抗瘤极限

治疗前65岁男性，意识欠清，大小便失禁...（肺癌脑转移，外院放疗/化疗/靶向治疗后）治疗后治疗后300天入院后完善血液循环肿瘤DNA检测，提示：ALK基因突变，遂予相应靶向治疗，意识恢复，逐渐好转...直至现在，生活自理，门诊口服治疗。

举个例子：白血病，是一类由于位于“骨髓”里的“淋巴造血细胞”癌变，而发生的恶性肿瘤。因为肿瘤的发生部位在骨髓，血小板的生成受到严重影响，而常常一起合并的DIC，还会导致生成了的血小板快速损耗，进一步加重血小板的异常。对于这个情况，血液专科医生多数都是一边对症支持治疗，一边给予抗肿瘤治疗，是一个成熟的诊疗思路。胃癌/肠癌如果发生了骨髓转移，就跟白血病很相似：血小板的生成受到严重影响，即使生成了的血小板，也会被快速损耗。我和许多同行的经验，以及一些医学文献都表明：这类情况，单纯对症支持治疗（输入血小板、血浆或抗凝）是很难打破疾病的恶性循环和逆转病情的，因此需要突破，尝试抗肿瘤治疗！如何理解这个专业问题呢？我觉得就是这句话：解铃还需系铃人。不解决根本原因，恶性肿瘤所导致的问题，是不太可能自然缓解的！下面分享一个成功案例：52岁中年男性，2023年8月25日于当地诊断胃癌骨髓转移，血小板最低时候28，呼吸困难，卧床不起，一般情况较差；在当地医院给予小剂量化疗后，2023年9月2日血小板恢复至110，一般情况明显好转！如果想看更多成功案例，请PubMed搜索：gastriccancerANDbonemarrowmetastasisANDdisseminatedintravascularcoagulation 也欢迎关注视频号“抗瘤故事”，哔哩哔哩“抗瘤讲座”，祝大家健康平安!

这是临床上常见的问题，也是工作中比较有争议的问题。 梗阻，顾名思义是指胃肠内容物不能正常通过消化道的一类临床状况。根据原因可分为癌性梗阻和非癌性梗阻；根据位置可分为低位和高位梗阻；根据程度可分为完全性和不完全性梗阻...这是个复杂的医学问题，这里无法赘述。 化疗，是根据肿瘤细胞特性给予的相对特异性细胞毒药物。不同的化疗药物有其独特的不良反应，不能一概而论。根据不同的病人情况，选择较少影响胃肠道功能的药物，安全给予化疗是可能的... 有道是千古无同局，每位癌性梗阻的患者其实也都有其自身特点，需要医生仔细分析，寻找对策，不能武断地拒绝给予化疗。自2012年开始，我们团队就已经开始通过化疗成功缓解癌性梗阻了... 在我的建议下，来自安徽的张女士最近也顺利于当地接受化疗，病情得到一定缓解（医患交流区可见）。受到这个案例的鼓舞，我更加觉得要积极分享我们的经验。

治疗前 73岁老年女性，上腹不适3月，当地医院胃镜提示胃腺癌，PET/CT肝脏弥漫性转移，肿瘤负荷巨大，肝功能受损，转氨酶高于300 治疗中 2019年5月-2020年4月: 单纯化疗；2020年4月-2021年7月: 化疗+免疫治疗；2021年7月开始单纯免疫治疗，肿瘤控制复查好 治疗后 治疗后780天 刚刚复查了CT，提示仅少量肿瘤细胞存活。附2021年美国临床肿瘤学会公布美国一项晚期胃癌研究的最新中位生存时间：13.8月

治疗前 老年女性，胃癌晚期，多发骨转移，一般情况差，血小板持续下降至20，凝血障碍，心酶显著升高 治疗中 果断上化疗，多西他赛+5氟尿嘧啶 治疗后 治疗后30天 不适症状消失，血小板恢复正常，凝血恢复正常，心酶恢复，生活自理。

在胃肠肿瘤的化疗中，常见的风险有：便秘、乙肝和白细胞低。其中，白细胞严重下降的潜在危害最大。而对付白细胞下降，粒系集落刺激因子（即常说的升白针）是最有效的手段。 升白针注射之后，短时间内促进“不成熟的白细胞”提前入血，导致“一过性”的白细胞“假性升高”，这些白细胞没有太多的功能，但也没有危害，不用过分担心和焦虑。 这个情况，很像往杯子里倒啤酒：“成熟的白细胞”就是“啤酒”，“不成熟的白细胞”就像啤酒产生的“泡沫”；一点点啤酒可以产生大量泡沫，“成熟白细胞”升一点点，就会带来很多“不成熟的白细胞”。实际上，“啤酒泡沫”就算溢出来也没啥事情，很快就会消退：）

