孟达理医生的科普号

公元前1552年，最早有关疝的论述出现于《Egyptian Papyrus of Ebers》。 公元129-199年，疝的概念是由古罗马时代的Galen医生提出。 公元131-201年，最早的疝手术由Celsus描述。 公元1804-1807年，Astley Cooper描述了Cooper韧带，并认识到腹横筋膜，指出其是防止疝形成的最后一道屏障。 公元1814年，Hesselbach发现并命名了直疝三角（Hesselbach三角） 公元1823年，法国巴黎大学Bogros在血管外科硕士论文中提出“腹膜前间隙”，后称Bogros间隙。 公元1858年,瑞典解剖学家Retzius提出Retzius间隙。 公元1876年，英国爱丁堡的Thomas Annandale第一个提出了腹膜外修补的概念。 公元1887年,意大利临床外科主席Edoardo Bassinni描述了Bassini手术。 公元1954年,加拿大Edward Earle Shouldice医生 提出Shouldice手术。 公元1957年, 法国医生Henri Fruchaud (1894-1960)提出耻骨肌孔概念（Myopectineal orifice，MPO）。 公元1957-1960年，Nyhus首次使用合成海绵进行了腹膜外修补术并做了重大改进。 公元1962年，聚丙烯补片应用于疝修补。 公元1975年，法国医生Stoppa使用涤纶布行巨大网片加强内脏囊手术(giant prosthetic reinforce of the visceral sac, GPRVS),即Stoppa手术。 公元1984年，Lichtenstein创造了“无张力疝成型术”的新概念。 公元1987年，Lichtenstein手术定型。 公元1991年，Arregui首次报道了TAPP。 公元1992年，Fitzgibbongs首次实施了IPOM。 公元1993年，Phillips、Mckernan及Law各自实施了TEP。 公元1999年，美国医生Kugel在Stoppa手术的基础上加以改进，描述了Kugel术式。 公元1999年，美国医生Gilbert描述了PHS手术。疝发展史上的五个阶段： ①15世纪以前，在这个阶段，人类文明还不够发达，人们对疝几乎是一无所知。 ②15世纪到17世纪，疝的起始阶段。人类开始去描述疝。 ③17世纪到19世纪中叶，疝的解剖阶段。这个阶段涌现了很多现在还耳熟能详的疝解剖学家和至今还在使用的疝解剖名称。 ④19世纪中叶到20世纪中叶，疝的有张力修补年代。其标志就是1887年的Bassini手术。这是我们疝发展的第一个里程碑。是意大利人为主的年代。 ⑤20世纪中叶至今，疝的无张力修补年代。其标志是1987年的Lichtenstein手术。这是我们疝发展的第二个里程碑。是美国人为主的年代。

甲状腺癌病人中，90%以上为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的发病率较低，且有其独特的临床病理特征，故而误诊、漏诊和不规范治疗现象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤。C细胞属于APUD系统，具有合成分泌降钙素（calcitonin，Ctn）及降钙素基因相关肽的作用，因此，MTC亦被认为是神经内分泌肿瘤之一。MTC在临床分型、诊断、治疗、随访及预后等多个方面与DTC均有所差异，故包括美国甲状腺协会（ATA）在内的多个机构都针对MTC制订了独立的临床诊治指南。为进一步提高我国MTC的诊治水平并提供更加合理及规范的诊治方案，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会、中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会、中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会结合近年来MTC领域的最新临床研究成果和国内实际的诊治现状，特制定本共识。 1 MTC的分类及流行病学 根据疾病的遗传特性，将MTC分为遗传性和散发性两大类。几乎所有的遗传性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突变，50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变［1］。散发性MTC发病率较高，占发病总数的75%～80%；遗传性MTC则多以多发性内分泌肿瘤综合征2型（MEN2）中的一部分发病，根据最新的ATA甲状腺髓样癌临床指南描述，可分为多发性内分泌腺瘤2A（MEN2A）和多发性内分泌腺瘤2B（MEN2B）。 1.1 MEN2A 约占所有MEN2病人的95%，又可分为4个亚型。 1.1.1 经典型MEN2A 最为常见，除了MTC外还可并发嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号外显子的第634密码子［2］。 1.1.2 MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（CLA） CLA的典型临床表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损和瘙痒［3］，几乎所有该类病人均携带RET基因第634密码子突变［4］。 1.1.3 MEN2A伴先天性巨结肠（HD） 约占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10号外显子突变所致［6］。 1.1.4 家族非多发性内分泌肿瘤性MTC（FMTC） 即携带RET基因胚系突变但不合并嗜铬细胞瘤或HPTH的FMTC。 1.2 MEN2B 以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，50%的病人还可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人还可表现为Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他临床表现。该类型恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显子M918T突变，不足5%的病人携带15号外显子A883F突变［7］。 2 RET基因筛查、遗传咨询及干预时机 2.1 RET基因筛查和遗传咨询 临床上1%～7%的散发性MTC病人实际具有遗传性MTC的基因背景，因此，散发性病例行基因筛查可进一步明确疾病分型［8］。对于MTC基因筛查的目的主要有两方面：（1）在家系成员中排查特定种类的遗传性MTC。（2）根据不同的突变位点进行危险分层，以期有针对性地制定治疗策略。对于遗传性MTC病人，应常规告知病人，遗传性RET突变可能给家庭成员带来的风险，育龄的RET突变携带者，尤其是MEN2B型，建议进行孕前或产前的遗传咨询。 推荐1：对于以下人群可推荐进行RET基因筛查和遗传咨询：（1）散发性MTC病人本人。（2）遗传性MTC病人本人及一级亲属。（3）在儿童或婴儿期出现MEN2B表现病人的父母。（4）皮肤苔藓淀粉样变的病人。（5）先天性巨结肠病病人，携带RET基因10号外显子突变。（证据等级：D；推荐等级：B） 推荐2：进行RET基因筛查的具体目标位点包括：（1）MEN2A的基因筛查。需要检查的RET基因突变位点主要包括10号外显子的第609、611、618、620密码子、11号外显子的第630、634密码子。若上述检查未发现明确的突变位点，或临床表型与检查结果不一致时，应进一步采用RET基因编码区全测序进行筛查。（2）MEN2B的基因筛查：需要检查的RET基因突变位点主要包括16号外显子的M918T突变和15号外显子的A883F突变，若结果为阴性则行需要RET基因编码区全测序。（证据等级：D；推荐等级：A） 推荐3：除计划使用选择性RET抑制剂治疗晚期MTC外，不常规筛查MTC病人的体系RET突变。（证据等级：D；推荐等级：B） 推荐4：在十分罕见的家系中，会出现受检者符合MEN2A或MEN2B临床诊断标准，但整个RET编码区均没有基因突变的情况。这种情况下有风险的亲属应当采用传统的筛查MTC、嗜铬细胞瘤以及HPTH的方法来进行阶段性检查。（证据等级：D；推荐等级：B） 2.2 基于RET突变位点的危险度分层 目前发现与遗传性MTC有关的RET基因突变、插入、缺失位点＞100个，而导致肿瘤发病的常为单点突变，少见双点甚至多点突变。不同类型的MTC对应不同的RET基因突变位点，不同的突变位点所致肿瘤的恶性程度亦不相同。 推荐5：对于遗传性MTC根据不同的突变位点进行风险分层。可分为3级：（1）最高风险（HST）。包括MEN2B病人和RET密码子M918T突变。（2）高风险（H）。包括RET密码子C634突变和A883F突变。（3）中等风险（MOD）。包括遗传性MTC病人中除M918T、C634、A883F突变之外的病人。（证据等级：D；推荐等级：B） 2.3 遗传性MTC的干预时机 2.3.1 MEN2A儿童遗传性MTC的预防性甲状腺切除 高风险类别儿童通常在出生后几年就发展为MTC，因此，应从3岁开始每年进行查体、颈部超声和血清Ctn水平检查［9］。中风险类别的儿童通常稍年长时发展出侵袭性较低的MTC［10］，因此，建议中风险类别儿童从5岁起每年进行体检，行颈部超声和Ctn检查。 高风险类别儿童应在5岁之前进行甲状腺切除术，并根据Ctn水平指导手术时间和范围。中风险类别的儿童应在儿童期或成年期进行甲状腺切除术，手术时间主要取决于Ctn水平。一项纳入14例MEN2A患儿的回顾性研究表明，即使患儿已出现微小（≤1 cm）的MTC病灶，预防性全甲状腺切除术一般已足够安全可靠［11］。 2.3.2 MEN2B儿童遗传性MTC的预防性甲状腺切除 对于MEN2B和携带RET密码子M918T突变的极高风险病人，应尽早行甲状腺切除术。最近的一项纳入345例MEN2B病人的全球多中心回顾性研究显示，在1岁以前行甲状腺切除术能够显著降低复发风险［12］。因此，极高危类别婴儿出生后应立即进行基因检测，具体干预时间由外科医生或儿科医生与患儿父母沟通决定。 推荐6：MEN2A/B患儿在充分评估手术获益与并发症风险的基础上，可考虑早期手术干预。具体治疗措施应与患儿监护人充分沟通。（证据等级：C；推荐等级：C） 推荐7：极高风险类别中具有RET密码子M918T突变的患儿，推荐干预时间为出生的第一年内进行甲状腺切除术。术者应与患儿监护人协商，决定行甲状腺切除术的时机。开展首例手术时，应获得所在医院伦理委员会审批通过。（证据等级：C；推荐等级：C） 推荐8：高风险类患儿推荐干预时间为5岁或更早时行甲状腺切除术，具体时机取决于是否发现肿瘤形成及血清Ctn升高的水平。（证据等级：C；推荐等级：B） 推荐9：中风险类别的患儿推荐从5岁开始进行体格检查，颈部超声和血清Ctn水平检测。行甲状腺切除术的时机应取决于是否发现肿瘤形成及血清Ctn升高的水平。（证据等级：C；推荐等级：B） 注：以上与预防性手术的相关推荐，因国内文献极少，主要参考国外MTC指南。考虑中国实际国情，国内缺乏相关经验，亦缺乏相关的法律条文指引，建议在与患儿监护人充分沟通后方可参考。 3 MTC的初始诊断评估 3.1 MTC的生物标记物检测 3.1.1 Ctn Ctn是一类多肽类激素，主要由甲状腺滤泡旁C细胞表达并分泌释放，故在MTC病人中特征性地表达。多个大样本前瞻性非随机对照研究证实，对甲状腺结节病人常规筛查血清Ctn能提高MTC的检出率及总体存活率［13］。我国学者的一项大型回顾性研究显示血清Ctn对于诊断MTC的灵敏度、特异度均较高，同时其检测费用相对较低［14］。我国于2017年发布的《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》［15］推荐对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤病人，术前应常规行血清Ctn检测。 考虑检测方法的差别及更新，血清Ctn尚无统一的参考范围。2015年ATA颁布的MTC诊治指南建议各诊疗单位可根据大样本对比研究确定各自的参考值范围，并强调对于同一病人病情判断，应采用与基线一致的检测方法（注：考虑到不同文献报道中Ctn的检测方法与参考范围亦存在差异，因此本共识中所有提及的Ctn具体数值均以相关的参考文献为准）。 Ctn在肝脏和肾脏中代谢，其表达水平主要受血钙浓度的调节。须注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、药理作用等多方面因素的影响。另外，对于肿瘤负荷较大，而血清Ctn阴性的病人，须注意免疫分析法的“脱钩现象”导致的假阴性可能。 推荐10：对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤病人，术前可考虑常规检测血清Ctn以对MTC进行筛查。（证据等级：C；推荐等级：A） 推荐11：由于各大中心采用的检测方法不同，在对同一MTC病人进行血清Ctn监测时，建议采用与基线相同的检测方法。（证据等级：C；推荐等级：B） 推荐12：国人对于预防性甲状腺手术接受率低，基因筛查普及率低。因此，对HMTC 家系突变基因携带者需采取密切影像学及血清Ctn变化随访。