的方法，来防止这些可发生于皮肤、头部、颈部、食道和肺脏，往往逃避治疗、威胁生命的癌症再度复发。”她的研究小组将焦点放在了小鼠皮肤鳞状细胞癌上。像许多正常的组织干细胞一样，这些生成鳞状细胞肿瘤的干细胞可以分为两类：一些快速地分裂及增殖；另一些则较为缓慢。这引发了科学家们的思考：肿瘤中更为静息的干细胞是否有可能逃避了抗癌药物。为了调查这种可能性，研究小组将目标对准了已知在许多健康组织中限制生长的TGF-β。该实验室以往的研究证实，正常皮肤细胞对TGF-β不产生反应的小鼠容易形成快速生长的肿瘤。然而，与之相矛盾的是，在许多癌症中TGF-β又促进了转移。研究人员想知道：TGF-β是如何发挥抑癌和促癌双重作用的？通过在正在形成的小鼠肿瘤中显像TGF-β信号，研究人员发现位置最接近肿瘤血管的癌症干细胞接收了TGF-β强信号，而更远的其他癌症干细胞则未接收到信号。为了看看这种差异及其产生的影响，他们利用了一种红色标记来照亮暴露于TGF-β之下并做出响应的细胞，并采用一种他们可以开启的绿色遗传标记追踪了这些干细胞的后代细胞。他们看到随着时间的推移，响应TGF-β的干细胞增殖越来越缓慢，但同时它们侵袭、分散及远离了肿瘤。相反的是，距离遥远而无法接收到TGF-β的癌症干细胞则快速增殖，但它们侵袭性较小，生长为肿瘤团块。Oshimori说：“通过将针对这些癌症类型的一种常用化疗药物顺铂（cisplatin）注入到带瘤小鼠体内，我们测试了它对于耐药的影响。尽管药物杀死了大多数不响应TGF-β的癌细胞，却留下许多的响应细胞。当停药之时，存留的这些TGF-β响应癌症干细胞会重新生长出肿瘤。”Fuchs说：“我们发现，肿瘤微环境中的TGF-β异质性造成了一些快速分裂、加速肿瘤生长的癌症干细胞，以及另一些侵袭周围健康组织以及逃避治疗的癌症干细胞。传统的观点可能认为，像在TGF-β响应细胞中看到的这种悠闲的细胞分裂，使得这些细胞有可能避开一些靶向快速分裂细胞的抗癌疗法。尽管对于某些类型的抗癌药物的确如此，我们发现这些细胞中抗氧化活性的改变对它们抵抗顺铂起更重要的作用。”的确，当研究小组比较TGF-β响应细胞和不响应细胞的表达基因时，他们发现一组基因表达高度升高，这些基因编码了一些生成及利用谷胱甘肽的酶。谷胱甘肽是细胞中一种重要的抗氧化剂及解毒物质。这一意外的发现促使研究小组检测了谷胱甘肽代谢的影响，得出的结论是这一代谢信号通路防止了TGF-β响应细胞受到一些抗癌药物以及氧化应激的致命损伤。“如果如我们在小鼠中证实的那样，在人体内TGF-β信号和抗氧化活性升高在使癌症干细胞倾向于抵抗化疗中发挥了相同的作用，这项研究工作或许为设计出一些新的疗法以及组合兵团来克服这种致命癌症的耐药问题奠定了基础，”Fuchs说。

SOFT试验简介SOFT研究自2003年12月至2011年1月共纳入3047例患者，按入组前是否接受化疗分层，并随机分成3组，分别予以他莫昔芬、他莫昔芬+OFS、依西美坦+OFS治疗5年，以无疾病生存（DFS）为主要研究终点，中位随访时间≥5年。研究采用意向性分析（ITT），主要对比他莫昔芬组与他莫昔芬+OFS组，以期评价增加OFS是否可改善DFS。同时，研究者还比较了依西美坦+OFS组与他莫昔芬组。从总体上看，绝经前期人群并未从增加的OFS中显著获益，甚至部分患者采用他莫昔芬单独治疗时效果更好。对于入组前已接受化疗但仍处于绝经前期、有充分复发风险的女性，他莫昔芬+OFS可减少复发。在35岁以下女性中OFS的获益更加突出。另外，依西美坦与OFS联合可进一步减少高危人群的复发。OFS增加了绝经期症状、抑郁、高血压、糖尿病以及骨质疏松症的发生。资讯详情：[SABCS 2014]卵巢抑制加他莫西芬使乳腺癌复发风险降低

Antiemetic Role of Thalidomide in a Rat Model of Cisplatin-Induced Emesis

DownregulationofPAK5inhibitsglio-macellmigrationandinvasionpotenti-alllythroughthePAK5-Egr1-MMP2signalingpathway

Lungcanceristheleadingcauseofdeathfrommalignancyinpeopleandover85%ofthesepatientseventuallydiefromdisseminateddisease.Paclitaxel(TAX)iswidelyusedasanantimicrotubuleagentforthetreatmentoflungcancer.Unfortunately,theresistancetothisantimicrotubuleagentoccursfrequently.Stathmin(STMN1)isaubiquitousmicrotubuledestabilizingproteinlinkedtocancerandcellhealthanditsexpressionleveloftencorrelateswithcancerstageprogressionandprognosisforsurvival.OverexpressionoftheantiapoptoticproteinBcl-2hasbeenshowntoprolongdrug-inducedgrowtharrest,potentiallyinducingresistance.Inthisstudy,weusedashorthairpinRNA(shRNA)approachtoevaluatetheeffectofSTMN1andBcl-2downregulationinthesensitivitytoTAXinlungcancercells.WeachievedsignicantdownregulationofSTMN1andBcl-2mRNAandproteinexpressionbyacombinationofdoubleshRNAtreatmentstrategy.OurexperimentaldatashowedthatinhibitionofSTMN1andBcl-2expressionwithRNAinterferencecansensitizelungcancercellstoTAX.ThesendingssuggestanovelapproachtoimprovetheefcacyofcertainantimicrotubuleagentsagainstlungcancerbyregulatingthefunctionofSTMN1andBcl-2.

转移性肾癌的治疗是实体瘤治疗的难点，肿瘤一旦发生转移，中位生存时间仅10个月[1]。由于肾癌具有多耐药性(multidrug resistance, MDR)，以及对放疗、内分泌治疗的不敏感性，限制了转移性肾癌的临床疗效。近年研究表明生物化疗对肾癌取得了一定的疗效[2.3]。本研究以肾透明细胞癌相关抗原基因G250 mRNA为标志，检测转移性肾细胞癌（mRCC）患者DC-CIK联合化学治疗前后外周血中微转移的变化，并探讨其与疗效的相互关系，为早期预测疗效提供实验依据。

化疗是恶性肿瘤的重要治疗手段，但化疗所致相关毒副反应加重了患者对化疗的精神、心理恐惧，影响了化疗的依从性。近期研究发现癌症化疗患者出现睡眠障碍或失眠综合征的发病率明显高于一般人群，对患者的生活质量具有实际以及潜在的严重影响，已成为癌症和癌症治疗相关的躯体、心理因素的常见问题[1]。沙利度胺（Thalidomide，TLD）作为谷氨酸的一种衍生物，最初作为镇静药物问世，因其具有免疫调节、抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞生长等作用，目前正被广泛研究用于各种肿瘤的治疗[2]。本研究初步评价了沙利度胺用于治疗癌症患者围化疗期间失眠症的相关研究，为进一步扩大沙利度胺临床抗肿瘤治疗适应症奠定实验基础。