胆囊结石是外科常见病。腹腔镜胆囊切除术已成为胆囊结石治疗的金标准,但其无法保留胆囊功能。保胆取石从保留胆囊功能的角度治疗胆囊结石,在理论上具有合理性,但需大量更高级别的临床证据来验证其可行性。目前应开展关于胆囊切除手术远期并发症的流行病学调查和保胆取石的前瞻性研究,用循证医学的证据验证各自的优缺点与适应证。应严格把握胆囊切除的指征,对于功能良好的胆囊应积极开展保胆取石的临床研究,反对遇到胆囊结石就切除胆囊,也反对不顾指征地盲目保胆取石。1胆囊结石治疗的历史演变胆囊结石是外科常见病。根据流行病学调查,其发病率在西方国家为10%~15%,我国约为4.42%~8.20%。92.4%的病人在病程中需接受药物或手术治疗。胆囊结石手术的并发症发生率为5%,死亡率为0.2%。自1882年Langenbuch提出开腹胆囊切除术治疗胆囊结石的100多年来,人们对胆囊结石的治疗和胆囊结石的成因进行了不懈的研究和探索。从开腹胆囊切除术、口服药物溶石治疗、灌注溶石治疗、体外震波碎石治疗、中西医结合治疗到腹腔镜胆囊切除术,这些研究与探索的目的是为了找到一种适应证广、无创或微创、疗效明确、复发率低、并发症少,同时又能尽可能保留胆囊功能的治疗方法。然而令人遗憾的是,至今仍没有找到一种能够完全符合上述标准的治疗方法。口服药物溶石治疗、灌注溶石治疗、体外震波碎石治疗、经皮胆囊碎石与溶石等治疗的出发点都是为了清除结石、保留胆囊。但这些治疗方法的适应证窄,对胆囊结石的性质、数量、大小都有一定的要求,疗程较长,口服溶石药物本身也存在一定的副反应。碎石治疗,尤其是体外碎石对于毗邻脏器会造成机械损伤,同时碎石必须与排石结合在一起,在排石过程中有诱发急性胆管炎、胰腺炎等并发症的可能。另外这些治疗都存在胆囊结石复发的问题。溶石与排石后的结石再生率平均每年为10%,前5年的累积复发率达50%,15年随访的累积结石再生率为83%。自1985年开展腹腔镜胆囊切除术以来,因其微创、并发症少、适应证广、疗效明确、不存在胆囊结石复发等原因,而逐渐取代所有其他治疗方法成为胆囊结石治疗的金标准。另外在胆囊结石成因的研究中,至今尚未能找到一种能够完全解释胆囊结石成因的理论,从而导致在防石与溶石等非手术治疗方法上无实质性进展。因此目前人们已把腹腔镜胆囊切除术作为治疗有症状胆囊结石的最佳方案。在胆囊结石治疗的历史演变中,去除结石、保留胆囊的各种方法最终被腹腔镜胆囊切除术取代,其原因是腹腔镜胆囊切除术虽有并发症,但总体上其微创和并发症少的优点战胜了其他治疗方法疗程长、适应证窄、并发症多、复发率高的缺点。因此即使对于胆囊功能良好的胆囊结石,我们在治疗中也不得不以牺牲胆囊来获取稳定的疗效。2胆囊切除带来的问题虽然腹腔镜下胆囊切除术是治疗有症状的胆囊结石的金标准,但凡手术总有并发症与手术风险,尤其是胆管损伤的并发症给病人带来的后果往往是灾难性的。根据大宗病例统计,腹腔镜下胆囊切除术的血管损伤率为0.2%,胆管损伤发生率为0.2%~0.8%,肠管损伤发生率为0.07%~0.87%。更为重要的是,手术切除胆囊,虽然避免了胆囊结石的复发,但也带来了失去胆囊所引起的问题。胆囊切除后病人丧失了胆囊浓缩、储存、排放胆汁的功能,造成进食,尤其进食高脂肪、高蛋白质食物时,机体无法提供足够的胆汁,因此病人消化不良、腹胀腹泻的发生率明显增加。有学者认为胆囊切除后由于胆总管代偿性扩张、造成胆总管末端开口相对狭窄,胆总管内胆汁的流体力学特征发生改变,胆总管结石的发生率增高。胆囊切除后,部分病人反流性食管炎及胃、十二指肠炎症的发病率明显升高。此外,胆囊黏膜有一定的分泌功能和免疫功能,切除胆囊将对胆道免疫防御功能产生一定的影响。胆囊切除后肝脏分泌的初级胆酸持续不断地排至肠道,在大肠杆菌的作用下生成次级胆酸。次级胆酸增加、肠肝循环次数增加容易导致肠黏膜增生异常,可能导致结肠癌的发病率增加。由上可见,腹腔镜下胆囊切除术成为胆囊结石治疗的金标准只是相对的。优点是微创、无胆结石的复发,但其切除了胆囊,使病人丧失了胆囊功能,同时也存在一定的手术并发症,尤其是胆管损伤的问题。因此,腹腔镜下胆囊切除术尚不是真正理想的胆囊结石的治疗方法。3如何认识保胆取石问题保胆取石与开腹胆囊切除术一样有相当长的历史,但由于其有很高的近期复发率而在20世纪末被逐渐淘汰。文献报道50%以上的病人将在取石后5年内复发结石。即使进行术前筛选,仅对有功能的胆囊行保胆取石术,术后5年的结石复发率仍高达39.6%~41.6%。最近几年张宝善等一批专家再次提出了保胆取石的理念,并以1520例内镜保胆取石,15年随访,随访率66.32%,术后复发率2%~10%的数据证实保胆取石是一种有效的治疗手段。张宝善将以往保胆取石高复发率的原因归结于没有取尽结石,很大一部分复发其实是结石残留,而现在由于胆道镜等设备与技术条件的成熟,已能做到术中取尽结石,复发率明显降低。同时他们还发现由结石引起胆囊黏膜的急性和慢性炎症往往可逆,84%的病人在保胆取石后2年内胆囊壁由厚变薄,胆囊收缩功能和显影率明显改善。保胆取石的治疗理念是追求保持人体器官的完整性,符合更微创的理念,其并发症较胆囊切除少,尤其是不存在胆管损伤的可能,同时可以保留胆囊的生理功能,其治疗适应证比溶石治疗与碎石治疗宽,对结石的性质、数量、大小无限制,也不存在溶石药物的副反应与排石过程中产生的并发症,其理念是合理的。如其疗效肯定,应是一种比腹腔镜下胆囊切除术更好的治疗胆囊结石的方法。即使保胆取石存在一定的胆囊结石的复发率,若不是短期内复发,也存在相当大的临床应用价值。目前关于保胆取石是否可行的争论的焦点主要集中在4个方面:(1)胆囊的存在是否是胆囊结石复发的温床,这是保胆取石理论上是否成立的基石;(2)保胆取石的手术适应证,即是否所有的胆囊结石都需要或都能够保胆取石;(3)术后的近期与远期复发率究竟多少;(4)胆囊原有的病理变化是否可以逆转。胆囊结石的形成是一个错综复杂的过程,涉及多因素、多环节、多步骤,至今未能完全阐明。目前认为胆囊结石的形成与胆固醇代谢异常、胆汁成核以及胆囊排空功能障碍等因素有关。在胆囊结石的形成过程中,有的病人的成石过程是持续渐进性的,从一颗结石发展成为整个胆囊充填性结石;有的病人的成石是阶段性的,终身只有一颗结石。每个人形成胆囊结石的原因与进程是不同的,结石长在胆囊内固然与胆囊的因素有关,但在成石机制尚未完全阐明以前,也不能把成石的一切因素都归咎于胆囊。显然一个功能不全、存在严重病理改变的胆囊是结石复发与癌变的温床,如胆囊萎缩、胆囊无功能或可疑癌变时应切除胆囊。如果发现胆囊壁出现钙化,其癌变的概率为7%;如果胆囊结石伴有直径>25px的胆囊息肉,其癌变的风险最高可达50%,上述情况都应当切除胆囊。对于胆囊壁厚<7.5px、胆囊功能良好的无症状胆囊结石病人是随访还是保胆取石或手术切除胆囊这一问题值得研究。现在的指南认为结石直径<75px是胆囊安静结石的随访指征。4我们的建议目前关于胆囊结石的治疗是保胆取石还是切除胆囊的争论,其原因是双方都拿不出较新的高质量的循证医学证据。胆囊切除手术并发症的研究往往局限于出血、胆漏、胆管损伤和肠管损伤等手术近期并发症方面,而缺乏胆囊切除后人群的流行病学调查,明确如胆总管结石、返流性食管炎、结肠癌的发生率,以判断切除胆囊对人体是否有害以及其危害性到底有多大。