（证据等级：C；推荐等级：B） 推荐13：术前血清Ctn的升高水平与MTC病人体内肿瘤负荷相关，结合影像学检查有助于评估病情及制定治疗决策。（证据等级：C；推荐等级：C） 3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C细胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。尽管CEA的特异性不强，无法作为一个理想的MTC筛查指标，但一经诊断为MTC，仍建议同时检测血清Ctn和CEA浓度作为诊断和随访指标。部分MTC病人可表现为血清Ctn和CEA均低表达（非分泌型MTC）。一项纳入839例散发型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。该类病人肿瘤分化差、Ki-67较高、M918T突变更多见［16］。 推荐14：对于MTC诊断明确的病人，建议在术前同时检测血清Ctn和CEA水平。以CEA升高为首发症状就诊的病人，在排除消化道肿瘤后，建议补充Ctn及颈部超声检查。（证据等级：C；推荐等级：A） 推荐15：CEA升高程度与肿瘤外侵、淋巴结转移和远处转移呈正相关，可与 Ctn一起用于评估疾病风险。（证据等级：C；推荐等级：B） 推荐16：CEA升高与MTC肿瘤去分化相关，可作为根治术后监测肿瘤进展指标。（证据等级：C；推荐等级：B） 3.2 辅助检查 3.2.1 颈部超声检查 超声检查是评估甲状腺恶性肿瘤最重要的影像学手段，首选用于甲状腺结节和颈部淋巴结的定性诊断。超声下MTC和转移性颈淋巴结的声像图特征大多和DTC类似。尽管超声检查与操作者的经验密切相关，但与增强CT相比，超声检查的敏感度、特异度和准确率均高于增强CT。 推荐17：建议对所有的MTC可疑病人进行全面的病史收集、体格检查和颈部超声检查。（证据等级：C；推荐等级：A）。 3.2.2 MTC的细针穿刺活检 B超引导下细针穿刺活检（fine needle aspiration，FNA）是重要的术前病理学诊断手段［17］。国内外相关指南中，甲状腺结节的穿刺指征类似，可参考我国发布的《超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南（2018 版）》［18］。在此基础上，若出现血清Ctn/CEA水平异常升高，穿刺指针可更加积极。穿刺冲洗液的Ctn检测以及免疫组化染色有助于提高MTC的确诊率［19］。 推荐18：在现有各大指南针对甲状腺结节的穿刺指征基础上，当出现CEA、Ctn升高时，细胞学检查应更为积极。（证据等级：C；推荐等级：C） 3.2.3 RET突变检测 MTC病人中RET基因突变最为常见，且不同突变位点对应不同的临床行为和预后特点。前文已述，可根据RET基因突变位点的不同，对HMTC进行基因筛选、遗传咨询并据此确立早期干预策略（详见“分子检测与遗传咨询”部分）。而对于散发性MTC，目前已有观点认为，基于不同突变位点的危险分层体系在将来同样可应用于散发性MTC的精细化诊治，但现阶段证据仍然不足。高选择性RET抑制剂的出现，显然将加速该观点的推进。 推荐19：RET基因检测对散发型MTC病人危险分层以指导诊治具有重要价值。可以结合病人个体化需求及操作可行性，实施MTC基因分型检测。（证据等级：C；推荐等级：C） 3.2.4 其他辅助检查 多数研究者及指南认为应在术前对MTC病人进行系统性的影像学评估。CT对颈部、纵隔淋巴结病变及肺转移灶敏感［20］。MRI对判断肝脏转移灶更为有效，同时轴位MRI和骨显像是最常用且最敏感的骨转移评估方法。 核医学显像方面，99mTc-MDP骨显像可用于骨转移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC转移灶的评估，但由于检测灵敏度较低且价格昂贵，ATA指南不推荐两者作为远处转移的常规检查手段。但当血清Ctn升高或血清Ctn倍增时间缩短时，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生长抑素受体显像可考虑用于评估MTC病人的复发/转移［21］。 除评估肿瘤累及范围外，还须仔细检查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是对HMTC病人，避免手术麻醉风险。 推荐20：MTC病人术前须接受系统性的影像学评估，明确肿瘤累及范围，为后续治疗提供客观依据。（证据等级：C；推荐等级：B） 推荐21：PET-CT对术前分期的作用有限，当血清Ctn浓度较高或血清Ctn倍增时间较快时，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生长抑素受体显像可用于评估MTC病人的复发/转移。（证据等级：C；推荐等级：C） 推荐22：对于确诊MTC者，应常规筛查是否合并肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。（证据等级：C；推荐等级：B） 4 初治可手术MTC的临床治疗 4.1 MTC的外科治疗 手术是目前首选且惟一被证明可以治愈MTC的方法，传统的放化疗则对本病疗效不佳。针对DTC的放射性碘治疗同样不适用于本病病人。对于合并甲状腺外病变的病人，相关治疗应同步进行。 4.1.1 原发灶手术治疗 目前国内外对HMTC的原发灶治疗的意见趋于统一。即无论是否存在远处转移病灶，对于原发灶可手术的病人，全甲状腺切除术均应作为初始的手术治疗方式。 而对于散发性MTC病人，由于其较高的多灶和双侧发病概率，主流意见仍推荐将全甲状腺切除作为初始的手术治疗方式。少部分中心认为对于术前彩超及影像学检查仅考虑单侧且病灶较小的散发性病人，可考虑行患侧腺叶加峡部切除术［22］。针对此种意见，目前尚缺少足够的循证医学证据，需要大样本临床研究数据支持。 推荐23：对于基因检测已明确或有明确家族史的HMTC，无论肿瘤大小，单侧还是双侧病灶，均应行全甲状腺切除术。（证据等级：C；推荐等级：A） 推荐24：对于基因检测已明确的散发性MTC，可行全甲状腺切除术；此类病人若病灶局限于单侧甲状腺，且无其他危险因素时可行腺叶切除术全甲状腺切除术。（证据等级：D；推荐等级：B） 推荐25：对于未行基因检测、无明确家族史的MTC，建议行全甲状腺切除术。（证据等级：C；推荐等级：C） 4.1.2 颈部淋巴结转移灶手术治疗 4.1.2.1 中央区淋巴结清扫的指征 无论是散发性或HMTC，cN1a病人均应行治疗性中央区淋巴结清扫。对于cN0病人，目前国外各大指南均推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央区清扫术（prophylactic central neck dissection，PCND）。这一结论基于：（1）无论肿瘤大小，MTC的中央区淋巴结转移发生率均较高（50％～75％）。（2）术前和术中对于中央区淋巴结评估的准确率并不令人满意［23］。（3）回顾性研究显示PCND有助于改善病人预后。 4.1.2.2 侧颈淋巴结清扫的指征 对于所有MTC病人，cN1b均提示须行治疗性侧颈淋巴结清扫，而对于cN0病人的预防性侧颈清扫，则仍存在争议。有研究表明，侧颈淋巴结转移率与颈中央区淋巴结转移数量密切相关，≥4枚中央区淋巴结转移时，同侧侧颈淋巴结转移率最高可达到98％［24］。术前基础血清Ctn水平也可部分反应淋巴结转移程度［25］。 推荐26：cN0的MTC病人建议行预防性中央区淋巴结清扫。（证据等级：C；推荐等级：A） 推荐27：大多数cN0的MTC病人无须行预防性侧颈淋巴结清扫，但仍须结合中央区淋巴结转移情况、血清Ctn水平和原发灶负荷等因素综合考虑。（证据等级：C；推荐等级：D） 推荐28：（1）对于术前淋巴结分期为cN1a的MTC病人，应行中央区淋巴结清扫。（2）对于术前淋巴结分期为cN1b的MTC病人，应行侧颈区和中央区淋巴结清扫。（证据等级：C；推荐等级：A） 4.1.2.3 上纵隔淋巴结清扫 推荐29：对于中央区淋巴结较大或较多者建议行选择性上纵隔清扫，对于有明确的上纵隔淋巴结转移证据的病人，须根据临床特征进行区别处理。（证据等级：C；推荐等级：B） 4.2 MTC的外放射治疗 MTC局部复发的危险因素主要包括甲状腺外侵犯、术后病灶残留、临床分期晚、淋巴结阳性和纵隔受侵［26］。当初始手术治疗无法达到根治目的时，可以考虑应用外放射疗法（EBRT）进行治疗以提高局部控制率。但目前尚无令人信服的证据证明术后EBRT对 MTC病人的总存活率的影响。 与此同时，适当的EBRT可应用于转移性MTC的姑息治疗，例如疼痛性骨转移、纵隔或肺部转移引起的呼吸困难或咯血症状、保护颈部重要结构等。 推荐30：当病人局部复发风险较高时，可考虑对颈部和（或）纵隔区进行外照射放疗。做出EBRT治疗决策前，应综合考虑治疗带来的获益和副反应。（证据等级：C；推荐等级：C） 4.3 术后激素替代治疗 全甲状腺切除术后病人应常规给予甲状腺素替代治疗。由于滤泡旁细胞肿瘤不依赖促甲状腺激素，并且没有证据显示TSH抑制疗法可降低MTC病人术后的复发率或提高存活率，所以MTC行全甲状腺切除术后无须对TSH水平进行过度抑制。 推荐31：术后采用左旋甲状腺素行甲状腺功能的替代治疗，仅当合并DTC时，按照DTC风险分层进行TSH抑制处理。（证据等级：C；推荐等级：C） 4.4 术后放射性碘治疗 MTC病灶并不摄碘，有研究认为术后131I可以通过摄碘的甲状腺组织对MTC细胞达到间接辐射作用，或通过消除残余的甲状腺组织来达到减少复发的目的［27］，但近期研究显示MTC病人的术后131I治疗并未降低其疾病特异性死亡风险，不推荐MTC病人行术后131I治疗。然而，对于MTC同时伴有DTC的病人，应结合其DTC部分的临床病理特征决定是否使用131I治疗。 推荐32：对于不伴有DTC的MTC，不推荐行131I同位素治疗。（证据等级：C；推荐等级：B） 4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治疗 推荐33：MEN2病人一经确诊，建议尽早行PHEO的筛查，筛查方法可包括血浆肾上腺素和去甲肾上腺素检测，24 h尿儿茶酚胺检测，以及肾上腺CT和（或）MRI等。（证据等级：C；推荐等级：C） 推荐34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手术之前，均应行相关检查排除PHEO。女性病人备孕前，应排除PHEO；若孕期检查发现已有PHEO病灶，应尽可能在妊娠期第3个月之前手术切除。（证据等级：D；推荐等级：C） 4.6 MEN2A病人HPTH的处理 推荐35：MEN2A病人一经确诊，应在行PHEO筛查的同时筛查HPTH。（证据等级：D；推荐等级：B） 推荐36：术中仅需切除肉眼可见的增生甲状旁腺，如果4个甲状旁腺均有增生，则可取一小块甲状旁腺腺体带血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲状旁腺切除术，将旁腺异位移植。（证据等级：D；推荐等级：B） 推荐37：MEN2A病人行甲状腺切除术后如果发现HPTH，再次手术之前，应进行增生旁腺的定位检查。再次手术时，应切除所有肉眼增生的甲状旁腺，并将正常大小的旁腺原位保留。若术中发现单个甲状旁腺增大，并且有病理学证据表明先前已切除了3个甲状旁腺腺体，则应将一部分腺体带血管蒂原位保留，或者将腺体切除后将其异位移植。（证据等级：D；推荐等级：B） 5 局部晚期不可手术及远处转移性MTC的临床治疗 5.1 局部晚期不可手术MTC的治疗 总体上MTC的侵袭性高于DTC，因此，临床上可以观察到更多MTC病人在初次就诊时原发灶或区域淋巴结即已进展至局部晚期，R0切除的机会极低，且需要付出多种器官功能丧失的代价。对于此类病人，传统的外科/放疗/化疗多学科治疗模式所能获得的疗效有限，预后较差。 近年来，随着靶向药物的发展，目前已有多种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，被报道对不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、乐伐替尼、安罗替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被欧美批准用于局部晚期或远处转移性MTC的临床治疗。值得一提的是，以上临床试验均以总体的有效率、无病存活率或总存活率作为研究终点。那么应用靶向药物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期为可手术病灶，或在原手术范围基础上提高器官保留率，当前的报道仍然缺乏，但类似的临床试验招募已在国内和欧美的各大癌症中心逐渐开始。 另一方面，亦有研究显示传统外放射治疗对部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在对27个回顾性研究进行系统综述后发现，约有21%（13/63）的病人在接受外放疗后，局部病灶达到完全缓解，但该研究未涉及MTC的预后评估。 推荐38：对局部晚期不可手术的MTC病人可考虑参加相关临床试验，或行系统治疗。对于复发性髓样癌，也可考虑放疗，参见推荐53。（证据等级：C；推荐等级：B） 5.2 全身系统治疗 转移性MTC尚无法治愈，总体治疗目标是提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。部分晚期病人疾病进展缓慢，因此，目前不推荐对无症状且无明确病灶的病人进行治疗。