Chaudhuri在美国放射肿瘤学会(ASTRO)第59届年会上介绍了研究结果一项新的研究。该研究,血检对于检出癌症可能预测局部非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗结果,并为医生个体化治疗复发性疾病提供更多的时间。研究中循环肿瘤DNA(ctDNA)在治疗后不久即具有可检测到水平的患者均在两年内复发,而所有在治疗后不久没有可检测到的ctDNA的患者中只有1例复发,其余仍然无病长期生存。相反,传统的影像,不能预测复发或生存。肺癌的侵袭特性使长期管理尤其具有挑战性。由于NSCLC趋向于进展,即使在治疗后,因此,定期监测复发是必要的。然而,通常用于监测的计算机断层(CT)扫描常常无法检出显微镜下的肿瘤沉积,也无法分辨是疾病复发变化还是治疗引起的正常组织变化。“血检可以检测出治疗后残留的微量肿瘤,或许可以改善复发监测,并可能为医生提供数月的额外时间来调整治疗从而改善患者的结局和生活质量,”研究的第一作者、斯坦福大学放射肿瘤科总住院医师Aadel Chaudhuri医学博士说。“我们的研究结果表明,与CT扫描不同,cDNA分析可以发现治疗完成后不久局部肺癌患者是否通过放疗或手术可能已治愈,或者是否其体内仍然有癌细胞存在。尽管我们预期分子残留病变的ctDNA检测或可以预测临床结局差,但是我们仍惊讶该检测是多么强烈的预测复发和生存。”研究背景在治疗前即刻以及在治疗完成后不久,ctDNA的存在作为Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者的一个标记物估量分子残留病变(MRD)。对于半数接受化放疗(n=13/27)的患者,还在治疗中期(平均3周,范围1.4–3.7周)测定ctDNA水平。通过深度测序(CAPP-Seq)癌症个体化表达谱用来评估是否存在ctDNA。使用实体瘤疗效评价标准(RECIST)评估利用CT成像监测扫描。患者年龄中位数是67岁(范围,47–91岁),大多数(67%)是男性。所有41例患者均接受根治性治疗,包括放化疗(66%)、单纯放疗(27%)和单纯手术(7%)。该研究的中位随访时间为35个月(范围,7-56个月)。结果研究人员在41例患者中的38例(93%)治疗前检出了ctDNA。这38例患者中的34例在治疗结束的4个月内采血(预设的MRD界标)并适于后续分析。治疗前具有ctDNA MRD的34例患者中,超过一半(56%,n=19)在治疗后有可检出的残留病变。所有这些患者随后发生肺癌复发,与之相比,没有可检出ctDNA MRD的15例患者中只有1例复发。与没有可检测到ctDNA MRD的患者相比,在治疗后具有可检测的ctDNA MRD患者有更差的无进展期和生存期(无进展风险比(HR)= 44,P<0.0001;疾病特异性生存率HR=27.7,P<0.0001)。在同一时间的CT成像不能预测生存。治疗前的ctDNA水平也与生存结局无关。在13例治疗中期评估的患者中8例ctDNA占总游离DNA的0.1%或以上。对于这些患者,治疗中期的ctDNA水平预测最终疾病进展(HR=2.7,P=0.006)。治疗中期ctDNA<0.1%的患者治疗后两年无进展生存率为60%,与之相比,ctDNA水平≥0.1%的患者则没有1例患者(HR=4.4,P=0.037)。链接:在未来我们可以对患者提供个性化的处理,靶向手术后复发的肿瘤部位。使用ctDNA,即使病人没有疾病的临床症状,我们也可以识别,也能监测治疗的工作进行得如何。这代表了手术后肺癌复发的新希望,因为在半数以上的患者中,肺癌复发率高达一半。”北京301医院在一项项前瞻性的研究,ctDNA具有较好的一致性和更高的阳性预测值,提示血浆ctDNA可能是监测肿瘤更好的分子标记物。国内首篇对肺癌患者术前术后ctDNA检测的报道,揭示了基于二代测序平台的ctDNA检测技术在早期非小细胞肺癌患者评价中的巨大应用潜力。Circulating tumor DNA detection in lung cancer patients before and after surgery.Sci Rep 2016 Sep 19;6:33519PMID:27641744http://www.ascopost.com/News/58079ASTRO 2017: Biomarker Blood Test Predicts Survival Following Localized Lung Cancer TreatmentBy The ASCO PostPosted: 9/26/2017 1:51:04 PMLast Updated: 9/27/2017 1:18:14 PMFindings were presented by Chaudhuri et alat the59th Annual Meeting of the American Society for Radiation Oncology (ASTRO).Key PointsAmong the 34 patients with ctDNA MRD pretreatment, more than half (56%, n = 19) had detectable residual disease after treatment. All of these patients subsequently developed recurrent lung cancer, compared with only 1 of the 15 patients without detectable ctDNA MRD.Patients with detectable ctDNA MRD after treatment had worse freedom from progression and survival than patients without detectable ctDNA MRD.In 8 of the 13 patients assessed mid-treatment, ctDNA accounted for 0.1% or more of all cell-free DNA. For these patients, mid-treatment ctDNA levels predicted eventual disease. 60% of the patients with less than 0.1% ctDNA mid-treatment were progression-free at 2 years following treatment, compared to none of the patients with 0.1% or higher levels of ctDNA.A new study demonstrates that a blood test to detect cancer may predict treatment outcomes for patients with localized non–small cell lung cancer (NSCLC) and afford physicians additional lead time to personalize treatment for recurrent disease. Patients in the study with detectable levels of circulating tumor DNA (ctDNA) shortly after treatment all had recurrences within 2 years, while all but one