内镜保胆取石虽有10余篇回顾性的调查与荟萃分析文章发表,但按照循证医学证据质量分级,均为4级证据,对其疗效缺乏高质量的随机对照实验的佐证。我们认为对于保胆取石,要做分层的、前瞻性研究。在胆囊结石合并急性胆囊炎病例中要研究取石后胆囊病理变化以及胆囊功能的恢复情况、结石的复发率;在有症状的慢性胆囊炎病例中首先要做胆囊功能测定,对于胆囊收缩功能正常的病人,根据结石的大小、数量、性质分组,再做胆囊切除与保胆取石的随机对照实验研究,比较取石后近期、远期的并发症、复发率、胆囊病理的改变与功能的变化。对于胆囊功能良好的胆囊结石病人,我们在治疗选择时更应注重保留胆囊功能与治疗胆囊结石的完美结合。对于无症状的胆囊结石病人,10%~25%的病人会逐渐出现不适症状,但即使已出现明显症状,若未经治疗52.1%的病人在8年内症状可自动消失,16.8%的病人症状减轻。因此目前对于无症状、直径<75px< span="">胆囊结石无需预防性切除胆囊。对于这部分病人是保胆取石,还是随访,也需做前瞻性研究。在胆囊结石治疗策略的选择中,大部分胆囊结石病人胆囊切除的手术指征是明确的,如萎缩性胆囊炎、胆囊壁钙化、胆囊充填结石以及胆囊结石合并Mirizzi综合征、胆囊结石合并胆囊癌、合并胆总管结石、合并胆囊肌腺症等胆囊结石并发症是手术切除的明确指征。我们既不能用10余年前的数据来反对当今用内镜微创技术条件支撑的保胆取石观点,也不能用回顾性研究来证明保胆取石的优越性。我们要深入开展关于胆囊结石成石的机制研究,尤其是要研究胆囊在胆囊结石形成中的作用。我们反对不顾一切地盲目切除有功能的胆囊,也反对不顾一切地盲目保胆取石。
胆石病是一种常见病、多发病,随着人们生活改善、营养丰富、实际寿命延长,本病有逐年增多的趋势。传统药物排石、碎石疗法效果差,复发率高,使患者走出治疗的误区。而作为20世纪外科学科技发展的里程碑,被称为钥匙孔外科或微创伤外科的高科技腹腔镜外科技术,无疑是胆石病治疗方法中的首选。与传统剖腹手术相比较,腹腔镜胆囊切除术以创伤小、痛苦轻、手术时间短、恢复期快和外观美容等优点,而赢得患者称赞和医界的高度评价。1、胆囊是什么?胆汁从哪里来?有什么作用? 胆囊是一个附着于肝脏下面,开口于肝外胆管的梨形袋状结构,由于储存一部分来自肝脏的胆汁,故称为胆囊。胆汁是由肝细胞产生的,通过肝内、肝外胆管排入肠道,帮助食物消化和营养物质的吸收。2、胆结石是怎么形成的?胆汁里有很多东西一般情况下呈溶解状态,就像糖或者食盐溶解在水里一样,如果浓度太高,有一部分就会形成结晶,然后进一步长大,变成团块,停留或者堵塞在胆道系统,影响胆汁的流动,就形成了结石。胆结石由于组成的成分不同,形成的部位和生长的时间不一样,其外观和结构也千姿百态,大的像鸡蛋,小的像泥沙,美丽的如彩珠。、3、胆结石有什么危害?胆囊结石有什么危害?胆结石除了引起胆绞痛、隐痛、消化不良外,更大的危险是胆管阻塞引起黄疸、胆管化脓,胰腺炎症,甚至导致死亡。胆结石长期刺激胆管壁或胆囊壁,可以引起癌变。胆囊结石病人都有胆囊慢性炎症,长期刺激使胆囊失去收缩功能,小部分可以癌变。如果结石阻塞在壶腹部或者胆囊管,则可以引起右上腹胆绞痛。假如变换体位或用药不能使结石离开梗阻部位,胆囊内就会产生很高的压力,胆囊壁的血液供应减少或停止,细菌就很容易进入并产生大量毒素,引起胆囊壁坏死,甚至穿孔;甚至可以破到腹腔引起腹膜炎,有的小结石或胆泥可被胆囊排到胆总管,引起胆总管梗阻,产生黄疸,引起化脓性胆管炎;有的结石长期在胆总管下端刺激下端狭窄,使这个像门一样特殊结构破坏,那将是终身的后遗症。所以有了胆囊结石就应该早治疗,不要有侥幸心理。4、胆绞痛是怎么产生的?疼痛消失了是否就不用治疗?结石堵塞在胆囊管或胆管内,使胆汁无法通过,人体就会自然产生一系列反应来克服它,如胆囊痉挛或胆总管下端括约肌收缩,用了很大的劲不能排出结石就会产生剧烈的疼痛。如果疼痛消失是由于结石全部排出的结果,那么就不用治疗,但这种情况很少发生,绝大多数是由于结石暂时离开堵塞的部位,在一定的条件下,如进食油腻食物、疲劳、饮酒等,又可再次发作。所以只要结石存在,就要坚决清除它。5、胆结石为什么会引起眼睛发黄、发冷发热?胆汁是由肝脏产生,通过胆管进入肠道,胆管像一棵树,肝内胆管好比是树枝,胆总管好比是树干,胆汁从分支汇入胆管左右支,最后排入肠道。如果在主干梗阻,则肝脏产生的胆汁就排不出去,倒流到血液里,胆汁内的胆红素会沉着在眼睛和皮肤,表现为巩膜和皮肤黄染,这就是黄疸。胆管内有结石引起胆流不畅,肠道细菌就容易进入并大量繁殖,产生毒素,人体就会出现畏寒、发热等反应。6、 胆结石是否必须要治疗?严格的讲,只要有结石就要治疗,因为正常的胆道系统不应该有结石存在,有人说胆结石没有症状就不用治疗,这种说法是错误的。因为胆结石必然会给人体造成不同程度的危害,有的危害处在早期,没有明显的表现,有的已发展到必须要治疗的地步,医学实践证明,任何疾病治疗得越早越好。7、 得了胆囊息肉是否一定要治疗?胆囊息肉大体分三种。胆固醇性息肉为多发性,直径一般不超过3mm,不会癌变,所以不必治疗;炎症性息肉是在胆囊炎症背景上产生的多灶性粘膜增生,虽然很少癌变,但如果胆囊炎症时间长,影响到生活质量,还是切除为好;第三种是真正的息肉,一般为单发,大小不等,超过10mm易癌变,应特别警惕。有以下情况要及时手术:(1)年龄较大的病人;(2)单发息肉或少发的息肉,直径大于8mm;(3)近期B超检查发现息肉长大明显;(4)近期出现胆囊区隐痛或疼痛。实际上,以息肉大小来决定是否手术是不全面的,甚至是错误的。息肉不会告诉你何时会发生变化,而一旦出现临床症状或B超提示癌变,则往往已为时太晚,这方面的教训并不少见。可喜的是,随着人们经济文化水平的提高,防病意识的增强,特别是腹腔镜胆囊切除手术的出现,使得胆囊息肉癌变的发生率明显减少。8、胆囊会产生哪些病变?胆囊是一个容易得病的结构,有胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉、胆囊癌和一些少见的病变。胆囊内有一层黏膜,它是容易发生病理改变的组织,不但与结石形成有关,而且自身可以发生一些改变,如息肉、腺肌增生症、肿瘤等。9、哪些人容易患胆囊结石?国内外作过大量流行病学调查,发现以下人群易得胆囊结石:1) 女性患者;2) 年龄超过40岁者;3) 肥胖者;4) 家族中有胆囊结石患者或曾经有人患过胆囊结石者;5) 高脂饮食者;6) 有肝脏病变者;7) 早餐禁食者;8) 口服避孕药者;9) 以往做过胃肠手术者。胆囊结石的发生可能与饮食习惯、遗传因素、内分泌因素以及肝脏疾病有关。
胆囊切除手术指征有哪些?根据中华医学会胆道学组的规定以及临床经验,符合以下条件的胆囊结石患者,应该是建议行手术治疗。 第一,五十岁以上的患者或者患有胆囊结石超过十年,因为胆结石长期刺激胆囊黏膜,可以继发胆囊癌。 第二,合并有糖尿病的患者,对于糖尿病患者一旦胆囊炎急性发作,其保守治疗成功的机会比较少,而且病情进展迅速,容易出现胆囊穿孔。 第三,结石大于两公分的患者,这与胆囊癌变关系密切,所以说建议行胆囊切除手术。 第四,磁性胆囊,磁性胆囊与胆囊癌关系密切。 第五,充满型胆囊结石,因为即便不切除胆囊,胆囊也已没有了功能,而且这种胆囊结石容易掉入胆总管,引起急性梗阻性化脓性胆管炎。 第六,萎缩胆囊,萎缩胆囊不但没有功能,而且容易继发胆囊癌。 第七,有症状的或有并发症的胆囊结石。 “有症状的胆囊结石”典型表现是胆绞痛。 胆结石患者注意事项 要想预防胆结石,平时不要憋尿,因为憋尿会给胆囊完成负担,控制肉类和动物内脏的摄入量,平时可以多喝水,和谁能够帮助结石排出。 注意休息,不要太累,保持个人卫生。禁辛辣和过冷的食物,禁烟酒。锻炼身体,强健体格。不要太大压力,保持愉悦心情。发现病情及时去医院就诊。 首先要注意自己本身的生活习惯,应注意饮食调节,膳食要多样,富含维生素A和维生素C的蔬菜和水果、鱼类及海产类食物能够溶解胆结石,可以多吃一点。不吃辛辣食物和刺激性的食物,还要注意饮食中的加重结石的食物,不吃蛋黄、肥肉,要注意食物相克的法则,多喝水有助于排出体内的结石毒素等。
