甲状腺癌,特别是乳头状癌很容易发生颈部淋巴结转移,对淋巴结的评估至关重要。细针穿刺活检(FNA)是术前诊断颈部淋巴结转移,和术后监测淋巴结复发的首选方法。不建议对超声可疑的侧颈淋巴结直接进行手术清扫,以避免误诊的情况发生,而且穿刺简单安全,也并不影响后续手术。当然,像甲状腺结节的细针穿刺一样,对淋巴结的穿刺也可能会有取材不满意的情况发生。比如细胞量少,或没有穿到淋巴结内的微小转移灶,特别是对于囊性变的淋巴结,里面充满液体,给细胞学诊断带来了困难。于是,科学家想出了一个巧妙的办法,就是对淋巴结的穿刺液进行甲状腺球蛋白(Tg)检测。它的原理很简单,正常的甲状腺滤泡细胞可以产生Tg,而分化型甲状腺癌的肿瘤细胞也同样可以产生Tg;穿刺到正常的淋巴结是检测不到Tg的,但如果肿瘤细胞转移到了淋巴结里,这个淋巴结的穿刺液中Tg的浓度就会很高,由此来判断这是一个转移的淋巴结。检测的方法也并不复杂,和普通的淋巴结FNA基本一样,不同的是,把穿刺针内的液体挤出之后,将空的穿刺针放在生理盐水中冲洗,再将冲洗液送到检验科,就可以检测到针道中残留的少量Tg。不要小看了这个简单的步骤,它可以使检测的准确率明显提高。有学者总结了以往文献中报道过的2786例淋巴结穿刺病例,发现FNA-Tg加上细胞学诊断淋巴结转移的灵敏度可以达到96.8%,而只靠细胞学诊断的话只有81.3%。对淋巴结穿刺液Tg结果的解读还需要注意一些问题。首先,FNA-Tg达到多少才是转移,目前还没有统一标准,多数研究认为可以用1ng/mL来作为诊断标准。也就是说,FNA-Tg高于1ng/mL很可能就是转移的,而低于这个数值就比较安全。我们自己的研究采用了更客观的评价方法,也得出了类似的结论。需要注意的是,穿刺液Tg水平的高低受各种因素的影响比较大,有时比1ng/mL高一点甚至高到几十的水平也不一定就是转移,要结合临床来判断。FNA-Tg的数值和病情严重程度没有关系,高到几百和高到几万临床意义是一样的,都只是说明穿刺的这个淋巴结有问题,不是数值越高转移越多。另外,很多研究都证实,甲状腺在与不在,甲状腺球蛋白抗体(TgAb)高与不高对FNA-Tg的诊断准确率都没有太大影响。但是,我们最近的研究发现,在对中央区淋巴结,也就是甲状腺周围的淋巴结进行穿刺时,FNA-Tg的作用就没有那么明显,还是要以细胞学诊断为准。总之,在分化型甲状腺癌的术前评估和术后随访中,侧颈部淋巴结穿刺洗脱液的Tg检测,应与常规细胞学诊断同时进行,特别时对于囊性变或者超声特征不典型的淋巴结,可以进一步提高诊断的准确率。参考文献1.XuY,WuD,WuW,etal.Diagnosticvalueofcytology,thyroglobulin,andcombinationoftheminfine-needleaspirationofmetastaticlymphnodesinpatientswithdifferentiatedthyroidcancer:Asystematicreviewandnetworkmeta-analysis.Medicine(Baltimore).2019;98(45):e17859.2.SongY,XuG,WangT,ZhangB.Lateralneckmultilevelfine-needleaspirationcytologyandthyroglobulinestimationinpapillarythyroidcarcinoma.LaryngoscopeInvestigOtolaryngol.2021;6(3):570-575.3.DuvalM,ZanellaA,CristoA,etal.ImpactofserumTSHandanti-thyroglobulinantibodylevelsonlymphnodefine-needleaspirationthyroglobulinmeasurementsindifferentiatedthyroidcancerpatients.EurThyroidJ2017;6:292–297.4.SongY,WangJ,ZhuY,etal.Isthyroglobulindetectioninfine-needleaspiratesusefulforthediagnosisofcentralneckmetastaticpapillarythyroidcancer?EndocrConnect.2022:EC-22-0353.