of the patients without detectable ctDNA shortly after treatment remained disease-free and survived long-term. Conventional imaging, conversely, was not prognostic for recurrence or survival.The aggressive nature of lung cancer can make long-term management especially challenging. Because NSCLC tends to progress, even following treatment, regular monitoring for recurrence is necessary. The computed tomography (CT) scans typically used for monitoring, however, are often unable to detect microscopic tumor deposits or to distinguish normal tissue changes caused by treatment from changes caused by recurrent disease.“Blood tests that can detect minute traces of cancer that remain after treatment could improve recurrence monitoring and potentially offer physicians months of additional lead time to tailor treatments and improve our patients’ outcomes and quality of life,” saidAadel Chaudhuri, MD, PhD, lead author of the study and Chief Resident in Radiation Oncology atStanford University.“Our findings suggest that ctDNA analysis, unlike CT scans, can identify shortly after treatment completion if a patient with localized lung cancer has likely been cured by radiation or surgery or if he or she still has cancer cells present in their body. While we expected that ctDNA detection of molecular residual disease would predict poor clinical outcomes, we were surprised by how strongly predictive the test was for recurrence and survival.”Study BackgroundPresence of ctDNA was measured as a marker of molecular residual disease (MRD) in patients with stage I–III NSCLC immediately before treatment and shortly after treatment was completed. ctDNA levels also were measured mid-treatment (average = 3 weeks, range = 1.4–3.7 weeks) for half of the patients receiving chemoradiation (n = 13 of 27 patients). Cancer Personalized Profiling by Deep Sequencing (CAPP-Seq) was used to assess whether ctDNA was present. Surveillance scans using CT imaging were evaluated using the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors(RECIST).The median patient age was 67 years (range, 47–91 years), and most patients (67%) were male. All 41 patients were treated with curative intent, including with chemoradiation therapy (66%), radiation therapy alone (27%), and surgery alone (7%). Median follow-up for the study was 35 months (range, 7–56 months).FindingsResearchers detected ctDNA pretreatment in 38 of the 41 patients (93%). Thirty-four of these 38 patients had blood drawn within 4 months of treatment completion (the prespecified MRD landmark) and were eligible for subsequent analysis.Among the 34 patients with ctDNA MRD pretreatment, more than half (56%, n = 19) had detectable residual disease after treatment. All of these patients subsequently developed recurrent lung cancer, compared with only one of the 15 patients without detectable ctDNA MRD.Patients with detectable ctDNA MRD after treatment had worse freedom from progression and survival than patients without detectable ctDNA MRD (freedom from progression hazard ratio (HR) = 44.0,P< .0001; disease-specific survival HR = 27.7,P< .0001). CT imaging at the same time was not prognostic for survival. ctDNA levels before treatment also were not associated with survival outcomes.In 8 of the 13 patients assessed