一、BK病毒的生物学和流行病学特点 BK病毒属于多瘤病毒(Polyomavirus)的一个亚群,是一种无包膜的环状双链DNA病毒。BK病毒主要潜伏于肾上皮细胞和肾小管细胞内。病毒颗粒通过胞吞作用进入细胞后,释放病毒基因进入宿主细胞核,在细胞核内进行表达、复制和装配。BK病毒的复制导致宿主细胞的病变、破解,并释放出病毒子代。另外,Kenan DJ等研究发现BK病毒可以选择性地与肿瘤细胞进行基因融合从而促进肿瘤的发生发展,而非正常细胞。 BK病毒在健康人群中普遍存在,BK病毒IgG抗体在健康人群中的阳性率为82%,BK病毒尿症在健康人群中的阳性率约为7%,而BK病毒血症在健康人群中几乎不存在。 肾移植术后由于免疫抑制剂的广泛应用,人体免疫状况处于低下状态,更易发展为BK病毒性肾病(BKVN),导致肾衰竭。肾移植受者BK病毒感染发生率为5.7%,BKVN的发生率约为1%~10%,50%的BKVN患者最终会发展为不可逆的移植肾功能衰竭。 二、肾移植术后BK病毒的感染机制 肾移植术后,由于免疫抑制剂的大量应用,机体处于免疫低下状态,更容易感染BK病毒。肾移植术后BK病毒感染可分为三个阶段,即BK病毒尿症、BK病毒血症和BKVN。BK病毒最先潜伏于肾小管上皮细胞进入尿液,称为BK病毒尿症。随后,BK病毒破坏肾小管毛细血管进入血液,形成BK病毒血症。最后,BK病毒进一步破坏移植肾组织导致肾小管萎缩和间质纤维化,发展为BKVN。 三、肾移植术后BK病毒的感染时间 研究报道,肾移植术后BK病毒尿症的发生时间是术后2个月,BK病毒血症发生的时间是术后3个月,而BKVN的确诊时间是术后3~10个月。从BK病毒尿症发展成BKVN是一个疾病不断递进的过程,因此早期诊断和治疗就变得尤为重要。研究报道,肾移植术后BK病毒尿症、BK病毒血症、BKVN的发生率分别为46.5%、14.0%和2.3%,比早期的研究略有降低。但是,Boran等研究认为远期(>5年)BK病毒感染与近期(5年内)并无统计学差异(5.0%vs 6.6%,P>0.05)。 四、肾移植术后BK病毒感染的危险因素 BK病毒感染危险因素包括病毒生物体、移植受者、移植过程和免疫抑制等诸多方面的因素。研究发现BK病毒血清阳性的供体移植入BK病毒血清阴性的受体后,BKVN的发生率明显上升。移植肾冷缺血时间、肾移植手术中输尿管支架的置入是BK病毒激活的危险因素。肾移植术后免疫抑制剂的使用方案也是BKVN发生的危险因素。研究发现,当他克莫司浓度>8μg/L时BK病毒激活的危险性增加,他克莫司-霉酚酸酯-强的松三联疗法的危险度明显提高。但是,应用环孢素或不适用霉酚酸酯的患者也有BK病毒激活的现象。另外,Velioglu等研究发现BKV-DNA阳性的肾移植患者淋巴细胞计数显著降低(P=0.009),并且与首次BK病毒滴度呈负相关(r=-0.438;P=0.015)。 五、肾移植术后BK病毒感染及BKVN的检测与诊断 (1)BK病毒感染的临床表现 绝大多数的BK病毒感染并没有明显的临床症状。即便出现临床症状,也无明显特异性。主要表现为持续的血肌酐升高,少数可有低热不适、呕吐、呼吸道症状、一过性肝功能损害、一过性膀胱炎等。BKVN导致输尿管狭窄和梗阻,多半是BK病毒侵犯尿路上皮细胞导致输尿管溃疡、坏死所致。 (2)BK病毒的实验室检查 定量PCr检测尿液或血中BK病毒DNA是首选,穿刺活检是BKVN诊断的金标准,其他检测方法如流式细胞术则可有助于诊断和排除其他疾病。 ①尿细胞学检查 Decoy细胞来自BK病毒感染的肾小管上皮及尿路移行细胞,核内承载BK病毒包涵体。尿液中出现Decoy细胞是BK病毒感染的主要特点之一。巴士染色是检测尿中Decoy细胞的经典方法,尿液标本涂片中发现Decoy细胞>5个/高倍视野即可诊断为BK病毒尿症。然而,Decoy细胞检测阳性指标并不能作为BK病毒感染的依据,因为其阳性预测值不足12%。但是,Decoy细胞检测却可以作为BK病毒感染的早期筛查方法,因为Decoy细胞检测的敏感性及阴性预测值88.6%和98.5%。同时,尿液Decoy细胞检测也是一种非常经济实用的筛查方法。 ②定量PCr检测 实时荧光定量聚合酶链反应(PCr)检测肾移植受者尿液或血液中的BK病毒载量是目前诊断BK病毒感染的主要方法。研究发现BK病毒定量检测敏感度、特异度阳性预测值和阴性预测值分别为96.3%、90.3%、31.5%和99.8%。 研究发现肾移植术后BKVN的发生与尿液或血清中BK病毒DNA载量有密切的关系。Hirsch等报道,当尿液BK病毒DNA载量>1.0×10^7拷贝/ml且血清BK病毒DNA载量>1.0×10^4拷贝/ml时,患者极易发生BKVN;而Viscount等的标准为尿液BK病毒DNA载量>2.7×10^7拷贝/ml且血清BK病毒DNA载量>1.6×10^4拷贝/ml。这可能是由于不同实验室对引物选择和PCr分析技术均存在较大差别,使得不同实验室的结果不具备可比性。另外,研究发现与尿液BK病毒DNA载量相比,血清BK病毒DNA载量的检测更有临床意义。Yoon SH等的研究结果表明:当血清BK病毒DNA载量升高至92850拷贝/ml时,BKVN的敏感度和特异度高达89%和94.6%。 ③移植肾活检 移植肾活检是诊断BKVN的金标准,尤其是对血肌酐无明显诱因升高并且BK病毒血症阴性的患者。 但是,由于BKVN的病变部位呈多灶性、随机分布,移植肾的活检常常出现假阴性的结果。目前,对于诊断BKVN进行穿刺活检的时机分为两种:①当检测到BK病毒血症时即应进行移植肾组织活检;②在病毒血症同时合并血清肌酐升高,或降低免疫抑制剂剂量后病毒血症仍持续波动较高水平时再次进行组织活检。 ④流式细胞术 BK病毒经肾小管上皮细胞侵入血管,引起病毒血症的同时,直接或间接激活CD3+T淋巴细胞,启动细胞免疫应答。然而,肾移植受者术后经常大剂量使用免疫制剂,给淋巴细胞的检测带来很多困难。研究发现,尿液BK病毒DNA载量>1.0×10^6拷贝/ml且CD3+T淋巴细胞比例<20%的肾移植受者极易发展为BKVN,而CD3+T比例更高时更倾向于发生急性排斥反应。但是,该方法仍需大样本前瞻性对照研究来进一步证实。 ⑤尿液VP1 mRNA检测 VP1蛋白是BK病毒包壳蛋白的组成之一,具有高度的保守性。VP1 mRNA检测一度成为诊断BKVN的一项无创检查方法,因为其敏感性和特异性均>90%。然而,此项检测方法成本高,操作难度大,难以实现临床应用。并且,在后续的研究发现,在BKVN的诊断方面,尿液VP1 mRNA的检测并不优于血清BK病毒的DNA检测。 ⑥BK病毒特异性免疫应答 酶联免疫斑点技术(EliS-pot)是细胞免疫应答检测的重要手段,可以有效检测在BK病毒感染中发挥主要免疫应答的IFN-γ+T细胞的数量。Mutlu等研究报道BKVN患者中BKV-DNA载量与BKV特异性CD4+T细胞反应呈负相关(P<0.05),并且术后进行BKV特异性CD4+T细胞反应的监测较术前更有意义。 综上,当肾移植受者出现BKVN相关临床症状,同时发现尿中Decoy细胞(+)、BK病毒尿症(+)、BK病毒血症(+)时行活检穿刺发现BK病毒包涵体时可确诊BKVN。 六、BKVN的预防与治疗 (1)BKVN的预防 目前,BKVN尚缺乏有效的治疗方法。Gabardi等研究发现HMG-CoA限速酶阻断剂普伐他汀能在体外能有效阻断BK病毒在肾小管上皮细胞的传播,但是在体内并不能有效预防BKVN的发生(28.1%vs 41.7%,P=0.312)。另外,左氧氟沙星能否有效预防BK病毒感染的发生仍存在争议。因此,实时动态监测并及时准确地进行病情评估是预防BKVN发生的重要手段。但是,哪项指标在BKVN的诊断上更为敏感和特异性有待进一步研究,而何时进行BK病毒的检测一直存在激烈的争议。欧美肾移植领域BK病毒防治指南认为,肾移植术后每3个月对BK病毒尿症的患者进行检测能够有效提高BKVN的诊断率。而全球肾脏病组织则推荐肾移植术后早期(3~6个月)的患者应该每月进行一次BK病毒血症的检测,而此后的6~12个月则每3个月或在出现无法解释的血肌酐升高、急性排斥反应时进行BK病毒血症的检测。 (2)BKVN的治疗 免疫抑制剂减量是BK病毒感染治疗的基础,辅以其他措施如抗病毒药物可以协助清除血液中BK病毒、降低移植排斥的风险。 ①适当减少免疫抑制药物 对于已确诊的BKVN的肾移植受者,降低免疫抑制剂量作为首选治疗措施。其方案是立即停止霉酚酸酯或硫唑嘌呤,同时将免疫抑制剂剂量降低为25%~50%。减量后,免疫抑制药的药物谷浓度应维持Tac<6ng/ml或CsA在100~150ng/ml甚至更低。研究发现单独降低免疫抑制剂后,移植物丢失系数大为降低,并且干预治疗组受者1年移植物存活率明显高于未干预治疗组(P=0.03),BKVN治愈率>70%。但是,免疫抑制剂减量对移植肾5年存活率无明显影响,并且在减量过程中要警惕急性排斥反应的发生。 ②更换免疫抑制剂方案 虽然过半的移植中心选择将原有的抑制剂剂量减半,但是免疫抑制剂的更换也比较常见。Tac转为CsA是一种常见的免疫抑制剂转换方案,因为在联用MMF时,CsA比Tac有更低的BK病毒感染发生率。另外,把钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)转化为西罗莫司(SRL)后能有效降低BKVN患者血清和尿液中BK病毒的DNA载量,并减少移植肾丢失率。但是,SRL的使用会引起部分患者蛋白尿的发生,需要引起警惕。 ③抗病毒治疗 西多福韦是最早应用于BKVN治疗的抗病毒药物。但是,最近的一项研究报道免疫抑制剂减量联不联合西多福韦对病毒清除率和移植肾存活率均无明显差别。另一方面,西多福韦的肾毒性也是限制其临床应用的一大因素。 来氟米特是一种抗炎药物,同时具有免疫抑制和抗病毒特性,因此被用于治疗BKVN。研究发现停用MMF后,低剂量CNI联合来氟米特能有效清除血清BK病毒的DNA载量并获得稳定的移植肾功能(12/13,92.3%)。但是,仍需更大规模的前瞻性病例对照研究来证实。此外,来氟米特具有一定的肝毒性,需定期检测肝功能以防发生肝功能衰竭。 ④BKVN后移植物丢失的再次移植 目前认为,BKVN导致的移植肾丢失并非再次移植的禁忌证,再次移植不失为BKVN后移植物丢失的治疗方法之一。但是,前提是在再次移植前明确无明显BK病毒的活动,在移植后尽量避免使用过强的免疫抑制剂。Womer等报道了2例BKVN导致的移植物失功而行再次肾移植的案例,手术切除了无功能肾,术后移植肾功能稳定。 ⑤其他治疗方法 静脉注射用丙种球蛋白(IVIG)包含有抗外源性抗原、病毒和细菌的抗体,被广泛应用于各种病毒和细菌感染。研究报道对4例血清BK病毒DNA持续阳性的患者在免疫抑制剂减量的基础上给予2g/kg IVIG治疗,结果发现4例患者血清BK病毒DNA全部转阴。Vu研究报道IVIG不仅能有效清除BK病毒血症(90%,27/30),还能提高移植肾/人1年存活率(96.7%/100%)。 氟喹诺酮类抗生素在体内通过抑制BK病毒large T抗原的表达和细胞酶的形成抑制BK病毒复制。研究发现,肾移植术后口服环丙沙星(250mg,2次/d)30d能有效降低BK病毒感染的发生。但是,其远期疗效仍待进一步观察。
讲过一个病例,有人得了乔帮主的癌,找了美国医生会诊,医生给这个胰腺神经内分泌癌患者提供了一个FOLFIRINOX治疗方案。 读者看到这个名字很难受,不知道怎么发音。不过大家不用焦虑,我敢保证,即便是美国的医生,也有不是全都能很确定这个词该怎么读。 因为这个词,纯粹是拼凑出来的,字母分别来自四种药,如果再加上数字和大小写,就是完美的账户密码: FOL – Folinic acid (亚叶酸,药品名:leucovorin), 维生素B衍生物,减轻氟 尿嘧啶药物的副作用; F – Fluorouracil (氟尿嘧啶, 5-FU), 一种嘧啶类似物,阻止DNA合成; IRIN – Irinotecan (伊立替康,药品名Camptosar), 一种拓扑异构酶抑制剂,阻止DNA解旋和复制; OX – oxaliplatin (奥沙利铂,药品名Eloxatin), 一种铂类抗肿瘤药物,可抑制DNA修复和合成。 FOLFIRINOX这种奇葩名字,难拼难读不要紧,关键是治疗效果如何? 在刚刚结束的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,有一个改良型FOLFIRINOX的临床研究结果引起了大家的关注:493例非转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者,在接受了手术治疗之后,进行了6个月的FOLFIRINOX的辅助治疗,患者的总生存期中位数达到了54.5个月! 这意味着几乎有一半的患者,在接受治疗后生存期达到5年以上! 这里的胰腺导管腺癌还不是乔帮主的癌,是常说的“癌中王者”胰腺癌,非常恶性,一般来说5年生存率总体上只有5%左右。如果说胰腺癌患者行走的是黑暗世界,那如今这个FOLFIRINOX治疗结果,就是蝴蝶煽动翅膀带来的光和希望! 在这个临床试验里,对照组的患者接受的是目前的标准化疗:吉西他滨,这一组患者的总生存期中位数是35个月,显然比不上FOLFIRINOX的治疗效果。 这个试验里的患者,是癌症尚未扩散、可以进行手术治疗的患者,这部分患者病情相对要轻一点,如果只是进行手术,5年生存率有10%,而如果手术后进行吉西他滨辅助化疗,5年生存率可以提高到21%。正是因为如此,在过去十年,吉西他滨一直是胰腺癌辅助治疗的标准方案。 如今,如果使用FOLFIRINOX治疗,5年生存率可以提高到几乎50%!可以预见,胰腺癌辅助治疗的标准方案将很快被更新,由FOLFIRINOX来取代吉西他滨。 在此之前,FOLFIRINOX方案在转移性胰腺癌中的效果已经得到了证实,明显优于吉西他滨单药治疗。值得注意的是,因为使用了多种化疗药物,FOLFIRINOX治疗组发生严重不良事件的比例也增加了,但是风险是可控的。在本次报道的临床试验中,改良型FOLFIRINOX治疗没有引起 死亡事件,最常见的不良事件为腹泻、恶心呕吐和乏力。值得注意的是,患者在接受辅助治疗前,需要进行心脏疾病评估,如果有既往合并缺血性心肌病,则不宜进行这种辅助化疗。 对于胰腺神经内分泌癌,也就是乔帮主得的癌,本次ASCO也有一个报道:如果是分化良好的类型,使用卡培他滨+替莫唑胺联合治疗,患者生存期也能得到大大延长。可以预见,这也将很快成为胰腺神经内分泌癌治疗的标准方案。