随着近些年研究数据的积累,甲状腺癌的治疗模式已经发生了翻天覆地的改变。时至今日,仍然对所有的甲状腺癌都“一切了之”已经不能符合患者利益最大化的原则。对于低危微小乳头状癌,主动观察(ActiveSurveillance,AS)作为一部分患者的首选治疗方案,已被多国指南所推荐。“观察会带来哪些风险?”“这种风险有多高?”是患者最常提出的问题,最近的一些研究结果可能给出部分答案。1. 观察过程中,肿瘤有多大的概率发生进展?最早提出主动观察的日本Kuma医院在30年前(1993年)就开始了对低危微小癌进行观察的研究,并在2003年和2010年发表了其成果,可以说引领了甲状腺癌治疗领域的一场革命。在他们2014年的论文中,1235例经过穿刺病理证实的微小癌患者平均随访了5年(18-277个月),其中7.1%的患者发生了疾病进展。这里面包括58例(4.6%)肿瘤增大(≥3mm),19例(1.5%)淋巴结转移和43例(3.5%)达到临床有意义的疾病(肿瘤大小达到12mm或出现可见的淋巴结转移)。在观察满10年的病例中,发生这三种进展的比例分别是8.0%,3.8%和6.8%。所有病例中没有患者发生远处转移或死于甲状腺癌。通过多因素分析发现,年轻的患者发生进展的比例要略高一些,在40岁以下的169例患者中,14例肿瘤增大,9例发生了淋巴结转移。另一项来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究纳入了291例患者,除了微小乳头状癌以外,还包括直径不超过1.5cm的低危肿瘤。中位随访时间为25个月,11例(3.8%)患者肿瘤直径增大达到或超过3mm,其中2年内2.5%进展,5年内12.1%进展。而最近发表的是来自韩国的多中心前瞻性研究(MAeSTro)的中期结果,这项研究始于2016年,纳入了706例低危微小癌患者,肿瘤进展的定义更加严格,包括:⑴任何一个经线长度增加≥3mm;⑵任何两个经线长度同时增加≥2mm;⑶侵犯甲状腺周围器官;⑷出现细胞学证实的淋巴结转移或影像学可疑的远处转移。平均随访时间41.4个月,其中57例(8.1%)出现肿瘤体积增大,9例(1.3%)出现新发淋巴结转移,3例(0.4%)侵犯周围器官,总的进展比例为9.6%。观察满2年时患者进展的比例是5.3%,满5年进展的比例是14.2%。相比之下,年龄小于30岁,男性和肿瘤≥6mm的患者发生肿瘤进展的比例要稍高一些。我们国内也有类似的观察研究,出于多方面原因,纳入的大多是超声影像可疑恶性的微小癌患者。已经确诊的尚且可以观察,还没确诊的就更不用担心。这些研究也从另一个角度说明,很多患者甚至医生担心的“穿刺会刺激肿瘤加快生长”的说法是不攻自破的。相反,这些研究中有少量患者观察到了肿瘤的缩小甚至消失,具体原因还不清楚。总体来说,不同种族和人群之中,观察三五年发生进展的概率大致都在十分之一左右。当然,这只是客观存在的数字,如果你觉得这个概率难以接受,手术也是合理的选择。但要知道,手术也并非一劳永逸,仍然会有1%左右的复发概率,定期复查是必不可少的。学术界之所以认为观察是安全的,主要是看进展之后会产生什么样的结果。2. 观察过程中发生进展,会不会错过手术时机,会不会影响生存期?这是患者决断时最大的顾虑。可以说,从目前国内外所有的研究队列得到的结果来看,没有一例患者在观察的过程当中发生远处转移,也没有一例患者的肿瘤发展到无法切除干净的程度,即使是侵犯周围器官,像前面韩国的研究,也多是侵犯甲状腺表面的肌肉,没有因为侵犯喉返神经导致声带麻痹,当然,也没有一例患者死于甲状腺癌。要记住,观察并不是置之不理或放弃治疗,甲状腺乳头状癌的生长非常缓慢,在规定的时间内进行复查和重新评估,完全可以让肿瘤的生长在可控范围之内,在它刚刚苏醒时把它扼杀,当然,如果它愿意继续休眠,我们还可以和它和平共处。3. 如果等肿瘤发生进展了再做手术,会不会因为手术范围扩大而增加术后并发症?理论上会,比如原来可以做半切的患者需要全切,原来不用清扫淋巴结的患者需要做淋巴结清扫。这也是我们作为医生要提前告知的风险。然而真实世界的经验证明,这种差别并不明显。同样是近期发表的一项来自日本Kuma医院的研究,总结了2005-2019年期间的4635例低危微小癌患者,其中1739例在确诊后立即手术,2896例则选择了观察,在观察的患者中,242例(0.8%)在1年或更长时间以后转为了手术治疗。转为手术的原因包括肿瘤进展72例(包括肿瘤增大或出现淋巴结转移),合并其他甲状腺或甲状旁腺疾病61例,因为患者或医生的主观意愿手术109例。比较诊断后立即手术和观察中转为手术的这两组患者,术后的不良事件,包括需要补充甲状腺素,术后伤口血肿,暂时性或永久性低钙血症和声带麻痹等,发生率并没有明显不同。