mid-treatment, ctDNA accounted for 0.1% or more of all cell-free DNA. For these patients, mid-treatment ctDNA levels predicted eventual disease progression (HR = 2.7,P= .006). Sixty percent of the patients with less than 0.1% ctDNA mid-treatment were progression-free at 2 years following treatment, compared to none of the patients with 0.1% or higher levels of ctDNA (HR = 4.4,P= .037).Commentary“In the future, clinicians may be able to use ctDNA analysis to identify patients who could benefit from additional treatment after first-line therapy,” saidMaximilian Diehn, MD, PhD, senior author of the study and Assistant Professor of Radiation Oncology at Stanford.“In a related study also presented at this year’s ASTRO Annual Meeting, we found that ctDNA analysis detected disease recurrence an average 5.5 months earlier than standard-of-care CT imaging for localized lung cancer and helped with interpretation of equivocal follow-up imaging. This suggests that ctDNA analysis could open a window to treat patients with residual cancer early, while disease burden is minimal.”The content in this post has not been reviewed by the American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO) and does not necessarily reflect the ideas and opinions of ASCO.
腋网综合征(Axillary Web Syndrome, AWS)是乳腺癌术后的常见并发症。其严重与否取决于伤口的发展或腋窝处结缔组织的情况。腋网综合征会很疼痛,并且影响患侧上臂的活动,以下是关于AWS的详细梳理。AWS形成原因AWS最常见的形成原因就是乳腺癌腋窝清扫术。当乳腺癌手术治疗时,一般会行改良根治术或保乳术。乳腺癌患者也会接受前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术,这是由于腋窝淋巴结为乳腺癌最常见的转移部位之一。前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫术的主要区别就是切除多少淋巴结。前哨淋巴结活检只涉及到几个腋下淋巴结,具体视情况而定。但是腋窝淋巴结清扫术涉及到较多的淋巴结。AWS可以在术后的几天或者几周后出现。有些患者在术后几月才会出现相关症状。现在关于AWS的发生机制尚不确定。一个合理的理论是手术会使腋窝的血管和结缔组织受损,导致炎症发生,最终导致周围软组织的硬化。AWS的发生率没有很多统计学的数据支持,不能确定。AWS诊断时一般可见硬化的网状或带状的手术瘢痕,但也有未见伤疤但是有自觉症状的患者。症状AWS也叫做“绳”病,因为在患者皮下可见绳状或条索状的组织。AWS的症状由严重状况的不同而不同,大体来说包括以下几种:瘢痕组织淋巴结切除的区域可见瘢痕组织形成。尽管每个人的厚度不同,但是很容易观察或者摸到。在一些病例中,手术瘢痕可从腋窝延上臂内侧一直延展到肘部、腕部或者手指处。有些患者可能是一个长瘢痕,有些则是很多小的条索状瘢痕。疼痛AWS患者可能会非常疼痛。皮肤也会感觉有牵拉和紧的感觉。如果疼痛感和紧绷感存在,患者的自然反应可能就是减少手臂活动。例如,他们会尽量避免将手臂举过头顶。通过限制上臂活动减少疼痛,可以让她们的情况更糟,由于限制患侧上臂活动可以让她们的组织更紧更硬。体力活动减少像刚才提到的,他们通过减少上臂活动减轻疼痛。当患者手臂不能举过头顶时,会限制她们做很多事情,甚至像穿衣服都很难受,导致体力活动减少。AWS的治疗尽管AWS不是一个可以威胁生命的并发症,但是严重地影响患者生活质量。如果情况轻微,不影响患者的活动范围,可能不需要系统治疗。当推荐患者治疗时,应该以放松瘢痕组织、改善活动范围和减轻不适感为目的。视瘢痕组织范围的情况,可能治疗仅仅可以减轻一部分条索瘢痕导致的紧绷感。例如,如果瘢痕组织从腋窝一直延伸至腕部,那么肘部的区域可能仍然会感觉紧绷。治疗方法如下:正确的的牵拉锻炼在医学指南的规定和医生、物理治疗师的指导下进行拉伸锻炼。具体的拉伸策略根据瘢痕组织的不同而有所差别。下面是指南中的推荐动作之一:◆向侧方抬起手臂,保持肘部挺直;◆从侧方尽力慢慢举起手,直到感觉有拉伸感;◆坚持持续拉伸30秒;◆持续重复该动作,每次力争将手举地更高。坚持拉伸30秒十分关键,如果持续时间较短,那么将起不到锻炼软组织,改善活动范围的作用。按摩多种按摩手段可以对AWS起到缓解作用,例如帮助神经滑动、软组织松解等等。不同的按摩方法可以帮助结缔组织控制、促进疤痕组织分解、改善上臂活动受限状况。按摩需要由专业的按摩治疗师实施现在,对于瘢痕组织分解后到底会发生什么的具体机制尚不明确。一个理论说,瘢痕组织会被身体重吸收。术后患者应该向专业人士寻求按摩治疗,以免组织的进一步受损。激光治疗物理治疗师可以应用低级别激光治疗AWS,通过发射聚焦的激光直接打碎硬化的瘢痕组织。激光治疗可能不对所有人都有效。例如,它会收到瘢痕组织厚度的局限。一些患者可能需要多疗程的激光治疗。激光治疗也有一些副作用,需要临床医生对利弊做出权衡。AWS的家庭护理需要寻求专业人士的帮助指导家庭护理。例如,他们可能告诉患者在家里如何进行拉伸锻炼的方法。其他的家庭护理措施包括:非甾体类止痛药:尽管非甾体类止痛药不能帮助患者解决根本问题,但是可以明显缓解疼痛,对患者的拉伸锻炼也有辅助作用。温热外敷:应用温热外敷的方法可以让局部更加舒适。但是也要遵医嘱适度进行温热外敷,因为外敷过多可以刺激淋巴液的产生,可能让症状加重。
