如何有效避孕?避孕方法一口服短效避孕药:经期第1-5天开始,每天一片,共服21天,停药7天,然后开始下一周期。成功率:99.9%。避孕方法二宫内节育器(IUD):到医院放置,将它放入子宫腔,阻碍受精卵着床,是一种安全、有效、简便、经济、长效、可逆的避孕方法。环的种类有很多,圆形、宫形、T形环,爱母乐、吉妮环、曼月乐等等。请咨询专业医生,根据情况,按需选择。有些环除了能避孕,里面还含有药物,可以起到治疗疾病的效果呢。成功率:含铜90%;含药99%以上。这里给大家介绍两种特殊的节育环曼月乐节育环曼月乐节育环(左炔诺孕酮宫内缓释系统,LNG-IUS):环内含有药物左炔诺孕酮(一种极其高效的孕激素)52mg,每天能定量释放20ug,有效期5年(5年后记得及时更换哦)。曼月乐不仅可以起到良好的避孕效果,还可以用来治疗异常子宫出血、月经过多、痛经等临床棘手的问题,可用来预防内膜病变甚至逆转早期子宫内膜癌呢。因此,患有子宫肌瘤(常导致月经过多)、子宫腺肌症(常导致严重痛经、月经过多)、子宫内膜增生(子宫内膜癌的高危因素)的女性朋友,想保留子宫,避免子宫切除,放置曼月乐节育环或许是一个不错的选择(如何选择,如何使用,详情请咨询专业医生)。吉妮环吉妮环是一种固定式的节育环(即将环“钉”在子宫底肌层),建议有效期10年(理论29年)。吉妮环是一种由6截铜组成,每个铜长5mm,直径约2.2mm,串在一根聚丙烯非生物缝线上,再加上一个吉妮结组成,放置时将吉妮结固定在子宫肌层1cm。它具有无支架,固定式或可变性3个特点,故吉妮环对月经影响小,放环后阴道不规则出血发生率低,这减少了女性放环后反复出血的烦恼。由于吉妮环是“钉在”子宫腔的,故对于宫颈松弛,宫腔过大,节育环容易脱落的女性,可以考虑选择吉妮环(详情请咨询专业医生)。避孕方法三男用避孕套:男方套在生殖器上,避免精子与卵子相遇以达到避孕效果,还可以防止性传播疾病。成功率:80%-95%,要做到每次性交都使用,性交前都戴上。不仅可避孕,还能防性病!(带好安全帽,才能进入“施工现场”!)如何正确使用避孕套?总共分5步:1撕:撕包装,检查套套是否破损,是否完好;2捏;挤捏储精囊,排出空气;3套:自上而下套至阴茎根部;4拔:子弹发送(射精)后,在疲软前拔枪;5弃:一次性使用,不回收!避孕方法四皮下埋植避孕法(皮埋):一种长效可逆的新型避孕方式。对于需要长期避孕又不适合放置宫内节育器(如子宫畸形,宫腔过大、宫腔过小、颈口松弛)的女性尤为推荐。皮埋是将一定剂量的孕激素存放在硅胶囊管中,然后将此管埋藏于皮下,每日缓慢释放少量孕激素,发挥避孕作用。有效期3-5年。成功率:99.9%。优点明显:避孕作用时间长,一次埋植可避孕3-5年呢。到期需取出,更换新药管。药物反应小。具有可逆性,将硅胶囊管取出后可迅速恢复生育能力。缺点在于:少数妇女在使用初期(半年内)可有阴道出血、月经失调或闭经现象;极少数人可能有头痛、情绪变化、痤疮等。严重基础疾病的女性不宜使用。皮埋的放置和取出需要到专业医院进行。两个不太靠谱的避孕方法不靠谱避孕方法一:安全期避孕法:摸清排卵规律,避开排卵期进行性生活。成功率:75%(因“月经不规律、排卵易变因素多、排卵时间有波动”,故成功率低,此法很不安全。)不靠谱原因分析:排卵规律不易摸清;对方排卵可能根本就没规律;排卵也会有“意外情况”。(不怕一万,只怕万一)!不靠谱避孕方法二:体外射精法:性生活时,精液射在女方体外,防止精子与卵子相遇。成功率:73%(此法需男方自我控制,不易掌握,且在射精前,男方分泌物中亦含少量精子,数量足以令女性怀孕。)不靠谱原因分析:巫山云雨、酣畅淋漓时,谁愿意中途收枪撤兵?();钢枪拔出速度慢,子弹早已飞出,为时已晚矣;子弹发射前,常常已有部分小蝌蚪游出,足以播种生根。