南方医科大学南方医院感染内科科普号

近年引进的超敏抗原检查，提高了灵敏性，从而有利于对临床病情的分析，但却增加了患者更多的困惑。下面跟帖的两位先生，都是服恩替卡韦治疗，病毒转阴、肝功正常，但表面抗原却增高了，这是怎么回事？我曾经在这一栏目贴出过类似博文，似乎远未说清楚，所以想再较详细的解释一遍。用户5882828564先生的跟帖：32岁。患“大三阳”肝炎，服恩替卡韦抗病毒治疗至今10个多月。我一般是在同一市三甲医院每3个月左右复查一次。前两次查HBV DNA从抗病毒前的7次方iu/ml降到检测值下线(参考值<< span="">5.0+02iu/ml)，肝功、血常规、肾功、B超、AFP都已经正常。表面抗原前几次逐渐降低，但这次检查反而增高了，也与其他检查结果不一致。3个月前查表面抗原1499.73iu/ml，这次是2038.10(参考值都是<< span="">0,05 iu/ml)。这里医生说是我吃药时间延迟或吃到假药引起的（我和医生说这两个月间有3次吃药时间晚了4小时左右吃的）。还在他们医院开了一个月恩替给我，让我不要吃其它地方买的药，一个月后再来检查看看。他这些说法令我有些纠结！问题：表面抗原升高了，是吃药时间延迟或吃到假药引起的，还是另有原因？(2015-04-03)hi之乎者也先生的跟帖：两年半前开始服恩替卡韦。现在转为“小三阳”，病毒量低于检测下线，肝功正常，B超也未见肝纤维化。每3、4个月就检查一次，每次检查都是上述结果，但是乙肝表面抗原滴度越来越高，从最初发病200，发展到现在5000多，单位不记得了，但可以保证都是同样的抗原单位。请问：这个表面抗原滴度提高有什么意义？听有的医生说，表面抗原滴度代表肝内乙肝病毒的数量，那不是代表我肝内病毒越来越多？会不会对肝脏越来越不利？博主说：超敏表面抗原在“大三阳”病毒水平很高的感染者可高达十多万、一般也有几万iu/ml，反映肝细胞内的病毒水平；“小三阳”病毒中等水平(如5、6次方iu/ml)的感染者一般也有几千iu/ml，反映肝细胞内的病毒水平、也反映病变的程度。因为只是‘反映’、而不是‘表达’，当然不能很准确；但当前还无法检测肝细胞内的病毒水平，大致了解可能的病毒情况，还是有意义的。超敏检查非常灵敏、却并不准确。增高或降低几百、甚至几千单位可以是允许的误差，超过半次方(0.5 log)相当于原来的三分之一，才有意义。核苷类药只是清除复制中的病毒，对肝内病毒影响很小，而且都不直接作用于抗原，即使一线药物恩替卡韦和替诺福韦改变也很缓慢，所以只要每年检查1次就可以。但在治疗期间别的指标都有好转，表面抗原反而增高，肯定无此可能。肝炎患者在派罗欣治疗中每3个月降低1/3(相当于0.5次方)，才算是有效的数据之一；治疗有效的患者，表面抗原低于1000iu/ml，复发的显著较少。国际通用的是亚倍试剂<0.05 iu/ml才是阴性，因为数值太高，必须由仪器稀释，验单报告>250 iu/ml，不做到头，等于定性结果。最近引进的罗氏试剂，<1.0 iu/ml是阴性，结果相差2个0，结果的数据当然会大很多，而且无法折算。有些国产试剂报告的数据也很大，不标明出处、与通用的超敏试剂鱼目混珠，也未经国内测试统一。本文系骆抗先医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

乙肝病毒已在国内流行半个世纪，抗病毒治疗开始于上世纪90年代初的普通干扰素、90年代末的拉米夫定。前30年只有中医药和降酶药，病毒持续存在，累积了大数量的慢性活动性肝病，感染群体的年时渐老，当前肝硬化和肝癌多发。我们失之于前，必须慎之于后，然而，现况仍很严峻。高危筛检和尽早根治是务实的措施。【用户5523275682先生的跟帖】2016-02-10我今年34岁,已婚有子。爸肺癌，妈食道癌。我十多年前发现乙肝“小三阳”，最近5年体检ALT都异常，有脂肪肝，未抗病毒治疗。15年6月ALT 65、AST44、GGT 73 U/L,HBV DNA3次方(iu/ml)，HBsAg 16 378 iu/ml。肝穿G1S1，肝硬度5.3 kPa。8月ALT 74、AST 43、GGT:55U/L,HBV DNA<< span="">500(iu/ml)。16年1月ALT 168U/L，HBV DBA2x3次方(iu/ml)。我适合抗病毒治疗吗？【博主点评】病毒定量国产试剂低于检测限～3次方iu/ml；长期ALT偏高，可由脂肪肝引起。但最后一次ALT168U/L，超出脂肪肝的一般水平，只查到1次，须复查。确定转氨酶增高，只要病毒阳性，就可诊断肝炎。肝穿刺G1S1轻度肝炎，抗病毒治疗在两可之间，用干扰素稍嫌不足，一线核苷类药药效很强，也会有效。最重要的考虑是父母都有恶性肿瘤，应该降低抗病毒治疗的门槛。任何恶性肿瘤，都有遗传风险；当然，肝癌的风险更高。