辽宁省肿瘤医院泌尿外科科普号

最近，PD-1/PDL1治疗正迅猛席卷肿瘤治疗领域，今年诺贝尔医学奖就颁给了两位在此治疗研究方面有突出贡献的科学家。甚至，有人将PD-1/PDL1治疗誉为继化疗与靶向治疗后的第三次肿瘤治疗革命。今天，我们就谈谈PD-1/PDL1免疫治疗。PD-1/PDL1治疗正式名称是免疫检查点治疗，是针对人自身抗肿瘤免疫调控的一种治疗方式。免疫调控在人体疾病治疗、防御方面至关重要。其实绝大多数人类已经完全战胜的疾病都和免疫治疗或免疫预防有关，比如天花、麻风、结核等。这些烈性传染病肆虐人类几千年，正是人们发明了疫苗，预先调动起了人自身的免疫防御系统，才彻底战胜这些瘟疫。人免疫系统对肿瘤的防治也至关重要。我们知道，肿瘤是人体正常细胞经过基因突变积累而形成的坏细胞。基因突变是普遍的，细胞癌变也是不可避免的，只要人活得足够长。但大多数人还是不会轻易罹患癌症的，就是因为人们有一个强大的免疫系统，随时随刻地去除可疑的坏细胞。但免疫系统要是被捣乱了，癌细胞就有了很大的生存空间了。比如，PD-1/PD-L1本来是免疫细胞自我调控的一个刹车装置，他只有在免疫细胞完成任务后才启动，阻止免疫杀伤性。而有些肿瘤细胞窃取了这一机制，使免疫细胞永远处于刹车状态，这样肿瘤细胞就可以逃过免疫系统对他的剿灭了。那么，免疫检查点治疗就是解除PD-1/PD-L1的刹车装置，重启免疫细胞对肿瘤的杀伤力。免疫杀伤力的恢复意义重大，因为它对肿瘤细胞是零容忍，见一个灭一个，这样消灭肿瘤就很彻底。而化疗和靶向治疗都不是定点清除，消灭肿瘤都不彻底，所以才会复发。免疫检查点治疗最著名的案例来自美国前总统卡特，他的黑色素瘤脑转移被彻底治愈。还记得电影《非诚勿扰2》里，孙红雷扮演的李香山患的就是这个病，并最终不治跳海身亡。得黑色素瘤为什么要跳海呢，因为黑色素瘤在当时被称为癌症之王，平均生存期少于半年。所以老卡特以黑色素瘤脑转移被治愈为PD-1/PD-L1治疗代言，能不引起业内轰动吗？我自己身边也有几个这样的成功例子。我有一个患者两年多前被诊断输尿管癌淋巴结转移，肾上腺转移。这在当时基本宣判不治了。虽然，那时PD-1/PD-L1治疗还没有被批准治疗输尿管癌，但我们从其独特的治疗机理和治疗黑色素瘤的成功经验，判断这种治疗对其他肿瘤包括输尿管癌很可能同样有效。在我的推荐下，那个患者否决了其他五花八门的所谓神奇抗肿瘤疗法，包括后来因“魏则西事件”全国下线的肿瘤疫苗治疗，最终选择到海外购买PD-1/PD-L1药物进行试验性治疗。令人欣慰的是，在她治疗的半年里，国外上市的5种PD-1/PD-L1药物都相继获批治疗尿路上皮癌（包括输尿管癌）。而她在治疗半年后复查发现，淋巴结转移和肾上腺转移已经消失。目前该患者已经停止治疗接近2年，肿瘤仍处于完全缓解中。她可能是国内最早获益于PD-1/PD-L1治疗的患者之一。我们最近一个治疗成功的病例也是输尿管癌，伴随肾门淋巴结肿大，当时不能做手术。经过几个月的治疗后，肾门淋巴结消失，我们已经对这名患者进行了病肾输尿管切除，斩草除根，力求治愈。目前，两种PD-1/PD-L1药物已在国内上市，价格也远低于国外，越来越多的患者将临床获益。说完关于PD-1/PD-L1治疗成功的例子，但还需要讲讲存在的问题。这种治疗虽然带来突破性进展，但远没有达到能治愈多数肿瘤的地步。首先，真正受益的只是一部分患者。从国内外的临床研究和我们这两年的经验看，免疫检查点治疗在不同肿瘤中疗效还是差别很大的。比如，尿路上皮癌和肾癌有效率较高，而前列腺癌有效率就很低。而即使在尿路上皮癌和肾癌中，真正完全缓解的比例低于10%，总体受益患者的比例不超过30%。如何筛选潜在获益人群是未来的研究目标。目前结合PD-1/PD-L1免疫组化检测和肿瘤突变负荷（TMB）的基因检测能预测高于50%的治疗敏感性，但仍需要新方法来提高预测效率。其次，免疫检查点治疗本身虽然副作用发生率远低于化疗和靶向治疗，但一旦发生，就来势凶猛，甚至威胁生命。而多数治疗单位对PD-1/PD-L1治疗的经验还非常少，对副作用的应对还不规范、不及时。此外，在一些临床试验中，也发生了肿瘤因治疗而加速进展的病例。所以，免疫检查点治疗虽然给晚期肿瘤患者带来治疗的希望，但也伴随着风险，许多未知因素还有待探索。

辽宁省肿瘤医院泌尿外科一病区已经成功开展经会阴前列腺穿刺活检术。经会阴前列腺穿刺活检术相比于经直肠前列腺穿刺活检术的优势明显，对患者损伤小，患者术后恢复快，术后感染等严重并发症几乎为0，目前在辽宁省肿瘤医院已常规开展。