肝癌的恶性程度很高,是让人谈之色变的癌症之一,由于肝癌严重威胁着患者的生活,有着癌中之王的称号。来势凶,病程短是肝癌的发病主要特点。那么,是什么导致肝癌不断威胁人们的健康呢? 肝癌的7个病因总结
由于我国乙型肝炎的发病率高,因此肝癌已成为最常见的恶性肿瘤之一。但肝癌早期没有明显症状,不少病人错过了最佳治疗时间,影响治疗效果,所以导致老百姓形成了“得了肝癌就是判了死刑”的错误概念。一些本来可以改变生活质量,延长生存时间,甚至治愈的患者也因为缺乏信心而放弃了治疗。 近年来,肝脏外科技术迅猛发展,治疗手段丰富多样,医生会根据病人的具体情况选择最佳治疗方法。直径5cm以下的肝癌,患者手术后5年生存率已达到80%左右,生存10年、20年的也比比皆是。现就肝癌外科治疗中的常见误区做逐一盘点。 误区一 巨大肝癌不能手术 肝癌能否手术切除需要从肿瘤局部情况、肝脏功能和病人全身状态这三个方面综合考虑,不是单纯由肿瘤的体积大小来决定。实际上,只要预测可以保留足够体积的有效肝脏且病人耐受手术的能力良好,即便是紧邻大血管的巨大肿瘤,也可安全地实施手术切除。 误区二 转移性肝癌不能手术 肝脏是多种恶性肿瘤常见的转移器官,尤其以胃肠道原发癌居多。以往的观点认为,肿瘤一旦发生肝转移就意味着病人已到了晚期,失去了手术治疗的机会。而如今,肝转移癌治疗策略发生了革命性改变。 发现了肝转移癌,很多病人都可以通过同时手术或分期手术完全切除。即使因为肝转移癌体积过大或转移灶过多,初次评估无法手术,也可以通过新辅助化疗等肿瘤降期的方法,先将肿瘤缩小,达到手术标准后再行手术切除。 误区三 复发性肝癌不能手术 肝癌术后复发虽然预示效果不佳,但也并非不可治愈,如果正确选择科学合理的治疗方法,仍可获得良好的治疗效果,其中包括酒精注射、微波、冷冻、射频、肝动脉和门静脉双灌注化疗、肝移植、再手术切除等。复发肝癌再手术切除可有效提高肝癌治疗后的远期存活率。 目前,随着肝脏肿瘤外科手术技术的发展和联合靶向药物的应用,以及肿瘤治疗理念的进步,“复发性肝癌不宜再手术”的悲观理念已彻底被抛弃。有资料表明,复发性肝癌再切除术后5年生产率可达53.2%。 误区四 治疗肝癌只能靠手术 当然,很多患者朋友都知道手术都是一定风险的,也不用担心,现在肝癌的治疗已从过去单一的手术切除,发展为包含经肝动脉化疗栓塞治疗、瘤体内无水乙醇注射治疗、消融治疗(射频、微波、冷冻)、放疗、分子靶向治疗、内放射治疗、等在内的多学科综合治疗。
我国是肝癌高发区,权威调查统计显示:有1.2亿人口是乙肝病毒感染者,虽然不一定都临床发病,但起码是潜在发病者。另外还有约4千万的丙肝病毒感染者。乙肝、丙肝有可能转化为癌。我国东南沿海和非洲南部、东南亚等都属于肝癌重点高发区。我国的肝癌患者占世界的一半左右。肝癌死亡率在我国仅次于胃癌、食管癌,居第三位,东南沿海一带则仅次于胃癌占第二位,全国每年因肝癌死亡23万人左右,占世界肝癌死亡人数的45%。江苏的启东市、广西的扶绥县是典型的肝癌重点高发区,在那里,肝癌患者已经占癌症患者的一半左右,形势非常严峻。预防和早期临床发现肝癌,是医学界的一项重要任务。 要想做到肝癌早期发现,就需要首先确定肝癌的高危对象。什么是肝癌的高危对象呢?40岁以上慢性乙肝、丙肝感染者、包括未得过肝炎的感染者或者携带者(即无明显症状者),尤其是男性,是罹患肝癌的高危对象。观察研究发现,男性肝癌患者5倍于女性,这可能是女性的雌性激素对肝部的致癌物质有抵抗作用,而男性缺乏这个天然优势。 如果没有得过乙肝、丙肝等肝病,患肝癌的可能性很小。如果患过肝病,或者是病毒感染者,超过40岁就可以算是肝癌高危对象;在肝癌高发区,35岁以后的乙肝病毒感染者就可以算是高危对象。当然,肝癌也可能发生在任何年龄段,甚至曾发现新生儿肝癌患者。这些高危人群应该每半年作一次检测。通过检测的方法,作甲胎蛋白(即AFP)检测,再加上“B超”即超声波检测,就可以在病人没有任何症状的情况下,检测出是否患上早期肝癌。 为什么要每半年而不是一年检测一次呢?因为肺癌发展很快,8个月就可能达到中晚期,半年检测一次可以及时在早期发现。早期肝癌多数可以手术切除,术后5年以上生存率达72.9%,多数可以长期存活。 肝癌是一种死亡率很高的恶性癌症,患者朋友们一定要及时选择合适的方法来进行治疗,那么肝癌的早期症状表现是什么呢?在疾病的早期进行治疗,治疗效果会更好些,那么下面我们就来对肝癌的早期症状来进行很好的治疗。 早期肝癌可无症状体征,一旦出现典型的临床表现时,已属于中晚期肝癌。肝癌的常见症状有:肝区疼痛、纳差、消瘦、乏力以及不明原因的发热、腹胀、腹泻、黄疸等。 1.肝区疼痛 常由肿瘤生长迅速使肝包膜张力增大,或肿瘤累及肝包膜所致。常为中晚期肝癌的首发症状。疼痛多位于右肋胁部或剑突下,初起多呈间歇性或持续性钝痛或刺痛。疼痛可时轻时重或一段时间内自行缓解,甚或消失。疼痛多以夜间明显,有时需用镇痛剂。若肿瘤位于肝右叶膈顶部则疼痛常可放射至右肩或右背部;若肿瘤位于肝左叶则较早出现中上腹胀痛;当肿瘤位于肝右叶实质深部时,一般很少出现疼痛。肝区疼痛突然加剧,伴触痛或肌卫征阳性者,应想到是肝破裂或肿瘤出血至肝包膜下。 2.消化道症状 常表现为胃纳减退、饭后上腹饱胀、甚或恶心、呕吐或腹泻。消化道症状常由肝脏病理性改变,致门静脉系统压力升高,消化道功能失调;或增大的肿瘤压迫或累及胃所致。 3.消瘦与乏力 常出现于肝癌的中晚期。可能是肿瘤代谢产物引起机体生化代谢改变,加之进食减少所致。严重时出现恶病质。 4.发热 肝癌所致发热一般在37.5℃一38℃左右,偶可达3g℃以上,呈不规则热型,多不伴寒战,午后发热较常见,有时也可见弛张型高热。发热可因肿瘤坏死或其代谢产物引起。 5.其他症状 有肝炎、肝硬变背景或肿瘤浸润性生长较大致肝脏功能失代偿者可有出血倾向,如牙龈、鼻出血及皮下淤斑等;也可出现低蛋白血症,致水肿、腹水、腹胀等。肿瘤转移至肺可引起咳嗽。肿瘤侵及并阻塞肝静脉或下腔静脉时可出现呈进行性加重的下肢水肿,甚至出现腹水等布-查综合征的表现。 (二)体征 肝肿大、上腹肿块为中晚期肝癌的特征性体征,晚期肝癌或有肝硬变背景者可同时有黄疸、腹水、脾肿大、下肢浮肿及肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等。 1.肝肿大 位于肝右叶上段肝癌表现为肝上界上移,膈肌上抬、固定、运动受限;右叶下段肝癌常可在右肋弓下触及肿块;左叶肝癌常表现为剑突下肿块,或有上腹部隆起。肿大的肝脏质地一般较硬,若发生坏死液化或瘤内出血,则质地变软或有囊性感。 2.腹水 为晚期肝癌的体征。如由肝静脉或门静脉阻塞所引起,为高张力性腹水,表现为腹水增长迅速,腹部叩诊鼓音,满腹膨隆。由肝硬变引起者张力较低。有肝静脉或下腔静脉阻塞或低蛋白血症者,可伴有下肢水肿。如系肝癌结节破裂合并腹水者常为血性,并伴腹部压痛。若由癌侵犯腹膜引起的为癌性腹水。在腹水量较多或右膈下肝癌时可有右侧胸水。 3.黄疽 表现为巩膜或刷皮肤黄染,为肝癌的晚期体征。多由于癌肿直接压迫或侵入胆管、胆总管等,也可是肝细胞的损害所引起。 (三)常见并发症 肝癌晚期常出现很多并发症,常见的有:上消化道出血、肝性脑病、肝肾功能衰竭、巨大癌肿破裂出血及癌性胸腹水等,常危及生命。 一旦感觉可能有肝区的风险,请及时就医检查,早一分钟发现,就多一分的机会。