实际上除了以上几种常用的避孕方法,还有外用避孕药(杀精剂)、女用避孕套、宫颈帽、绝育术等避孕措施,这些避孕方法应用不那么广泛,而绝育术主要针对特殊人群,这里就不再赘述了(如有兴趣,可自行检索文献查阅)。小结:那么,我们该如何有效避孕?四种方法很可靠:(药物、上环、皮埋、避孕套)两种方法不靠谱:(安全期、体外射精)(注:本文部分内容来源于她健康家幸福科普平台,主要图片来源于网络,本文主要内容曾在2017北京国际服务贸易交易会国际妇幼健康服务发展大会交流,特此说明与致谢!)作者简介陈继明,男,中共党员,重庆医科大学附属第二医院妇产科副主任医师,医学博士。主要从事妇产科临床、教学与科研工作。擅长普通妇科及妇科内分泌疾病的诊治。“中国妇幼保健协会妇科内分泌专业委员会妇科内分泌与肿瘤青年学组委员”、“中国性科学理事会专家委员会委员”、“江苏省预防医学会妇女保健专业委员会妇科内分泌学组成员”、“杏霖妇科内分泌研究院学术部成员/学术审核组组长”、“杏霖妇科内分泌研究院媒体宣传信息员”、“杏霖妇科内分泌研究院优秀科普讲者”、“江苏省/重庆市妇科内分泌群主要负责人或秘书”;《现代药物与临床》杂志编委;《重庆医学》、《中国性科学》、《中国肿瘤外科》等杂志特邀审稿专家。
【摘要】坤泰胶囊是妇产科生殖内分泌门诊的常用药物。众多的临床研究已充分肯定了坤泰胶囊的疗效与安全性。作为国药准字号复方中成药制剂,坤泰胶囊不仅对围绝经期综合征疗效显著,而且在其他妇科生殖内分泌疾病的治疗方面,也取得了良好的临床效果。随着基础研究的不断深入以及临床随机对照研究(RCT)的不断开展,坤泰胶囊在临床中的应用范围也日益广泛。目前的研究已经充分肯定了坤泰胶囊在妇科生殖内分泌疾病治疗中的作用,但是坤泰胶囊发挥临床效应的确切机制目前仍未阐明,尚需进一步研究明确。Application progress of Kuntai Capsule in the Clinical Practice of Obstetrics & Gynecology Department[Abstract] Kuntai capsule is a drug commonly used in the reproductive endocrine clinic of obstetrics & gynecology department. Many clinical studies have fully affirmed the safety and efficacy of Kuntai capsule. As a compound traditional Chinese medicine preparation, Kuntai Capsule had obvious clinical curative effect on peri-menopausal syndrome, but also in the treatment of other gynecological reproductive endocrine diseases. With the progress of the basic research and clinical randomized control study (RCT), the application of Kuntai capsule in clinical practice has been expanded. The present study has fully affirmed the role of Kuntai Capsule in the treatment of gynecological reproductive endocrine diseases, however, the exact mechanism of Kuntai capsule to play clinical effect has not yet been elucidated, further research is needed to make it clear.