当出现明确病灶时，医生需要衡量肿瘤生长速度、生活质量与治疗毒性之间的关系，合理选择治疗方案。 5.2.1 靶向治疗 MTC具有众多基因突变，是系统治疗的潜在靶点。几乎所有MEN2和半数的散发性MTC病人中都存在体细胞RET突变。在RET野生型的病人中，18％～80％具有体细胞RAS突变。另外，血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC肿瘤细胞中高表达［34］。众多酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）药物涵盖了MTC的治疗靶点，并在晚期MTC中进行了多项临床试验。然而，目前有Ⅲ期随机对照临床试验证据的靶向药物凡德他尼、卡博替尼均未在中国上市，部分有Ⅱ期临床试验证据的药物在MTC中的适应证也未获批。近期文献报道，MTC伴随大量免疫细胞浸润与免疫分子表达，其中PD-L1表达与肿瘤复发相关，提示免疫检查点抑制剂在晚期MTC中有潜在治疗价值［35］。 推荐39：影像学评估病灶稳定、肿瘤负荷小且血清Ctn和CEA倍增时间＞2年的晚期MTC病人，不应给予系统治疗。（证据等级：C；推荐等级：B） 推荐40：进展性、晚期MTC病人首选加入设计良好的临床试验。（证据等级：D；推荐等级：C） 5.2.1.1 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 凡德他尼是一个口服的小分子多靶点TKI，其主要作用靶点为RET、EGFR和VEGFR。基于一项前瞻性、随机双盲、对比凡德他尼和安慰剂治疗局部晚期或转移性MTC的Ⅲ期临床试验（ZETA）的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）于2011年批准凡德他尼用于治疗进展性、有症状的、不可手术的局部晚期或转移性MTC。 卡博替尼的主要治疗靶点为RET，MET和VEGFR2，也是一个口服的小分子多靶点TKI。基于一项前瞻性、随机双盲、对比卡博替尼和安慰剂治疗影像学进展的转移性MTC的Ⅲ期临床试验（EXAM）的结果［36］。目前已被FDA和EMA批准上市，用于治疗晚期转移性MTC。 盐酸安罗替尼是我国自主研发的多靶点TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）及血小板源生长因子受体（PDGFR）。在单臂、多中心的Ⅱ期的临床研究中，共有58例局部晚期或远处转移的MTC入组，56.9% 达到部分缓解。48周的PFS率为85.5%，45例病人的Ctn较基线下降＞50%［31］。目前安罗替尼已向SFDA递交申请用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌病人的治疗。 索拉非尼用于碘治疗抵抗的DTC的适应证已经在国内获批，其在晚期MTC中也有一定疗效［37］。日本的小样本Ⅱ期研究报道，索拉非尼治疗MTC的客观缓解率为25%，疾病控制率为75%，其安全性与既往报道一致［38］。 索凡替尼的作用靶点为VEGFR，FGFR-1以及集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我国的多中心Ⅱ期临床研究中，纳入了27例MTC病人，客观缓解率为22.2%，中位PFS为11.1个月。 乐伐替尼在欧美国家已获批用于碘治疗抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期临床研究的结果。在一项纳入58例晚期、进展性MTC的临床试验中，乐伐替尼的客观缓解率为36%，中位反应时间为3.5个月，中位PFS为9个月，疾病控制率达80%［30］。 5.2.1.2 高选择性RET抑制剂 RET是MTC的主要驱动基因，也是治疗MTC潜在最有效的靶点。高选择性的RET抑制剂与之前的多靶点TKI不同，其对RET的亲和力高，对于RET的融合突变及点突变均有效。目前已有两个小分子高选择性RET抑制剂，分别为BLU-667和LOXO-292，均在临床试验阶段。初步研究报道，两个药物对既往接受过TKI治疗、或TKI耐药的MTC也有一定疗效，不良反应可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出的良好疗效，已被美国FDA加速获批上市。 推荐41：靶向治疗是晚期远处转移性MTC的一线系统治疗方案。（证据等级：A；推荐等级：A） 5.2.2 化疗 单药或联合化疗治疗MTC的反应率较低，且维持时间较短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和达卡巴嗪联合治疗，小规模病例报道中ORR为60%～75%，缓解时间约维持9个月［41］。另有阿霉素联合5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪的化疗方案，在20例病人的队列中，3例部分缓解，10例病情稳定［42］。 5.2.3 放射性同位素治疗 应用放射性核素标记的分子治疗晚期MTC的经验有限。在一项应用［90Y-DOTA］-TOC治疗晚期MTC的Ⅱ期临床试验中，18例（58.1％）Ctn的倍增时间较前延长1倍，9例（29％）Ctn水平较前降低。Ctn水平降低者的中位生存期显著延长［43］。在核素显像阳性的病人中，应用131I-MIBG和111In-奥曲肽和177Lu-生长抑素类似物治疗可以使部分病人疾病稳定甚至缓解，可作为姑息治疗的选择［44-46］。由于缺乏高质量循证医学证据，目前仅推荐在设计良好的临床试验中利用放射性同位素治疗晚期MTC。 5.3 远处转移病灶的局部治疗 MTC病人较DTC更易出现远处转移，常见的转移部位包括肺、骨、脑、肝等，根据转移部位不同，可采取相应的局部治疗方式。 推荐42：MTC单发脑转移可进行手术切除或立体定向放射外科治疗；多发脑转移可进行全脑放疗。（证据等级：D；推荐等级：C） 推荐43：骨转移病人出现脊髓压迫症状可进行激素冲击治疗和手术减压。放疗可缓解骨转移导致的骨痛症状。（证据等级：D；推荐等级：C） 推荐44：骨转移病人可从双膦酸盐或地舒单抗的治疗中获益。（证据等级：D；推荐等级：B） 推荐45：局限性、有症状的肺及纵隔转移可考虑局部治疗；多发、进展性的肺及纵隔转移首选系统治疗。（证据等级：D；推荐等级：C） 推荐46：多发肝转移可行肝动脉栓塞化疗。（证据等级：C；推荐等级：B） 5.4 激素相关症状的治疗 5.4.1 腹泻 晚期MTC病人往往伴随腹泻，腹泻可影响病人的生活质量和营养状况，故腹泻严重者应予对症治疗。一般治疗包括禁酒、限制高纤维食物的摄入，如无改善，则考虑药物治疗。腹泻的一线治疗药物包括抗胃肠动力药物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反应较小。 5.4.2 异位Cushing综合征 除Ctn外，MTC偶尔可分泌其他激素，如CRH或ACTH，导致异位Cushing综合征的发生。降低皮质醇的方法包括：治疗肝脏转移灶（手术或化疗栓塞）、药物治疗（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及双侧肾上腺切除术［47］。 推荐47：MTC病人合并Cushing综合征者预后差，应予积极治疗。治疗策略包括药物治疗及双侧肾上腺切除等。（证据等级：D；推荐等级：C） 6 MTC的随访监测 6.1 初次手术疗效及复发风险评估 MTC初次手术后，应对病人的手术治疗效果和复发转移风险进行评估，以便于制定进一步的治疗随访计划。MTC的预后主要与病人初次诊断时的肿瘤分期以及手术切除效果有关，另外，病人的年龄，基因突变位点，术后Ctn倍增时间等因素也与预后密切相关。 初次手术治疗效果是预后的关键因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的动态复发风险分层，将MTC初次术后的病人分为4类：（1）生化治愈。手术完整切除肿瘤，Ctn降至检测水平以下。（2）解剖治愈。肿瘤标记物（Ctn素和CEA）升高，但无影像学可见病灶。（3）解剖残留。持续存在的解剖残留或远处转移。（4）疾病状态不确定。非特异的影像学异常、生化异常、或无法检测的解剖残留。生化治愈的病人10年存活率为95%～97%［48］，Ctn持续升高的病人5年和10年存活率分别为80%～86%和70%［49］。 推荐48：所有MTC病人均应进行终生随访，应根据基因突变，TNM分期，手术切除效果，术后Ctn及CEA水平以及倍增时间，确定随访内容和随访间隔。（证据等级：C；推荐等级：B） 6.2 Ctn和CEA倍增时间 对于MTC来说，无论是术前诊断还是术后判断复发转移，Ctn的灵敏度和特异度都是最高的。由于Ctn半衰期长，术后过早检测Ctn可能对手术疗效评估不准确，尤其是当病人存在肝肾基础疾病或术前Ctn水平较高的情况下［50］。一项研究提示，淋巴结转移程度不同的病人，术后Ctn降至正常范围的时间存在差异，伴有淋巴结转移且术前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均时间为57.7 d［51］。 术后持续性Ctn升高并不一定提示肿瘤复发，但进行性升高的Ctn则与复发转移相关［52］。在一项包含65例病人的回顾性研究中，血清Ctn倍增时间＜6个月的病人其5年和10年存活率分别为25%和8%，而倍增时间为6到24个月的病人其5年和10年存活率分别为92%和37%，倍增时间＞24个月的病人在研究结束时均存活，且Ctn倍增时间是该研究多因素分析中惟一可作为独立预后因素的指标。对于MTC复发预测，CEA的特异度低于Ctn，在一项研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增时间是一致的，因此，临床医生应当同时检测两项指标的倍增时间［53］。 推荐49：初次手术后3个月应检测Ctn及CEA水平，评估手术疗效，肿瘤标记物低于检测水平以下的病人，可随访观察，随访间隔可设为6～12个月。（证据等级：C；推荐等级：B） 推荐50：对于术后Ctn及CEA水平持续升高，或降至正常后再次升高的病人，应计算Ctn倍增时间，应至少连续检测4次，每次间隔至少6个月，病人随访间隔为3~6个月。（证据等级：C；推荐等级：B） 6.3 Ctn升高病人的影像学检查 推荐51：术后Ctn和CEA高于正常范围的病人应进行影像学检查积极寻找持续或复发病灶。初步的检查手段包括全身体格检查，颈部超声，颈胸部CT，腹部MRI，骨扫描，脊椎骨盆MRI，如仍未发现病灶，可进一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生长抑素受体为显像剂的PET-CT。（证据等级：C；推荐等级：C） 7 复发性MTC的治疗 7.1 二次手术 对于明确甲状腺局部或区域淋巴结残留/复发者，应考虑二次手术。淋巴结的清扫范围可涉及中央区、侧颈部及上纵隔淋巴结。约1/3的病人二次手术后Ctn可降至正常水平，且Ctn明显降低者后续发生远处转移的概率较小。但尚无前瞻性临床研究对比二次手术与观察随访的优劣。 对于术前未诊断出MTC，行单侧腺叶切除术后病理确诊为MTC的病人，建议详细追问病史，有条件的单位可进一步行基因检测，若怀疑为HMTC，则建议行补充性对侧腺叶切除术和预防性中央区淋巴结清扫。若考虑为散发性MTC，且无明显危险因素，则无需常规行补充性对侧腺叶切除术。 推荐52：对于仅有局部区域残留/复发，且可手术切除的病人应考虑二次手术。（证据等级：C；推荐等级：A） 7.2 放射治疗 目前尚无随机对照临床研究评价放疗在局部区域复发MTC中的价值。2019年的一篇Meta分析显示，单纯放疗治疗局部区域残留/复发髓样的完全缓解率为21%，部分缓解率为41%，且29%的病人5年无局部区域复发。二次手术后的辅助放疗处理原则可参考初始治疗，并基于外科医生和放疗科医生的个体化选择。总体来讲，放疗可以改善高危病人的肿瘤局部控制率，但无法改善总生存，放疗在低危病人中疗效有限［54］。 推荐53：对于无法手术的局部区域残留/复发病人，在权衡疗效和不良反应后，可考虑放疗。（证据等级：B；推荐等级：C） 8 总结与展望 基于RET基因突变位点的基因筛查对于HMTC的预防性干预和晚期MTC的个体化治疗具有重要意义，相关的遗传咨询和治疗策略在国内仍然有待发展。 MTC的诊断仍以病史询问、体格检查、影像学检查（彩超、CT、MRI）、实验室检查（Ctn、CEA）和FNA病理为主。在此基础上，核医学科检查的意义主要在于为生化复发的MTC病人寻找潜在复发病灶，诊断准确率的提升依赖于新型显像剂和检测模式的研究。 外科手术是MTC惟一的根治性治疗方式，手术指征近年来无明显变化，主要的争议集中于预防性颈部淋巴结清扫的指征和范围。此外，散发性和HMTC的手术范围略有不同。 散发性和HMTC均可伴有多种甲状腺外器官病变，包括肾上腺、甲状旁腺、激素异常分泌相关症状等，因此，完善的MTC治疗策略是一种综合治疗，建立在详细的全身评估基础上，需要在合适的治疗时机联合应用多种治疗手段。 局部晚期不可手术和远处转移性MTC是当前MTC治疗中的主要挑战，靶向治疗是其主要的治疗选择。多个药物已于欧美获批进入临床应用，但未在国内上市。对于此类病人均建议筛选参加相关的临床试验。 当前MTC靶向治疗模式主要有两个方向：（1）围绕免疫抑制靶点的联合用药方案。（2）针对局部晚期不可手术病人的新辅助治疗模式，前者已在其他肿瘤中有较多报道，且已具备丰富的机制研究基础，后者主要以临床试验的形式展开，值得期待。 声明：（1）本共识参考了2013年后国外现有的各大临床指南，在此基础上加入国内文献和证据。但对于部分内容，国内尚无相关报道或尚未临床普及，因此，使用时首先应从自身所在地区的实际情况出发，酌情进行参考。（2）实验室检查的检查方法和参考范围，各国各地区、各时间段均可存在差异，因此，本共识中的具体数值均为客观表述，以参考文献为准。使用时请根据实际情况进行转换，并且对比时尽量以同单位检查结果为参照。