原发性肝癌是全球第五大常见的恶性肿瘤,占肿瘤致死原因的第三位,其五年自然死亡率超过95%。全球每年有超过50万人罹患肝癌,其中一半以上在中国[1]。尽管针对肝癌的有效手段众多,但肝切除手术仍然是治疗肝癌的最主要的手段。由于患者起病隐匿,发现症状时绝大多数已到了晚期,仅仅不到20%的患者具备肝切除的指证。然而,即便这些患者实施了所谓的根治性切除,仍然有超过50%以上的患者出现术后的复发和转移[2]。因此,如何有效降低肝癌的总体术后复发率,如何对术后复发患者进行再度干预以延长其生存时间、提高其生活质量,成为了广大医学工作者、尤其是肝胆外科医生的迫切使命。 目前已知的影响肝癌术后复发的因素不外乎三个方面:来自患者的肿瘤方面的因素,来自外科手术方面的因素,以及来自术后预防复发的干预措施[3]。以下我将从这三个方面来谈如何降低肝癌术后的总体复发率的问题: 第一,通过及早诊断、及早手术干预从而降低肝癌手术人群的总体术后复发率。 当前,肝切除的手术技术已较为成熟,很多大的肝胆外科中心报道肝切除手术死亡率在3-5%以内,甚至有一些中心报道多年来未发生围手术期死亡[4, 5]。然而,就肝癌切除手术而言,目前东西方在手术适应症的选择上仍存在差异。相比较,我们的手术适应症范围比国外制定的标准宽些[6, 7]。一些合并门静脉癌栓、胆管癌栓、甚至远处转移的晚期患者,在大多数西方肝胆外科中心根本不考虑手术治疗,但在我们看来,只要肿瘤本身具有可切除性,肝功能储备尚可,仍然会积极考虑手术切除。我们有一组511例巴塞罗那(BCLC)晚期肝癌行肝切除手术的资料显示[8],1年、3年和5年总生存率为69.9%、41.2%及30.5%,而1年、3年和5年无瘤生存率也达到48.2、30.3%和24.0%,明显优于西方国家报道的采用索拉非尼治疗或内科综合治疗的BCLC晚期肝癌患者的生存情况。 肿瘤大小、肿瘤数量、有无完整包膜、肿瘤病理分级、有无门静脉癌栓、有无远处转移,这些早已被证实是影响肝癌切除术后复发的独立危险因素[9]。似乎从个体上考虑,每个患者实施手术时来自肿瘤本身的影响因素是无法调控的,从这个层面上说不能对肝癌术后复发率发生影响。然而,就肝癌整个人群来说,要降低肝癌术后的总体复发率,我们能做的是使更多患者能够及早发现肿瘤,在肝癌的早、中期时便采取手术切除加以根治。为此,我们需要加强科普知识宣教,积极开展体检和普查,重点监测肝炎病毒携带人群,及时发现并明确诊断。当越来越多的早、中期肝癌得到手术切除,那么无疑会使得肝癌术后总体复发率大大降低,这将是具有战略性意义的重大举措。 我们应该看到,随着我们社会的发展和经济的进步,人民群众的健康意识不断增强,单位组织体检和自我体检逐渐常态化,这也是促进肝癌整体疗效不断提升的良好举措。然而,由于乙肝知识宣传力度薄弱,很多老百姓对乙肝的传播缺乏足够了解,不了解“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲的发生发展过程,社会对乙肝病毒携带者的宽容程度还不够,对乙肝的科普知识传播也显得不够。有些乙肝病毒携带者明明知道自己感染了乙肝病毒,仍然不重视必要的例行体检,直到进展到肝癌晚期,出现了腹痛腹胀的症状时才来就诊。这些晚期肝癌患者即便勉强能够实施肝切除,但术后复发转移尤为普遍。我们曾在2011年在《柳叶刀》杂志撰文,呼吁消除乙肝歧视[10],我们相信只要全社会都来关心乙肝病毒携带者这一特殊群体,使这些患者能够积极地看待疾病本身,经常性检查以及采取必要的抗病毒治疗,那么必然会对我国整个肝癌的治疗成效产生间接而正面的影响。 第二,提高外科医生个人和总体手术水平是降低肝癌术后复发率的可努力的有效方式。 提高肝胆外科医生的技术水平,可以降低肝癌患者的术后复发率,延长无瘤生存时间,这一点是毋庸置疑的。尽可能降低肝切除过程中的术中出血,避免围手术期输血,术中严格按照无瘤原则进行操作,尽少去直接接触或按压瘤体,保证肝切缘阴性或者更宽一些,这将有利于降低肝癌术后复发率[11, 12]。此外,我们还要做到术前全面了解患者的全身和肿瘤情况,扩大开腹切除的成功率;术后严密观察病情变化,降低或避免术后并发症的发生。而已有文献报道,未发生并发症的患者肝癌复发率较发生并发症的患者要低。 目前而言,尽管在地、市一级医院已经能开展肝癌切除手术,但在那里大多数的肝胆外科或普外科医生只能做一些肿瘤生长位置相对较浅、瘤体较小、肝硬化程度较轻的肝癌切除,而对于中肝叶肿瘤切除、尾状叶肿瘤切除、巨大肝癌切除、合并门静脉癌栓或胆管癌栓等需要相应处理的复杂肝癌手术,往往还不具备完整切除的能力。当然,外科医生的技术水平是需要通过实践加以精进,他们完全可以选择去国内一些大的肝胆外科中心进修,通过不断学习加以提高。在当前的肝癌治疗现状下,我们依然主张,能手术切除的尽量选择切除手术,如果不能切除的再考虑别的一些非根治性治疗手段,如TACE、放射治疗、分子靶向治疗等。我们在国际上首次提出了针对国人的可切除肝癌的分期标准[7],并命名为“东方分期”(Eastern staging),我们期望该标准可以对国内肝胆外科医生在肝癌适应症选择和预后评价方面提供一些参考和建议。 第三,寻找有效的预防复发的治疗手段或药物,是降低肝癌术后复发率的根本解决途径。 目前已有一些随机对照试验和荟萃分析表明术前TACE治疗对预防肝癌切除术后复发无效[13, 14],而对于术后TACE治疗的预防作用,国外有研究表明似乎也不见得对术后肝癌复发有益[15]。然而,我认为这个问题要区别看待,因为国内外对肝癌切除手术的适应症是不同的,而且在不同的研究中对于“肝癌根治性切除”的定义也有所差别。我们的手术病人中有很大一部分是合并了门静脉癌栓或多发肿瘤的,我们能做到的是切除肿瘤病灶本身或清除所有的癌栓,或是为了最大程度保留剩余肝功能储备而采用了多发肿瘤的局部联合切除,对于这样的术后病人,预防性TACE治疗的意义可能在于对肝内可能存在的微小肿瘤病灶发挥作用[16]。因此对于这样的存在多个高危复发因素的患者而言,非常有必要通过开展多中心的随机对照研究加以证实预防性TACE对术后复发的影响。 我们中心已有研究表明,围手术期及术后的抗病毒治疗对于降低乙肝相关性肝癌切除术后的无瘤生存率和总生存率有着重要作用[17]。肝切除本身可能造成体内乙肝病毒的再激活,会造成机体免疫功能的下降,从而对肝癌复发造成影响。此外,我们要注意到,其实所谓的“复发”是要分成两种情况,一种是与肝癌细胞本身的肝内转移相关,另一种其实是肝癌的再发。