[Keywords] Kuntai capsule; Peri-menopausal syndrome; Infertility; Premature ovarian failure; Add-back therapy坤泰胶囊在妇产科临床中的应用由来已久,疗效已得到了充分的肯定[1]。作为中成药制剂,坤泰胶囊含熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩、茯苓等6味中药成分,具有滋阴降火、安神除烦、交通心肾、调节阴阳的作用,标本兼治,从而可有效改善各种因卵巢功能衰退(或抑制)而引起的诸类病证[2]。目前坤泰胶囊不仅在各种原因导致的围绝经期综合征的治疗中发挥着独特的作用,而且坤泰胶囊已逐步被应用于月经失调、不孕症、卵巢早衰、子宫内膜异位症应用GnRH-a后的反向添加治疗、抑郁症以及老年性阴道炎等诸多方面,并取得了十分显著的疗效。随着基础研究的不断深入以及临床RCT研究的不断开展,坤泰胶囊在临床中的应用范围也日益广泛[1]。本文将在文献复习的基础上,主要围绕坤泰胶囊在妇产科临床各种疾病中的应用进展进行归纳与总结。1. 围绝经期综合征 妇女在围绝经期和绝经后期由于激素水平的改变,可出现潮热、出汗及失眠等一系列症状。激素补充治疗(MHT)能有效缓解这种围绝经期综合征,但由于激素对乳腺及子宫内膜的不良影响,部分患者不愿接受这种以激素为基础的MHT。近年来,众多学者使用坤泰胶囊治疗围绝经期综合征,取得了显著的临床效果。陈大蓉等[3]的一项6中心,随机、双盲、双模拟安慰剂对照的研究,纳入围绝经综合征女性(45-55岁)共405例,研究结果显示坤泰胶囊可显著改善更年期症状,且疗效优于更年安片。王绍海等[4]将136例绝经后围绝经期综合征妇女随机分为坤泰胶囊及雌激素组,治疗方案为坤泰组:口服坤泰胶囊4#,tid;雌激素组:口服戊酸雌二醇1mg/d,倍美力0.45mg/d,或利维爱1.25mg/d,疗程共12月。研究结果显示,坤泰胶囊治疗绝经症状在第3、9月时间点与各激素组疗效无显著性差异。陈蓉等[1]的一项两中心随机、双盲、双模拟平行对照研究结果显示,坤泰胶囊(4#,tid)的疗效与戊酸雌二醇(0.5mg/d)相似,应用于绝经过渡期及绝经后期患者,均能有效地缓解更年期症状,但对过渡期患者效果更为明显。提示坤泰胶囊治疗更年期综合征与患者的卵巢功能状态有关,可能改善绝经过渡期患者的卵巢功能。杨芸等[2]采用随机对照观察,以治疗围绝经期综合征的经典药物倍美力作为对照,研究证实了坤泰胶囊治疗女性围绝经期综合征与结合雌激素疗效相同,且对患者生命体征、肝肾功能、子宫内膜厚度无明显影响。而陈蓉等[5]另一项研究则提示,坤泰胶囊对绝经过渡期患者的感觉异常、忧郁、头晕、疲乏、肌肉关节痛、头痛等症状比小剂量雌二醇更为有效,而对绝经后患者的阴道干涩则建议选择雌二醇。此外,众多的临床研究均已证实[6-11],坤泰胶囊对围绝经期妇女临床症状及性生活质量的改善程度与雌激素相当,对患者体内激素水平的影响低于雌激素,但在总体不良反应发生率、乳房胀痛及阴道出血的发生率等方面存在明显优势,坤泰胶囊尤其适用于激素禁忌、慎用或对激素使用有顾虑的围绝经期患者。2. 卵巢早衰(POF)与原发性卵巢功能不全(POI) 卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指发生在40岁之前的高促性腺激素性卵巢功能衰竭,诊断标准为40岁以前出现至少4个月以上的闭经,有2次或2次以上血清检查FSH>40U/L,雌二醇水平<73.2pmo1/L[12]。