膀胱癌膀胱灌注化疗后，大多数医生都要嘱咐患者要变换体位。 膀胱灌注后到底需不需要变换体位呢？ 这要清楚两个问题∶ 第一∶是有关化学的问题。什么叫做溶液！溶液是任何一点的浓度都是相同的，灌注的化疗药配制后就是溶液，不会存在药物“沉底”的情况！ 第二：膀胱自身的生理功能。膀胱灌注前都嘱咐去排尽尿液。排尿后，膀胱的容积几乎是零，就是说膀胱里没有空腔，如果灌入30毫升药物，它的容积就是30毫升，也就是说药物跟所有的任何部位的膀胱粘膜都发生严密接触。 该明白了吧！就是说膀胱灌注化疗后根本就不需要变换体位！！！ 患者及家属不明白是可以理解的！ 如果一个专业医生还这样嘱咐患者这么做，是不是有些贻笑大方了？！！！！ 专业医生，别再嘱咐患者要变换体位啦！！！

一、膀胱肿瘤1、保膀胱治疗对于肌层浸润性膀胱癌，以往的诊疗观念是必须要进行根治性膀胱切除术（膀胱全切），但全切术后对于患者性功能、生育和肠道功能等均可能产生影响，导致术后生活质量显著下降。此外，膀胱癌是一种老年性疾病，由于合并症的原因，全切术后出现并发症的风险增加，因此，科室近年来在部分保留膀胱意愿强烈且适合的肌层浸润性膀胱癌患者中，逐步探索性开展了保膀胱治疗，并取得了令人满意的疗效，部分病例更是收获了“神奇的疗效”。2、膀胱粘膜下注射化疗药物治疗早期膀胱肿瘤最令患者困扰的问题就是其高复发率，虽然说早期膀胱癌反复复发如能及时随诊发现处理的话，一般不会影响生命，但其反复复发所带来的患者个人经济、身体、心理负担等仍是最亟待解决的问题。科室一直在努力尝试各种办法来降低患者的膀胱肿瘤术后复发率，近年来科室结合集体智慧，从电子胃肠镜切除息肉的方法中获得灵感与启发，将胃肠镜中使用的粘膜下注射针“移植”到膀胱电切镜中，其经济、廉价、实用，术中在常规电切膀胱肿瘤后，应用粘膜下注射技术，将羟喜树碱直接注射到术区周边的粘膜下，起到比单纯膀胱即刻灌注要更精准、更持久的抗肿瘤作用。同时科室还将该技术继续深化推广，对于浅表性膀胱癌，术中先在膀胱肿瘤基底部周边粘膜下注射羟喜树碱，如肿瘤根部无浸润或浸润不深，肿瘤根部自然与肌层分离，适合的病例在此技术的辅助下能够做到膀胱肿瘤整块切除及取出，减少了肿瘤种植转移的机率。尤其对于既往微小膀胱肿瘤病例，常因肿瘤较小且术中电切刀气化所致无明确肿瘤病理取出，此技术也能使很多微小肿瘤或微小不确定病变性质的肿物顺利取到病理并送检，以便明确病理学的金标准诊断。经科室初步统计，应用该技术的患者膀胱肿瘤复发率较前呈下降趋势。 3、腹膜外“逆时针法”膀胱全切术   膀胱全切术是泌尿外科较大、较难的手术之一，通常术中较为困难且常伴相对多的出血，一般医疗单位常会采取打开腹膜（大部分肠管都在腹膜内）行腹膜内膀胱全切术，这样对于术中的处理能相对简单容易一些，但腹膜内做法会加大术后出现肠道功能紊乱、肠梗阻等并发症的机率。而腹膜外膀胱全切术一直是科室的传统优势技术，病情评估须行根治性膀胱全切的患者，科室通常采用腹膜外“逆时针法”膀胱全切术，这样既能快速断血供（避免大量出血）又能不惊扰肠道，使患者尤其是高龄老年患者术后肠道功能迅速恢复，能够在术后早期就可以启动肠道并逐步恢复饮食，促进患者术后快速康复。二、肾脏肿瘤1、保肾手术治疗肾部分切除术（保肾手术）多年来一直是科室的传统优势技术。科室20余年前就积极开展开放肾部分切除术，使很多患者成功保留了肾脏，但同时也付出了较大切口的代价。到了10余年前，科室积极开展腹腔镜下肾部分切除术（微创保肾手术），使很多适合保肾且意愿强烈的患者既成功治愈了肿瘤、保留了肾脏，又避免了“大切口”的创伤，但腹腔镜手术技术也有局限性，仍然有部分患者因肿瘤生长位置“刁钻”而无法行保肾手术或保肾手术失败风险极大，如肾“芯部”肾肿瘤、肾门附近肾肿瘤等，既往这类患者大多只能遗憾行肾切除术。到了近2-3年，我院引进了全球最新的第四代达芬奇手术系统（机器人辅助下腹腔镜手术），因其机器人的辅助优势（具体参见科室机器人手术展板介绍）使既往一些生长位置“刁钻”的肾肿瘤患者也有了保肾的机会，也让既往评估应用腹腔镜手术保肾难度较大的患者术中切除肿瘤和缝合的难度大为下降，使术中肾门阻断时间缩短，保留了更多的肾功能。如评估条件允许，目前机器人手术是保肾手术的主流治疗方式，也是科室在省内的优势技术之一。2、巨大、复杂的肾肿瘤切除术3、中晚期肾癌的转化治疗及综合治疗中、晚期转移性肾癌我们采用靶向药物（培唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、阿昔替尼、仑伐替尼、依维莫司等）及免疫检查点抑制剂等药物进行序贯或联合等治疗，根据治疗效果评估，效果良好者，可酌情考虑将原治疗前没有手术机会的患者转化为可手术的患者（或评估可行减瘤性手术的患者），效果一般或不佳者，则更换治疗方案或根据精准的个体化的基因检测结果指导后续治疗选择。三、前列腺肿瘤1、保留性神经的前列腺癌根治手术治疗随着前列腺癌早期诊断率及对术后生活质量要求的不断提高，越来越多的患者有机会通过采用保留性神经的前列腺癌根治术在彻底根治性切除前列腺肿瘤的同时保留术后性功能。