对于一个高病毒载量的乙肝相关性肝癌患者而言,抗病毒治疗能够降低体内的HBV-DNA含量,显然会对后一种情况下的肿瘤再发起到抑制作用,这也是可以理解的。抗病毒治疗的例子就是对预防乙肝相关性肝癌术后复发的一个最好的例子。 目前明确能够预防肝癌术后复发的药物非常有限。胸腺肽可以提高机体免疫功能,可能会对预防术后复发起到一定作用,但仍然缺少严格的循证医学的证据。其实在预防术后复发方面,我们还可以考虑适当辅以传统的中医药,可能能够达到意想不到的效果。但由于中医本身讲究辩证,中药处方因人而异,且作用机理尚且较难通过现代医学的模式加以阐明,所以很难开展一些高质量的随机对照研究,或是得出的研究结论难以让众人信服。无论如何,我国传统的中医药要想取得广泛认可和全面弘扬,就必须走现代化的开发和科研之路,要用先进的医学观念加以证明。现在一些传统处方配伍的中药已开发为中成药,并已在我院开展临床的随机对照试验,我们期待这些传统中医中药能够在预防肝癌术后复发上发挥神奇的功效。 众所周知,肝癌是一个需要多学科共同参与的“最为复杂”的疾病,肝脏外科、移植外科、消化内科、肿瘤内科、中医科、介入治疗科、放射治疗科、微创治疗科的医生都可以对肝癌采取不同的针对性治疗手段,即便同一专业的不同医生,治疗观点有时候也会有不一致。一个肝癌患者前来医院就医,治疗方案的制定和最终的疗效,其实和他的首诊就诊的医生是存在一定联系的。在我的门诊中曾经碰到过一些这样的患者,一开始发现时肿瘤不到5公分大,身体情况、肝功能状况等各方面都很好,是肝切除的最佳指证。然而,他们就诊的当地医院的医生却给他们推荐了介入治疗或放射治疗,而并不是手术切除,使得明明有望根治的这些患者失去了最佳的治愈机会,他们等到肿瘤长大了,或有了门静脉癌栓或远处转移才又去他处寻求其他的治疗方案,这让我痛心不已。因此,我很早时就提出了肝癌的规范化治疗理念,并在我们东方肝胆外科医院中加以实施和传承,暨希望能够让更多的肝癌患者得到合理的个体化综合治疗。 此外,我还想谈的是有关“过度治疗”的问题,这在肝癌术后复发的再治疗中也是一种常见的不良现象。我认为,“和谐、平衡”的观念在肿瘤的全面整体治疗中应值得强调,我们需要考虑在针对肿瘤本身的治疗过程中,是否会对正常机体带来伤害和影响。若肝癌患者发生了术后复发转移,这个时候应该考虑接受何种治疗方案呢?是再切除,TACE,射频消融,放疗,分子靶向治疗,还是中医药治疗呢?还是其中的几种方案联合应用呢?这当然要根据每个病人的具体情况综合加以考虑,但必须要警惕切莫治疗过度,反而损伤了正常的肝脏功能或使机体受到致命性损伤,影响了患者的生存质量。 总之,在肝癌的术后复发问题上,无论在基础研究还是临床研究中,我们还有很多的工作可以开展,有很多的研究可以深入。我相信,通过多学科的共同协作,中国学者一定能在肝癌的术后复发转移研究中取得突破性成果,造福于我们的患者!参考文献[1] Yang T, Lu JH, Wu MC. Hepatocellular carcinoma in China. Student BMJ. 2010. 18: c1026 (http://student.bmj.com/student/view-article.html?id=sbmj.c1026).[2] Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2012. 379(9822): 1245-55.[3] Sherman M. Recurrence of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008. 359(19): 2045-7.[4] Rahbari NN, Mehrabi A, Mollberg NM, et al. Hepatocellular carcinoma: current management and perspectives for the future. Ann Surg. 2011. 253(3): 453-69.[5] Taketomi A, Kitagawa D, Itoh S, et al. Trends in morbidity and mortality after hepatic resection for hepatocellular carcinoma: an institute's experience with 625 patients. J Am Coll Surg. 2007. 204(4): 580-7.[6] Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005. 42(5): 1208-36.[7] Yang T, Zhang J, Lu JH, et al. A new staging system for resectable hepatocellular carcinoma: comparison with six existing staging systems in a large Chinese cohort. J Cancer Res Clin Oncol. 2011. 137(5): 739-50.[8] Yang T, Lin C, Zhai J, et al. Surgical resection for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging. J Cancer Res Clin Oncol. 2012. 138(7): 1121-9.[9] Tung-Ping PR, Fan ST, Wong J. Risk factors, prevention, and management of postoperative recurrence after resection of hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2000. 232(1): 10-24.[10] Yang T, Wu MC. Discrimination against hepatitis B carriers in China. Lancet. 2011. 378(9796): 1059.[11] Song TJ, Ip EW, Fong Y. Hepatocellular carcinoma: current surgical management. Gastroenterology. 2004. 127(5 Suppl 1): S248-60.[12] Ribero D, Curley SA, Imamura H, et al. Selection for resection of hepatocellular carcinoma and surgical strategy: indications for resection, evaluation of liver function, portal vein embolization, and resection. Ann Surg Oncol. 2008. 15(4): 986-92.