NCCN指南(2015.V1):以下内容摘录编译自2015.V1版的NCCN小细胞肺癌指南,主要为小细胞肺癌(SCLC)的化疗方案选择以及目前所做的临床试验进展。对于所有SCLC患者,化疗是治疗的基本组成。手术切除的病人推荐辅助化疗。对于局限期SCLC和PS较好(0-2)的病人,推荐化疗同步胸部放疗(1级)。对于广泛期病人,推荐单独化疗,不过也有对某些病人为了缓解症状使用放疗。对于广泛期和脑转移病人,可在全脑放疗之前或之后给予化疗,取决于病人是否有神经病学症状。单药或者多药联合方案在SCLC患者中都有应用。依托泊苷和顺铂(EP)方案是最常用的初始联合化疗方案,该方案取代了烷化剂/蒽环类为基础的方案,基于其在局限期疾病中疗效和不良反应的优势。EP同步胸部放疗推荐用于治疗局限期SCLC病人(1级)。在联合胸部放疗时,EP使食管炎、肺部毒性和血液学毒性的风险增加。对于同步化放疗的病人不推荐使用骨髓生长因子。在临床实践中,卡铂通常取代顺铂以降低呕吐、神经病变和肾病的风险,但是会造成骨髓抑制的风险增加。临床试验表明顺铂和卡铂方案的疗效相当。有很多联合方案在广泛期SCLC中进行评估,但支持其优于EP方案的证据都很少一致。伊立替康和铂类药物的联合对EP方案提出了最大的挑战。一项日本进行的III期研究表明伊立替康+顺铂带来的中位生存期为12.8个月,而EP方案为9.4个月(p=0.002)。但是,之后美国进行的两个大型III期研究也是比较了伊立替康+顺铂对比EP方案,并未发现缓解率和OS的差异。一项III期试验(n=220)发现伊立替康+卡铂相比于卡铂+口服依托泊苷对于OS有轻微的改善(8.5 vs 7.1个月,p=0.04)。基于这些发现,NCCN指南添加了卡铂+伊立替康方案用于广泛期疾病的治疗。很多策略被评估用以改善广泛期SCLC患者的结局,包括添加第三种药物到标准两药方案中。在两项试验中,添加异环磷酰胺(或者环磷酰胺+一种蒽环类)到EP方案中显示一定程度的生存优势。但是,这些发现都不是很一致,而且添加一种烷化剂,伴或不伴蒽环类,都会显著增加血液学毒性。同样,添加紫杉醇到顺铂或卡铂+依托泊苷中,在II期试验中显示出一定希望,但在III期试验中未发现能改善生存,还会增加毒性。在4-6个周期后维持治疗或者巩固化疗可以轻微延长缓解期,但是不改善生存,毒性风险还增加。抗血管生成治疗也在SCLC患者中进行了评估。对于局限期SCLC患者,一项II期研究探索了伊立替康、卡铂和贝伐珠单抗同步放疗,之后贝伐珠单抗维持治疗的疗效,该研究提前终止了,因为气管食管瘘的发生率很高。在广泛期SCLC患者中,两项II期试验考察了铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗的疗效,发现缓解率和生存数据的希望。一项III期研究正在进行,确定贝伐珠单抗的加入是否能提高广泛期SCLC患者的疗效。目前,NCCN指南还不推荐贝伐珠单抗的使用。总而言之,目前试图通过添加更多药物、使用剂量加强化疗方案、维持治疗、换到非交叉耐药化疗方案等来改善长期生存的方法,相比于标准疗法都没有产生明显的优势。详解各种化疗方案初始化疗或者辅助化疗:局限期(最多4-6个周期):顺铂(60mg/m2d1)和依托泊苷(120mg/m2d1,2,3)顺铂(80mg/m2d1)和依托泊苷(100mg/m2d1,2,3)卡铂(AUC 5-6 d1)和依托泊苷(100mg/m2d1,2,3)化疗+放疗期间,推荐顺铂/依托泊苷(1级)同步化疗+放疗时不推荐使用骨髓生长因子(对于GM-CSF是1级)广泛期(最多4-6个周期):顺铂(75mg/m2d1)和依托泊苷(100mg/m2d1,2,3)顺铂(80mg/m2d1)和依托泊苷(80mg/m2d1,2,3)顺铂(25mg/m2d1,2,3)和依托泊苷(100mg/m2d1,2,3)卡铂(AUC 5-6 d1)和依托泊苷(100mg/m2d1,2,3)顺铂(60mg/m2d1)和伊立替康(60mg/m2d1,8,15)顺铂(30mg/m2)和伊立替康(65mg/m2d1,8)卡铂(AUC 5 d1)和伊立替康(50mg/m2d1,8,15)后续化疗:优选临床试验复发<2-3个月,ps0-2:< strong="">紫杉醇多西他赛拓扑替康 PO或者IV伊立替康替莫唑胺 75mg/m2/d x 21天吉西他滨异环磷酰胺复发>2-3个月到6个月:拓扑替康 PO或者IV(1级)紫杉醇多西他赛伊立替康吉西他滨长春瑞滨口服依托泊苷替莫唑胺 75mg/m2/d x 21天环磷酰胺/阿霉素/长春新碱(CAV)复发>6个月:原始方案注:如无特殊注明,推荐等级为2A。
NSCLC免疫治疗(免疫检查点抑制剂)临床实践中主要应用的生物标志物免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs),尤其是以程序性死亡因子-1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡因子配体-1(programmed deathligand1, PD-L1)为靶点的ICIs在驱动基因突变阴性的NSCLC治疗中取得了突破性的进展,为患者带来了生存获益,改变了NSCLC的治疗格局,显示出越来越重要的地位。一)PD-L1表达检测的临床意义 1) PD-L1表达检测可作为伴随诊断指导PD-1和(或)PD-L1单抗药物的治疗决策: PD-L1表达检测结果对临床医师制定治疗方案和预测治疗疗效有重要意义,尤其是对帕博利珠单抗的临床用药指导有至关重要的意义。KEYNOTE024研究将帕博利珠单抗用于一线治疗PD-L1高表达[肿瘤细胞阳性比例分数(tumor proportion score, TPS)≥50%]、 EGFR和ALK突变阴性的晚期NSCLC患者,结果显示,与含铂类化疗药物比较,帕博利珠单抗显著改善了患者的客观有效率ORR、PFS和OS。KEYNOTE042在此基础上进一步验证了TPS≥1%的人群,结果显示,帕博利珠单抗与含铂类化疗药物比较,患者临床获益显著。KEYNOTE010研究结果显示,帕博利珠单抗较标准化疗方案能够显著改善既往接受过治疗的PD-L1阳性(TPS≥1%)局部晚期或转移性NSCLC患者的OS,且PD-L1表达水平越高,临床获益越大。基于上述研究结果,帕博利珠单抗被批准用于一线治疗PD-L1阳性(TPS≥1%)、EGFR和ALK突变阴性的转移性或晚期NSCLC患者。 IMpower110研究结果显示,与铂类药物化疗比较,接受阿替利珠单抗治疗的PD-L1高表达[肿瘤细胞(tumor cells, TC)≥50%或免疫细胞(immune cells, IC)≥10%]患者的OS得到改善,基于这一结果,FDA批准阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达(TC≥50%或IC≥10%)的EGFR和ALK阴性的转移性NSCLC患者。 此外,PACIFIC研究结果显示,度伐利尤单抗作为放化疗结束后无疾病进展的不可切除的局部晚期NSCLC患者的巩固治疗,在TPS≥1%的患者中,能够显著改善患者的PFS和OS。因此,欧盟批准其用于放化疗结束后无疾病进展的不可切除局部晚期Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗,其中PD-L1检测(TPS≥1%)为伴随诊断。 2)PD-L1表达检测可作为补充诊断协助筛选免疫治疗潜在获益人群: 补充诊断即非治疗药物决策所必须,但可以提供个体治疗相关信息的检测,如缺乏检测结果或检测结果为阴性亦可进行用药。CheckMate017和CheckMate057研究结果显示,纳武利尤单抗用于治疗晚期鳞状或非鳞状NSCLC患者,与多西他赛比较,纳武利尤单抗能够提高患者的ORR、PFS和OS。基于此两项研究,FDA批准纳武利尤单抗用于以铂类为基础化疗方案进展后的晚期(转移性)鳞状或非鳞状NSCLC患者。POPLAR研究显示,与多西他赛比较,阿替利珠单抗治疗既往含铂类化疗药物治疗失败的NSCLC患者能够提高患者的OS。OAK研究进一步验证了POPLAR研究结果,同时表明,无论PD-L1表达状态和组织学分型,阿替利珠单抗均较多西他赛具有明显生存获益。因此,FDA批准阿替利珠单抗用于接受含铂类化疗药物后疾病进展的转移性NSCLC患者。尽管纳武利尤单抗和阿替利珠单抗二线治疗NSCLC患者均无需考虑PD-L1状态,但有研究结果显示,PD-L1表达水平越高,临床获益越大。