科室在曾宇主任的带领下，积极开展机器人辅助下腹腔镜前列腺癌根治术，便可以在术中更好的分辨、保护神经血管束（NVB），以便减少、防止术后发生阳痿等性功能障碍，使部分适合保留性神经的患者得到了治愈肿瘤及保留性功能的双重胜利。2、中晚期前列腺癌的全程综合治疗中晚期前列腺癌我们采用去势治疗（戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等）、化疗（多西他赛±铂类）、新型内分泌药物治疗（阿比特龙、恩杂卢胺、阿帕他胺、达罗他胺、瑞维鲁胺等）、PARP抑制剂（奥拉帕利、氟唑帕利等）、放疗、核素治疗、抗骨转移治疗（唑来膦酸、伊班膦酸钠、地舒单抗）等序贯或联合治疗等综合治疗的方式减轻了患者的疼痛、提高了患者的总生存期。治疗过程科室医生全程管理，密切监测患者PSA等重要指标，如出现部分患者迅速耐药，还可根据个体化的基因检测结果，经科室专业解读，指导后续治疗。四、睾丸肿瘤睾丸肿瘤可分为生殖细胞肿瘤与非生殖细胞肿瘤两类。前者多见，占睾丸肿瘤的95%，生殖细胞肿瘤又可分为精原细胞瘤、胚胎癌、畸胎癌、畸胎瘤及绒毛膜上皮细胞癌，但以精原细胞瘤最为常见。睾丸肿瘤一旦诊断明确，必须立即手术治疗。其基本手术为睾丸高位切除术。如术后病理为精原细胞瘤，科室常采用术后辅助化疗或放疗的方式综合治疗，大概率能使这部分患者达到疾病治愈状态。如术后病理存在胚胎癌、畸胎癌及畸胎瘤等非精原细胞瘤成分或提示为混合性生殖细胞肿瘤，因非精原细胞瘤对放疗不敏感，因此在睾丸切除同期或睾丸切除后第2期需行腹膜后淋巴清除术。既往腹膜后淋巴结清扫术创伤极大，通常需要行“通天口”手术，现科室应用最先进的达芬奇机器人辅助腹腔镜技术，仅在腹部行5-6个小孔洞便可以实施该术式，极大的缓解了患者术后的恢复时间及更好的在术中鉴别和保存患者的腹膜后交感神经，以便保留年轻患者的勃起、射精等性功能，术后再结合化疗等综合治疗方式，力争这部分患者得到最大化的受益和生存。五、临床试验治疗科室坚持肿瘤专科医院的特色，始终强调规范化、全程化、综合化治疗泌尿生殖肿瘤患者，摒弃外科医生只会当“手术匠”传统理念，鼓励科室医生成长为“泌尿生殖肿瘤全科医生”。要求科室医生既能精确用刀切除实体病灶，又会精准用药杀灭肿瘤细胞，真正的做到“药刀并除”，使肿瘤患者最大化受益。正是秉持着这种发展及诊疗理念，近年来，科室致力于为肿瘤患者寻找更加前沿、有效的治疗办法，承接了多项国内外多中心的临床试验项目，涉及领域基本覆盖了所有泌尿生殖肿瘤的亚学科，为我院乃至东北地区的泌尿肿瘤中晚期患者提供了进一步有效治疗、延缓疾病进展、提高生活质量、重获新生的机会。以近年来热门的“抗癌神药”免疫检查点抑制剂（PD-1）为例，科室在2016年便承接了相关的全球性多中心临床试验，招募了晚期转移性尿路上皮癌患者共11名，这些患者不但得到了最新的免费的抗肿瘤治疗机会，截止目前还仍然有4名患者因为有幸参加了该项临床试验而使晚期癌症达到基本治愈。而在2019年国内大部分泌尿外科医生刚刚接触PD-1抑制剂治疗泌尿肿瘤的时候，科室已经将相关临床经验总结成文发表于国内医学核心期刊上，成为了该领域临床应用的领路人。目前，科室的在研项目约10余项，在东北地区的泌尿生殖肿瘤新药临床试验及临床应用领域处于领先地位，获得国内外同行的高度认可。

前列腺癌是威胁老年男性健康的主要疾病之一。在西方，前列腺癌一直是老年男性的重要杀手，发病率和死亡率都位列前排。本来亚洲包括我国的前列腺癌发病率是全世界最低的，但是这几年，我们在临床上能明显感觉到前列腺癌发病率在迅速增加，尤其是在一些经济发达的大城市，如北上广深等。我们常说，东亚地区前列腺癌发病率升高是因为，在这些地区，几十年的经济高速发展，人们生活水平提高，平均寿命显著延长，生活节奏加快，饮食习惯日益西方化。也就是说高龄与西化是前列腺癌的罪魁祸首。但实际是，这些说法并不是建立在很明确的科学证据基础上的，是人们根据一些现象推断的。比如，很久以前一项研究就发现日本人本来前列腺癌发病率不高，但移民到美国之后，经过2-3代的融入，前列腺癌的发病率竟然和当地人差不多，所以人们就推测是环境因素包括饮食因素可能引发前列腺癌。在这基础上人们就推测可能是东亚人总喝的绿茶，或总吃的豆制品有防癌作用。但经过几十年的科学研究也没有找出确切的证据证明绿茶和豆制品对前列腺癌有预防作用。前两天，欧洲泌尿外科学会更新了前列腺癌诊治指南，其中对前列腺癌的发病基础与危险因素做了一个总结，这些都是建立在最新试验证据上的结论，具有很高的权威性。那么下面，我们就一起看看，经过这么多年的研究，到底前列腺癌的发病和什么相关，又和什么无关？一、家族史和遗传因素这个家族史和遗传因素可能是患者和家属比较关心的一个问题。