[13] Zhou WP, Lai EC, Li AJ, et al. A prospective, randomized, controlled trial of preoperative transarterial chemoembolization for resectable large hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2009. 249(2): 195-202.[14] Kim IS, Lim YS, Lee HC, Suh DJ, Lee YJ, Lee SG. Pre-operative transarterial chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma adversely affects post-operative patient outcome. Aliment Pharmacol Ther. 2008. 27(4): 338-45.[15] Wang Z, Li Z, Ji Y. Postoperative TACE should be recommended in the HCC treatment guidelines of the American association for the study of liver diseases. LID - 10.1002/hep.24446 [doi]. Hepatology. 2011 .[16] Xi T, Lai EC, Min AR, et al. Adjuvant transarterial chemoembolization after curative resection of hepatocellular carcinoma: a non-randomized comparative study. Hepatogastroenterology. 2012. 59(116): 1198-203.[17] Yang T, Lu JH, Zhai J, et al. High viral load is associated with poor overall and recurrence-free survival of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resection: A prospective cohort study. Eur J Surg Oncol. 2012. 38(8): 683-91.
2002年美国癌症联合委员会(AJCC)分期标准I 阶段:T1 : 孤立病灶,无血管侵犯。II 阶段:T2 : 孤立病灶伴血管侵犯;或多个病灶直径<5 cm。III 阶段:III a:T3 : 多个病灶直径>5 cm或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支。III b:T4 :单个或多个病灶,伴胆囊以外邻近器官直接侵犯或穿破脏层腹膜。III c:N1 : 有局部淋巴结转移。IV阶段:M1 : 远处转移。但锁骨上淋巴结转移不算在内纤维化分级:F 0:纤维化评分 0-4(从没有到中度纤维化)F 1:纤维化评分 5-6(严重纤维化或肝硬化)Okuda(奥田邦雄)分级系统:肝脏被肿瘤取代比率>50%<50%腹水有无白蛋白<3g∕dl>3g∕dl胆红素>3mg∕dl<3mg∕dl分期:stageⅠ:四项中没有一项, stageⅡ:四项中出现1-2项, stageⅢ:四项中出现3-4项意大利肿瘤计划(CLIP)分期系统 0Child-Pugh A肿瘤形态 单一且≤肝脏50%甲胎蛋白 <400门静脉栓塞 无 1 B多发且≤肝脏50% ≥400 有 2 C巨块型>肝脏50% - -巴塞罗那(BCLC)肝癌分期系统 PST 肿瘤分期 Okuda分期 肝脏功能StageA(早期肝癌) 0A 1 0 单一肿瘤 I 没有门脉高压,正常胆红素A 2 0 单一肿瘤 I 门脉高压,正常胆红素A 3 0 单一肿瘤 I 门脉高压,不正常胆红素A 4 0 3个小于3cm I-II Child-pugh A-BStageB(中期肝癌) 0 大,多个结节 I-II Child-pugh A-BStageC(晚期肝癌) 1-2 血管侵入或肝外转移 I-II Child-pugh A-BStageD(末期肝癌) 3-4 任何情况 Child-pugh CStageA和StageB:所有标准都执行。StageC:至少一个标准;PST:1-2或血管侵入/肝外转移StageD:至少一个标准;PST:3-4或Okuda III/ Child-pugh C中文大学诊断标准(CUPI) 分值TNM分期第一、二期 -3第三期 -1第四期 0无症状的 -1腹水 3甲胎蛋白 ≥500ng/ML 2总胆红素<34 034-51 3>51 4碱性磷酸酶≥200 3危险群分组CUPI分值低危险群 ≤1中危险群 2-7高危险群 >8日本评分(JIS)1.JIS评分的定义评分0123Child-pugh分级ABCTNM分级IIIIIIIV2.日本肝癌研究组的TNM分期解释(第4版)T I.单个 II. <2 cm III. 无血管侵犯T1 符合3个条件T2 符合2个条件T3 符合1个条件T4 无符合Stage I T1 N0 M0Stage II T2 N0 M0Stage III T3 N0 M0Stage IV-A T4 N0 M0, or any T N1 M0Stage IV-B 任何 T N0-1 M13.肝损伤指标/肝损伤 A B C腹水 无 可控的 不可控的血胆红素(mg/dL) <2.0 2.0 3.0 >3.0血清白蛋白(g/dL) >3.5 3.0 3.5 <3.0ICG R15 (%) <15 15 40 >40PT (%) >80 50 80 <50功能状态评分KPS卡劳夫斯基ECOG体力状况评分标准100正常,无症状和体征0正常活动90能进行正常活动,有轻微症状1症状轻,生活自在,能从事轻体力活动80勉强可进行正常活动,有一些症状和体征70生活可自理,但不能维持正常生活工作2能耐受肿瘤症状,生活自理,不能从事任何体力活动。但白天卧床时间不超过50%60生活大部分能自理,但偶尔需要别人帮助50常需人照料3部分生活自理,白天卧床时间超过50%40生活不能自理,需要特别照顾和帮助30生活严重不能自理,建议住院4病重卧床不起,完全不能自理20病重,需要住院和积极的支持治疗10重危,需要住院:需积极支持治疗0死亡5死亡肝性脑病的阶段阶段内容定义0临床症状不明显,伴有精神障碍1表现多样,常常在回顾中被诊断,包括淡漠,丧失自我意识,焦虑,焦躁不安,反应迟钝,昼夜颠倒2疲倦,嗜睡,定位障碍,大小便失禁3浅昏迷(病人能够被短暂的唤醒),语无伦次4昏迷,病人能(阶段4A)或不能够(阶段4B)对疼痛刺激做出反应Child-Pugh评分系统1分2分3分总胆红素μmol/l(mg/dl)<34(<2)34-50(2-3)>50(>3)血清白蛋白g/l>3.52.8-3.5<2.8凝血时间延长1-44-6(>1.49)>6(>1.66)腹水—少许中等肝性脑病—级别I-II(能被药物控制)级别III-IV(难控制的)级别(分):A=5-6;B=7-9;C=10-15