如果比较诊断后立即手术和选择观察的这两组患者(无论是否转为手术),立即手术的患者不良事件发生率则明显升高。不管是立即手术还是延迟手术,术后的复发率和生存期没有差别,所有患者都没有发生远处转移或死于甲状腺癌。这说明,延期手术和立即手术效果一样,没有增加额外的风险。如果运气不太差,也很有可能躲过这一刀。当然,并非所有的微小乳头状癌都可以观察,以上这些研究的适应症需要严格把握,既要看肿瘤的位置,又要看全身情况,是一个复杂的问题,需要由专业的医生来判断,本文不再展开讨论。参考文献:1. ItoY,MiyauchiA,KiharaM,etal.Patientageissignificantlyrelatedtotheprogressionofpapillarymicrocarcinomaofthethyroidunderobservation.Thyroid.2014;24(1):27-34.doi:10.1089/thy.2013.0367.2. TuttleRM,FaginJA,MinkowitzG,etal.NaturalHistoryandTumorVolumeKineticsofPapillaryThyroidCancersDuringActiveSurveillance.JAMAOtolaryngolHeadNeckSurg.2017;143(10):1015-1020.doi:10.1001/jamaoto.2017.1442.3. LeeEK,MoonJH,HwangboY,etal.ProgressionofLow-riskPapillaryThyroidMicrocarcinomaDuringActiveSurveillance:InterimanalysisofaMulticenterProspectiveCohortStudyofActiveSurveillanceonPapillaryThyroidMicrocarcinoma(MAeSTro)inKorea.Thyroid.2022Oct7.doi:10.1089/thy.2021.0614.4. SasakiT,MiyauchiA,FujishimaM,etal.Comparisonofpostoperativeunfavorableeventsinpatientswithlow-riskpapillarythyroidcarcinoma:Immediatesurgeryvs.conversionsurgeryfollowingactivesurveillance.Thyroid.2022Oct7.doi:10.1089/thy.2022.0444.
颈部触诊和超声是评估甲状腺结节良恶性的初步方法,但并不可靠。目前,国内外指南一致推荐细针穿刺活检作为甲状腺结节诊断的首选方法。1.并非所有结节都需要穿刺,各家指南在穿刺的指证上不完全一致。一般认为,直径≥ 1cm的可疑恶性结节,或直径≥ 2cm的没有恶性特征的实性或海绵状结节,都应该进行细针穿刺活检,纯囊性结节一般不需要穿刺。对于直径<1cm的结节,如果超声提示具有恶性特征,伴有颈部淋巴结异常、甲状腺癌家族史等危险因素,或者患者不愿观察,也可以行FNA。直径<0.5cm的结节一般不建议穿刺,除非肿瘤累及甲状腺被膜或靠近喉返神经,并且患者有强烈的治疗需求。对于不愿观察的患者,在肿瘤较小时穿刺有助于热消融治疗更加安全彻底。2.细针穿刺活检几乎不会造成肿瘤的播散和转移(仅见于个案报道),不会造成术中粘连。与粗针穿刺(CNB)相比,局部血肿发生率低(约0.8%),即使有少量出血,也无需特殊处理,按压后均可缓解。3.细针穿刺无决对禁忌症,只要患者能配合均可完成。穿刺当天正常进食,最好穿领部宽松的衣服。由于FNA所用穿刺针的型号一般为23G-25G,直径仅为0.5-0.6mm,与采血所用的针粗细差不多,因此疼痛并不明显,一般无需局部麻醉。穿刺针孔和采血后的针孔一样,保持清洁干燥即可。4.FNA的结果各单位描述不完全一致,最常用的是Bethesda分类系统。并非所有的结节都能通过FNA得到明确的良恶性诊断,少数患者会因为标本取材不满意而无法诊断,还有一部分会得到不确定的细胞学结果,需要进一步处理,如重复穿刺、基因检测或诊断性切除等。参考文献:1.HaugenBR,AlexanderEK,BibleKC,etal.Americanthyroidassociationmanagementguidelinesforadultpatientswiththyroidnodulesanddifferentiatedthyroidcancer:TheAmericanThyroidAssociationGuidelinesTaskForceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.2016;26:1–133.2.