都说癌症是基因病，那基因病是不是就是遗传病？严格说，不能等同视之。只有那些和胚系基因突变有关的疾病才是遗传病。所谓胚系就是胚胎发育最开始的细胞就有的基因改变，他会随着胚胎发育出现在身体的每一个细胞中，其中包括原始生殖细胞。那么随着个体发育、成熟、结婚、生子，保存在生殖细胞中的基因改变就会按一定的几率传给下一代，这样的病就是遗传病。而绝大多数癌症，是在人的漫长的一生中，在机体的某个部位，细胞发生了基因突变，产生了癌，这就是体细胞突变，这样的癌是不遗传的。但实际上，生活中同样的环境中，有的人得癌，而有的人不得癌？这一方面是偶发事件，总有一些事情是和运气有关，比如中彩票和车祸。另一方面，有一些人他虽然没有遗传癌症基因，但他可能遗传了癌症易感基因，比如那些监测体内细胞基因突变和修复突变的基因，如果这些监察基因本身失效了，那细胞发生基因突变和癌变的几率就大增了。就像没了警察和交通法规，车祸虽然还是偶然，但发生几率就会大幅上升。这类的监察基因突变如果发生在胚系，那这个家族成员就会遗传癌症易感性，得癌的几率就会增高。切除乳房的好莱坞影星，安吉利亚.朱莉就是因为家族有BRCA1/2的遗传突变，她母亲和姐妹都得了乳腺癌，她一狠心就先把自己乳房切掉了。回到前列腺癌，我们看欧洲指南是怎么说他的遗传性的：家族史和种族背景与前列腺癌的发病有关，说明前列腺癌是有遗传倾向的。然而，只有一小部分前列腺癌（大约9%）是真正的遗传得来的。他们的特点是家族中至少有3个人得了前列腺癌，或至少2个人在55岁之前就得了前列腺癌。遗传性前列腺癌一般发病较早，但预后和散发性前列腺癌没什么差别。全世界中，还是非洲裔人群发病率最高，他们的癌恶性度也最高。前列腺癌的基因与环境因素的确切机制，目前还是没研究明白。通过全基因组的测序分析，能确定100多个基因位点的突变和大约38.9%的前列腺癌家族遗传风险有关。另外发现，患转移性前列腺癌的患者中有11.8%的人有胚系的DNA损伤修复基因缺陷，就包括安吉利亚.朱莉她们家那个基因，这些人是具有前列腺癌的遗传易感性的。同时指南还指出，胚系的基因突变，比如HOXB13和BRCA1/2，与前列腺癌发病有关。因此对可疑有家族遗传倾向的前列腺癌患者家属，应该做这些基因的检测。（未完待续）本文系曾宇医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

治疗前 分享一个既往的病例，刘某某，男，27岁，体检发现双肾占位，左肾占位较大，大约4.7*5.2厘米，右肾占位略小，大约2.5*2.3厘米；结合CT表现，考虑诊断为双肾肿瘤，恶性可能性大；患者年轻，且为双肾肿瘤，因此双侧肾脏皆需要保留，但左肾肿瘤较大，且位于肾门附近，与肾脏血管关系极为密切，保肾难度非常大；患者走访了很多家医院，都建议切除左肾；患者慕名找到了我，我看过CT后感觉左肾肿瘤保肾有希望，就建议患者住院手术，如果能顺利处理好左肾肿瘤，那右肾肿瘤就比较好处理了。 治疗中 患者左肾肿瘤位于肾门前唇，与左肾静脉关系密切，故选择经腹腹腔镜处理左肾肿瘤，术中首先分离出左肾静脉及2支肾动脉，然后分离左肾静脉至肾门处，并将静脉的2级分支分离出来，之后将左肾肿瘤游离出来，阻断肾动脉，完整切除肿瘤，严密缝合切口，解除动脉阻断后，无渗血。 治疗后 治疗后365天 术后恢复良好，术后第一天即可进食，并下地活动，术后第二天基本恢复正常活动及饮食，术后七天拆线出院；术后病理证实为左肾癌。 术后一年复查CT无转移复发。 随访期间右肾肿瘤无明显进展，患者近期会回来处理右肾肿瘤。

五、睾酮对前列腺癌细胞生长影响的生理学思考睾酮对前列腺癌的发展既是必要的，又是有害的；我们对睾酮到底是要还是不要？这真是一个前列腺癌的“睾酮悖论”，让人难以理解。但这不是人们才注意到的问题，前列腺癌与睾酮的关系在很多方面早就都让人费解。例如，人的睾酮水平随着年龄的增加而降低，但前列腺癌却是在老年人，睾酮水平普遍低下时发病率越来越高。又比如，以前就有人发现，侵袭性前列腺癌的发病率在低睾酮水平的人群中显著增高，包括性腺功能低下和2型糖尿病患者。其实，所有的现象与“悖论”都来自于临床观察，都是宏观考量，当然也都是真实的存在。但要想理解宏观现象，一定要去做微观考察，这是现代科学发展的基础。那么如果我们进入到细胞生物学的微观世界，可能这些“悖论”就可以解释通了。从生物学角度讲，睾酮的重要生理作用是促进前列腺上皮细胞的分化与增殖。所以，没有睾酮，就没有前列腺的发育和正常功能的维持，也就没有了发生前列腺癌的可能（没有前列腺，哪来的前列腺癌）。所以，对前列腺癌患者，切除睾丸或用药物去除体内睾酮，肿瘤细胞就会死亡，同时正常前列腺上皮细胞也会死亡。当然这种死亡不是100%的，总有肿瘤细胞通过变异，不依赖于睾酮了，这些细胞是将来肿瘤复发的根源，也是单纯靠去除睾酮无法彻底清除前列腺癌细胞的原因。