文章标题：131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)文章来源：中华核医学与分子影像杂志,2014,34(04):264-278.作者：中华医学会核医学分会引用本文:中华医学会核医学分会.131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)[J].中华核医学与分子影像杂志,2014,34(4):264-278.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2014.04.002Clinical guidelines for131I therapy of differentiated thyroid cancerChinese Society of Nuclear MedicineCite asChin J Nucl Med Mol Imaging,2014,34(04):264-278.编写委员会谭建300052天津医科大学总医院核医学科蒋宁一510120广州，中山大学孙逸仙纪念医院核医学科李林610041成都，四川大学华西医院核医学科林岩松100730中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院核医学科陆汉魁200233上海交通大学附属第六人民医院核医学科高再荣430022武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科马庆杰130033长春，吉林大学中日联谊医院核医学科黄钢200127上海交通大学医学院附属仁济医院前言131I是治疗分化型甲状腺癌(DTC)的重要手段，随着DTC发病率的逐渐增高，近年来对131I治疗该疾病的理念不断更新，而国内各地开展此项工作的规模和水平却参差不齐，由此中华医学会核医学分会组织编写了《131I治疗分化型甲状腺癌指南》(2014版，简称《指南》)，旨在使131I治疗DTC更加规范、科学，以最大程度保护患者利益，保证医疗质量和安全。本《指南》根据循证医学证据和专家意见提出了推荐意见，推荐级别见表1。一、DTC的定义及国内外发病率问题1：DTC的定义DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括甲状腺乳头状癌(PTC)和甲状腺滤泡状癌(FTC)。大部分DTC进展缓慢，近似良性病程，10年生存率高，但某些组织学亚型，如PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型和FTC的广泛浸润型等易发生甲状腺腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高，预后相对较差。问题2：甲状腺癌发病率甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的1.1%。甲状腺癌发病率已列恶性肿瘤前10位。其中在女性恶性肿瘤中位于第8位[1]。地理位置、年龄和性别的不同，甲状腺癌发病率也不同，男∶女发病比例约为1∶3。甲状腺癌死亡率低，约占所有肿瘤死亡的0.2%，表明大多数甲状腺癌预后较好。近年来，甲状腺癌发病率明显上升，但死亡率却在下降。甲状腺癌5年相对生存率达95%以上，这与甲状腺癌的早期诊断和治疗水平的不断提高有关[2]。二、DTC的诊断和治疗方法DTC是一种可治愈性恶性肿瘤，其诊断和治疗需要医学超声学、病理学、外科学、核医学、内分泌学、肿瘤学、放射学等多学科的联合协同。问题3：甲状腺结节及其评估甲状腺结节是指影像学检查发现的、与周围正常甲状腺组织呈不同表现的独立病变，可单发或多发。体格检查未能触及而在影像学检查偶然发现的结节称作"甲状腺意外结节"或"甲状腺偶发瘤或意外瘤"[2]。甲状腺结节很常见，一般人群中通过触诊的检出率为3%～7%，依据分辨率不同超声检出率可高达20%～76%[3]。其中，5%～15%的甲状腺结节为恶性病变，即甲状腺癌[4]，DTC占甲状腺癌的90%[5]。良恶性甲状腺结节的临床处理不同，对患者生存质量(QOL)的影响和涉及的医疗费用也有明显差异。因此，甲状腺结节的良恶性鉴别是临床评估的要点。甲状腺癌家族史，颈部受照射史，年龄<15岁，男性，结节生长迅速，在除外声带病变(如炎性反应或息肉等)后的持续性声音嘶哑、发音困难，结节形状不规则，与周围组织粘连固定等临床特征常提示结节可能为恶性[6,7,8,9]。甲状腺结节恶性的风险随血清促甲状腺激素(TSH)的升高而增高[10,11]，因此应重视评价TSH高于正常水平的甲状腺结节。由于多种甲状腺疾病，包括DTC、甲状腺肿、甲状腺组织炎性反应或损伤、甲状腺功能亢进症(简称甲亢)等，均可引起血清甲状腺球蛋白(Tg)水平升高[12]，因此血清Tg不能鉴别甲状腺结节的良恶性。降钙素(Ct)由甲状腺滤泡旁细胞分泌。血清Ct>100 ng/L提示甲状腺髓样癌(MTC)[13]。推荐1：甲状腺结节的评估要点是良恶性鉴别(推荐级别：A)。推荐2：重视评价有甲状腺癌家族史、颈部受照射史、年龄、性别等与恶性特征相关的甲状腺结节(推荐级别：A)。推荐3：应常规检测甲状腺结节患者的血清TSH水平(推荐级别：A)。推荐4：不建议用血清Tg来评估甲状腺结节的良恶性(推荐级别：E)。推荐5：检测血清Ct用于除外MTC(推荐级别：I)。问题4:超声检查在甲状腺结节评估中的作用高分辨率超声检查是评估甲状腺结节的首选方法[14]，但其诊断能力与超声医师的临床经验相关。对具有恶性相关特征、触诊怀疑或在X线、CT、MRI、甲状腺SPECT显像、18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)PET显像中提示的"甲状腺结节"均应行颈部超声检查。颈部超声检查可证实"甲状腺结节"的存在，确定其大小、数量、位置、质地(实性或囊性)、形状、边界、包膜、钙化、血供和其与周围组织的关系等，同时可评估颈部区域有无淋巴结以及淋巴结的大小、形态和结构特点。以下超声征象有助于甲状腺结节的良恶性鉴别，并提示甲状腺癌的可能性大[15,16]：实性低回声结节；结节内血供丰富(TSH正常情况下)；结节形态和边缘不规则、晕圈缺如；微小钙化、针尖样弥散分布或簇状分布的钙化灶；伴有颈部淋巴结超声影像异常(如淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、内部出现钙化、皮髓质分界不清、淋巴门消失或囊性变等)。如伴有多项征象，提示结节恶性的特异性高。近年来，弹性超声和甲状腺超声造影技术在评估甲状腺结节中的应用日益增多，其临床价值有待进一步研究[17]。推荐6：超声检查可协助鉴别甲状腺结节的良恶性，鉴别能力与超声医师的临床经验相关(推荐级别：C)。问题5：其他影像学在甲状腺结节评估中的作用受显像仪(SPECT)分辨率的限制，甲状腺核素显像适用于评估直径>1 cm的甲状腺结节。在单个(或多个)结节伴有血清TSH降低时，甲状腺131I或99Tcm核素显像可判断结节是否有自主摄取功能("热结节")。"热结节"绝大部分为甲状腺功能自主性腺瘤等良性病变，一般不需细针穿刺抽吸活组织检查(FNAB)[3,4,18]。在评估甲状腺结节良恶性方面，超声优于CT和MRI。对于拟行手术治疗的甲状腺结节，术前行颈部CT或MRI检查有助于显示结节与周围解剖结构的关系，寻找可疑淋巴结，协助制定手术方案，但应尽量避免使用含碘造影剂。CT和MRI对判断患者是否存在肺、骨、脑转移病灶有重要作用。18F-FDG PET显像能够反映甲状腺结节的葡萄糖代谢状态，高18F-FDG摄取的甲状腺结节中有33%为恶性[19]，但某些良性结节也会摄取18F-FDG[20]，因此18F-FDG PET显像不能准确鉴别甲状腺结节的良恶性，但其对失分化的转移病灶检出率较高。推荐7：直径>1 cm且伴有血清TSH降低的甲状腺结节，应行甲状腺131I或99Tcm核素显像，以判断结节是否有自主摄取功能(推荐级别：A)。推荐8：不建议将CT、MRI和18F-FDG PET检查作为评估甲状腺结节良恶性的常规方法(推荐级别：E)。问题6:FNAB在DTC甲状腺结节评估中的作用术前通过FNAB诊断甲状腺癌的灵敏度为83%(65%～98%)，特异性为92%(72%～100%)，阳性预测值为75%(50%～96%)，假阴性率为5%(1%～11%)，假阳性率为5%(0%～7%)[21]。对凡直径>1 cm的甲状腺结节，均可考虑FNAB；直径<1 cm的甲状腺结节，不推荐常规行FNAB，但如存在前述提示结节恶性征象，可考虑超声引导下FNAB[21]。对经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的"热结节"以及超声提示为纯囊性的结节，因极少合并恶性病变，不推荐FNAB[11]。滤泡性病变无法通过FNAB评价包膜侵犯或血管浸润，不推荐FNAB。超声影像已高度怀疑为恶性的结节，无进一步行FNAB必要，可直接考虑手术。对经FNAB仍不能确定良恶性的甲状腺结节，取穿刺标本进行某些甲状腺癌的分子标志物检测，如检测基因V-raf鼠肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1(BRAF)突变有助于提高确诊率[22]。检测手术前穿刺标本的BRAF突变状况，还有助于PTC的诊断和临床预后预测，便于制定个体化的诊治方案[23,24]。推荐9：术前评估甲状腺结节良恶性时，FNAB是灵敏度和特异性最高的方法(推荐级别：A)。推荐10：超声引导下FNAB可以提高取材成功率和诊断准确性(推荐级别：B)。推荐11：经FNAB仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行甲状腺癌分子标志物检测(推荐级别：C)。问题7：DTC的术式及淋巴结处理原则DTC的甲状腺切除术式主要包括全或近全甲状腺切除术和甲状腺腺叶＋峡部切除术。全甲状腺切除术即切除所有甲状腺组织，无肉眼可见的甲状腺组织残存；近全甲状腺切除术即切除几乎所有肉眼可见的甲状腺组织(保留<1 g的非肿瘤性甲状腺组织，如喉返神经入喉处或甲状旁腺处的非肿瘤性甲状腺组织)。全或近全甲状腺切除术有利于一次性切除多灶性病变；有利于术后监控肿瘤的复发和转移；有利于术后131I治疗；有利于减少肿瘤复发和再次手术的概率，减少手术后严重并发症发生的概率；有利于准确评估患者的术后分期和危险度分层。与全或近全甲状腺切除术相比，甲状腺腺叶＋峡部切除术利于保护甲状旁腺功能，可减少对侧喉返神经损伤，但这种术式可能遗漏对侧甲状腺内的微小病灶[25]，不利于术后通过血清Tg和131I全身显像监控病情，如果术后经评估需要131I治疗，则要进行再次手术切除残留的甲状腺。颈部淋巴结转移是DTC患者(尤其是>45岁者)复发率增高和生存率降低的危险因素[26,27]。20%～90%的DTC患者在确诊时已存在颈部淋巴结转移，多发生于颈部中央区；28%～33%的颈部淋巴结转移在术前影像学和术中检查时未被发现，而是在预防性中央区淋巴结清扫后获得诊断，并因此改变了DTC的分期和术后处理方案[28]。问题8：术后病理与术前评估不一致时的再次手术问题按良性甲状腺疾病手术，但术后病理诊断为DTC者，根据已有的临床资料评估DTC的基于肿瘤、淋巴结及远处转移的分期(TNM)和复发危险度分层，结合再次手术的风险、随访的便利性、患者的意愿和依从性等因素，在与患者充分沟通的基础上，决定后续处理方案。需要进行再次手术者，建议在患者自身条件允许的情况下及早或待术区水肿消退后施行[29]。鉴于再次手术发生严重术后并发症风险较首次手术增高，因此再次手术时应特别注意保护甲状旁腺和喉返神经。推荐12:术后病理与术前评估不一致时，应根据肿瘤的TNM分期和复发危险度分层、再次手术的风险、随访的便利性、患者的意愿和依从性等因素，进行综合分析，确定是否再次手术(推荐级别：C)。问题9：DTC术后分期的意义DTC的术后分期和复发危险度分层有助于预测患者的预后；指导术后制定个体化治疗方案，包括131I治疗和TSH抑制治疗等以减少复发率和死亡率；指导制定个体化的随访方案；便于医师间针对同一患者的会诊交流，以及对同类患者不同临床治疗策略疗效的比较。为准确评估DTC患者的预后，已有多个DTC的危险分层系统，如TNM，基于远处转移、年龄、肿瘤是否完全切除、甲状腺腺外侵犯及肿瘤大小的评分(MACIS)等[30,31,32,33,34,35,36,37]。目前最常使用的DTC术后分层系统是美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期(表2)，此系统是基于病理学特征和年龄的分层系统。分层系统主要侧重预测DTC的死亡相关风险。但这些分层系统均未将近年来逐渐引人关注的与DTC复发、死亡率密切相关的分子特征(如BRAFV600E突变等)纳入评估范围。