因此,在一定程度上PD-L1的检测结果可辅助临床选择更适宜免疫治疗的潜在人群。 除此以外,通过IHC检测手术切除标本的PD-L1表达水平,一定程度上能为临床医师提供患者的预后信息。尽管研究结果并不完全一致,但有研究显示,PD-L1高表达水平与患者较短的OS有关。目前,有关PD-L1表达水平的预后价值尚有待进一步阐明。二)肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)1. 目前NSCLC免疫治疗临床实践中主要应用的生物标志物除了PD-L1表达外,还有肿瘤突变负荷(TMB)。PD-L1表达与TMB无相关性。考虑到PD-L1表达检测简单便捷,而TMB相对复杂,价格较贵,建议采取先测PD-L1再测TMB的策略;有条件者可同时检测PD-L1和TMB。 TMB指肿瘤细胞基因组中,所评估基因的编码区发生置换和插入和(或)失性突变(体细胞突变)的总数,通常按每兆碱基(Mb)中的突变数计算。CheckMate026研究首次在前瞻性队列中证实了TMB对免疫治疗具有预测作用,高TMB者应用纳武利尤单抗治疗显著获益,其中PD-L1表达(TPS≥50%)者PFS获益更为明显。KEYNOTE010、KEYNOTE042、POPLAR和OAK研究亦显示,帕博利珠单抗和阿替利珠单抗单药治疗疗效与TMB呈正相关。然而,在系列化疗联合PD-1抑制剂临床研究中,未观察到TMB与化疗联合免疫治疗疗效的相关性(在KEYNOTE系列研究的探索性分析的结果显示tTMB与疗效无相关性,无论tTMB的高或低,帕博利珠单抗+化疗在鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线治疗中均显示出生存获益)。另外,TMB检测成本高、普及率低、有效cut-off值不确定、组织样本和血液样本TMB结果一致性及缺乏前瞻性研究等,在一定程度上均限制了其广泛的临床应用。三)其他生物标记物 除了PD-L1表达和TMB,另一个重要的标志物是微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)。MSI的IHC检测包括对4个错配修复蛋白表达的检测,聚合酶链式反应可以对5个微卫星位点进行检测。高度微卫星不稳定(microsatellite instability high, MSI-H)的肿瘤多为高TMB,两者存在一定相关性。反之,高TMB的患者不一定是MSI-H。CheckMate-142临床研究评估纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性结直肠癌的效果,在MSI-H的结直肠癌患者中,单药治疗组和联合治疗组患者的ORR优于微卫星稳定患者。MMR状态虽然有可能用于预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效,但由于其在肺癌中的发生率很低,dMMR/MSI-H对肺癌免疫治疗疗效的预测价值还需要更多的研究和数据来验证。 在临床实践中,PD-L1表达、TMB和MSI 3个标志物相互独立。肺癌中MSI-H病例非常少见,临床主要检测PD-L1表达和TMB。考虑到PD-L1表达检测简单便捷,而TMB相对复杂,价格较贵,建议采取先检测PD-L1,再检测TMB的策略;有条件者可同时检测PD-L1和TMB。另外,肿瘤免疫微环境中免疫细胞的表达谱正逐渐被认识,并可能作为肿瘤免疫治疗的预测标志物。 《中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识》,中华肿瘤杂志,2020-07《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2019年版)》,中国肺癌杂志,2020-02
2016年4月23日,中国临床肿瘤学会(CSCO)肺癌指南2016V1版发布会在京举行。2017 年 4 月 22 日,中国临床肿瘤学会(CSCO)肺癌2017V1版指南发布会在广州举行。该指南充分考虑到中国国情特点,更加合适中国肺癌诊疗的实际情况。CSCO理事长吴一龙教授指出“CSCO恶性肿瘤临床诊疗指南的特色是,首先是兼顾地区发展的不平衡;第二是基于资源和药物的可及性;第三是关注肿瘤治疗的价值”。《指南》的主体内容会分成基本策略和可选策略。基本策略是面向县级以上医院,是最基本的要求,必须考虑高证据级别和可及性。可选策略是高级选择对不同地区不同级别医疗单位的补充选择。那么,2017 版《CSCO 原发性肺癌诊疗指南》中究竟更新了哪些内容。在影像和分期诊断部分、病理学诊断部分以及随访部分,内容没有变化。分子分型部分的更新在基本策略中,非鳞癌除了 EGFR 和 ALK 融合基因检测外,新增加了耐药后行二次活检对继发耐药 T790M 进行检测,不能行组织学检测的患者可行血液 ctDNA T790M 检测(I 类证据)。可选策略中,增加了 ROS1 融合基因 RT-PCR 检测(从 IIA 类提到 IB 证据)。更新 ROS1 检测方法,主要是基于吴一龙教授牵头的东亚 ROS1 阳性患者的 II 期研究,入组 127 例病人,其中中国患者 74 例,使用 RT-PCR 方法,阳性患者使用克唑替尼治疗。其中 CR 14 例,PR 74 例,ORR 69.3%,PFS 13.4 个月,ROS1 成为克唑替尼治疗有效的第二个分子类型。基于病理类型,分期和分子分型的综合治疗部分的更新1. 非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的更新(1)不可手术的 IIIA 或 IIIB 期 NSCLCPS 0-1 者新增加了同步放化疗证据。证据来自于王绿化教授的 III 期研究,比较依托泊甙 / 顺铂和紫杉醇 / 卡铂同步放化疗随机对照研究,3 年 OS 率分别是 41.4% 和 26.0%,因此推荐依托泊甙 / 顺铂为 IIIA 或 IIIB 期不能手术患者的优选同步放化疗方案。(2)IV 期 EGFR 突变患者的一线治疗PS 0-3 分者,按照上市时间,在基本策略里推荐吉非替尼,埃克替尼,厄洛替尼和阿法替尼,其中阿法替尼是今年增加的证据。可选策略里,PS 0-1 分者增加了联合化疗循证医学依据。此推荐基于 JMIT 研究,EGFR 突变患者使用吉非替尼 + 培美曲塞,PFS 达到近 16 个月。新版指南对阿法替尼进行 I 类推荐。推荐是基于 Lux-Lung 3 和 Lux-Lung 6 研究,对比化疗,PFS 分别延长 4.24 和 5.4 个月;Lux-Lung 7 研究中,对比吉非替尼,PFS 延长 0.1 个月,2017 年 2 月 CFDA 批准阿法替尼一线治疗 EGFR 敏感突变患者。讨论部分增加了石远凯教授的 CONVINCE 研究,埃克替尼对比培美曲塞 / 顺铂 + 培美曲塞维持化疗,ORR 增加一倍,PFS 分别是 9.9 个月对比 7.3 个月,19 外显子突变的 PFS 分别是 11.2 个月对比 7.3 个月。(3)IV 期 EGFR 突变患者的耐药后治疗PS 0-2 分快速进展患者建议行 T790M 检测,阳性患者建议使用奥希替尼。因价格问题,也推荐了含铂双药化疗。奥希替尼的推荐基于奥希替尼对比双药化疗的 AURA3 研究,入组 274 例患者,奥希替尼和化疗的 PFS 分别是 10.1 个月对比 4.4 个月,缓解持续时间为 9.7 个月对比 4.1 个月,ORR 71% 对比 31%。各亚组奥希替尼均有优势。脑转移患者 PFS 分别是 8.5 个月对比 4.2 个月,无脑转移患者是 10.8 个月对比 5.6 个月。