睾酮的另外一个重要功能是维持前列腺上皮的生理功能，比如诱导前列腺上皮细胞分泌PSA。PSA是一种酶，被分泌到精液中，参与精液液化过程，对男性生育功能有重要作用。众所周知，血PSA高低一直以来是人们判断前列腺癌有无和进展的最重要的指标。然而，事实上睾酮促进细胞增殖的作用与促进细胞分泌PSA的作用并不是完全画等号的。也就是说，睾酮发挥这两种生理功能的浓度是不同的。有研究显示，低浓度的睾酮促进细胞增殖，而浓度提高到一定程度后，睾酮就不再促进增殖，但却仍可以诱导细胞产生PSA，继续发挥它的其它生理功能。在某些研究中，补充外源性睾酮确实增加人们血PSA的水平，包括健康人群和前列腺癌人群，要知道血PSA升高是我们判断前列腺癌生长和复发的最重要的参考指标。这也是人们认为睾酮替代治疗可能增加前列腺癌患病或复发风险的最直观的依据。现在，通过基础研究，我们知道，提高睾酮水平虽然增加PSA分泌，可能只代表正常前列腺上皮细胞或高分化的前列腺癌细胞生理功能的强化，却不能代表前列腺癌细胞的增殖。换句话说，睾酮治疗虽然升高PSA水平，却不代表促进肿瘤细胞在生长。与此同时，还是来自基础研究的发现证明，前列腺癌的生长需要睾酮，但是需要的是低水平睾酮，也就是说，有点就行，多了反倒不好。因为在体外细胞实验中，我们经常发现给予过多的睾酮会抑制肿瘤细胞的增殖。而且，分化程度越低的肿瘤，对睾酮的依赖性越低，只有那些比较温和的前列腺癌细胞才严格需要睾酮的滋养来生长；恶性度最高的前列腺癌细胞甚至完全不依赖睾酮而疯狂繁殖。临床上，我们也发现，在前列腺癌标本中，Gleason评分越高（分化越低，恶性度越高）的肿瘤往往雄激素受体表达水平低，PSA蛋白表达水平低。这后两点在肿瘤生物学上可以反映肿瘤细胞对雄激素（睾酮）的依赖程度，表明这些低分化、高侵袭的肿瘤对睾酮的依赖是降低的，至少相对于正常前列腺上皮或高分化（惰性）前列腺癌细胞是这样的。所以，只要有一定水平的睾酮（低睾酮水平）就可以维持这些肿瘤的生长了；反过来，如果睾酮水平过高却有可能不利于他们的生长，因为正如我们前面提到的，高睾酮水平不是促进细胞生长而是促进细胞维持生理功能，甚至促进分化的作用。要知道，促进癌细胞向正常细胞分化可是抑制肿瘤生长的最有效手段。所以，从上面的基础研究和临床研究的证据来看，在一定基础上提高人体内的睾酮水平，比如给予睾酮分泌不足患者以睾酮替代治疗，并不能增加正常前列腺上皮细胞恶变的风险，因为原有的睾酮水平（虽然低点儿）足够支撑前列腺上皮细胞的存活和增殖，以及在这一过程中所孕育的癌变事件。另一方面，较低的睾酮水平却是低分化、高侵袭前列腺癌细胞所喜欢的，如果人为地提高睾酮水平可能会抑制这些“坏肿瘤细胞”的进一步发展，这也是在上面的大样本研究中所得出的结论，即睾酮替代治疗降低高侵袭前列腺癌的发病率。这样分析下来，睾酮替代治疗抑制了高侵袭性前列腺癌的发生是具有生物学合理性的。六、睾酮带来的新希望其实，睾酮与前列腺癌的关系是近年来人们非常关注的一个课题。这种既促进又抑制的双重作用激发了很多临床医生与研究者的浓厚兴趣。我记得，大概十多年以前，有个美国学者用一个很漂亮的动物实验证实雄激素受体有些时候是抑制前列腺癌的生长的，并提出了睾酮治疗前列腺癌的设想。当时他显然是被当作异类，虽然他的研究结果无可辩驳，但只被看作是特例，至于用睾酮来治疗前列腺癌更是被人认为是天方夜谭。然而，这些年来，临床与基础研究的积累逐渐让人们认识到了睾酮对前列腺癌发展作用的复杂性和两面性。目前，人们不但认可睾酮替代治疗是安全的：不但不增加前列癌风险，甚至还降低高侵袭前列腺癌风险。更有甚者，据我所知，美国约翰霍普金斯医院的医生们正在开展一项以往看来匪夷所思的临床研究，就是采用高剂量睾酮治疗去势抵抗性前列腺癌，并初步取得了不错的临床结果。他们发现，高剂量睾酮治疗可能促进去势治疗抵抗的前列腺癌细胞分化，从而使它们重新对激素剥脱治疗敏感。我们都知道，去势治疗抵抗是前列腺癌发展的终末阶段，也是致死性阶段，他们所阐述的睾酮节段性冲击疗法可能对这些已被认为是无药可救的患者有用。可想而知，如果成功，这将是前列腺癌治疗领域一个了不起的进展。我相信，目前世界上一定还有其他研究中心在做这方面的工作。可能不久的将来我们对前列腺癌的“睾酮悖论”又会有一个全新的、颠覆性的认识。文献链接：Loeb S, Folkvaljon Y, Damber JE, et al. Testosterone Replacement Therapy and Risk of Favorable and Aggressive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2017;35:1430-1436.