最近,美国生殖医学学会以FSH水平、生育能力和月经情况为参数,将此类疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段:隐匿性阶段FSH水平及月经正常,但生育力降低;生化异常阶段月经规律,但FSH水平开始升高,伴生育能力下降;临床异常阶段是在生化异常的基础上,出现月经紊乱甚至闭经。因此,他们提出了原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)的概念,更加科学、准确的诠释了该疾病,进一步揭示了疾病的本质特征[13]。中医认为,POF的大部分女性存在严重的肾阴虚,并经常伴有脾气和肝血不足,采用中医治疗POF十分有效与有益,运用中医药手段进行个体化治疗才能获得最佳疗效[14]。目前,不少学者尝试将坤泰胶囊应用于POF患者的治疗,取得了满意的效果。马新想等[15]对43例无生育要求的POF患者采用坤泰胶囊治疗6个月,患者临床症状与体征明显改善,且治疗后部分患者恢复月经来潮。另有一些学者将坤泰胶囊与激素联合使用治疗POF,相对于单用激素人工周期,联合使用坤泰胶囊+激素人工周期,对患者腰膝酸软、心烦易怒、潮热汗出、性欲减退等症状的改善明显优于单用激素[16];且控制早衰症状的效果更为显著、持久[17];联合治疗3个周期后使用坤泰维持治疗,患者闭经的复发率更低[18]。而陈冬丽等研究证实[12],坤泰胶囊治疗POI / POF,能明显改善患者自觉症状,其总体疗效与MHT相当,但副作用小,安全性高,为不适用或不愿用MHT的妇女提供了新的选择。坤泰胶囊对POI患者改善其内分泌和卵巢血流状态方面的作用与MHT类似,在FSH和LH上升初期时治疗,疗效更为理想。因此,应高度重视POI的病例,在卵巢储备功能开始减退时及时诊断,尽早干预,以取得更好的临床疗效,防止卵巢功能的进一步恶化。3. 月经失调 月经受下丘脑-垂体-卵巢轴(HPOA)以及子宫等不同环节的影响,任一环节的功能障碍,都可能引起月经的异常。坤泰胶囊可能作用于下丘脑、垂体、卵巢、子宫等多个环节发挥其临床效应[19]。目前坤泰胶囊主要应用于卵巢功能异常引起的闭经、月经周期不规律、月经稀发、月经量少、无排卵性功血等方面。柴丽娜[20]将坤泰胶囊用于治疗卵巢早衰所致的闭经患者,服药2周后患者潮热出汗、心悸失眠及后背痛等症状渐消失。服药40天后月经来潮,经期4天,量中,基础体温双向。随访3个月,始终坚持服药,月经周期基本规律。马新想[15]等研究表明,POF引起闭经的患者使用坤泰治疗6个月后,月经恢复率达88.37%。林楠等[21]研究提示,坤泰胶囊联合生物反馈电刺激治疗人工流产后月经减少不仅临床疗效良好,而且操作简便、无副作用。赵卫萍等[22]研究也得出类似的结论,认为采用坤泰胶囊治疗人工流产术后并发月经减少疗效满意。另有学者认为,人流术后立即服用坤泰胶囊,术后出血、月经恢复天数、内膜厚度和经量等指标均明显改善,经量减少者比例将显著降低。因而推荐人流术后早期应用坤泰胶囊,可有效预防月经过少及闭经。马春芬等也认为,坤泰胶囊治疗阴虚内热引起的月经量少、崩漏、经行衄血等疾病,效果良好[23]。吕伯中等研究则提示[24],对于月经周期缩短的患者如在人工周期治疗时加用坤泰胶囊,月经周期天数增加将更明显,这项研究体现了坤泰胶囊与性激素的配伍用药比单用激素的优越性。4.不孕症 大量的研究已经证实,坤泰胶囊可从多个方面,多个环节在不孕症的治疗中发挥独特的作用。陈蓉等研究认为[1],对卵巢功能未完全衰竭的患者,可激发其残存的卵巢储备,促进内源性雌二醇水平的升高。张绍芬等的研究证实[25],坤泰胶囊可使大鼠卵巢体积增大,黄体数增加,促进不同发育阶段的卵泡生长。现在的研究支持坤泰用于卵巢储备低下排卵障碍时,可以同时兼顾促进卵泡发育及促进内膜同步两个方面。朱桂杰等研究证实[26],超排卵和控制性超排卵治疗均可降低子宫内膜容受性,且超排卵比控制性超排卵对子宫内膜容受性的负面影响更大。