肝病越重，肝癌的发生率越高：发生肝癌的患者中，肝硬化占80%，失代偿性肝硬化最高；肝炎占20%，多有纤维化。核苷类药治疗慢性乙型肝炎绝大多数有效，只可能降低、并不能完全避免肝癌发生。如果干扰素治疗有效，由于免疫水平提高，绝少发生肝癌。但是“小三阳”肝炎由变异病毒引起，复发率非常高，除非HBsAg很低，有望争取抗原/抗体转换，但HBsAg 16 378 iu/ml，难以抱此奢望。替诺福韦药效最强，可能肝癌发病率较低。乙肝疫苗预防HBV感染是肝癌最初的一级预防；对感染病例及早规范治疗，抑制病毒活跃复制和阻止重度慢性肝病进展，应该是肝癌的二级预防。【李红女士跟帖摘要】2016-04-18我母亲，61岁。有乙肝病史。1997年因胆结石做了胆囊手术；2009年胆总管结石，又做了一次手术。2010年肝硬化，当地医生用了阿德福韦酯，一直到现在。吃抗病毒药期间，每次检查肝功能、HBVDNA，都是在正常范围。这个月去检查，B超显示肝脏有个41x31mm的结节，进而做增强CT，呈“快进快出”，结果就是肝癌！这么办？【博主点评】两次胆系去石，可能是微创手术，视野很小，没有观察肝脏。次年临床表现肝硬化，然后用阿德福韦治疗，此药药效较弱、老人有肾损风险。最近B超发现小结节，CT增强检查呈“快进快出”，这是肝癌的典型表现，癌体大41x31mm，已经不是≤20mm、在原位的“小肝癌”，虽然影像查不出扩散，但有研究表明：在显微镜下手术切下少数患者的癌旁组织，可能看到微小的卫星癌灶，附近的门静脉小分支可能看到扩散的癌细胞团，难以保证根治。过去2次胆系微创，老人可能经不起手术，建议先做介入栓塞加局部化疗，无痛苦，癌肿会缩小，再做射频消融。极大多数效果较好。诊断清楚，尽快做介入治疗。抗病毒药立即换用国产恩替卡韦。她的跟帖只有139字，我的分析未必准确。通过这一案例，我主要想介绍肝癌高危人群的筛检问题。历来认为肝癌是凶险的疾病，然而，筛检能检出小肝癌，小肝癌可以根治。发生肝癌在6个月内不会大于2公分，所以只须每6个月检查。不到2公分的小肝癌B超可能漏诊，约有五分之一的肝癌患者甲胎蛋白阴性，所以筛检必须联合两者。B超联合甲胎蛋白每6个月在高危人群中的筛检，使城市大医院就诊的肝癌病例有结构性改变，当前发现的一般都是小肝癌，这些病例才有可能争取根除性治疗。自然史研究表明极大多数小肝癌较高分化(癌细胞分化越高，恶性程度越低)，尚未侵袭肝内小门静脉，也没有卫星病灶。手术切除和射频消融并列为根治性治疗。如果李红女士的母亲在发现肝硬化时开始，坚持每6个月定期检查B超和甲胎蛋白，不会超过2公分的小肝癌，只要做射频消融就能根治。本文系骆抗先医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

好像乙肝妈妈有不同的QQ群，用户5883296230女士跟帖所反映的是准妈妈的一些问题。我在博文以及回复中已经说过不少，其实她们也很关注，已经懂得很多，她们是访问我《博客》最热情的群体之一。今天正好是母亲节，把历来所说的再整理补充。【用户5883296230女士跟帖摘要】2016-05-02我是“大三阳”妈妈，按您的指导在28周开始服替比夫定，服药前检测病毒8次方，目前孕39周也就是马上临产了，真的谢谢您让我相信我也能生下健康的宝宝，我在的医院建议我剖腹产而且不能喂母乳，一直那么说，现在在婆婆家里压力好大，还好老公一直看您的博文，我和他都坚信您说的方案，一直走下去。现在有几点担忧，也是乙肝妈妈群里很多面对的问题：1、分娩停药后母乳，假如生完第一个月内查出肝功能不正常是继续母乳观察（两周检测次肝功能），还是先停母乳等正常了再喂，因为您给的是连续三个月不正常需要后续继续服用恩替抗病毒，刚开始轻微肝功能不正常该怎么办?肝功能值在什么数据下需要停母乳喂养呢？还是刚开始不正常可以不用管他？2、有什么办法可以降低分娩后肝炎发生的概率呢？3、感觉很容易被宝宝咬破乳头的，乳头破了后还可以继续喂养吗？4、目前医院好像给宝宝打的是100单位免疫球蛋白5毫克的乙肝疫苗。大三阳妈妈的宝宝是不是打10毫克的乙肝疫苗母乳更安全？我已按题依次回复，【博主评说】肝炎妇女备孕前药物选择肝炎初发只想用降酶药是不明智的。降酶后只是暂时缓和了病情，一般都须在备孕前停药，停药后大都会反弹。肝炎发病后抗病毒治疗无可替代。长效干扰素是年轻姑娘的专利，从等待治疗时机到能够备孕须预期2年，可能无效时间枉自蹉跎。急于生育只能用核苷类药，最安全的是替诺福韦，大多数服药3个月转氨酶稳定正常可以备孕，到妊娠末期早已病毒转阴，孕妇健康，阻断了宫内传染，新生儿只需注射常规疫苗，自然分娩，可以母乳喂养。预期明年国产药上市，药费不超过国产恩替卡韦。近2年检查青年患者超过千人，尚未发现肾功能异常，长期服药也绝不耐药。正在服用恩替卡韦的患者，换用替诺福韦后3个月才可以备孕。受孕困难，须用妇产科激素调理的可以同时用替诺福韦。