新冠肺炎全球大流行已经1年多了，有的国家控制疫情很有力，有的国家控制起来很吃力，但无论是有力还是吃力，我们最终彻底战胜新冠肺炎还要依靠疫苗。目前，国内外都已经开始接种新冠肺炎疫苗。最近，我接到好几个我以前治疗过的肿瘤患者，询问他们可不可以接种疫苗。我想每一位得过恶性肿瘤的患者多多少少都有这样的疑问。确实，几乎所有的疫苗说明书上都会标明恶性肿瘤患者慎用。这主要是因为，疫苗是公共卫生应急事件的产物，验证其安全性和有效性的人群一定首先是最广大的健康人群，所以对患病人群，例如肿瘤患者，人们是缺乏安全性数据的。但肿瘤患者也是新冠的易感人群，也是急需疫苗保护的，到底肿瘤患者能不能注射新冠疫苗，我今天就简单地和大家聊聊这个事儿。首先，我们需要了解一下疫苗和它的工作原理。疫苗是调动人体自身免疫系统对抗传染性疾病最有力的武器。曾经肆虐人类千百年的大瘟疫都是因为疫苗的发明得到彻底控制，比如，天花、麻疹、霍乱等等。简单地说，疫苗就是利用病原体能够被人体免疫细胞识别的部分作为抗原注入体内，引起免疫系统的识别并产生记忆，当真正的病原体进入体内时会迅速引起免疫反应，在病原体大量复制前消灭它们。这样人们即使接触到了病原体也不会发病。目前，新冠疫苗主要有RNA疫苗，灭活疫苗和腺病毒疫苗。国内正在接种的主要是灭活疫苗。灭活疫苗，顾名思义，就是用没有RNA复制活性而保留蛋白免疫源性的新冠病毒作为疫苗。这种疫苗属于传统工艺，有效性可能略逊于RNA疫苗，但安全性比较好。疫苗注入体内之后，需要人体有一个正常有效的免疫系统才能发挥作用，例如免疫识别系统正常才能识别异种抗原，免疫效应系统正常才能产生特异性杀伤T细胞。那如果一个人的免疫系统功能有缺陷就会使疫苗的作用打折扣，疫苗的保护作用降低；而如果一个人的免疫系统功能亢进，就有可能对疫苗产生比较严重的过敏反应。前者如器官移植患者正在使用免疫抑制剂，那疫苗有可能不起作用；后者如对其他疫苗有过敏史，那疫苗就可能引起严重过敏反应。接下来，我们看看肿瘤患者是个什么情况。其实得过肿瘤的患者并不等于永远都是肿瘤患者。准确地讲肿瘤患者是指体内存在恶性肿瘤病灶的患者。而很多局限性肿瘤患者接受过根治性治疗后没有复发迹象的都不再是肿瘤患者了，这些人对疫苗接种的适用情况应该等同于健康人群。因此，第一类患者属于早期肿瘤，接受了根治性治疗，没有复发迹象，没有正在接受抗肿瘤治疗的可以接种新冠疫苗。例如根治性切除术后的肾癌患者。第二类和第一类患者疾病情况类似，也是接受了根治性治疗的早期患者，但出于防止复发的目的，这类患者正在接受预防性的抗肿瘤治疗，例如膀胱肿瘤电切术后需要膀胱内灌注化疗药物防止复发，而有些膀胱癌在根治性膀胱切除后会进行几个周期的静脉化疗预防复发和转移。这类患者就要分析一下了，对疫苗有干扰的是正在进行的治疗。膀胱灌注化疗实际上不属于全身化疗，膀胱内用药对全身影响很小，也不大可能会干扰免疫系统，所以膀胱灌注化疗的患者等同于第一类患者，可以接种新冠疫苗。而静脉化疗则不同，是全身用药，有可能干扰人体的免疫系统，主要是降低免疫系统的反应性，这就有可能降低疫苗的作用，所以多数疫苗说明书上会说明对于接受化疗的患者建议暂缓接种，或接种灭活疫苗，而不建议接种腺病毒疫苗。因为免疫力低，接种灭活疫苗大不了不好使，但接种腺病毒疫苗有可能不安全。所以这类患者要慎用新冠疫苗。第三类患者是有肿瘤病灶，并正在接受治疗的。例如转移性膀胱癌接受化疗，或接受免疫治疗，转移性肾癌患者正在接受靶向治疗。这一类患者能否接种新冠疫苗主要看治疗方法和患者的身体状态。一般人总认为肿瘤患者就是免疫力低下，这是不准确的。大多数肿瘤患者的免疫系统是正常的，所以肿瘤患者得了感冒也一样自己能好。但对于晚期肿瘤患者，尤其是那些肿瘤比较重，身体状态差的患者，免疫系统的整体功能是削弱的，这样的患者无论是否接受抗肿瘤治疗都不适合接种新冠疫苗。但是对那些身体状态比较好的正在接受抗肿瘤治疗的患者就要分析一下了。主要看他们正在接受哪些治疗，这些治疗是否对人体免疫系统有影响。如果是化疗，那么和第二类患者一样，慎用疫苗；如果接受靶向治疗，没有数据，慎用疫苗；但如果接受的是PD-1免疫治疗，这类患者是可以接种疫苗的。因为PD-1免疫治疗是增强人体免疫系统的活性的。虽然对这类患者接种新冠疫苗是否安全也没用具体数据，但如果参考流感疫苗的安全数据，他们接种新冠疫苗是安全的。此外，前列腺癌患者接受的内分泌治疗也不会影响免疫系统，也可以接种疫苗。总结一下：1，做完根治性治疗没有正在接受抗肿瘤治疗的早期恶性肿瘤患者可以接种新冠疫苗；2，做完根治性治疗正在接受局部抗肿瘤治疗的早期恶性肿瘤患者可以接种新冠疫苗；3，做完根治性治疗的正在接受全身化疗的患者慎用新冠疫苗；4，正在接受化疗或靶向治疗的恶性肿瘤患者慎用新冠疫苗；5；正在接受PD-1免疫治疗或内分泌治疗的恶性肿瘤患者，身体状态良好的可以接种新冠疫苗；6；身体状态比较差的晚期恶性肿瘤患者，无论是否接受抗肿瘤治疗，都不建议接种新冠疫苗。