坤泰胶囊可通过提高控制性超排卵小鼠着床期子宫内膜白血病抑制因子(LIF)、整合素β3、同源框基因A10(HOXA10)蛋白的表达,改善小鼠子宫内膜容受性。南燕等的研究也证实[27],坤泰胶囊治疗后患者子宫内膜厚度明显增加,血供改善,子宫内膜A型率明显增加;坤泰胶囊可有效改善不孕患者子宫内膜容受性。宋晖等的研究则提示[28],坤泰胶囊有利于促进PCOS患者卵泡生长,提高卵泡质量,诱导排卵,与克罗米芬合用能降低其对子宫内膜和宫颈黏液的不利影响。李巍巍等研究证实[29],克龄蒙联合坤泰胶囊治疗卵巢储备功能下降(DOR),可有效改善患者的卵巢储备,加以促排卵治疗,可提高DOR患者的受孕成功率。经过克龄蒙联合坤泰胶囊预处理后,DOR患者的卵巢功能有了进一步的改善。此后予以来曲唑+HMG促排卵治疗,明显提高了促排卵有效率及妊娠率。连方等[30]研究表明,超促排卵前准备周期(ART预处理)月经第三天开始,治疗组连续3个周期服用坤泰胶囊(4#,tid)+优思明;患者HCG日单个卵E2水平、获卵数、优质卵率、受精率、优质胚胎率较对照组(口服安慰剂+优思明)显著增加,坤泰胶囊有效改善卵巢低反应患者的获卵率。综上所述,坤泰胶囊可通过多个方面,多个环节治疗不孕,促进生育。坤泰胶囊可有效激发患者残存的卵巢储备,促进卵泡的发育成长;改善不孕患者子宫内膜容受性;降低促排卵药克罗米芬对子宫内膜和宫颈黏液的不利影响;改善DOR患者的卵巢储备并改善卵巢低反应患者的获卵率,从而提高DOR患者的受孕成功率。5. GnRH-a的反向添加治疗 子宫内膜异位症(endometriosis, EMS)术后容易复发[31]。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone analogue, GnRH-a)在术后的药物治疗具有十分重要的地位[32]。但用药后因低雌激素而产生的围绝经症状(潮热、阴道干燥、性欲减退和骨质丢失等),严重影响患者的生活质量及继续治疗的依从性,往往限制GnRH-a的长期与广泛应用。以激素为基础的反向添加治疗,虽很好解决了围绝经症状,但是长期使用激素可能导致肝功能损害、静脉栓塞、血管疾病,增加子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌患病的风险[33]。因此,目前许多学者不断调整反向添加方案,并把目光转向安全有效的植物药或中成药。目前已有研究表明[34],EMS患者术后单用GnRH-a治疗,使用1月后即可出现低雌激素症状,加用坤泰胶囊可有效减轻这种围绝经期症状,同时不影响患者血清E2水平,反向添加治疗的适应症更宽。坤泰胶囊与雌激素一样能有效改善EMS患者术后GnRH-a治疗所致的类围绝经期症状,无明显雌激素样作用,且坤泰胶囊不良事件的发生率更低,可能更为安全,是雌激素慎用或禁用的EMS患者进行GnRH-a反向添加治疗的更为安全有效的选择。6. 其他方面 随着临床研究的不断深入,坤泰胶囊在临床的应用范围被进一步拓宽。刘雪峰等[35]研究探讨了中医五行音乐及坤泰胶囊对更年期抑郁状态的影响,将60例更年期患者随机分为实验组与对照组。实验组聆听中医五行音乐,对照组服用坤泰胶囊。结果显示,两组方案治疗后患者的抑郁状态均较治疗前明显改善,提示坤泰胶囊及中医五行音乐均能有效改善更年期患者的抑郁状态。史党民等[36]研究也表明,坤泰胶囊能有效改善更年期女性睡眠,对患者的焦虑、抑郁状态具有较好的临床疗效。南燕等[37]将坤泰胶囊联合奥硝唑治疗老年性阴道炎,结果显示联合用药比单用奥硝唑治愈率更高,联合用药可有效避免传统单纯MHT的毒副作用,且在缓解节患者临床症状方面优势明显,效果满意。丘小霞等研究则提示[38],坤泰胶囊可有效治疗高泌乳血症。