多中心回顾性研究[38,39]显示BRAFV600E突变组患者复发及死亡率明显高于未突变组，提示BRAFV600E突变等分子特征与DTC的死亡风险相关。问题10：DTC复发危险度分层DTC长期生存率很高，术后风险分层的意义更侧重于预测复发而不是死亡风险。131I治疗前高刺激性Tg水平对术后131I治疗前PTC的远处转移具有重要的预测价值，刺激性Tg的界值点为52.75μg/L时，对应的灵敏度和特异性分别为78.9%和91.7%[40,41]。BRAF突变与淋巴结转移、分期、局部进展、肿瘤大小、多灶性等与复发相关的临床病理特征有关[38,42,43]。本《指南》推荐采用下述的3级分层(表3)。在完善更加合理的分期和复发危险度分层系统的基础上，认识对患者进行动态评估的重要性[44]，以及时避免过度治疗及治疗不足问题。三、DTC131I治疗概述推荐13：DTC患者均应进行术后AJCC TNM分期和复发危险度低、中、高危分层，以助于预测患者预后，指导个体化的术后治疗和随访方案(推荐级别：A)。问题11：131I治疗DTC的临床价值131I已成为DTC术后治疗的主要手段之一。131I治疗DTC一是采用131I清除术后残留的甲状腺组织，简称清甲；二是采用131I清除手术不能切除的DTC转移灶，简称清灶。DTC术后131I清甲的意义：(1)利于术后随访监测。131I可清除手术残留或无法切除(如出于保护甲状旁腺、喉返神经等)的正常甲状腺组织，以利于对DTC患者进行血清Tg监测，并提高131I全身显像(WBS)诊断摄碘性DTC转移灶的灵敏度。(2)清甲是清灶治疗的基础，有利于术后131I清灶治疗。残余的正常甲状腺组织对131I摄取要高于DTC病灶，清甲的完成有助于DTC转移灶更有效地摄碘。(3)有利于DTC术后的再分期。清甲后的131I WBS及SPECT/CT融合显像可发现部分摄131I的颈部淋巴结转移甚至远处转移灶[45,46]，并因此能改变DTC的分期和风险分层，指导后续的131I清灶治疗及制定随访计划。(4)辅助治疗潜在的DTC病灶。DTC常具有双侧、微小多灶性、局部潜伏及发展期长、复发率高的特点。清甲治疗对术后可能残存的癌细胞有清除作用，包括隐匿于术后残留甲状腺组织中的微小癌病灶、已侵袭到甲状腺以外的隐匿转移灶、或因病情不允许或手术无法切除的潜在DTC病灶等。DTC术后经131I治疗可以取得很好的疗效，能改善预后，包括延缓复发时间、降低复发率和减少远处转移等。与手术＋TSH抑制治疗模式相比，手术＋131I清甲＋TSH抑制治疗模式使DTC的复发率和病死率明显降低[47]。131I治疗后DTC患者的10年总体生存率为92.38%，其中，颈淋巴结转移组10年生存率为98.09%，肺转移组87.50%，骨转移组80.41%，因此131I治疗可明显提高患者无复发生存率、无进展生存率和无疾病生存率[48]。部分低危DTC患者并不能从清甲治疗中获益[4]。131I治疗有其局限性，DTC患者的发病年龄、病灶对131I的摄取和存留时间、辐射敏感性以及患者对131I多次治疗的不良反应等因素会影响治疗效果。131I对部分高危DTC的治疗作用有限，原因为远处DTC转移或处于进展期的DTC细胞多数已发展为失分化状态，摄取和滞留131I的能力差。在治疗过程中，约有1/3的复发及转移性病灶发生失分化[49]，DTC细胞钠/碘协同转运体(NIS)、Tg以及促甲状腺激素受体(TSHR)基因的表达下降，摄碘功能会下降，甚至丧失。四、131I清甲治疗问题12：131I清甲治疗的适应证与禁忌证对于术后患者应根据病理结果，综合评估是否有周围组织侵犯、淋巴结转移、远处转移以及患者的意愿等，根据评估结果确定是否进行清甲治疗。对存在癌组织周围组织明显侵犯(术中可见)、淋巴结转移或远处转移(如肺、骨、脑等器官)者需行131I清甲治疗。肿瘤较小(≤1 cm)，没有周围组织的明显侵犯、淋巴结转移及其他侵袭性特征者可不推荐行131I清甲治疗，但如果甲状腺组织已经全切，为了方便随诊，可以行131I清甲治疗，这些患者残留甲状腺组织被清除后，在随访中可以通过检测Tg及131I WBS了解DTC的复发和转移，简化随诊检查内容。131I治疗的禁忌证：(1)妊娠期和哺乳期妇女；(2)计划6个月内妊娠者。推荐14:DTC手术后，选择性应用131I清甲治疗(推荐级别：A)。推荐15:妊娠期、哺乳期、计划短期(6个月)内妊娠者禁忌131I清甲治疗(推荐级别：F)。问题13：131I清甲治疗前评估及准备131I清甲治疗前评估包括测定甲状腺激素、TSH、Tg、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、血常规、肝肾功能，颈部超声、心电图、胸部CT或胸部X线检查等。有清甲治疗适应证，但在治疗前评估中发现残留甲状腺组织过多，应建议先再次手术，尽量切除残留甲状腺组织，否则清甲效果较差，可能需要多次清甲治疗才能完全清除残留甲状腺组织。清甲治疗虽然可以清除残留甲状腺，但不推荐以此替代手术。如在清甲治疗前的评估中发现可采用手术方法切除的DTC转移灶，也应先行再次手术。在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时，或外科医师评估后认为不适合再次手术者，可考虑直接进行清甲治疗。对残留较多甲状腺组织的患者清甲治疗时要注意预防颈前水肿、放射性甲状腺炎，可给予糖皮质激素，或采用较低剂量分次清甲的方法。一般状态差、伴随有其他严重疾病或其他高危恶性肿瘤者，先纠正一般状态、治疗伴随疾病，之后再考虑清甲治疗。正常甲状腺滤泡上皮细胞和DTC细胞的胞膜上表达NIS，在TSH刺激下可使其摄取131I。因此，清甲治疗前需要升高血清TSH水平。当血清TSH>30 mU/L可明显增加DTC肿瘤组织对131I的摄取。2种方法可升高TSH水平：升高内源性TSH水平和给予外源性TSH。升高内源性TSH的方法是：术后不服甲状腺素药物，约术后4周行131I清甲治疗，或术后服用甲状腺素药物，择期停药行131I清甲治疗。术后补充甲状腺激素再停药与不补充甲状腺激素(术后3～4周)接受131I治疗，对患者伤口恢复、131I疗效和不良反应发生无明显区别。给予外源性TSH方法：给予重组人促甲状腺激素(rhTSH)提高患者血清TSH水平，该方法可以避免停用甲状腺素后出现甲状腺功能减退(简称甲减)所带来的不适。131I的疗效有赖于进入残留甲状腺组织和DTC病灶内的131I剂量。由于人体内稳定碘离子与131I竞争进入甲状腺组织和DTC病灶，因此患者在治疗前需低碘饮食(<50μg/d)至少1～2周，特别注意避免增强CT检查。增强CT常用的造影剂如碘海醇注射液(欧乃派克)和碘普罗胺(优维显)，其活性成分为三碘苯甲酸的衍生物，其含碘量150 mg/ml，如一次注射造影剂100 ml，摄入的碘比每日要求基本摄碘量高30万倍，这样会明显降低病灶对放射性碘的摄取。如已行增强CT检查，建议1～2个月后再行131I治疗[50]。有条件的单位可监测尿碘含量。清甲治疗前可进行诊断性全身131I显像(Dx-WBS)，其作用为：(1)协助了解是否存在摄碘性转移灶；(2)协助计算131I治疗剂量；(3)预估体内碘负荷对清甲治疗的影响。然而，有观点认为无须在清甲治疗前进行Dx-WBS。因为Dx-WBS所用的低剂量131I几乎全部被残留甲状腺组织摄取，不能有效显示摄碘性转移灶，并且可能造成"顿抑"现象。"顿抑"是指诊断用的低剂量131I使正常甲状腺组织和摄碘性转移灶减低了对随后用于治疗的高剂量131I的摄取。避免"顿抑"现象的方法包括：Dx-WBS使用低剂量131I(<185 MBq)，且在诊断性显像后72 h内实施清甲治疗；以123I替代131I行Dx-WBS，但123I来源困难且价格较贵。99TcmO4-甲状腺显像可以用于评估术后残留甲状腺组织的多少。部分DTC肺转移的病灶体积较小，胸部X线片可能造成漏诊，推荐行胸部CT检查。实施清甲治疗前，育龄妇女推荐进行妊娠测试。此外，还应向患者介绍治疗目的、实施过程、治疗后可能出现的不良反应等，并进行辐射安全防护指导。推荐16：131I清甲治疗前评估发现有再次手术指征者，应先行手术治疗；在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时，可考虑直接进行清甲治疗(推荐级别：C)。推荐17：清甲治疗前，停用左旋甲状腺素(L-T4)至少2周或使用rhTSH，使血清TSH升高至>30 mU/L(推荐级别：A)。推荐18:131I清甲治疗前应低碘饮食(<50μg/d)，避免应用含碘造影剂和药物(如胺碘酮等)(推荐级别：B)。推荐19：不推荐或反对清甲治疗前131I-WBS(推荐级别：I)。推荐20：131I清甲治疗前对患者进行辐射安全防护指导(推荐级别：B)。问题14：131I清甲治疗剂量清甲剂量一般给予131I 1.11～3.7 GBq。多中心临床研究[51,52]提示，对于非高危甲状腺全切DTC患者用1.11 GBq与3.7 GBq131I进行清甲治疗，两者疗效无明显差异。如颈部残留手术未切除的DTC组织、伴发颈部淋巴结或远处转移，但无法手术或患者拒绝手术的、全甲状腺切除术后不明原因血清Tg尤其是刺激性Tg水平升高者，清甲治疗同时应兼顾清灶治疗，131I剂量为3.7～7.4 GBq。对于青少年、育龄妇女、高龄患者和肾脏功能轻中度受损的患者可酌情减少131I剂量。推荐21：非高危DTC患者清甲治疗的131I剂量为1.11～3.7 GBq(推荐级别：B)。推荐22：在兼顾清灶目的时，DTC清甲治疗的131I剂量为3.7～7.4 GBq131I(推荐级别：C)。问题15：清甲治疗的短期不良反应及其处置治疗剂量的131I会导致不同程度的放射性炎性反应，尤其是残留甲状腺组织较多时更为明显。为减轻局部症状，可口服泼尼松，15～30 mg/d，持续约1周。清甲治疗后短期(1～15 d)内常见的不良反应包括：乏力、颈部肿胀和咽部不适、口干甚至唾液腺肿痛、味觉改变、鼻泪管阻塞、上腹部不适甚至恶心、泌尿道损伤等。有研究[53]显示在131I治疗期间服用酸性糖果或维生素C片、嚼无糖口香糖、按摩唾液腺或补液等，可减轻唾液腺的辐射损伤。一般在口服131I 24 h内开始含服酸性糖果或维生素C，连续3 d。但也有研究[54]报道，使用131I后不同时间含服维生素C未明显改变唾液腺的辐射吸收剂量。大量饮水、多排尿和服用缓泻剂等有助于减轻腹腔和盆腔的辐射损伤，但需注意可能引发的电解质紊乱。合并其他慢性疾病和(或)高龄DTC患者，持续甲减加上清甲后131I的损伤，其基础疾病病情可能在短期内加重，需密切观察并及时处理。另外，清甲治疗后短期内患者可能出现一些心理方面的改变，如无聊感、焦虑、失眠、恐惧等，这并非131I的直接损伤，主要源于治疗实施过程中的一些因素(如辐射防护隔离、甲减逐渐加重和其他疾病影响等)。上述症状常能自行缓解，也可做相应对症处理。问题16：131I清甲治疗后全身显像(Rx-WBS)的意义一般在131I清甲治疗后2～10 d内进行Rx-WBS。因清甲所用的131I剂量远高于Dx-WBS的剂量，所以在Dx-WBS未见DTC转移病灶的患者中，10%～26%可通过Rx-WBS发现DTC转移病灶。10%会因发现新病灶而改变清甲治疗前的肿瘤分期。9%～15%的患者会根据Rx-WBS结果调整后续的治疗方案[55]。因此，Rx-WBS是对DTC进行再分期和确定后续131I治疗适应证的基础。采用131I SPECT/CT检查可以进一步提高Rx-WBS诊断的准确性。推荐23：131I清甲治疗后2～10 d内应进行Rx-WBS检查(推荐级别：B)。问题17：131I清甲治疗后的甲状腺素治疗通常清甲治疗后24～72 h开始(或继续)口服甲状腺素，常规用药为L-T4。而清甲前残留较多甲状腺组织者，其清甲的131I能破坏甲状腺组织，使甲状腺激素释放入血，故L-T4治疗的起始时间可适当推迟，年长或伴有基础疾病者补充L-T4的剂量宜逐步增加。推荐24：治疗前停用甲状腺素的DTC患者131I清甲治疗后24～72 h内开始进行甲状腺素治疗(推荐级别：B)。问题18：清甲治疗的短期随诊及疗效评价清甲治疗1～3个月应常规随诊，进行甲状腺激素、TSH、Tg、TgAb水平监测，及时了解Tg变化，调整甲状腺素剂量，将TSH控制至相应的抑制水平。必要时加做颈部超声监测可疑转移淋巴结经131I治疗后的变化。131I治疗6个月左右，可进行清甲是否成功的评估。随访前应停用T43～4周或者三碘甲状腺原氨酸(T3)2周。清甲成功的判断标准：131I显像甲状腺床无放射性浓聚或停用T4后刺激性Tg<1μg/L；DTC完全缓解的标准：甲状腺手术后行放射性碘清除残余甲状腺组织的患者满足如下标准，被认为肿瘤完全缓解。(1)没有肿瘤存在的临床证据；(2)没有肿瘤存在的影像学证据；(3)清甲治疗后131I WBS没有发现甲状腺床和床外组织131I摄取；(4)在无TgAb干扰时，甲状腺激素抑制治疗情况下测不到血清Tg，TSH刺激情况下Tg<1μg/L。如清甲成功且未发现转移则每年随访1次，若发生转移，应尽早安排治疗。问题19：重复131I清甲的指征和方法首次清甲后仍有残留甲状腺组织者，为达到完全清甲的治疗目标，可进行再次清甲治疗。再次清甲的131I剂量确定原则与首次治疗相同。有研究[50]认为：若此类患者首次清甲后Rx-WBS未见甲状腺外异常131I摄取，动态监测血清Tg持续<2μg/L，并且颈部超声无明显异常，则无需进行再次清甲治疗。部分患者单次清甲治疗不能完全清除残留甲状腺，多见于清甲治疗前残留甲状腺组织较多，或残留甲状腺组织和DTC病灶摄取131I不充分(因体内存在较大量的稳定碘)，或清甲所用131I剂量不足，或对131I辐射敏感性低等。