一、睾酮分泌不足近十年来，人口老龄化涉及全球的人类健康问题。人们活的时间越长，那些与年龄相关的疾病发病率就越高。比如，癌症，糖尿病，心血管疾病。这些都是全球发病率靠前，对人类健康影响最大的疾病。对于老年男性而言（其实女性也一样），与年龄增大伴随而来的是性激素分泌减低，在男性就是睾酮分泌减低。其实男性从30岁开始，睾酮分泌就一直呈下降趋势。有人统计过，男性血睾酮浓度每年以0.4% ~ 2%的速度递减。当然，并不是睾酮分泌减低就会引起临床症状，只有一部分老年人因睾酮降低引发临床问题，这部分患者我们叫作“睾酮分泌不足”。但这部分患者的比例却并不低，有数据显示，60岁男性中睾酮分泌不足发生率是20%，而70岁中是30%。临床上血睾酮水平<8nmol/L就可以定义为睾酮分泌不足。睾酮分泌不足与睾丸萎缩和垂体-性腺轴反应性降低有关，会带来许多临床问题。比如说，性欲低下、肌肉无力、抑郁、性功能障碍等。此外，还有证据表明，有些老年常见病也与睾酮分泌不足有关，比如，糖尿病、肥胖或其他代谢性疾病。因此，针对睾酮分泌不足的治疗越来越受到临床医生的重视。这其中，最主要的治疗方法是睾酮替代疗法，就是给患者补充外源性睾酮。这种办法最直接、也最有效，就像给甲状腺低功的患者补充甲状腺素，或给I型糖尿病患者补充胰岛素一样简单、有效。事实上也是如此，睾酮替代治疗临床疗效非常好，对提高患者生活质量、降低心血管疾病等方面都有多项临床研究证明有效。然而，睾酮替代治疗也有令人不安的一面，一直以来困扰临床医生和患者，那就是睾酮治疗与前列腺疾病，尤其是前列腺癌的关系。二、睾酮与前列腺癌说到睾酮与前列腺癌的关系，那一定要追溯到1940年代。美国临床医生Huggins和Hodges发现了前列腺癌的生长受体内雄激素（睾酮）控制，去除睾酮可以抑制前列腺癌的生长。他们的这一发现后来被授予诺贝尔生理医学奖，这在临床医生中是非常罕见的。这段佳话对泌尿外科医生来讲是耳熟能详，颇为自豪的一件事。从那时起，去除雄激素（睾酮）便一直是治疗转移性前列腺癌的主要手段，到今天也是如此。所以，人们理所当然地认为，睾酮是前列腺癌发生、发展的罪魁祸首，必须小心堤防。这也就不难理解，当临床医生认为某个老年人得了睾酮分泌不足，应该给予睾酮替代治疗时，他首先评估的是，我这么做是否会增加他患前列腺癌的几率。那名患者也会被郑重告知，服用睾酮有可能增加前列腺癌风险，他需要密切监测血液中PSA的水平。我们都知道PSA是前列腺癌比较敏感的诊断标记物，能帮助发现早期前列腺癌。而如果这名睾酮分泌不足的患者恰好得过前列腺癌，虽然经过系统治疗已经治愈了，那他也绝对不会被给予睾酮治疗的。我相信，现在有很多医生还是这么想，这么做的。三、睾酮替代疗法不增加前列腺癌风险但是，临床医学是一门科学，想当然在科学中从来不被承认，科学讲证据，临床实践原则同样建立在归纳证据的基础上。就比如，400多年前所有人都认为重的东西比轻的东西落地更快，但伽利略用实验证明两个铁球是同时落地的。面对睾酮替代治疗是否增加前列腺癌的风险，几十年来人们开展了很多项临床研究。前不久的一项meta分析可以被看作一个阶段总结。这项分析涵盖22个随机对照研究，我们知道这是证据等级最高的临床研究。一共纳入患者是2351例，可以说样本量较大。其结果是，睾酮替代治疗并不增加前列腺癌风险。之前还有一项临床研究包括了更多的病例，是3886例前列腺癌，6438例对照人群，是一项前瞻性研究，证据等级为最高的1a级，结论也是这些前列腺癌患者的患病情况与内源性睾酮水平没有关系。所以说，目前的证据充分证明了前列腺癌的生长虽然无可争议地依赖睾酮，但睾酮水平的高低和前列腺癌的发生、发展却没有直接的线性关系。然而，争议在于前列腺癌是一个病程非常漫长的疾病，往往肿瘤发展要十几、几十年，而大多数目前的相关临床研究随访期都不超过36个月。所以，即便是上述研究的原文作者，下结论时也是非常谨慎，并提请读者考虑长期结果或有不同的可能性。四、睾酮替代治疗降低侵袭性前列腺癌的风险至此，在众多证据面前，人们逐渐接受了睾酮替代治疗不增加正常健康人患前列腺癌的风险这样的观点。也就是说，从肿瘤学角度讲，前列腺癌发病与进展与睾酮水平的绝对值没有关系，不是说这个人体内雄激素水平高，或者接受了睾酮治疗，人为地增加了体内睾酮水平，他患前列腺癌的可能性就大。但另一方面，前列腺癌的生长必须依赖于睾酮的存在，这点是毋容置疑的事实。简单地说，就是没睾酮就没有前列腺癌，但睾酮水平的高低却不影响前列腺癌的发病，这像是一个悖论，我想许多医生会有这样的疑问。最近，美国与瑞典的一个研究团队进行了一项基于人群的病例对照研究。这是个真正的大样本研究，共纳入了近4万例前列腺癌病例，并有近20万基本条件匹配的人群作为对照，其结果绝对具有说服力。结果，他们的研究可谓一石激起千层浪，对大家的睾酮观又进行了一次无情的冲击。因为他们的结论是，睾酮替代治疗不但不增加人群患前列腺癌的风险，而且还降低人们患侵袭性前列腺癌的机会。这种结论着实具有颠覆性。我们知道前列腺癌发展慢、治疗效果好是因为有相当一部分患者的肿瘤比较温和，我们叫惰性前列腺癌。而另一些患者的肿瘤是具有侵袭性的，这样的肿瘤发展快，难治疗，会死人的。所以美国前列腺癌5年生存率超过95%，但每年因为前列腺癌死亡的病例却紧随肺癌，列第二位，就是因为这部分侵袭性前列腺癌患者的存在。因此，侵袭性前列腺癌才是我们真正要治疗的疾病。而这项研究告诉我们，用睾酮治疗，增加体内雄激素水平，不但无害，而且有益，因为他能降低侵袭性前列腺癌的发生率。换句话说，睾酮替代治疗虽然不促进前列腺发生，也不防止前列腺癌发生，但可以使患者发生的前列腺癌倾向于不侵袭的惰性肿瘤，而这种肿瘤是容易治疗的。这无疑是一个对睾酮替代治疗的新发现、新认识。（未完待续）