2017 年 3 月 24 日 CFDA 批准奥希替尼治疗耐药后 T790M 突变患者。奥希替尼的获批仅用了 7 个月,表明中国新药研究国际化进程提高。(4)IV 期驱动基因阳性 NSCLC 的治疗(靶向新药)驱动基因阳性靶向新药增加了 atezolizumab 和 alectinib。对于 ALK 阳性患者,alectinib 缓解持续时间为 14.9 个月,而且是二线治疗耐药后的效果。Atezolizumab 的修订依据是 II 期 POPLAR 和 III 期 OAK 研究,对比多西他赛具有 OS 明显获益。(5)IV 期无驱动基因的非鳞 NSCLC 的治疗PS 0-1 分患者,一线增加含铂双药 + 贝伐单抗(IIB 类证据)。紫杉 / 卡铂 + 贝伐单抗已是临床常用方案,但贝伐单抗未进入医保,故为可选策略。根据 29 项研究的 meta 分析,贝伐单抗联合紫杉和非紫杉类药物疗效相当,但研究不是对照性,因此为 IIB 类证据。而 AVAPERL 研究,贝伐单抗 + 培美曲塞两药维持的 PFS 为 7.4 个月,也是可选策略。PS 2 分患者的一线治疗,可选策略中增加了培美曲塞 / 卡铂和紫杉醇 / 卡铂(IIA 类推荐)。证据发表在 JCO 上文章,培美曲塞 / 卡铂联合方案对比培美曲塞单药具有 OS 获益,紫杉醇 / 卡铂对比紫杉单药 PFS 有延长,分别是 4.7 个月和 2.4 个月。(6)IV 期无驱动基因的鳞癌 NSCLC 的治疗PS 0-1 分者推荐参加免疫靶向药物等的临床研究。二线不适合化疗的患者推荐阿法替尼,依据是 Lux-Lung 8 研究,阿法替尼对比厄洛替尼,PFS 延长 0.7 个月,OS 延长 1.1 个月,因此阿法替尼除了获批突变阳性一线治疗外,也批准用于晚期鳞癌的二线治疗。2. 小细胞肺癌(SCLC)治疗的更新SCLC 的治疗进展少,仅更新两处。广泛期无脑转移、无局部症状的患者,推荐预防性脑放疗(IIA 类推荐)。增加的新文献来自日本的 III 期随机对照研究,一线缓解后 6 周进行预防性脑放疗,脑转移发生率降低,分别是 69% 对比 48%,但是未提高 OS,因此应慎重选择。参考文献增加 nivolumab±ipilumumab 治疗,OS 7.9 个月,2 年生存率 30%,用于复发 SCLC 的 IIA 类推荐。小结1. 提供了更多中国人群数据,包括 AURA3,OO12-01,Lux-Lung 6,Lux-Lung 7 和 CONVINCE 研究等;2. 包括最新批准的适应证,如中国批准的奥希替尼,阿法替尼和国际上批准的 alectinib 和 atezolizumab 等;3. 综合了可及性和效果费用比,希望进行更多新药研究,有更多中国研究临床数据来改变中国肺癌的临床实践。ps:附录PDF文档为修改后自己阅读用,供参考。
癌症复发是导致多数人抗癌失败的根源,只有极少数人的癌症复发是晚期手术、或者放化疗后,效果差,复发是必然。很多人的癌症复发不是必然,是人为的悲剧,针对复发的根原,最近癌症专家们有过透彻的总结,总结癌症复发的原因如下↓↓↓1患者的“癌症体质”癌症患者之所以患癌,是因为身体环境具备了“癌性体质”,手术、放疗、化疗杀灭了癌细胞,但是在没有对患者身体进行体质调节和免疫调节的情况下,难以解决患者身体的细胞分化调节机制障碍问题,也不能改变患者的“癌症体质”,因此,癌细胞生存的环境没有改变。上述治疗方法无法阻止新的癌细胞不断产生,癌症就会复发和转移。2胡乱锻炼适当参加体育锻炼,如太极、舞蹈,要注意劳逸结合,动静结合。掌握最佳运动负荷量,坚持有氧锻炼。实践和研究证明,患者的体育锻炼必须严格按照“有氧代谢”的原则进行,就是说锻炼身体必须掌握好“火候”,即身体各部分都能得到充分的活动,但与此同时又不能使身体出现氧债情况。所谓“氧债情况”就是当运动量或锻炼强度达到一定程度后,呼吸器官吸入的氧气不能满足身体在运动时的需要,出现明显上气不接下气的气喘现象。3信心崩溃面对癌症,每一位病人都不会面无惧色,内心十分痛苦,有的人信心崩溃,整天忧心忡忡,愁眉不展,由于不能正确对待,不善于调整情绪,造成神气涣散,脏腑衰退,气血不畅,抗病能力下降,容易引起癌细胞的卷土重来。在康复期我们应该抱着既来之,则安之的态度,积极配合治疗,只有坚定了“我一定能胜利”的信心,才能升起生命的风帆。4放纵自己很多手术生存5年以上者,就觉得自己彻底治愈了,于是开始放纵自己,吃喝玩乐仍旧与生病以前一样,这时候的突然放松,让癌细胞有机可乘,复发也有部分人是这样的原因。5康复过程中没有好好调养很多癌症患者术后,出现很多身体问题,都觉得这是手术后正常的,需要慢慢养就可以,岂不知很多手术后的功能缺失,不积极治疗、调理,是没法养好的,而这些 功能直接影响你的身体状况,对付癌症这个敌人,你全力以赴都未必赢,身体有缺失,抗癌胜利的可能性就小,这也是很多人不懂得癌症后续身体改善、功能治疗就 是抗癌的关键,于是忽略这样的治疗,耽误身体的康复,贻误身体预防癌症复发的最佳时间。6听信偏方秘方部分癌症患者听信所谓的偏方、秘方,采用这样简单的方式预防癌症复发,这是不对的,癌症严格说不是病,是身体全身性的危机,采用简单治病的思维,预防全身性的身体危机,那就是拿弹弓打飞机,打到了也不能免除危机,这也是部分癌症复发的因素。7没有继续治疗肿瘤患者体内长期存在癌细胞,手术后必须坚持治疗3年,没有复发和转移才可以放心。手术、放、化疗消灭了体内绝大部分癌细胞,但病人体内仍存有100万左右GO期(不活跃、静止期)的癌细胞,这类癌细胞是目前手术,放、化疗解决不了的。更可怕的是有些癌细胞已经在病人体内积集下来,落户生根形成肉眼及影像学都无法看到的微小病灶,伺机待长。这些残留的癌细胞及微小病灶是日后复发的元凶。来源于网络
美国国立癌症研究所SEER数据库摘要:美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”SEER是北美最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库之一,收集了大量循证医学的相关数据,为临床医师的循证实践及临床医学研究提供了系统的证据支持和宝贵的第一手资料。医学数据具备大数据的特点,如何正确有效地对海量医学数据进行挖掘研究,是目前亟待解决的热点问题。监测、流行病学和结果数据库(Surveillance,Epidemiology and End Results,SEER)是较为典型的医学数据库,由美国国立癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)于1973年所建立,是北美最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库之一。2 SEER数据库2.1 SEER数据获取SEER数据对所有研究者开放,获取1973-2011期间的SEER数据的手段有3种。通过SEER*STAT软件的客户端-服务器模式进入互联网(http://seer.cancer.gov/resources/),这是目前最广泛的数据获取手段。从SEER网站上下载压缩文件,解压缩后可得到相应的二进制数据文件及相关文本数据。前两种获取方式都要使用由SEER提供的用户名和密码进入网络。向SEER管理人员申请索取数据库的DVD光盘,可直接获取SEER*STAT软件、二进制数据文件及相关文本数据。不管何种数据获取方式,之前都要签署有关SEER研究数据的协议。2.2 SEER的数据构成SEER研究数据主要由肿瘤发病率数据、人口数据及数据字典构成。(1)1973-2011年期间肿瘤发病率研究数据(Incidence) 肿瘤发病率研究数据均按照国际疾病分类肿瘤学专辑第三版(International Classification of Diseases for Oncology Third Edition,ICD-O-3)来编码。