需试管受孕的也可服替诺福韦。孕妇乙肝携带者阻断母婴传染最近我们检查“大三阳”、病毒≥6次方copies/ml、不知道预防服药的20多位产妇，24小时内的新生儿有3名血液检出乙肝病毒，宫内和围产期新生儿感染率>10%。“大三阳”、病毒≥6次方copies/ml的孕妇携带者，从28周开始服拉米夫定/替比夫定到分娩停药，经检查的几位病毒都能降低2次方copies/ml。我门诊十多年来指导孕妇携带者无数，至今未发现新生儿感染。不要用替诺福韦，只要超过12周，理由见后面。误区1：妊娠末期孕妇注射乙肝免疫球蛋白预防传染，这一方法曾刊登在国产的英文杂志，也曾在国内广泛应用。请想一想：血液中还没有病毒的新生儿，体重3公斤多一些，1针球蛋白(就是表面抗体)注射后即刻预防有效；孕妇60～70公斤，血液是体重的7%，病毒有几百万(6次方)～几亿(8次方)copies/ml，100单位的球蛋白会有用吗？误区2：剖腹产比自然顺产能降低母婴传播率，然而，新生儿都是从母血中抱出来的。不见红的微量血清都有传染性，剖腹产与自然顺产会有差别吗？分娩后肝炎乙肝病毒慢性携带的几十年中约25%会发生慢性肝炎。妊娠并不明显增加肝脏负担，在此期间发病的也在25%的范围内，分娩后6个月内发病的超过40%。为何？父精母卵，胎儿的一半遗传基因来自父亲，相当于子宫内的异体移植。从小动物就是雌雄杂交，千万世代的进化，避免了移植排斥。怎么可能？妊娠期自然抑制免疫，雌性激素转换为黄体酮，保护胎儿不会流产。用药效过强的替诺福韦、或服药时间过长，停药后反弹的可能性较大，会提高分娩后肝炎的发生率。关于母乳的争议请参考早年的博文《“大三阳”的母亲能哺乳吗？06年12月》、《“大三阳”的妈妈，你还不放心喂奶吗？08年3月》。胎儿从真空的子宫出生到空气。水、人体、衣物到处都有微生物的大千世界，只有母乳可以提供婴儿能接受的各种抗体，母乳对小儿的健康极其重要。所以世界卫生组织极力推荐母乳喂养。然而，我知道：，如用户5883296230女士接受母乳喂养的只是少数，她老公也是这一《博客》的读者，可能小俩口曾经深入的讨论。虽然母乳很有理，怎经得起周围的人大都反对。我很无奈，为乙肝妈妈的婴儿深感惋惜、遗憾。本文系骆抗先医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

医生在做肠胃的某种操作时意外发现了肝硬化，除了“两对半”标志有慢性乙肝，血液病毒检查都阴性，肝功能正常，需要抗病毒治疗吗？听风引先生的跟帖：我今年61岁。三十多岁时做过胃大部切除术，2004年因胃吻合口炎，检查发现静脉曲张(博主注：原文未说明胃镜还是手术发现)，医生怀疑肝脏有问题，进一步检查出乙肝、早期肝硬化。近几年的检查中，“两对半”都是1、4、5项阳性，HBV-DNA都阴性，甲胎蛋白都正常。近几年的彩超检查结果基本一致，有时不同的是：包膜欠光滑、边缘欠整（或呈踞齿状）。请问：这种情况该怎样治疗，是否需要抗病毒治疗？如果需要抗病毒，该如何用药？（2016-04-24）【博主分析】没有症状、不知道有慢性乙肝病毒感染，经过潜在的携带、肝炎，发生了肝硬化，未经治疗，最终发现时病毒已经转阴，肝功也已经正常，但“两对半”中的表面抗原标志肝细胞中还有乙肝病毒，B超或CT检查肝硬化仍然存在。这种情况称为“肝炎后肝硬化”，炎症已经消除了、活动性肝硬化成了非活动性的，不再发展，也难以完全恢复。这种慢性肝病的特点是炎症活动较轻，在十余年、甚至数十年中潜在发展而成肝硬化，又经过多年、缓慢地自行清除了炎症，肝硬化只是慢性乙肝病毒感染的“后遗症”。其实肝炎后肝硬化并不少见，如果听风引先生没有胃病，可能终身不会发现，或许偶然检查出“小三阳”，不做进一步检查，以为只是恢复期的慢性乙肝病毒携带。血液检查没有病毒复制，当然无须抗病毒治疗。极大多数是轻度代偿性肝硬化，可能有轻度脾大、个别甚至有轻度脾功能亢进，血小板稍稍减少。有并发症的须按病情相应对症治疗。抗肝纤维化治疗并无确实效果。但可以服用一些肌苷、维生素类保健性药物。也可能发生肝癌，所以重要的是长期每6个月检查B超和甲胎蛋白。本文系骆抗先医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