坤泰胶囊治疗高泌乳素血症的远期疗效优于溴隐亭,治疗后的复发率与副作用发生率均明显低于溴隐亭。此外还有更多的研究提示[39-40],坤泰胶囊不仅在自然绝经过程中出现的围绝经期综合征的治疗中安全有效,而且对医源性因素(如全子宫切除术,卵巢手术等)导致的卵巢功能损伤所引起的围绝经期综合征一样疗效显著。综上所述,众多的临床RCT已经充分证实坤泰胶囊的临床疗效与安全性。随着基础研究与临床RCT的不断深入,坤泰胶囊在临床中的应用范围也将日益广泛。目前,坤泰胶囊不仅在围绝经期综合征的临床治疗中占据十分重要的地位,而且坤泰胶囊在临床中的应用已逐步扩展到妇科生殖内分泌的诸多方面。目前的研究虽然已经充分肯定了坤泰胶囊的临床疗效与安全性,但是坤泰胶囊发挥临床效应的药理作用机制尚未完全阐明,其在妊娠期间使用的安全性以及对妊娠结局的影响目前亦没有定论,这些问题均有待进一步研究明确。有关坤泰胶囊药理作用机制的不断深入的研究也必将有助于进一步指导和规范坤泰胶囊在临床中的应用。参考文献(略)
【摘要】作为国药准字号复方中成药制剂,坤泰胶囊不仅对围绝经期综合征疗效显著,而且在其他妇科生殖内分泌疾病的治疗方面,也取得了良好的临床效果。随着坤泰胶囊在妇产科临床中的应用日益广泛,坤泰胶囊的药理作用机制、生殖毒性及其对妊娠结局的影响,必将受到广大医务人员及患者的关注。目前的研究已经充分肯定了坤泰胶囊在妇科生殖内分泌疾病治疗中的作用,但是坤泰胶囊发挥临床效应的确切机制及其对妊娠的影响仍需进一步研究明确。【关键词】坤泰胶囊;中成药;药理作用机制;生殖毒性;妊娠结局Study Advances on Action Mechanism and Reproductive Toxicity of Kuntai CapsuleJiming Chen[Abstract] As a compound traditional Chinese medicine preparation, Kuntai Capsule had obvious clinical curative effect on peri-menopausal syndrome, but also in the treatment of other gynecological reproductive endocrine diseases. With the increasing application of Kuntai Capsule in clinical practice of Obstetrics and Gynecology, the pharmacological mechanism, reproductive toxicity, and the effect of Kuntai Capsule on pregnancy outcome will attract the attention of the majority of medical personnel and patients. The present studies have fully affirmed the role of Kuntai Capsule on the treatment of gynecological reproductive endocrine diseases, however, the exact mechanism of Kuntai Capsule to play the clinical efficacy and the effect of Kuntai Capsule on pregnancy still need further studies to make clear.