入院后立即开始治疗，是大多数患者的愿望，因为一个普遍的忧虑是：继续完善检查，需要不少时间，会延误病情啊… 说到这个问题，我又禁不住想起了“战狼”。想当年，冷锋同志在面对恐怖分子劫持女主角的时候，没有选择第一时间直接强攻，而是怀着极大的克制，冷静地围着敌人所在的建筑物转了几圈，待计划周详后，才开着彪悍的北京吉普，从容杀向敌人，顺利完成任务。 对肿瘤进行治疗，就如同解救人质。如果没有充分的侦查研究，贸然出击，我们不但不能根治疾病，甚至会给患者带来不必要的伤害甚至危险。病理活检和影像学检查则是方案制定的最最基本要素，缺一不可。广大患者在就医的过程中，请务必给予医生一定的理解，保持一定的耐心，只有这样，才能更好地共同战胜恐怖分子！

肿瘤细胞可以“产生”和“释放”某些独特物质，如“癌胚抗原”和“糖类抗原***”等，我们将其统称为“肿瘤标记物”或“肿瘤指标”。这些指标的高或者低，可以在一定程度上反映患者体内肿瘤的状态。 患者在接受了抗肿瘤治疗之后：如果指标下降，那可以肯定是有治疗效果；但如果指标上升，可能是疗效不好，但也可能是“肿瘤坏死”，导致细胞内贮存的肿瘤标记物短期内大量释放，使得血液检测结果短期升高。 所以，对于某一方案刚刚使用的初期，如果肿瘤指标短期内上升，不宜立即判定为疗效不好，还需要密切观察。这好像一支足球队，刚刚换了教练，如果头1-2场球成绩不好，还需要给教练一些耐心：）如上图，如果2015年过早判断患者效果不好，就不会有今天的无病生存！

尽管针对胰腺癌的多药联合方案有很大进步，但转移性胰腺癌患者的预后仍然很差。因此，找出适合局部治疗的寡转移患者，是改善部分胰腺癌患者预后的重要方法。EXTEND是一项多中心随机对照的II期研究，仅入组小于或等于5个转移灶的患者。入组的患者随机到单纯全身治疗组或局部治疗加后续全身治疗组。该试验的主要终点是无进展生存期。2019至2023年间，41名患者入组并被随机，40名患者符合主要终点的分析，41名患者符合次要终点的分析。两组患者的基线特征均衡，入组的患者多数已经接受过全身治疗，少数患者的原发灶接受过局部治疗。共有33个转移灶接受了局部治疗，其中31个（占94%）采用了外照射放疗，2个肝脏病灶采用了射频消融治疗，根治剂量的放疗处方为50Gy分4次，或70Gy分10次。经过17.3月的中位随访时间，试验组和对照组的中位PFS分别为10.3月和2.5月，p值为0.03。总生存期（OS）是该试验的次要终点，试验组的OS为12月，对照组为10月。有人提出：局部治疗有没有可能是通过诱导肿瘤特异性免疫反应，从而增加了全身治疗的益处？因为，与对照组相比，试验组患者在基线及随访过程中采集的外周血CD8阳性T细胞增多，且试验组中激活的PD-1阳性或高度激活的CD25阳性的CD8阳性T细胞增多。此外，还有证据表明，试验组患者的T细胞受体克隆扩增有增加，并且，T细胞受体克隆扩增与活化或高度活化的CD8阳性T细胞数量密切相关。综合来看，这项随机二期试验表明：伴有不超过5个转移灶的胰腺癌患者接受局部治疗可显著提高无进展生存期（PFS），这是胰腺癌寡转移状态接受局部治疗的最有力证据，还可能涉及全身免疫激活的作用机制。但因为这是一项小规模的二期试验，且患者群体具有异质性，定义寡转移疾病状态依然面临巨大挑战。尽管如此，该试验展示了针对胰腺癌寡转移灶局部治疗的安全性与有效性，但还需要开展更大规模的试验来验证这些结果。