慢性乙肝患者同时发生慢性肾功损伤都较常见，对这样的患者如果需要抗病毒治疗，只能用恩替卡韦。正确使用恩替卡韦并不容易。用户5900548179先生的跟帖：我25岁，乙肝“大三阳”，没有抗病毒。之前ALT和AST有过轻度偏高，数值大概在60 U/L左右，都没到参考高值的两倍。目前只是胆红素稍微有点高，其他正常。我肾功能不全，肌酐110μmol/L左右，肾穿提示轻度细膜增生，肾小管没有明显萎缩，肾间质病变轻微，但是尿钠和微球蛋白都偏高了。医生判断是肾小管出问题，因为我5年前吃过好长一段时间中药。其中马兜酸铃有肾毒性。肾穿刺未见明显的肾小管病变，排除了药物性肾病。肾小球中没有发现乙肝病毒及其抗原，也排除了乙肝相关性肾炎，是轻度的慢性肾炎。肝硬度9.3 kpa，尽管肝脏有点纤维化，但是肾脏有问题，目前还不敢轻易抗病毒。吃扶正化淤胶囊能逆转肝纤维化吗？(2016-04-11)【博主分析】怎样看血肌酐的正常值？患者没有注明，我院的正常范围是53～123μmol/L，须按年龄判断,范围的低端是小儿的、高端是老年人的正常值，按患者的的年龄正常应该＜90μmol/L，他110是明显增高了。肾穿刺是为了排除药物性肾病和乙肝相关性肾炎，结果是轻度的慢性肾炎。患者“大三阳”肝功正常，没有提供当前的乙肝病毒水平，慢性乙肝病毒携带，目前无需抗病毒治疗。为了阐明问题，姑且假定他的病毒定量≥5次方copies/ml，非常需要做超敏E抗原检查，假定他的E抗原≤300s/co，不是“十足的大三阳”，结合肝硬度9.3 kpa，他应该开始抗病毒治疗。对于有慢性肾功不全的患者，唯一的抗病毒药物是恩替卡韦。因为此类患者都有不同程度的免疫低下，拉米夫定或替比夫定单药容易发生耐药，耐药了几乎无药可治，恩替卡韦会交叉耐药，而联合阿德福韦，众所周知，因其肾毒性对肾损的患者是禁忌的。肝病初治最好长期用恩替卡韦；拉米夫定耐药的患者只能每天2片恩替卡韦。轻度慢性肾炎，要爱护肾脏，绝大多数药物都由肾脏排泄，说实在，慢性肾病很难治，为减轻肾脏负担，尽量不用不必要的药物。中草药很多是生物碱，分子量较大，最好不用。用户5713177701先生跟帖：35岁，乙肝大三阳多年。2000年出现肝功能异常后，经保肝降酶治疗肝功恢复正常，后来有时肝功不正常时断断续续吃过一些保肝药。现在得了过敏性紫癜，今年9月份检查尿检中有隐血、肝功和肾功正常、HBVDNA荧光高敏3.52E+06copies/ml。过敏性紫癜以后要是累及肾脏的话，要用激素治疗，乙肝病人激素治疗前要抗病毒一起开始。想问下骆老我想治好紫癜后再用恩替卡韦长期抗病毒、免得跟激素一起引起恩替耐药。这样可以吗？(2015-10-05)【博主分析】过敏性紫癜是一种风湿病，如果发生肾炎，有时病情很重，可能发生急性肝衰竭，有时肾上腺糖皮质激素治疗是救命的。慢性肾病是一种免疫虚损性疾病，有免疫细胞损害使其功能低下。有些在患免疫虚损疾病前已有慢性HBV感染、或患免疫虚损疾病后新感染而成为慢性HBV感染者。病毒复制水平较低，大多数HBeAg阴性，甚至是隐匿性感染。由于免疫虚损，肝脏病变也处于静止状态而常被忽视。但在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物时，诱发病毒复制发生轻重不等的复活性肝炎，病毒可能急速飙升，导致严重的肝脏病变。必须同时或先用恩替卡韦，如果没有用恩替卡韦预防性治疗，严重的复活性肝炎可能发生灾难性后果、如果较长期激素治疗，并用的恩替卡韦可能耐药，有一位这样的患者初治就用恩替卡韦，每天1片7个月就耐药了，为防止耐药必须每天2片。

前天门诊从安徽来了一位长期服阿德福韦发生重度肾毒性的患者，很少见。此后又几度换药都不妥当，拖延经2年仍无好转，他愿意将自己的艰苦过程披露与网友分享。正好前些日子一位病友跟帖希望我就各种核苷类药相互换用的注意事项做个专题回答。门诊患者刘先生的病历摘要：40多岁(?)，乙肝“大三阳”20年。拉米夫定单药治疗2年，耐药后换用阿德福韦。阿德福韦单药治疗7～8年后开始出现肾毒性，肌酐增高，骨痛，血磷明显降低。换替比夫定单药治疗半年，期间骨痛症状消失，但ALT增高到300 U/L，HBV DNA反弹到6次方copies/ml(博主：因与拉米夫定交叉耐药)。换恩替卡韦+半片阿德福韦半年，又骨痛、较轻，HBV DNA阴性，肝功正常(博主：虽恩替卡韦也交叉耐药，因比替比夫定药效强很多，短期内尚未出现耐药)。2015年4月换用替比夫定+半片替诺福韦，骨痛，再改替比夫定+1/3片替诺福韦至今，骨痛加重。血常规、肝功正常，B超未见明显异常。2016-0408来门诊肌酐增高124μmol/L(53～123)，尿酸降低151μmol/L(208～428，男性正常应该＜250)。血胱抑素C 1.49 mg/L(正常＜1.25)。病毒精确定量：130.5copies/ml(＜400算阴性)，超敏HBsAg13994、Eag1295 iu/ml。(2016-04-08)【病例分析】阿德福韦的肾毒性有什么表现？肾脏实质是由肾单位组成的，肾单位有肾小球和肾小管构成。肾小球中包裹一团血管，下接一条肾小管，尿液排到肾盂，再从输尿管到膀胱。肾小球过滤血液中的废物，难免会有一些有用物质被滤掉；近端肾小管能把有用的物质重新吸收回血液。慢性肾炎主要是肾小球病变，他们是肾内科的患者。阿德福韦的肾毒性主要损伤近端肾小管，从肾小球来的β2微球蛋白吸收减少，使排出的尿液中含量增高。