五、131I清除DTC转移性病灶(清灶)问题20：131I清灶治疗的作用随访中发现的转移灶可能是初次清甲治疗后残留的病灶，也可能是新发病灶。局部复发或转移可发生于甲状腺床、颈部软组织和淋巴结，远处转移可发生于肺、骨、脑等。由于DTC转移性病灶(包括局部淋巴结转移和远处转移)具有摄取131I的能力，131I发出的β射线杀伤或摧毁DTC病灶，使患者的病情得到缓解或清除病灶。清灶治疗的疗效与转移灶摄取131I的程度和131I在病灶中的滞留时间直接相关，还受到患者年龄、转移的大小和部位、以及病灶对131I的辐射敏感性等因素的影响。年轻患者获得治愈的可能性较大，软组织和肺部的体积小的病灶易被清除；已形成较大体积、实质性肿块的转移灶或合并骨质破坏的骨转移灶，即使病灶明显摄取131I，也应优先考虑手术，术后再根据病情辅以131I治疗。手术后复发、手术未能完全切除的病灶和侵犯气道病灶手术后仍残留者均建议行131I治疗。推荐25：对摄碘性DTC转移或复发病灶，可选择性应用131I清灶治疗(推荐级别：B)。问题21：清灶治疗前准备患者准备同清甲治疗，在治疗前建议对患者的病情进行评估，制定相应后续治疗方案。问题22：淋巴结转移病灶的治疗颈部淋巴结是DTC最常见的转移部位，尤其是DTC患者，既可以发生肿瘤同侧淋巴结转移，也可发生双侧淋巴结转移。锁骨上区、纵隔区也是淋巴结转移的好发部位。131I是治疗DTC淋巴结转移的有效方法之一，其前提是病灶摄取131I。经过治疗后多数患者病情得到缓解，转移的淋巴结病灶部分或大部分消失，甚至全部消失。单一的淋巴结转移病灶宜采用手术切除，经多次131I治疗后残留的单个淋巴结病灶也可手术切除。给予131I剂量一般为3.7～5.55 GBq。推荐26：颈部淋巴结转移者，给予131I 3.7～5.55 GBq(推荐级别：B)。问题23：肺转移病灶的治疗DTC肺转移有多种表现：(1)单发结节；(2)多发小结节(直径≤1 cm)；(3)多发大结节；(4)双肺弥漫性转移等。多发小结节131I治疗效果较好，大多数患者经过多次治疗后转移病灶消失，达到临床治愈。多发大结节转移病灶治疗效果不如多发小结节，但大多数患者治疗后结节体积缩小，部分消失，临床病情得到明显缓解。因此，肺转移患者只要病灶能摄取131I，就是治疗的指征。双肺弥漫性转移者，经过多次治疗后，由于肺组织受到弥漫性照射，可能导致肺纤维化，应注意减少131I给予剂量。一般来说，决定肺转移治疗疗效的影响因素为：(1)转移病灶的大小；(2)摄碘能力；(3)转移病灶的稳定性。肺转移131I治疗剂量为5.55～7.4 GBq。大剂量131I治疗后的罕见并发症是放射性肺炎和肺纤维化。DTC肺转移患者131I治疗后应注意观察其疗效，推荐胸部CT作为主要方法之一。应综合各种因素作出疗效评估，根据评估结果制定治疗方案。推荐27：131I是治疗DTC肺转移的有效方法，131I治疗DTC肺转移的常用剂量为5.55～7.4 GBq(推荐级别：A)。问题24：骨转移病灶的治疗131I对骨转移病灶治疗的疗效不如肺转移病灶，但大部分患者经过治疗后病情稳定，部分患者的转移病灶数量可减少或消失。虽然131I很难将骨转移灶治愈，但可以缓解症状，提高生活质量，延长生存期，故对摄碘的骨转移灶应考虑进行131I治疗。孤立的有症状的转移灶应考虑完全性外科手术切除，特别是病情进展缓慢的患者。不能手术切除的疼痛病灶可以单独或联合采用如下治疗方法：131I、外照射、血管内栓塞、射频切除、二膦酸盐药物治疗、椎体成形术等。骨转移灶伴急性肿胀可能导致严重疼痛、骨折或神经系统并发症，可采用外照射并同时使用糖皮质激素，以缓解潜在的TSH刺激和(或)外照射所引起的症状。对于骨痛患者可以给予89Sr等放射性药物治疗。无症状、不摄碘、对邻近关键组织结构无威胁的稳定期骨转移灶，目前无充分证据支持进行131I治疗。推荐28：孤立的有症状的骨转移灶宜考虑外科手术切除(推荐级别：B)。推荐29：虽然131I很难治愈骨转移灶，但可以改善患者生存质量，故对摄碘的骨转移病灶宜进行131I治疗(推荐级别：B)。问题25：神经系统转移病灶的治疗脑转移多见于进展期老年患者，预后很差。外科手术切除和外照射是主要治疗手段。不管中枢神经系统转移灶是否摄碘，都应当首先考虑外科手术。不适合外科手术的中枢神经系统转移灶应考虑精确外放疗，多灶性转移可考虑全脑和全脊髓放疗。131I是治疗脑转移的方法之一，但131I治疗后可引起肿瘤周围组织的水肿，特别是脑内多发转移或肿瘤体积较大时，脑水肿症状明显，严重者可出现脑疝，威胁患者生命。因此，在给予131I治疗时应同时给予糖皮质激素，并密切观察脑水肿病情的变化，给予相应的治疗。推荐30：不管中枢神经系统转移灶是否摄碘，都应当首先考虑外科手术治疗(推荐级别：B)。推荐31：脑转移患者在给予131I治疗时应同时给予糖皮质激素，减少或预防脑水肿的发生(推荐级别：C)。131I是治疗DTC转移病灶的有效方法。但部分患者病情复杂或进展较快，联合多学科、多种治疗方法能够提高治疗效果，缓解病情，延长患者的生存期。建议结合患者病情考虑131I联合手术、外放疗、其他放射性治疗药物等综合治疗。对经过多次131I治疗后，患者病情相对稳定、但疗效不显著的患者要注意放射性剂量的累加对患者造成的潜在风险。对病情稳定、疗效进展缓慢的患者，宜适时评估病情，制定相应的治疗方案，带瘤生存也是可选择的方案。推荐32：DTC患者给予综合治疗是提高疗效的有效方法(推荐级别：C)。问题26：清灶治疗的疗效评价和随访首次131I清灶治疗应在131I清甲至少3个月后进行。对单次清灶治疗的131I剂量尚有争议。常用剂量为3.7～7.4 GBq，最多不宜超过9.25 GBq。重复治疗131I剂量的确定与首次治疗相同；重复治疗的次数和累积131I总量没有严格限制，主要根据病情需要和患者身体情况而定，重复治疗间隔为6～12个月。如肺部微小转移灶患者在首次131I治疗后，如果病灶持续摄入131I并治疗有效，则一般应每6～12个月重复1次，因为这些患者有很高的完全缓解率。清灶治疗6个月后，可进行疗效评估。如治疗有效(血清Tg持续下降，影像学检查显示转移灶缩小、减少)，可重复清灶治疗。若清灶治疗后血清Tg仍持续升高，或影像学检查显示转移灶增大、增多，或18F-FDG PET发现新增的高代谢病灶，应重新评估患者病情后决定是否继续131I治疗。DTC患者经手术治疗和131I完全去除甲状腺后，在接受甲状腺激素治疗情况下，血清Tg浓度低于1μg/L为完全缓解，仍需要长期随诊[56]。随访中重点观察Tg水平。如抑制性Tg>5μg/L(即服用甲状腺素抑制TSH治疗时)，应行131I全身显像以寻找可能存在的复发或转移灶。如果发现转移病灶应进行131I清灶治疗。如果没有发现病灶，且抑制性Tg<10>10μg/L)，但影像学检查未发现病灶的患者，可经验性给予3.7～7.4 GBq131I治疗[57]；如治疗后131I Rx-WBS发现病灶或血清Tg水平减低，可重复行131I治疗，直至病灶缓解或无反应，此后以TSH抑制治疗为主[58]。此种经验性治疗尚存争议，Pacini等[59]的研究显示未经131I经验性治疗患者中89.3%Tg呈自然下降趋势，但此研究未进行复发风险分层。近期我国针对中低危复发分层人群研究[60]显示：131I治疗后6个月刺激性Tg阳性DTC患者中81.2%血清Tg水平随时间呈下降趋势。推荐33：在随访中血清Tg水平持续增高，但影像学检查未发现病灶者可经验性给予3.7～7.4 GBq131I治疗。治疗后Rx-WBS发现DTC病灶或血清Tg水平减低，可重复131I治疗，否则应停止131I治疗，以TSH抑制治疗为主(推荐级别：C)。推荐34：首次131I清灶治疗应在131I清甲后至少3个月后进行。重复清灶治疗宜间隔6～12个月(推荐级别：C)。六、TSH抑制治疗问题27：TSH抑制治疗的作用TSH水平是甲状腺癌复发及病死率的独立预测因素，两者间呈正相关的关系[61]。TSH抑制治疗是指手术后或清甲治疗后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，一方面补充DTC患者所缺乏的甲状腺激素，另一方面抑制DTC细胞生长。此治疗方法可明显降低甲状腺癌复发和死亡的危险性、提高患者的生存率、改善患者的生存质量。TSH抑制治疗不是单纯的甲状腺激素替代治疗，是一种新的治疗理念。一般均于131I治疗后24～48 h后开始补充甲状腺素。TSH抑制治疗用药首选L-T4口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4比例不稳定，可能带来TSH波动，因此不建议在长期抑制治疗中作为首选。推荐35：DTC患者131I治疗后均应行TSH抑制治疗(推荐级别：A)。问题28：TSH抑制治疗的目标研究[47,62,63,64]表明：TSH抑制治疗可使DTC术后复发率显著降低，患者的生存时间显著延长。TSH抑制水平与DTC的复发、转移和相关死亡的关系密切，尤其对高危DTC患者。TSH>2 mU/L时癌症相关死亡和复发增加。高危DTC患者TSH抑制<0.1 mU/L时，肿瘤复发、转移及病死率均显著降低。低危DTC患者TSH应抑制在0.1～0.5 mU/L，TSH抑制<0.1 mU/L时，无额外收益。而某些分化低的DTC的生长、增殖并非依赖于TSH，对此类患者，即使将TSH抑制到很低水平，仍难减缓病情进展。目前临床上主要根据患者的危险度分层来决定TSH抑制的水平，中、高危DTC患者TSH抑制至<0.1 mU/L，低危DTC患者TSH抑制在0.1～0.5 mU/L。推荐36：131I治疗后根据患者危险度分层及时给予相应的TSH抑制治疗，中、高危DTC患者TSH抑制至<0.1 mU/L，低危DTC患者TSH抑制在0.1～0.5 mU/L(推荐级别：B)。问题29：TSH抑制治疗时L-T4剂量调整对患者个体而言，抑制治疗的L-T4剂量就是达到TSH抑制目标。对已清除全部甲状腺的DTC患者，抑制治疗的L-T4剂量通常高于单纯替代剂量，平均约为1.5～2.5μg·kg-1·d-1；老年患者中，达到TSH抑制的L-T4剂量较年轻人低20%～30%，因老年人甲状腺激素外周降解率降低。L-T4的起始剂量视患者年龄和伴发疾病情况而异。L-T4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。L-T4剂量调整阶段，约每4周测1次TSH，达标后应定期复查甲状腺功能，以保证TSH维持于目标范围。早餐前空腹顿服L-T4最利于维持稳定的TSH水平。部分患者需要根据冬夏季节TSH水平的变化调整L-T4用量(冬增夏减)。应在间隔足够时间后服用某些特殊药物或食物：与维生素、滋补品间隔1 h；与含铁、钙食物或药物间隔2 h；与奶、豆类食品间隔4 h；与降脂药物间隔12 h。推荐37：L-T4的起始剂量视患者年龄和伴发疾病情况而异(推荐级别：B)。推荐38：L-T4应当清晨空腹顿服。在剂量调整期间，约每4周测定1次血清TSH(推荐级别：B)。问题30：妊娠期TSH抑制治疗时L-T4剂量和调整妊娠期甲状腺癌的处理参见《妊娠与产后甲状腺疾病诊治指南》[65]。如妊娠期已确诊患有DTC，且手术需延期至产后时，应考虑给予甲状腺激素抑制治疗，L-T4治疗的目标应保持TSH在0.1～1.5 mU/L之间。对已接受131I治疗的妊娠期患者，如甲状腺癌未能完全控制，应维持甲状腺激素抑制作用，保持TSH<0.1 mU/L；如甲状腺癌已得到控制的高危患者，TSH水平应控制在0.1～0.5 mU/L；如甲状腺癌已得到控制的低危患者，TSH应保持在正常低值范围(0.3～1.5 mU/L)。妊娠期内不可盲目停服L-T4，应根据孕周的增加适当增加L-T4剂量，保持与病情相应的抑制水平，防止出现甲减。一旦确诊妊娠应尽快检测甲状腺功能，每4周检测1次，以调整剂量。TSH测定建议在同一实验室进行，以保证结果的准确性和可比性。推荐39：妊娠期内应根据孕周的增加适当增加L-T4剂量，定期检测甲状腺激素和TSH水平，以调整L-T4的剂量(推荐级别：B)。推荐40：对已接受131I治疗的DTC妊娠期患者，应保持与病情相应的TSH抑制水平(推荐级别：B)。问题31：TSH抑制治疗的不良反应长期使用超生理剂量甲状腺激素，可造成亚临床甲亢。特别是TSH需长期维持在很低水平(<0.1 mU/L)时，会加重心脏负荷，引发或加重心肌缺血和心律失常，特别是心房颤动；影响患者体内钙代谢，可能加大绝经后妇女骨质疏松症(OP)的发生率，并可能导致骨折风险增加。在进行甲状腺激素抑制治疗时，应注意上述并发症的预防与治疗，改善患者的生活质量。近年来，TSH抑制治疗的理念发生了转变，提倡兼顾DTC患者肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗不良反应风险，制定个体化治疗目标，摒弃单一标准。根据双风险评估，在DTC患者初治期和随访期中，设立相应TSH抑制治疗目标(表4)。根据患者的综合因素将TSH抑制治疗的不良反应风险分为3个等级：低危、中危和高危。符合下述所有条件者为低危：(1)中青年；(2)无不适症状；(3)无心血管疾病；(4)无心律失常；(5)无肾上腺素能受体激动的症状或体征；(6)无心血管疾病危险因素；(7)无合并疾病；(8)绝经前妇女；(9)骨密度正常；(10)无OP的危险因素。符合下述条件之一者为中危：(1)中年；(2)高血压；(3)有肾上腺素能受体激动的症状或体征；(4)吸烟；(5)存在心血管疾病危险因素或糖尿病；(6)围绝经期妇女；(7)骨量减少；(8)存在OP的危险因素。