Nirogacestat在2023年11月被FDA批准用于硬纤维瘤病这是一类罕见的非癌性肿瘤，今天讲一讲硬纤维瘤的标准治疗以及Nirogacestat的副作用和管理硬纤维瘤是局部侵袭性疾病它们起源于成纤维细胞及其结缔组织肿瘤，很少致命这里是这种疾病的多种表现，它可以发生在任何解剖位置比如腹腔内，椎体旁，四肢，头颈部，臀部或腹壁本身硬纤维瘤也被称为侵袭性纤维瘤病，深部纤维瘤病。这个病很少见，每百万人中只有2到4个病例多见于20-40岁年轻人大多数情况下，这类肿瘤是散发性的但大约10%到15%与FAP有关所以，当你看到一个硬纤维瘤患者时，需要排除与FAP相关比如测试肿瘤的APC基因突变或是做结肠镜检查这个疾病不会转移，且死亡率很低这类患者的体征和症状不尽相同他们中的许多人可能没有症状也可能需要阿片类药物镇痛他们也可能会行动不便，失去活动能力肿瘤可能侵入内脏器官，导致肠梗阻、穿孔或肾积水在过去，这些肿瘤常常通过手术切除。但在近五六年里，这个领域发生了巨大的转变，手术不再是硬纤维瘤的主要治疗方法一般来说，针对硬纤维瘤的大多数手术，伤害总比获益多所以，任何形式的手术，都要基于专科团队的MDT讨论有趣的是，约20%的硬纤维瘤可自行消退我们不太清楚这背后的机制是什么所以，针对部分患者，首先选择观察是合适的应对策略硬纤维瘤的全身治疗包括：索拉非尼(NCCN一级推荐）这是基于几年前发表于新英格兰医学杂志的一项三期研究但FDA并没有批准这种特殊的适应症全身治疗还包括：脂质体多柔比星，甲氨蝶呤和长春花碱Nirogacestat是一种治疗硬纤维瘤的γ分泌酶抑制剂分泌酶在多种细胞中普遍存在，它们在细胞中发挥着许多功能包括影响Notch信号通路硬纤维瘤有Notch信号通路的异常调节，这是γ分泌酶抑制剂的基本作用原理FDA批准Nirogacestat的剂量为150毫克，每日口服两次这是基于一项III期随机对照研究这是其设计1：1的随机，服用安慰剂的患者在病情进展时被交叉到治疗组值得注意的是，这项研究仅纳入疾病正在进展的患者Nirogacestat显著改善了无进展生存（PFS），风险比为0.29，具有高度统计学意义研究还表明，在不同的亚组中，PFS都有益处不管病人之前是否接受过化疗或TKI，他们都有受益而且，患者是否合并FAP，也都受益我们可以看到，安慰剂组也有肿瘤退缩Nirogacestat的肿瘤退缩明显高于安慰剂所以，再次强调，对于这种疾病的患者，初始选择观察是合适的策略由于很少有患者死于该病因此，评估这种药物是否改善了生活质量就非常重要如图所示底部的蓝线，显示了药物的改善而上面的安慰剂，显示了生活质量的恶化因此，从本质上讲，Nirogacestat在PFS、反应率和生活质量方面都有改善这种药有什么副作用？主要是腹泻、恶心、疲劳、高磷血症、皮疹和口腔炎在这项研究中，42%的患者有剂量调整，20%的患者终止了治疗需要强调的是75%的女性患者出现了卵巢毒性正如之前提到的，大多数患者都是20-40岁的年轻人且女性略占优势所以，在开始治疗前，激素水平需要检查但大多数患者在停药后激素水平有回升甚至在服药期间也可以回升建议她们在开始治疗之前就进行生育保护这种药的另一个独特副作用是鼻塞或鼻炎，类似感染确切的作用机制尚不清楚，可能与鼻道中的杯状细胞激活有关目前还没有特效方法我们试过类固醇、抗过敏药物和鼻冲洗，但效果好坏参半大多数时候，减量是最好的办法我们也会请耳鼻喉科帮忙该药也会导致皮疹和化脓性汗腺炎本质上是汗腺的炎症或感染这是非常痛苦的。常常发生在腹股沟、腋窝和其他部位如果发生，建议咨询皮肤科医生。甚至可能通过外科手术切除，因为其中一些患者可能非常痛苦，皮疹充满脓液腹泻是这类药物的另一个常见副作用这与产生黏液的肠杯状细胞增生有关综上所述，Nirogacestat是一种新批准的用于硬纤维瘤患者的药物是FDA唯一批准的治疗硬纤维瘤的药物(截至2023年11月)如果有相关禁忌症，请考虑其他NCCN建议的药物这种药物在第一次或随后的治疗中都有效腹泻、皮肤、鼻塞和转氨酶升高是常见副作用，必要时进行减量卵巢毒性通常是可逆的，我强烈建议在开始之前进行生育咨询