中华医学会内分泌学分会,中华医学会外科学分会内分泌学组,中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会,等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南.中华内分泌代谢杂志,2012,28(10):19.3.ChaeIH,KimEK,MoonHJ,etal.Ultrasound-guidedfineneedleaspirationversuscoreneedlebiopsy:comparisonofpost-biopsyhematomaratesandriskfactors.Endocrine.2017;57(1):108-114.4.ShiLH,ZhouL,LeiYJ,etal.Needletractseedingofpapillarythyroidcarcinomaafterfine-needlecapillarybiopsy:Acasereport.WorldJClinCases.2021;26;9(15):3662-3667.
分化型甲状腺癌(乳头状癌或滤泡癌)术后需要考虑TSH抑制治疗,血清TSH控制到多少合适是患者最常遇到的问题,现结合指南和新进研究进展简单梳理,希望对您有所帮助。 1.如果只做了一侧腺叶切除,大部分属于低危乳头状癌,即:没有临床淋巴结转移或远处转移,肿瘤完整切除,没有侵犯周围器官,非侵袭性组织学亚型,(如果做了预防性中央区清扫,可能会有隐匿性淋巴结转移,一般仍属低危)。这部分患者无需TSH抑制治疗,但并不意味着不用吃药。研究表明,高达30%的腺叶切除患者术后会出现甲状腺功能减低。根据2015版ATA指南建议,低危患者术后TSH应控制在0.5 - 2.0μIU/ml水平,如果不补充甲状腺素,术后6周接近90%的患者血清TSH会超过这一水平。因此,建议行腺叶切除的患者术后从小剂量开始服用左甲状腺素,或在第一次复查时根据化验结果决定是否服药。 2.如果做了全甲状腺切除,可能分两种情况:一是双侧都有肿瘤,但仍属低危,控制目标参考第1条,但应从术后开始服药。二是属于中高危复发风险,此类患者一般需要术后放射性碘治疗,在碘治疗结束之后开始服药。(1)如果病灶清除彻底,碘扫描或影像学检查无残留复发,血清Tg水平<0.2ng/mL,TSH仍可维持在0.5 - 2.0μIU/ml水平;(2)如果影像学检查无残留复发,但血清Tg升高,TSH应控制在0.1 - 0.5μIU/ml水平,但对于老年患者、合并骨质疏松或心脏病的患者可放宽要求,让TSH保持正常范围;(3)如果已经有远处转移或影像学可见的肿瘤残留,只要患者能耐受,TSH应长期维持在0.1μIU/ml以下,以抑制肿瘤细胞的生长。 3.TSH抑制治疗最常用的药物是左甲状腺素,加量会使血清TSH降低,减量会使TSH升高。服药的注意事项详见药品说明书。 4.以上标准适用于大多数情况,每位患者病情不同,应听从主治医生的建议。 5.最后强调一点,TSH并非“越低越好”,过度的抑制治疗非但不能降低肿瘤的复发率,反而会增加副作用的风险。 参考文献: 1.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. American thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26:1–133. 2.Li Z, Qiu Y, Fei Y, et al. Prevalence of and risk factors for hypothyroidism after hemithyroidectomy: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2020;70(2):243-255. 3.Xiao L, Wu J, Jiang L, et al. Is thyroid hormone supplementation avoidable for patients with low-risk papillary thyroid cancer after thyroid lobectomy A two-center observational study. Clin Endocrinol (Oxf). 2022;96(3):413-418.