符合下述条件之一者为高危：(1)临床心脏病；(2)老年；(3)绝经后妇女；(4)伴发其他严重疾病。对于清甲成功，复发危险度分层较低的患者，在给予TSH抑制治疗时，考虑到亚临床甲亢状态对患者心血管系统和骨骼系统等的影响，抑制治疗的时限不宜超过5～10年。5～10年后逐步减低TSH抑制治疗的程度，如无病生存，可仅进行甲状腺激素替代治疗。推荐41：抑制治疗时应注意预防和治疗相应并发症(推荐级别：B)。推荐42：基于DTC患者肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗不良反应风险，设立DTC患者TSH抑制治疗的个体化目标(推荐级别：C)。问题32：TSH抑制治疗期间OP的防治对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者(特别是绝经后妇女)，应评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。根据医疗条件酌情选用血清钙或磷，24 h尿钙、磷，骨转换生化标志物和骨密度测定。对临床上有低钙血症的患者，应根据血钙浓度、甲状旁腺激素(PTH)水平等适当补充钙剂及活性维生素D。由于长期亚临床甲亢是绝经后女性OP的危险因素，因此绝经后DTC患者在TSH抑制治疗期间，建议接受OP初级预防：确保钙摄入1 000 mg/d，补充维生素D 400～800 U(10～20μg)/d。对未使用雌激素或双膦酸盐治疗的绝经后妇女，TSH抑制治疗前或治疗期间达到OP诊断标准者，维生素D可增至800～1 200 U(20～30μg)/d，并酌情联合其他治疗药物(如双膦酸盐类、Ct类、雌激素类、PTH、选择性雌激素受体调节剂类等)。推荐43：对需要将TSH抑制至低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，应评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测(推荐级别：C)。推荐44：绝经后女性DTC者在TSH抑制治疗期间建议行OP初级预防；达到OP诊断标准者，启动正规抗OP治疗(推荐级别：C)。问题33：TSH抑制治疗期间心血管系统不良反应的防治在TSH抑制期间宜评估治疗前基础心脏情况。定期监测心电图，选择性进行相关检查。使用肾上腺素受体阻滞剂(β受体阻滞剂)3～4个月后，外源性亚临床甲亢带来的心脏舒张功能和运动耐力受损可以得到明显改善，并能控制心血管事件(尤其是心房颤动)的相关死亡率。因此，如无β受体阻滞剂禁忌证，DTC患者TSH抑制治疗期间，TSH<0.1 mU/L情况下，患者年龄≥65岁，或<65岁，但有心脏病、有心血管疾病危险因素和甲亢症状者，宜给予β受体阻滞剂治疗；TSH在0.1～0.5 mU/L，在上述相同情况下也宜考虑β受体阻滞剂治疗，以预防心血管系统不良反应。TSH抑制前或治疗期间发生心房颤动者，应给予规范化治疗。有心脏基础疾病或心血管事件高危因素者，应针对性地给予地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂或其他心血管药物，并适当放宽TSH抑制治疗的目标。推荐45：对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，应评估治疗前基础心脏情况并定期监测(推荐级别：C)。推荐46：TSH抑制治疗期间，可选择性应用β受体阻滞剂，预防心血管系统不良反应(推荐级别：C)。七、青少年DTC的131I治疗问题34:131I清甲治疗的剂量尽管儿童及青少年DTC患者的病死率较成年人低，但在疾病诊断时淋巴结转移率及远处转移率均较高，因此患儿甲状腺癌的手术方式及颈部淋巴结清扫的适应证与成年人无异。儿童及青少年DTC患者需根据体质量或体表面积来调整清甲治疗的131I剂量，不可盲目减少剂量，以免影响清甲效果。值得注意的是，临床上常依据肿瘤TNM分期作为清甲治疗剂量的重要依据，但因患儿甲状腺体积及甲状腺癌原发灶的大小与成年人之间存在差异，仅根据成人的TNM分期标准中甲状腺癌原发灶大小来决定手术及清甲治疗剂量，会低估肿瘤扩散及复发的危险性。患儿清甲治疗前准备工作与成年患者相同，清甲治疗剂量为1.11～3.7 GBq，如伴有淋巴结转移或远处转移，清甲治疗剂量为3.7～5.55 GBq，131I剂量可根据患儿体质量适当调整(24～74 MBq/kg，平均52 MBq/kg)[66]。清甲治疗后的L-T4抑制治疗标准以及随访项目与成年患者相同。推荐47：儿童及青少年DTC患者131I治疗的基本原则与成年人相同，131I治疗剂量应根据患儿体质量及体表面积适度调整(推荐级别：C)。推荐48：在对患儿甲状腺癌原发灶进行分期时，应考虑患儿甲状腺体积与成人间的差异(推荐级别：C)。推荐49：患儿甲状腺激素抑制治疗及随访与成年患者一致(推荐级别：C)。八、131I治疗安全性与防护问题35：131I治疗安全性与防护131I治疗安全性涉及：(1)大剂量131I治疗对DTC患者的正常组织器官有不同程度的直接电离辐射损伤，在131I治疗期需根据病情状况对患者进行密切观察和相应处置。(2)接受大剂量131I治疗的患者对周围人群形成照射，患者排泄物中的131I对环境形成放射性污染，因此需要对患者进行适当的辐射隔离。另外，131I治疗前患者须撤用甲状腺制剂2～4周使TSH上升，形成医源性甲减(人为甲减)，短期甲减可加重患者较严重的伴随疾病。131I治疗对DTC患者的直接辐射损伤程度主要取决于两个方面：一是单次131I治疗剂量及多次131I治疗的累积剂量，以及每次治疗131I在患者体内的分布及滞留时间；二是患者的年龄及对辐射的敏感性。目前尚缺乏充分的评价大剂量131I对DTC患者随机或非随机辐射损伤效应危险度的前瞻性研究。本《指南》主要依据临床经验、回顾性研究资料及相关的法规法律文件[54,67]。131I治疗对DTC患者的直接辐射损伤包括：(1)短期损伤。常见有：颈部肿胀和咽部不适，上腹部不适，甚至恶心和呕吐，全身乏力，口干甚至唾液腺肿胀，外周血象一过性下降。少见有：身体麻木，急性腹痛，呼吸困难，尿痛和血尿，严重肺转移者可出现咳痰增多、痰中带血甚至咯血，骨转移者可出现患处疼痛加剧等。(2)131I治疗的中长期损伤。常见有：慢性唾液腺损伤，慢性胃肠炎，性功能和生殖能力下降。少见有：继发或并发其他恶性肿瘤的概率升高，肺纤维化，骨髓抑制等。目前临床尚无法准确预测DTC患者对131I治疗的早期反应。通常年幼和年轻患者对辐射敏感，随年龄增加，患者辐射敏感性下降。多次131I治疗尤其DTC转移灶摄取131I少、而滞留在消化道或尿路的131I较多者(治疗后131I WBS确定)，出现严重不良反应可能性大。另外，131I治疗期患者处于甲减状态，合并有慢性病的高龄患者131I治疗期的不良反应可能较年轻者显著。对这类患者131I治疗需审慎，观察需密切，处理须及时。为保证或提高131I治疗的安全性，建议：在进行治疗风险评估后及实施131I治疗前，指导患者如何对131I治疗隔离期可能出现的并发症进行自我监测和简易处理，并建议在患者床边预留可自我管理的药品及简易设施(如供氧设施、专用呕吐物处理袋、吸痰设备或气管套管更换及清洗设施等)。对隔离期无生活自理能力者宜单独辐射隔离，建议在具备完善的医疗应急设施和辐射防护条件下实施131I治疗。如合并其他严重疾病，131I治疗在短期内有加重合并疾病的风险，合并其他慢性病如高血压、糖尿病等，在确定口服药可控情形下，指导患者在辐射隔离期进行相应治疗。另外，须注意在甲减期和131I治疗隔离期，患者受感染的概率可能增加。推荐50:大剂量131I治疗1～3 d内，部分DTC患者可出现明显的辐射损伤反应，需进行密切观察。对反应严重者应采取相应处理，保证131I治疗的安全性(推荐级别：C)。推荐51：大剂量131I治疗前，需对患者伴随疾病状况进行评估，并在大剂量131I治疗的辐射隔离期加强相应的观察和对症处理(推荐级别：C)。问题36：131I治疗对唾液腺、造血和生殖系统的影响131I治疗对唾液腺损伤的程度存在个体差异。由于131I通过血液被唾液腺(唾液腺体细胞膜上含NIS受体)大量摄取，唾液腺损伤多见于131I治疗数天乃至持续数月，常见的主诉为口干，味觉减弱，有些患者可伴有牙龈肿痛等。少数患者出现单侧或双侧腮腺或颌下腺肿痛。轻度的唾液腺损伤通常不需处理，多数患者逐步自行恢复。影响患者味觉的另一个因素是甲减，此症状在恢复服用甲状腺制剂1周内可逐步缓解。131I治疗对患者唾液腺损伤大多呈一过性，永久性损伤罕见。多次131I治疗后，部分患者可出现唾液腺肿痛，持续的口干和味觉减退。有患者采用中药治疗后缓解。偶见唾液腺分泌管不可逆性阻塞并形成腮腺瘤或颌下腺瘤，需手术处理。少数患者在131I治疗后可发生一过性骨髓抑制，抑制最常见于131I治疗后4～6周，以后逐渐恢复。残留甲状腺组织过多、转移灶(尤其肺转移)摄取131I显著且持续时间长是导致患者外周血象下降的主要因素。偶见患者外周血白细胞降低持续1年以上。131I多次治疗后，少数患者可出现不同程度的骨髓抑制。卵巢和睾丸组织对辐射敏感性高，不过这些细胞不直接摄取血液中的131I，只是受到血液、尿道(尤其膀胱)和滞留在结肠区的131I照射。偶见妇科附件有DTC转移灶或卵巢囊肿变异显著摄取131I，对同侧卵巢形成较大剂量照射。总之，131I治疗对性腺产生短期和远期的影响尚无定论。临床观察显示，131I治疗前后患者的性功能下降，但为多因素引起，包括手术和麻醉创伤的延续，"癌病"引发患者焦虑、恐惧及对生活质量预期发生改变，持续的人为甲减及辐射隔离期的性活动限制等。临床观察显示，单次131I治疗后，多数患者的性功能在治疗后数周可得到恢复。尚无前瞻性大样本研究分析多次131I治疗对患者性腺的短期和长期影响。部分成年女性患者在131I治疗后有月经周期紊乱表现，机制不完全明确。在131I治疗后1～2个月可自行恢复，完全闭经或需激素调节恢复节律者少见。关于DTC患者术后及131I治疗后何时可安全生育或受孕，目前观点不一。131I治疗后短期内，外周血染色体断片数、微核和微丝数明显增加，但无研究提示131I治疗后血液中存在持续的染色体异常。有生育能力的低危DTC患者，在131I治疗后至少4～8个月且达治愈标准者，宜正常生育或受孕。临床观察尚未发现131I治疗后患者生育的子代存在发育障碍、畸变或恶性肿瘤发生率明显升高。尚没有足够的随访资料分析131I治疗后对后代生长发育和恶性肿瘤患病率及生存率的影响。推荐52：大剂量131I治疗对唾液腺、造血和生殖系统的影响呈个体差异性，多数为一过性，可自行恢复(推荐级别：C)。推荐53:女性DTC患者在131I治疗后6～12个月内避免妊娠。男性6个月内避孕(推荐级别：B)。问题37：131I治疗与继发肿瘤的关系131I治疗后患者继发其他恶性肿瘤的发生率或恶性肿瘤被发现率比正常人群略高，但在总体上处于极低水平。继发性肿瘤多为白血病和膀胱癌。白血病发生率与131I累积剂量和131I治疗间隔期有关，累积剂量控制在29.6 GBq内且控制治疗间隔期，白血病的发生率可降至正常人群水平。其他肿瘤如乳腺癌、黑色素瘤、肾透明细胞癌、肺癌等罕见。131I治疗是否诱发其他恶性肿瘤尚存争议，不确定性因素包括：(1)除膀胱外，易出现大量131I生理性分布的区域如口腔腺体、胃肠、肝脾等继发性恶性肿瘤发生率未显著升高；(2)DTC患者是否存在肿瘤易感基因，导致多种恶性肿瘤好发；(3)DTC患者生存期长，随访监测的频率高于正常人群，易早期发现其他恶性肿瘤；(4)131I治疗无效者，部分患者会选择外照射治疗和其他治疗，可致患者整体免疫功能减低，其他类型恶性肿瘤发生率和生长概率会有所提高。另外，少数患者的DTC是在其他恶性肿瘤诊治过程中被发现。131I治疗是否导致伴随恶性肿瘤复发或加速病程，无法确定。问题38：131I治疗防护原则根据相关法规，131I单次治疗剂量超过400 MBq[67]，应为患者建立辐射隔离区。辐射隔离的时间至少不低于48 h。为保证患者以及医疗工作人员的辐射安全，131I治疗场所设计要符合相关法规的要求。住院隔离区的设计和监控基本要求为：隔离区患者间宜有适当的距离防护。为方便应急处理，应设计紧急隔离病室，方便在屏蔽防护下对患者的紧急情况进行处理。专用病房区的专用放射性下水管和污物处理装置需符合相关法规要求。推荐54：建立符合辐射安全和医疗安全的131I治疗隔离区，确保病人和周围环境的辐射安全(推荐级别：B)。九、随访期间其他影像检查的应用问题39:rhTSH与131I全身显像131I-WBS是DTC患者随访中常规应用的影像学检查方法，也是决定患者进一步治疗方案的最主要方法之一。该检查前常需停用甲状腺激素2～4周，使患者血清TSH水平升高至30 mU/L以上，以达到较好的病灶检出率。基因重组技术人工合成的rhTSH与垂体分泌的内源性TSH具有相似的理化性质及生物学效应[68]。使用rhTSH可使体内血清TSH在短期内迅速升高，连续2 d肌内注射(0.9 mg/d)，第2天注射24 h后血清TSH达到高峰，该状态可维持约4 d[69]。在血清TSH水平高峰状态下行131I WBS可极大提高病灶的检出率。美国食品与药品监督管理局(FDA)和欧洲药品评价局(European Medicines Evaluation Agency,EMEA)分别在1998年和2001年批准了rhTSH在DTC患者随访中的应用[68]。中国香港及中国台湾有部分医院已在使用，中国大陆有望在近年内批准引进该药品。问题40：应用CT、MRI等检查的时间当疑有DTC复发或转移时，CT和MRI能够提供病灶的解剖学图像，以帮助诊断，但由于病变组织与周边组织界限不清，可做增强CT进行鉴别。