近年来阿德福韦的肾毒性已被逐渐认知，服药5年以上的患者经24小时尿液检查，约有1/3的β2微球蛋白增高。很少数毒性严重的患者，肾小管重吸收功能更低，大量钙磷排尿丢失，从而发生软骨病(骨质疏松症，活动期有骨痛)。如果损害肾小球，血肌酐和胱抑素也会增高。请注意怎样看血肌酐的正常值：如我院的正常范围是53～123μmol/L，须按年龄判断,低端是小儿的、高端是老年人的正常值，按刘先生的年龄正常应该在＜90μmol/L，他124是明显增高了。血肌酐可因肉食或体力活动而增高，这些并不影响血胱抑素C，同时检查可参照。血尿酸与食物代谢有关，如果从肾功能的角度、怎样看血尿酸呢？肾小球病变难以滤除应该增高；肾小管病变重吸收回血减少，应该降低。刘先生明显降低，所以他以肾小管病变为主。血磷易受饮食影响，稍降低没有意义。肾小管病变重吸收回血减少，应该明显降低。刘先生阿德福韦肾毒性为什么这样重？许多患者是曾经拉米夫定耐药、加阿德福韦的，联合使能较长期稳定。因其较稳定而更长期用阿德，当前多数肾毒性是这样发生的。极大多数阿德福韦的肾毒性很轻微，只有24小时尿液的β2微球蛋白增高而检出。许多人没有认知，甚至有些症状也未警惕，直到明显的软骨病才发现。我也是在3年前国家食药局检出2例在央视公布后，才从国外文献的艾滋病报告中知道病变细节的。记住：耐药一旦发生永不消失。刘先生换用替比夫定单药，因其与拉米的交叉耐性，在换药后肾毒性正在恢复时，6个月内病毒反弹。他的医生知道恩替卡韦也与拉米有交叉耐性，可能好心为省钱，用1片恩替卡韦还加半片阿德。已经有活动性软骨病，肾毒性已经相当严重了，怎么还敢用阿德福韦！可能还是为了省钱，于是换用1片替比夫定加半片替诺福韦，半片替诺福韦还是继承了阿德的肾毒性，骨痛加重而远来广州。治疗方案必须依据临床试验的结果，只能谨慎稍作变动，不能独出心栽。但是当前，不规范治疗知多少，无可奈何欲无言……。阿德福韦换药的建议阿德福韦药效较低，长期也会耐药，重要的问题是肾毒性：虽然重度的很少，尿检异常的却较广泛，已经服用过5年的患者应该换药。拉米夫定耐药的规范救治是换替诺福韦。替诺福韦也有肾损害，非常轻微，我门诊已检查服此药1～2年的数百患者，年轻者尚未发现24小时尿液的β2微球蛋白增高，超过40岁的随年长而异常者增多，可能与肾动脉硬化相关。虽然替诺福韦对年轻患者的肾影响绝少，替诺福韦可继承阿德福韦的肾毒性，换用前须先做尿检、或用恩替卡韦3～6个月过渡。年长者尤其需谨慎检查。附言：核苷类药如何换药用户2698670722的跟帖：我仔细看了这一周第1、8、29的评论，发现都是关于换核苷类药的事，骆老能作个专题回答吗？1. 有医生说就恩替、替比、替诺间换来换去易产生耐药性(替比包括中断前后, 用的时间全加只用6个月)？2. 可能大家主要关心从耐药性，看低档、高档能否互换？3. 各药互换应注意问题(如我没记错的话骆老曾说过替诺与阿德互换要注意肾功能)？4. 各药互换对怀孕的影响以及换药到受精怀孕的最佳时间间隔(备孕前想换药如恩替换成替比或替诺)？(2016-03-14)答复：1. 二线药(拉米夫定、替比夫定、阿德福韦)发生耐药须超过最短极限，如拉米夫定6个月内极少耐药，如超过1年耐药率约20%；替比夫定9个月内很少耐药，如超过1年耐药率约10%；阿德福韦1年绝少耐药，2年1.6%。3年3%。提前换药，以后再用须累计过去的用药时间。初治用恩替卡韦绝少耐药，用拉米、替比夫定即使尚未耐药，也有很少数患者换用恩替卡韦几年而耐药，也属于叠加效应。拉米夫定、或替比夫定与阿德福韦联合不耐药，但国产恩替卡韦单药、比拉米夫定加阿德福韦两药的药费差不多，何必不用一线药？2. 二线药可直接换一线药；一线药已用1年病毒转阴也可直接换二线药，很少情况须先联用3个月。3.一线药可以随时互换。阿德福韦换替诺福韦须先做尿检、或先用恩替卡韦3～6个月过渡。4. 用恩替卡韦或阿德福韦的男女患者，须换药3个月才能备孕，女性尽可能全程用替诺福韦；男性也可换替比夫定，怀上后直接换回恩替卡韦。

“小三阳”乙肝病毒感染只有肝炎或肝硬化必须抗病毒治疗，不能漏诊，因为80%的肝硬化和肝癌是“小三阳”；也不能误诊，因为服药时间非常长。多数“小三阳”肝炎有持续转氨酶增高，诊断不困难；困难在于许多“小三阳”肝炎、甚至肝硬化转氨酶可以长期正常。请看下面的两位患者的困惑：【美人老杨2013先生的跟帖】(2015-03-28)我今年39岁，是2012年体检查出来是小三阳。医生说“可以吃药也可以不吃药”(博主注：恩替卡韦可吃可不吃，不确定当时肝功是否正常)，我想还是吃吧。开始吃恩替卡韦四年多了，一直以来肝功能全正常。我最近检查单给你看：表面抗原从5千多降到1723.73 iu/ml，其余都正常，我想请教我可以停药吗？【博主回复】如果确诊肝炎，须服药到表面抗原/抗体转换，才能考虑停药。