(2)人口数据分年龄段的统计情况(Populations) 人口数据的统计情况也遵循ICD-O-3标准来编码,并保存为TXT文本格式。按两种方法对人口数据进行分段统计。①以5年为一个年龄段跨度,共划分为19个年龄段组。②以一年为一个年龄段跨度,从0岁至100岁以上,共划分为101个年龄段组。(3)数据字典(Data dictionaries) 所谓数据字典,可以看作是数据库中所有成分的定义和解释的文字集合,描述了数据库中每条记录所包含的属性意义和取值说明。因此,在数据字典中建立起严密一致的定义非常有助于用户对于数据库的理解和使用。作为大型肿瘤登记数据库之一,SEER也具有一定的特殊性。①病例数据的来源时间跨度长,地区跨度广,且数据来源多源化。因此需要数据字典对其记录字段的属性进行一致化和规范化。例如字典中包括患者的中心序列号、原发病灶部位、肿瘤尺寸、肿瘤等级、治疗方案以及死亡原因等字段属性。以“中心序列号”为例,它在北美癌症登记中心协会(NAACCR)的登记编号为380,字段长度为2。该属性描述了所有可报告的恶性肿瘤、良性肿瘤的数量及序列,这些都是可能贯穿于病人发病生涯的疾病信息。在病人的发病生涯中,该序列号可能会发生改变。比如某病人曾被检查出患有一种恶性肿瘤,后来又被检查出患有第二种恶性肿瘤,那么该病人的中心序列号可能会由001变成002。②医学研究的进步使得人们对于癌症的认识也在不断修正,这也导致SEER在数据采集时考虑的因素要发生变化,以便对病例记录进行更精确地描述。对比发现,在2010年11月之前,每条记录的属性数目为147(包括4个跳空属性);而截至2011年11月,每条记录的属性数目已达155(包括4个跳空属性)。比如,2011年11月之后的版本中,删去了原有的“Birthplace”属性,同时增加了“Birthplace-Country”和“Birthplace-State”属性。再比如,2011年11月之后的版本中,增加了“Breast Subtype(2010+)”属性,即,为了进一步描述乳腺癌的类别和性质,2010年11月之后的病例记录中增加了乳腺癌的亚型属性。之所以要设置“跳空属性”,是因为这些属性曾被使用过,而随着技术的发展,现已弃之不用,但为了保证与其他字段之间的对应关系,仍保留该属性的原有位置。另外,由于数据文件均为TXT文本格式,不宜直接处理,故可先用统计分析工具对TXT文本文件进行格式转换。比如利用IBM SPSS Statistics软件将TXT文件转换成SAV文件,以便统计某数据文件的字段总数和记录总数、某离散型数据每个取值所对应的记录数及某连续型数据所有记录值的均值或方差等信息。3 SEER数据库的应用SEER主要发布了四类统计分析报告,为肿瘤研究人员提供了完整、权威的分析数据,便于研究者们对全美各个地区、各类人群中的肿瘤患者情况进行系统深入的研究,具有高度的研究参考价值。癌症的国家年度报告提供了美国的癌症发病率和死亡率趋势,每年更新一次,由美国疾病控制和预防中心(CDC)、美国癌症协会(ACS)、美国国家癌症研究所(NCI)以及北美癌症登记中心协会(NAACCR)联合发布。居住在美国的亚裔及太平洋岛国人口的癌症发病率和死亡率情况报告该报告中,美国国家癌症研究所(NCI)及其合作部门的研究者们发布了居住在美国的亚裔与太平洋岛国人口的癌症发病率、死亡率及阶段分布情况。SEER癌症统计数据回顾是一份可在线获取的年度分析报告,包括大多数癌症发病率、死亡率和生存率的近期统计数据。报告按癌症的不同发病部位或类别加以划分,多以图表形式来呈现。美国癌症统计数据(USCS)美联邦最全面的癌症发病率统计报告。这份报告统计了源自美国49个州、6个大都会地区及哥伦比亚特区的各登记处的癌症发病率情况,涵盖了全美99%的人口。而癌症死亡率情况更是来全美所有州县及哥伦比亚特区,覆盖了全美所有人口。该报告提供了必要的州县、人口、种族、民族和性别等信息,以便更好地开展全国范围内的癌症预防及控制工作。USCS由疾病控制与预防中心(CDC)、国立癌症研究所(NCI)及北美癌症中心注册协会(NAACCR)联合发布。该数据的年度报告描述了不同人群的癌症发病率和死亡率的变化趋势,为学者们提供了良好的研究基础。国内外基于SEER数据库的一些应用SEER信息量庞大,收集的肿瘤病种繁多,为深入研究常见肿瘤提供了强有力的数据支撑。故有大量医学研究利用SEER所提供的数据来进行分析研究。Kooby DA]等收集了SEER数据库1998~2002年间接受胰腺癌手术的患者11526例,探索胰腺癌术后辅助放射治疗对生存率的影响。研究发现在很大程度上,合适的放疗手段与延长胰腺癌术后生存期密切相关。任重阳收集了SEER数据库2004~2009年间接受了曲妥珠单抗治疗的≥66岁的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者的资料,探讨了年龄和并发症与是否完成曲妥珠单抗治疗的关系,并发现未完成治疗患者的心脏事件发生比例显著更高。藏丹丹等收集了SEER数据库2002~2005年间美国乳腺癌诊断年龄,并与中国西部某地区的乳腺癌诊断年龄相比较,发现中国乳腺癌患者的诊断年龄较美国年轻,乳腺癌诊断平均年龄和高峰年龄段明显提前,年轻型乳腺癌所占比例明显增高。4 总结4.1 SEER的贡献及尚存不足(1)作为现阶段美国大型肿瘤登记数据库之一,SEER收集了大量循证医学的相关数据,详细记录了就诊者的基本情况、原发病灶部位、肿瘤尺寸、治疗方案、随访情况及死亡原因等信息,为临床医师的循证实践及临床医学研究提供了系统的证据支持和宝贵的第一手资料,为降低全美及全世界的肿瘤发病率、提升人口生活质量做出了积极贡献。(2)SEER也存在一些不足之处,主要体现在[2]: ①没有关于家族史、既往史、并发症及手术切缘状况、病理学资料的记载,没有局部复发情况的记录。②在治疗方面的记录不完全.除了有手术及放疗的记录外,无辅助治疗、内分泌治疗、化疗、生物治疗等记录,缺少第一疗程的后续治疗相关记载。③没有记载乳酸脱氢酶、淋巴结转移数目、全身疾病、血红蛋白水平等重要的预后因素。 4.2展望人类已进入大数据时代。大数据科学正逐渐成为横跨信息科学、社会科学、网络科学、系统科学、生物医学、心理学以及经济学等诸多领域的新兴交叉学科方向,并已成为科学研究热点。(1)我国目前处在医疗流程信息化管理和质量控制的初级阶段,尚未开展面向医学大数据的系统研究。大数据时代的到来,既对临床医生、医学研究人员、医疗监管机构等提出了巨大的挑战,也为生物医学研究带来了前所未有的机遇。如何有效地利用这些信息,并最大程度地减少伦理道德等相关问题对个人和公众造成的困扰,是亟待解决的重要课题。(2)开展实时的健康管理,即通过可穿戴设备对个体体征数据(心率、脉率、呼吸频率、体温、热消耗量、血压、血糖、血氧、体脂含量等)的实时、连续监测,提供实时健 康指导与建议,更好地实施健康管理。(3)实施更强大的数据挖掘。数据挖掘包括关联分析、聚类分析、分类分析、异常分析等,大数据挖掘可增加把握度以及具备发现弱关联的能力。(4)医学科学证据的整合、转化和循证医学证据的产生。生物医学大数据有助于产生循证科学证据,例如通过数据对海量健康数据进行整合,进而获得更加可靠的证据;或通过收集网络实时数据,开展“虚拟的临床试验”生产证据等。(5)以大数据为导向的人群队列研究将成为热点。超大规模队列研究具有大样本(数十万人群)、前瞻性(数十年的长期随访)、多学科、多病种、多因素、整合性、共享性等特点,长期大量的随访可产生大量的人群数据。Edited by Huang-xuqun, Huangshi Central Hospital. June, 2017.