序：大家好，我是辽宁省肿瘤医院泌尿外科二病区的王喆医生，由于我所工作的医院是肿瘤医院，所以我们每天会遇到很多泌尿系统晚期肿瘤的患者与家属，最近我在病房与一名晚期膀胱癌患者家属交待病情时发生了一段有意思的小插曲———患者家属：王大夫，我爸目前的病情，其他医院的大夫说已经是晚期的膀胱癌了，转移了，而且我们之前在当地也做了六次化疗，最近复查提示转移的病灶又进展了，当地大夫告诉我们没有什么好的办法了，您看我爸还有救吗？王医生：目前您父亲的病情的确是比较晚期了，临床诊断是膀胱癌、肺转移、纵隔淋巴结转移、盆腔淋巴结转移，而且目前病情提示化疗已经失效，按照以前的诊疗观念，可以再试试二线化疗，如果再不行，临床上的确没有什么明确有效的办法了。但2016年开始国际上多了一种新型的治疗办法，不知道你听没听说过PD-1？患者家属：PG ONE？？？知道啊，那个说唱歌手吧，就是李小璐出轨的那个人吧！王医生：哈哈哈……（笑喷ing），不是的，我是说P! D! 1!，一种新的抗肿瘤治疗办法，好多老百姓称之为“抗癌神药”。来吧，我给你详细讲讲，如果你接受这种办法，可以最后再试试这种新的治疗办法。正文：尿路上皮癌在全球是最常见的尿路系统癌症，男性发病比例高，男女比例约3：1，中早期尿路上皮癌多数可通过以手术为主的手段来治疗，但局部晚期或转移性尿路上皮癌通常预后不良，既往常采用手术+化疗+放疗等综合治疗来寻求希望，但近30年来针对转移性尿路上皮癌的系统治疗始终也没有得到突破性的进展，直至2016年5月美国食品药品监督管理局批准免疫检查点抑制剂上市治疗晚期尿路上皮癌，才让全世界的泌尿肿瘤医生再次亢奋起来，如获至宝，PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用让众多患者看到了新的希望。我们常说的PD-1/PD-L1抑制剂汉语全称为程序性死亡受体1/程序性死亡配体1，其已经在多种肿瘤类型中（如黑素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌等）证明了诱导抗肿瘤应答能力，从而提高患者总生存率。2014年，PD-L1抑制剂治疗膀胱癌的前驱试验研究登上了医学殿堂级杂志——《nature》的刊面，而2015年，美国第39届总统卡特更是应用PD-1抑制剂成功治愈了黑色素瘤及所伴发的脑转移，至今92岁仍然健在。 正是因为免疫检查点抑制剂通过部分病例所展现出来的神奇效果，近年来国内外各大医药公司都在加快加紧研究相关领域药物，目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了一共5种PD-1/PD-L1抑制剂，而尿路上皮癌成为最大的“宠儿”，获得了全部这5种药物的临床治疗适应症，从侧面也能反映出PD-1/PD-L1抑制剂对尿路上皮癌的临床治疗效果是获得世界权威专家支持和认可的。而我院作为中国东北地区肿瘤诊疗中心，诊疗观念及诊治方法始终处于区域领先水平，我院泌尿外科二病区在国内著名专家付成主任及曾宇副主任的领导下，秉持我院的优良传统，在区域内率先针对晚期转移性尿路上皮癌患者行PD-1/PD-L1抑制剂治疗，通过病例随访，目前也取得了比较令人兴奋的结果。如许某某的病例，男性，59岁，2017年5月因“左腰痛伴间断全程无痛肉眼血尿半年”为主诉入院，CT显示左肾上极占位病变，累及集合系统，肾门区淋巴结肿大，伴左肾上腺转移，血常规提示血红蛋白69g/L，考虑肿瘤所致重度贫血。2017年6月5日行CT引导下肾穿刺活检术，病理提示（左肾盂）尿路上皮癌。考虑患者为晚期转移性尿路上皮癌，建议患者可试行PD-1抑制剂治疗，患者于2017年9月接受PD-1治疗，用药5周期后，腰疼明显减轻，于2017年11月复查提示肾门部淋巴结及左肾上腺转移瘤明显缩小，在未经补血治疗的前提下复查血常规提示血红蛋白恢复到108g/L，不论是从患者一般状态、实验室检查还是影像学检查上，结果都令人兴奋，目前该患者已停用治疗药物1年余，病情稳定且长期获益缓解中。由于前期试验性使用PD-1药物的部分患者取的了令人满意的治疗效果，且我科室从2017年9月开始承接了多项PD-1药物的全球性临床试验，近年来积累了较多的临床治疗及处理其相关副作用的经验，截止至2019年4月，科室总结了32名临床患者在我中心应用PD-1抑制剂治疗尿路上皮癌患者的经验，客观缓解率达44%，疾病控制率达64%，副作用可控，相关临床经验已发表在国内医学核心期刊上。下图为科室实际应用PD-1抑制剂取的显著疗效患者的影像资料A：左肾盂癌合并左肾上腺转移PD-1治疗前；B：使用PD-1 8个周期后；C：肾盂癌术后肺转移PD-1治疗前；D：使用PD-1 17个周期后；E：输尿管癌术后右腋下淋巴结转移PD-1治疗前；F：使用PD-1 10个周期后；G：膀胱全切术后左盆腔淋巴结转移PD-1治疗前; H：使用PD-1 13个周期后。I： 膀胱癌PD-1治疗前；J：使用PD-1 6个周期后由于目前PD-1/PD-L1抑制剂为新型免疫治疗类药物，前期研发成本巨大，且被批准上市可以治疗尿路上皮癌的药物均为国外医药公司所生产，在中国内地标准化推广应用的最大问题就是经济因素。目前已上市且有尿路上皮癌临床适应症的PD-1/PD-L1抑制剂月均治疗费用约5-6万元人民币。本以为重燃希望的晚期尿路上皮癌患者们，在听到如此高额的治疗费用时，往往又瞬间丧失了信心。幸运的是，目前国内众多生物医药公司正在奋起直追，国内的PD-1/PD-L1抑制剂自主研发及临床试验正在如火如荼的进行中，目前国内已经获批4种中国原研的PD-1/PD-L1抑制剂上市，但截至目前均未获批尿路上皮癌的适应症（相关临床试验已开展，预计部分产品今年可获批）。目前科室仍有进行中的应用PD-1抑制剂治疗晚期尿路上皮癌的临床试验，患者如符合临床试验的相关入排标准，可免费入组参加临床试验，从而免费随访检查、免费应用PD-1抑制剂治疗，参与试验的患者有可能从中获得相关受益，从而延缓疾病进展，重获新生希望。具体事宜可前往辽宁省肿瘤医院泌尿外科二病区详询。