如果没有肝炎发病而错误服药，应该停药，但有40%可能反弹而发病，停药后1年内须每个月检查肝功。【星语星愿女士的跟帖】(2015-03-28)我33岁，已婚已育。1997检查发现一直是“小三阳”，多年来病毒DNA<1000< span="">(未注明单位，从数字看可能是copies/ml)，转氨酶正常。B超也每年检查，一直提示未见异常或只是回声粗。没有治疗过。2014年3月病毒精确定量2.39E+03(未注明单位，进口试剂检查应该是是iu/ml)，表面抗原(雅培)14 960 iu/ml；同年7月国产试剂DNA<500< span="">(未注明单位，从数字看可能是iu/ml)，表面抗10 946 iu/ml，肝功和血常规正常，CT平扫描脾大。2015年1月DNA2.19E+03(未注明单位)，肝功和血常规正常。CT平扫：肝脏轮廓欠规整，局部轮廓僵硬，比例协调，肝门裂略宽，脾稍大，密度如常。提示：慢性肝损害改变，脾稍大。从15年2月开始吃博路定，吃了3个月后停药(在《博客》上咨询过您)。15年5月停药检查，精确定量DNA<20< span="">iu/ml,表面抗原9580iu/ml，肝纤维化扫描5.3 kPa。15年9月肝功、病毒和甲胎蛋白都正常。16年１月ALT19、AST45(正常高值<35) U/L，DNA1.02 E+03copies/ml；2016年3月肝功正常，AFP 8.9(0-13.4)ng/ml DNA3.65E+03copies/ml，CT平扫描述与上次相同，脾脏7个肋单元。请问：１我现在是3次方要接着观察还是重新开始吃药？２一直AST>ALT,其中有次AST超过正常值有问题吗？3 AFP处于较高值，比几年前有升高，有问题吗？【博主回复】转氨酶在正常范围，AST>ALT没有意义。甲胎蛋白也是在正常范围内的数据波动仍是正常的。转氨酶正常的“小三阳”，诊断肝炎主要依据病毒定量，2014年3月至今2年都在3次方波动。转氨酶正常的“小三阳”肝炎诊断：女性33岁，国产试剂检查病毒≥ 5次方copies/ml才够诊断红线。两次CT平扫：“肝脏轮廓欠规整，局部轮廓僵硬，肝门、裂略宽，脾7个肋单元”，只是轻度异常，可增加1项诊断权重，结合病毒定量3次方copies/ml，还是不够诊断红线。如果CT诊断轻度肝硬化，只需病毒阳性，就可抗病毒治疗。【病例分析】如果谷丙酶超过正常高值(如40U/L)的1.5倍(60U/L)持续3个月以上，除外其它原因，只要病毒阳性，就是“小三阳”肝炎，诊断不难。转氨酶正常的“小三阳”肝炎临诊必须谨慎，漏诊可能耽误成肝硬化，慢性携带病毒水平较低，错误治疗病毒也能很快降低，但长期治疗最终大都无效，患者损失很大。在门诊亲见患者、亲看验单，有时还不能确定，须一段时间的检查观察。在网上除非病毒水平超过诊断红线，并已清楚说明有无权重因素(大于40岁、近亲恶性肿瘤、肝纤维化、脾大、血小板减少)，才敢诊断。对许多说得不清楚的患者我只告知诊断原则，不敢确定诊断。上面第一位患者没有说明治疗前的转氨酶是否增高(持续时间和增高幅度)、甚至没有提治疗前的病毒水平，不知道能否诊断肝炎。他传达医生说“可以吃药也可以不吃药”，恩替卡韦岂是可吃可不吃的药?!是肝炎就必须吃！不是肝炎就不能吃！跟帖很短，问我能否停药？如果只是携带最终大都无效，应该停药；如果确已肝炎发病，停药大都会反弹、前功尽弃。星语星愿女士写的较详细，肝功正常、诊断须依据病毒，精确定量≥ 5次方copies/ml、国产试剂须≥ 4次方copies/ml，还须复查确定，多数检查结果她未注明单位，1 iu/ml = 5.8 copies/ml，两者相差较大；但她没有超过3次方，有脾大，还是不够肝炎诊断。一个重要问题是她CT检查的描述：肝脏轮廓欠规整，局部轮廓僵硬，肝门裂略宽，脾大7个肋单元，重判就是轻度代偿性肝硬化；但影像科医生没有做出这一诊断。肝硬化只要病毒阳性，就须抗病毒治疗。

慢性肝病患者检出甲胎蛋白(AFP)是肝癌的诊断标志，有些乙肝科普知识的网友对其十分警惕。这位先生过了2年才来问我有没有肝癌的可能性？他的医生说没事,出现这样重要的血清标志怎么可能“没事”?!当然时隔2年，肝癌的可能性很小，但当初也只做过B超就能否定肝癌吗？侥幸现在知道不是肝癌，但还可有其它较重要的肝病呢！用户2727079693的跟帖：我乙肝“两对半”2和5两项阳性。甲胎蛋白40、正常在6iu/ml左右(博主问：单位一般是ng/ml，是否有错？)，已经偏高2年都维持在30～40左右，肝功能正常，彩超正常，医生说没事，定时随访。有没有肝癌的可能性？还得做什么检查？(2016-03-22)博主回复：写的太简单，性别和年龄也“节约”了！有无酗酒？超重？脂肪肝？血糖？血脂？转肽酶？肝硬度？CT平扫？脾大？用户补充：男性28岁，有过一段酗酒史，烟龄近10年。没有超重，没有脂肪肝、血糖、血脂、转肽酶都正常，脾脏不大，就只有慢性胆囊炎。