体力状况ECOG评分标准Zubrod-ECOG-WHO (ZPS,5分法)级别 体 力 状 态0 活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异。1 能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动。2 能自由走动及生活自理,但已丧失工作能力,日间不少于一半时间可以起床活动。3 生活仅能部分自理,日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4 卧床不起,生活不能自理。5 死亡 治疗前应该对患者一般健康状态作出评价,一般健康状态的一个重要指标是评价其活动状态(performance status,PS)。活动状态是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。国际常用的有Karnofsky活动状态评分表。如果 Kamofsky氏活动状态评分若在40%以下,治疗反应常不佳,且往往难以耐受化疗反应。美国东部肿瘤协作组(ECOG)则制定了一个较简化的活动状态评分表。将患者的活动状态分为0~5共6级。一般认为活动状况3、4级的病人不适宜进行化疗。
http://oncol.dxy.cn/article/77618肺腺鳞癌(AdSqLC)隶属非小细胞肺癌,发生率占肺癌的1.6%-4.5%。据世界卫生组织分类将AdSqLC定义为由腺癌和鳞癌组成,且每个组分≥10%。AdSqLCs侵袭性强、恶性程度高,其预后比腺癌和鳞癌差。目前,由于AdSqLC遗传学基础方面的了解有限,该疾病仍没有标准可行的治疗方法。研究表明AdSqLC的EGFR突变频率相对较高(15%-44%),大部分临床医生根据其类似肺腺癌的特点治疗肺腺鳞癌。最近一项研究报告表明EGFR驱动基因突变的女性AdSqLC患者予以易瑞沙治疗3年内疗效好。鉴于低分化腺癌亦表现出高度恶性,故有研究者提出假设:AdSqLC和腺癌来源于同种肿瘤干细胞。AdSqLC基因突变的类型及临床病理特征是否与低分化腺癌类似,这点仍不清楚。为了证实该假设,来自中国上海复旦大学附属肿瘤医院胸外科的陈海泉教授等进行了一项研究,研究结果于2014年6月发表于JTO杂志上。该研究纳入了2002年10月至2012年6月76例AdSqLC患者和646例腺癌患者,对其进行了已知驱动突变基因的筛选,包括EGFR,ERBB2,KRAS,BRAF,PIK3CA,AKT1,RET,和ALK。定义肿瘤在腺体部分中呈腺泡状、鳞状、微乳头状及乳头状生长为经典AdSqLC。基因突变分析结果如下。76例AdSqLC患者中43例(56.6%)含有已知突变激酶,EGFR突变(n=24,31.6%),1例EGFR基因19号外显子缺失伴PIK3CA突变。KRAS突变(n=8),ALK融合(n=4),KIF5B-RET融合(n=3),AKT1突变(n=2),ERBB2突变(n=1),PIK3CA突变(n=1)。该研究未发现BRAF突变。33例AdSqLC患者无上述基因突变(图1)。图1,AdSqLC和腺癌驱动突变基因的频率分布图。53例经典AdSqLC患者中69.8%为男性患者,吸烟患者51%(27/53)。腺癌为主(腺癌成分≥50%)的AdSqLC患者EGFR突变频率明显高于鳞癌为主(鳞癌成分≥50%)的AdSqLC患者。而KRAS、AKT1和PIK3CA突变则以鳞癌为主AdSqLC患者多见(图2A)。本研究进一步发现,经典AdSqLC和低分化肺腺癌之间的驱动突变基因惊人地相似(图2)。
肺腺鳞癌(AdSqLC)隶属非小细胞肺癌,发生率占肺癌的1.6%-4.5%。据世界卫生组织分类将AdSqLC定义为由腺癌和鳞癌组成,且每个组分≥10%。AdSqLCs侵袭性强、恶性程度高,其预后比腺癌和鳞癌差。目前,由于AdSqLC遗传学基础方面的了解有限,该疾病仍没有标准可行的治疗方法。研究表明AdSqLC的EGFR突变频率相对较高(15%-44%),大部分临床医生根据其类似肺腺癌的特点治疗肺腺鳞癌。最近一项研究报告表明EGFR驱动基因突变的女性AdSqLC患者予以易瑞沙治疗3年内疗效好。鉴于低分化腺癌亦表现出高度恶性,故有研究者提出假设:AdSqLC和腺癌来源于同种肿瘤干细胞。AdSqLC基因突变的类型及临床病理特征是否与低分化腺癌类似,这点仍不清楚。为了证实该假设,来自中国上海复旦大学附属肿瘤医院胸外科的陈海泉教授等进行了一项研究,研究结果于2014年6月发表于JTO杂志上。该研究纳入了2002年10月至2012年6月76例AdSqLC患者和646例腺癌患者,对其进行了已知驱动突变基因的筛选,包括EGFR,ERBB2,KRAS,BRAF,PIK3CA,AKT1,RET,和ALK。定义肿瘤在腺体部分中呈腺泡状、鳞状、微乳头状及乳头状生长为经典AdSqLC。基因突变分析结果如下。76例AdSqLC患者中43例(56.6%)含有已知突变激酶,EGFR突变(n=24,31.6%),1例EGFR基因19号外显子缺失伴PIK3CA突变。KRAS突变(n=8),ALK融合(n=4),KIF5B-RET融合(n=3),AKT1突变(n=2),ERBB2突变(n=1),PIK3CA突变(n=1)。该研究未发现BRAF突变。33例AdSqLC患者无上述基因突变(图1)。图1,AdSqLC和腺癌驱动突变基因的频率分布图。53例经典AdSqLC患者中69.8%为男性患者,吸烟患者51%(27/53)。腺癌为主(腺癌成分≥50%)的AdSqLC患者EGFR突变频率明显高于鳞癌为主(鳞癌成分≥50%)的AdSqLC患者。而KRAS、AKT1和PIK3CA突变则以鳞癌为主AdSqLC患者多见(图2A)。本研究进一步发现,经典AdSqLC和低分化肺腺癌之间的驱动突变基因惊人地相似(图2)。