若患者后续拟行131I治疗，还应避免近期使用含碘的增强CT造影剂。问题41：PET/CT的应用价值PET/CT最常用的肿瘤显像剂为18F-FDG，目前已有研究表明，18F-FDG显像对DTC复发或转移灶的诊断效率差异较大，这主要与各个研究的患者纳入标准、TSH水平、TNM分期和病理类型等因素差异较大有关[70]。另外，有研究[71,72,73]表明18F-FDG PET/CT显像、颈部超声检查、CT检查在DTC随访中诊断效率相差不大，故目前不推荐在DTC随访中常规使用18F-FDG PET显像。但在下述情况下可考虑使用：(1)血清Tg水平增高(>10μg/L)而131I WBS阴性时，协助寻找和定位病灶；(2)对病灶不摄碘者，评估和监测病情；(3)针对侵袭性或转移性DTC者，评估和监测病情。推荐55：不建议在DTC随访中常规使用MRI及18F-FDG PET检查(推荐级别：E)。十、DTC的失分化问题42：失分化的定义、临床表现及治疗DTC失分化是指在病程进展中DTC细胞的形态和功能均发生退行性改变，表现为TSH受体表达障碍和浓聚碘能力丧失，使131I治疗无法进行。失分化的过程也是DTC恶性程度增高的表现。DTC细胞失分化可能与以下因素有关：(1)经131I或其他放射治疗后，未被杀死的DTC细胞其代谢过程都可能因辐射作用的影响发生改变，尤其是Tg的合成和碘代谢易受影响，从而失去摄碘能力。(2)在131I治疗前就可能存在具有不同摄碘能力的肿瘤细胞克隆，131I治疗选择性地杀死摄碘能力较强的肿瘤细胞，而摄碘能力差的转移灶DTC细胞的形态和功能均发生明显的改变(变异)，细胞摄取131I的功能明显减低，从而进一步失分化。(3)失分化转移灶的发生率随着年龄的增加也出现逐渐增加趋势，反映了肿瘤随病程的生长恶性程度由低变高。对于失分化甲状腺癌的治疗，部分学者尝试应用外放疗及化疗药物进行治疗，但疗效欠佳。有研究[74]表明肿瘤靶向治疗药物可能是一个突破点。肿瘤的靶向治疗药物包括小分子靶向药物及单克隆抗体类药物，可选择性应用于失分化型甲状腺癌的治疗。小分子靶向药物包括细胞生长因子及其受体抑制剂、多靶点激酶抑制剂等信号传导路径靶向药物和细胞周期调控药物。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是目前在甲状腺癌中研究最多的靶向治疗药物[75,76,77,78,79,80,81]，此类药物远期的不良反应和大样本的观察还需更长时间的研究。DTC一经发现应尽早规范化治疗，争取在失分化前达到临床治愈。问题43：维甲酸的辅助治疗意义维甲酸是维生素A的生物活性代谢物，对多种肿瘤有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用。临床研究[82]表明维甲酸治疗失分化DTC患者的有效率为30%～40%。常见的不良反应有皮肤、黏膜轻度或中度干燥，少部分患者发生皮肤脱屑、转氨酶升高、白细胞升高、血脂升高等。减少或暂停维甲酸治疗可获得缓解。目前常用剂量为1～1.5 mg·kg-1·d-1，疗程为1.5～3个月。维甲酸对部分失分化病灶有诱导分化作用，可选择应用于131I治疗失分化甲状腺癌的治疗中。十一、DTC的放疗与化疗问题44:DTC的辅助性外照射治疗DTC对外放射治疗不敏感，侵袭性DTC经过手术和131I治疗后，外照射治疗降低复发率的作用尚不明确[83]，不建议常规使用。当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤，或位于关键部位无法手术(如脊椎转移、中枢神经系统转移、某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等)的远处转移尤其是疼痛性骨转移，在肿瘤不摄取131I或131I治疗效果差出现碘难治性状态时，在TSH抑制治疗的同时，可考虑外照射治疗或影像引导下放疗，主要以局部姑息治疗为目的。推荐56:当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤，且肿瘤不摄取131I或131I治疗效果差时，在TSH抑制治疗的同时，可考虑外照射治疗或影像引导下放疗(推荐级别：C)。问题45：DTC的化学治疗化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗。多柔比星(阿霉素)是唯一经美国FDA批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移[84,85]，但因疗效差正在被靶向治疗药物所取代。问题46：失分化DTC的靶向药物治疗远处转移性失分化DTC的10年生存率在10%以下[86]。失分化DTC对传统的放化疗反应差，目前尚无有效治疗方法。参与调控细胞生长、增殖、分化和凋亡的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B[PKB(Akt)]2条信号通路的激活与DTC发生及转移密切相关[87,88,89]，目前针对失分化DTC靶向治疗药物主要以这2条信号转导通路中的分子如受体酪氨酸激酶(RET)，丝/苏氨酸特异性激酶，血管内皮生长因子受体(VEGFR)，PI3K，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等作为靶点，开展了包括索拉非尼[90]、舒尼替尼[77,91]、凡得替尼[92]、阿昔替尼[78]等多项Ⅱ～Ⅲ期临床试验，初步结果证实上述药物可以在一定程度上缓解疾病进展。至今尚无1例患者达到完全治愈，部分缓解率不到50%，而且这种缓解率难以长期维持，有相当一部分患者因为出现不良反应或者肿瘤进展而终止用药。近期完成的一项纳入417例"索拉非尼作用于碘难治性局部进展及远处转移性甲状腺癌的全球多中心随机对照研究"(Ⅲ期试验)结果显示，索拉菲尼在这一人群中的疾病控制率达54.1%，其中73%的患者病灶出现了不同程度的缩小；与对照组比较，无进展生存期延长[93]。索拉非尼在碘难治性甲状腺癌的应用适应证已获得FDA批准，有望成为第一个用于治疗甲状腺癌的靶向药物。目前仅对常规治疗无效且处于进展状态的晚期碘难治性DTC患者可以考虑使用这类药物，同时建议核医学、肿瘤学、内科学等多学科协作，及时处置药物不良反应并监测病情变化。推荐57:在常规治疗无效的进展期碘难治性DTC，可以考虑使用靶向药物如索拉非尼的治疗(推荐级别：B)。

哪些甲状腺结节应该穿刺？美国放射学会发布白皮书2017-08-07甲状腺书院来源：肿瘤资讯随着甲状腺超声检查的普及，甲状腺结节的检出率非常高，但大多数的结节都是良性的。尽管多数的甲状腺结节进行了穿刺活检，但真正是恶性或需要手术来明确诊断的结节很少。近期，美国放射学会（ACS）发布白皮书：ACS甲状腺影像报告和数据系统（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TI-RADS），指导临床医生如何根据超声结果来进行甲状腺结节管理。背景甲状腺结节非常常见，高分辨超声检查成人的检出率高达68%。目前，细针穿刺活检（FNA）是最有效的常规检测方法，以明确结节是否为恶性或需要手术来明确诊断。然而，大多数的结节均为良性，即使是恶性结节，也通常表现为惰性或非侵袭性生成，尤其是<1cm的结节。因此，并不是所有的结节都需要FNA和／或手术。近年来，来自韩国和美国的数据相继显示，甲状腺癌存在过度诊断的现象。当下，我们迫切需要一种无创的手段来评估哪些结节需要进行FNA。因此，美国放射学会发布白皮书：根据超声结果进行危险分层，发现最具有临床意义的恶性结节，从而降低良性结节的活检率。ACS TI-RADS 介绍ACS TI-RADS系统首先根据超声中4个不同的特征和总的超声表现分别进行评分，最后累积上述5项评分得到最终分数，最终分数将决定结节的ACS TI-RADS 等级，共分为5级：TR1（良性），TR2（不可疑），TR3（轻度可疑），TR4（中度可疑），TR5（高度可疑为恶性），ACR TI-RADS的评估流程图如下。图1. ACR TI-RADS的评估流程图超声表现评分解读1.结节内部结构（Composition）囊性或几乎完全为囊性得0分，因为这类结节基本上为良性；相似的，海绵状/多囊样/蜂窝状结构也多为良性的，无论其相对回声水平或其他特征，但这个海绵状结节必须是囊性为主（>50%）结节。混合型结节分为实性为主结节（结节内囊性成为占整个结节比例<50%）和囊性为主结节（结节内囊性成为占整个结节比例≥50%）。实性结节指结节内全部为实性成分。2.回声水平 （Echogenicity）通过与甲状腺实质、颈部颈前肌群相比较，可将结节回声分为极低回声、低回声、等回声和高回声。低于颈前肌群者为极低回声，仅低于甲状腺实质者为低回声、与甲状腺实质回声相近者为等回声，而高于甲状腺实质者则为高回声。“无回声”主要应用于囊性或几乎囊性结节，计为0分；若非，则将给予3分，因为其极低回声表现。3.形状（Shape）主要评估结节的纵横比，即前后径和横径的比值（A／T），分为≥1和<1两类。A／T<1 即wider-than-tall，计为0分；A／T≥1即taller-than-wide，计为3分。4.边缘（Margin）边缘光滑（明确或清晰的边缘，结节与周边组织形成鲜明的区分）或边界不清楚、很难区分的计为0分；边界不规则或呈微分叶状计为2分；结节向甲状腺外侵犯可分为广泛外侵或局限性外侵。广泛外侵预示恶性度较高；对于局限性外侵，病理医师评估的一致性较低，因此临床意义存在争议，均计为3分。5.强回声灶（Echogenic Foci）“大彗星尾征”多见于伴有囊性成分的甲状腺结节，预示为良性，计为0分；“内部粗大钙化型”，即实质性病灶内强光斑，为片状，斑块状、团块状强回声，常有声影，这类结节既往文献报道恶性风险不一，因此计为1分。“环形或周边粗大钙化型”，表现为肿块周边呈蛋壳样，或沿周边分布的较大钙化，既往的文献报道，这类结节与恶性结节有较强相关性，因此计为2分。对于小的强回声灶，比内部粗大钙化型的回声灶小，且没有声影。在实性甲状腺结节中，这些小的回声灶可能是乳头癌中的微小钙化灶，因此被认为是高度可以恶性的，尤其是同时合并其他可疑特征时；这一类计为3分。将以上5项得分求和，根据总得分，分为TI-RADS 5个等级：TR1（0分），TR2（2分），TR3（3分），TR4（4-6分），TR5（7分或以上）。最后，结合患者的TR等级和最大径来决定是否进行FNA或继续随访，见上图。结节的大小测量准确的测量甲状腺结节的大小非常重要，因为结节的最大径将决定是否对结节进行活检或继续随访。应测量3径的长度，纵切面和横切面分别测量上下径、左右径、前后径。如何进行随访？对于结节大小没有达到穿刺标准的，后续最佳的随访间隔，目前文献尚无共识。ASC委员会推荐，对TR5级的结节，前5年，每年复查1次；TR4级的，第1、2、3、5年复查；TR3级的，1、3、5年复查。如果连续复查5年后，结节大小没有变化，则提示这一结节非常可能是良性的，后续不需要再行复查。但如果在复查期间结节有增大，但大小仍没有达到穿刺标准，则后续可能还是需要继续复查。如果在复查过程中，结节的TR等级升高，无论最初的等级水平，之后每年需要复查。需要穿刺的结节数目？对3个或以上的结节分别进行活检，会增加穿刺风险，患者的耐受性也较差。因此，委员会推荐，穿刺结节数目不用超过2个，选择满足ACR TI-RADS总得分满足穿刺标准的，得分最高的结节进行穿刺。在决定对哪一个结节进行穿刺时，结节的大小并不是最主要的考虑因素。总结这一项目的主要目的是建立甲状腺结节的危险分层系统（ACR TI-RADS），从而帮助决策是否进行FNA和随访。ACR TI-RADS流程图指导临床医生根据超声表现对甲状腺结节进行标准化评分。后续，将评估不同观察者之间评分对一致性，ACS委员会也根据最新证据，对TI-RADS进行周期性更新。

腹股沟疝定义：腹股沟区是位于下腹壁与大腿交界的三角区，腹股沟疝是指腹腔内脏器通过腹股沟区的缺损向体表突出所形成的疝，俗称“疝气”。腹股沟疝分为腹股沟斜疝和腹股沟直疝两种。腹股沟斜疝有先天性和后天性两种。右侧比左侧多见，男女发病率之比为15：1。若不及时治疗，容易引起严重并发症。病因腹壁肌肉强度降低，腹内压力增高是引起腹股沟疝的主要原因。老年人肌肉萎缩，腹壁薄弱，而腹股沟区更加薄弱，内有血管、精索或者子宫圆韧带穿过，给疝的形成提供了通道。此外，老年人因咳喘、便秘、前列腺增生导致的排尿困难等疾病，致使腹压升高，为疝的形成提供了动力。临床表现1.可复性疝临床特点是腹股沟区出现一个可复性肿块，开始肿块较小，仅在患者站立、劳动、行走、跑步、剧咳或患儿啼哭时出现，平卧或用手压时肿块可自行回纳、消失。2.滑动性斜疝临床特点为较大而不能完全回纳的难复性疝。滑出腹腔的盲肠常与疝囊前壁发生黏连。除了肿块不能完全回纳外，尚有消化不良和便秘等症状。滑动性疝多见于右侧，左右两侧发病率之比约为1：6。3.嵌顿性疝常发生在劳动或排便等腹内压骤增时，通常都是斜疝。临床特点为疝块突然增大，并伴有明显疼痛。平卧或用手推送肿块不能回纳。肿块紧张发硬，且有明显触痛。疝一旦嵌顿，上述症状逐步加重，如不及时处理，终将成为绞窄性疝4.绞窄性疝的临床症状多较严重患者呈持续性剧烈腹痛，呕吐频繁，呕吐物含咖啡样血液或出现血便；腹部体征呈不对称腹胀，有腹膜刺激征，肠鸣音减弱或消失；腹腔穿刺或灌洗为血性积液；X线检查见孤立胀大的肠拌或瘤状阴影；体温、脉率、白细胞计数渐上升，甚至出现休克体征。