因为B超正常，去了几家医院的医生都说没必要做CT检查，定期随访就可以，甚至看了一位三甲医院主任让我一年复查一次就可以。我现在十分迷茫。(2016-03-25)博主的观点：患者看过的医生都说无须其它检查，我很孤立，所以仅供网友们参考。可能由于遇到过的“个别事件”不少，尤其近几年有一些被漏诊的患者来我门诊看病，我似乎越来越“胆小”。我也确有一些“清规戒律”，如反复停/服替比夫定、累计不能超过9个月，其实每年的耐药率只有10%，极大多数医生仍在长期用替比夫定单药，似乎也无问题，而我门诊却屡见替比夫定耐药的患者。又如我要求年龄较大的“小三阳”肝炎患者，都须每6个月检查B超和甲胎蛋白，其实只有很少数发现小肝癌获得了根治，对绝大多数没有发生肝癌的患者是浪费，但我还在顽固坚持。确有许多甲胎蛋白增高的患者不是肝癌。多年前为提高自己的诊断水平，我曾从我院的电脑病案记录中搜查非肝癌的甲胎蛋白增高患者，经肝穿刺或肝手术病理确定的700多人中，最轻的是肝炎中度肝纤维化，随甲胎蛋白增高水平肝纤维化程度相应加重，在失代偿的肝硬化患者，甲胎蛋白可以增高几百上千单位(这些患者的癌变率也增高)。为何如此？肝脏是将营养物质代谢转化为能量的脏器，肝纤维化程度与生活能量不足成比例，甲胎蛋白是新生肝细胞分泌的，其增高水平也是肝纤维化程度的反映。这位用户先生怎么能没事?!他补充提供的病史说：有过一段酗酒史，烟龄近10年，问题可能就在这里。他有慢性酒精性肝病，表现为相当程度的肝纤维化，他年轻，禁酒后肝纤维化本来可能逐渐缓解，然而吸烟至今10年使他仍在肝纤维化的过程中。CT平扫和肝纤维化扫描可以除外明显的肝硬化，肝穿刺对不均匀的肝纤维化也可能漏检，其实烟酒病史和长期甲胎蛋白轻度增高已经可以说明问题。他禁酒了、戒烟是最重要的，同时还须服用一些辅助的护肝药。此外，必须坚持每6个月检查B超和甲胎蛋白。年轻人：健康不会从天上掉下来，是要自己爱惜争取的。

干扰素治疗期间诱发甲亢或甲减的患者跟帖，已经有过好几起，大都由于认识不足，初期不警惕、不及时正确处理，有发生自身免疫性疾病的。此病后果远比乙肝严重，每次在写回复和专题博文时，都心情沉重，希望引起广泛关注。虽然这一起还不能确定甲亢的性质，但从发现甲功异常已经过了19周，还在派罗欣治疗中，对此我深感无奈！秋水忘川先生的跟帖：29岁，祖父83岁肝癌去世。我去年5月末病毒八次方，开始派罗欣治疗，一个月后<500copies/ml；E抗原34周已转阴为“小三阳”；表面抗原最高值1349、也已降低到344 iu/ml，效果很好。甲状腺功能在治疗24周出现异常。检查结果对应治疗时间，治疗前–12周–29周–34周–40周分别是：TSH(促甲状腺素，参考值0.35-4.94mlU/L，增高时甲减、降低是甲亢): 3.052– 2.609–0.913–0.643–0.003；FT3(游离甲状腺原氨酸，参考值1.71-3.71pg/ml)；3.19–3.87– 4.24–4.26–4.81；FT4(游离甲状腺素)正常。31周查甲状腺自身抗体TgAb(甲状腺球蛋白抗体)56.43(0-115)、TPOAb(甲状腺过氧化物酶抗体)24.02(0-34)kIU/L，没有做TRAb(促甲状腺素自身抗体)。问题：1、我的情况是否确定甲亢？是一般性的还是诱发自身免疫？需要再查什么以确定是否停止派罗欣吗？2、目前三终点未全达到，派罗欣还有3个月够一疗程，此时停派罗欣换核苷类药物能否对硬化和癌变起到预防作用？(2016-03-14)博主基于回复的补充阐述：甲状腺功能在派罗欣治疗24周已经出现异常，可能由于爱惜已有的较好疗效；警惕近亲肝癌而不愿放弃派罗欣。又经过19周还没有做最重要的促甲状腺素自身抗体TRAb，诊断不确定，派罗欣或停或用迟疑不决。不知道自身免疫性甲状腺疾病，远比乙肝严重，容不得半点迟疑！甲亢有一般的和自身免疫性的；甲减的绝大多数都是自身免疫性的。自身免疫性的必须尽早停针，继续派罗欣到血清标志完全出现已晚，即使停针也较难逆转；一般的甲亢停针后可以逆转，也须在有经验的医生指导下才可能安全继续派罗欣治疗。自身免疫性甲状腺疾病的诊断，必须根据三项自身免疫性甲状腺抗体：甲状腺球蛋白抗体(TgAb)只是辅助性标志，没有特异性；甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)增高与与甲减相关；促甲状腺素自身抗体(TRAb)最重要，其增高主要与甲亢相关，但也可转变为甲减。只依据秋水忘川先生的跟帖，没有促甲状腺素自身抗体(TRAb)检查结果，对如此重要的问题，我不敢贸然确定。

干扰素治疗辛苦又费钱，如有效，全面而稳定。每3个月检查评估疗效，超敏定量病毒、表面抗原和E抗原，常能预期无效，及时换用一线核苷类药，是明智的决定。派罗欣临床应用已近十年，文献报告和经验积累已有相当多的共识，可供网友参考。【奔向幸福女士跟帖摘要】2016-03-0728岁，已婚未育。2006年体检发现“大三阳”，肝功反复异常。14年ALT升高到107U/L,病毒定量4.17E+07copies/ml,未抗病毒治疗。15年9月，病毒1.28E+05copies/ml,ALT和AST都是59U/L,10月初干扰素(500U隔日注射)并口服3种降酶药。10月下旬病毒定量2.10E+07copies/ml,E抗原713 s/co，ALT50、AST58U/L。2016年1月1.29E+06copies/ml，ALT73、AST59U/L。现在(16年3月)已用干扰素5个月，病毒3.69E+05copies/ml,E抗原539 s/co，ALT125、AST95U/L。有几个问题想请帮我考虑：1、病毒降低2次方，干扰素对我到底有没有效果？是该坚持打针还是换口服药？2、如果干扰素无效换用口服药的话，考虑到想要孩子，是直接换替诺福韦吗？【博主回复】干扰素治疗中须有三个疗效标志：HBVDNA、HBsAg(反映肝细胞内病毒水平)和E抗原，每3个月检查，前期降低较快然后逐渐变慢，最后E抗原20～50、甚至10 s/co，可能持续波动而达不到疗效三终点。可惜你少了很重要的HBsAg，不能全面评估疗效发展。现在疗程近半，E抗原从713只降到539 s/co，预期后半疗程转阴的可能性较小。如果你急于生育，可停干扰素直接换替诺福韦单药，大多数患者转氨酶和病毒会很快降低，普通干扰素停药3个月后也可以备孕。【博主评说】治疗前准备思想准备：有效率较低，派罗欣长期有效不到半数、普通干扰素不到三成，治疗过程较辛苦，派罗欣药价不菲。但通过激发抗病毒免疫而获得疗效，如有效、绝对比核苷类药好很多：1年疗程能停药，作用较全面，结果较稳定。说白了，拿几万块钱搏个好结果。短期内想生育，将要高考、升学、就业都不合适。“检查超敏E抗原”：最好“十足大三阳”，E抗原越低(病毒变异的越多)，复发率越高。“小三阳”肝炎即使有效、复发率高达70%，很不值得。但在明显肝纤维化、尤其是近亲有恶性肿瘤的轻度代偿性肝硬化、较宽裕、决心艰苦奋斗2～3个疗程的患者应该用，其实要防癌，替诺福韦已可大幅度降低肝癌发生率。开始治疗时机：每个月检查转氨酶正常高值2倍以上超过3个月，最好在≥100～200U/L，超过300U/L才需要用降酶药。病毒8次方(iu或copies/ml)先用拉米夫定或替比夫定1个月，可降低1～2次方，再接干扰素，不宜先用一线核苷类药，换干扰素后反弹、会影响疗效评估。必要检查和及时评估必须的全面常规检查不赘述。派罗欣治疗须用超敏病毒(普通干扰素可用国产试剂检查)、超敏表面抗原和E抗原每3个月(每12针)检查1次，不要乱查多查，便于与规范治疗结果参考比较。头3个月病毒常能降低2次方、至少1次方(iu或copies/ml)、表面抗原降低0.5次方(约原来的1/3)、E抗原也须大幅度降低，至少达到其中2条，否则最终绝大多数无效，应该换用一线核苷类药。治疗6个月再降病毒1次方，表面和抗原1/3，E抗原又有大幅度降低，阶段性有效。只是病毒不再降低1次方，可停干扰素换用拉米夫定1个月换回。病毒仍增高时E抗原提前转阴可能是变异；与转氨酶提前正常都是负面效果。结合不良反应综合分析：调整或停药。治疗9个月病毒≤4次方、表面抗原1/3、E抗原≤20s/co，最终可能有效。只是病毒不再降低1次方，可停干扰素换用拉米夫定1个月换回。E抗原≥100s/co，可能最终达不到疗效三终点，结合不良反应综合分析：调整或停药。缩短？延长？每3个月检查根据病毒、表面和E抗原三项指标、以及不良反应综合评估，考虑停药或继续治疗。完成1年(派罗欣48针、普通干扰素52针)达到疗效三终点(病毒转阴、E抗原转阴和转氨酶正常)有效结束治疗，派罗欣治疗病毒用精确(超敏)定量≤400copies/ml算作阴性。用派罗欣转氨酶仍可增高，但2个月内都应该正常。然后每3个月复查三项指标，1年内少数患者可能复发。需要延长有两种情况：1. E抗原尚未转阴。超过20s/co大多无望转阴，有些只有不到10s/co、但已波动几个月也难转阴，E抗原滞后是治疗无效的较常见原因。很少数患者表面抗原已经转阴而E抗原滞后，如果只有几个s/co单位，停针后1年内，可能因干扰素的后续效应而转阴。2.表面抗原≤20iu/ml，半数以上有望延长治疗转阴。干扰素不良反应较多，少数严重反应并非都能检查出来。派罗欣临床试验只批准48周疗程，适合延长的“大三阳”患者不要超过1年半疗程，为减少不良反应，最后半年改为每10天1针，总共66～70针。干扰素激发免疫而获得疗效，有很大的个体差异，治疗过程中的免疫水平也有波动。博主上世纪90年代已开始应用干扰素，小心谨慎，至今还偶有失误。本文主要参考文献、结合自己经验，仍可能会有一些例外情况，网友不要作为“指导意见”。