[Keywords] Kuntai Capsule; Chinese traditional medicine; Pharmacological mechanism; Reproductive toxicity; Pregnancy outcome祖国传统中医药源远流长,在各类临床疾病的治疗中有着独特的疗效,发挥着不可替代的作用。坤泰胶囊作为一种中成药制剂,在妇产科临床中的应用由来已久,疗效已得到了充分的肯定,且其在临床上的应用范围也日益广泛[1-6]。目前坤泰胶囊不仅在各种原因导致的围绝经期综合征的治疗中发挥着重要的作用[7],而且坤泰胶囊已逐步被应用于月经失调、不孕症、卵巢早衰、GnRH-a的反向添加治疗、抑郁症以及老年性阴道炎等诸多方面,并取得了十分显著的疗效[8-17]。但是,坤泰胶囊发挥临床疗效的药理作用机制目前尚未完全阐明,其在妊娠期间使用的安全性以及对妊娠结局的影响目前亦没有定论。本文将在文献复习的基础上,围绕坤泰胶囊的主要成分、功能主治及其药理作用机制的研究进展进行概述。1. 坤泰胶囊的主要成分坤泰胶囊由全国名中医陈大蓉教授主持研发,是2000年国家食品药品监督管理局(SFDA)批准的唯一治疗卵巢功能衰退的纯中药。坤泰胶囊原名更年宁心胶囊,当时主要应用于围绝经期综合征。随着基础研究的不断深入以及临床随机对照研究(RCT)的不断开展,目前坤泰胶囊的临床应用已拓展到妇科生殖内分泌的诸多方面。坤泰胶囊现名为和颜坤泰胶囊,为贵阳新天药业股份有限公司生产(国药准字z20000083)。作为中成药制剂,坤泰胶囊含熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩、茯苓等6味中药成分,具有滋阴降火、安神除烦、交通心肾、调节阴阳的作用,标本兼治,从而可有效改善各种因卵巢功能衰退(或抑制)而引起的诸类病证 [2]。2. 坤泰胶囊的功能主治坤泰胶囊组方是由1800年前医圣张仲景《伤寒杂病论》303条中黄连阿胶汤化裁而来,具滋阴养血、清祛虚热、安神除烦之功效[2]。方中熟地黄为“君药”,性甘温,为滋阴补肾、填精益髓、养血之要药。黄连、白芍、阿胶为“臣药”,黄连清热泻火、清心除烦,与熟地黄配伍,滋阴降火、交通心肾,治疗阴虚火旺发热汗出,心烦不眠;白芍养血敛阴、阿胶补血养阴,两者与熟地黄配伍,增强熟地黄滋阴养血的作用。黄芩、茯苓为“佐药”,黄芩清热泻火,加强黄连清热燥湿,泻火解毒的作用;茯苓益心健脾,交心肾以安神。为补肾精提供源泉,又能安神,治疗虚烦不眠。本方中“君药”熟地黄与“臣药”黄连、白芍、阿胶相伍,酸苦涌泻以清火,而同时茯苓益心脾宁心神,并可制熟地黄滋腻碍脾之性。全方滋阴养血,补精益髓,交通心肾,调节阴阳平衡,主治肾阴不足、虚火内生所致诸征[3]。3. 坤泰胶囊的作用机制3.1 坤泰胶囊不含激素成分 目前,坤泰胶囊的临床疗效得到了广大学者的充分肯定,但其药理作用机制尚未完全明确。研究认为,坤泰胶囊的临床效应可能与其中熟地黄、白芍的植物雌激素样作用有关[18]。但是,国家兴奋剂及运动营养测试研究中心对坤泰胶囊的检测报告明确提示坤泰胶囊并不含有国家禁用的刺激剂、麻醉剂、β-阻断剂、利尿剂和激素类药物。而杨燕飞[19]采用高效液相色谱法同时测出了坤泰胶囊中芍药苷、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱的含量,并未提示坤泰胶囊中含有激素成分。3.2 坤泰胶囊可激发卵巢储备,促进卵泡发育 文献报道[20-22],坤泰胶囊可升高体内雌二醇,并使阴道细胞成熟指数右移。张绍芬等[23]通过坤泰胶囊对更年期大鼠卵巢功能及子宫内膜的实验研究发现,坤泰胶囊可使更年期大鼠卵巢体积增大,黄体数增加,子宫湿重增加,可有效改善卵巢功能,促进卵泡生长发育,并调节内分泌,具有一定的子宫营养作用,但坤泰组大鼠子宫内膜上皮及间质厚度均明显小于雌激素组,认为坤泰胶囊对子宫内膜无明显局部刺激作用。而陈蓉等研究显示[4],坤泰胶囊应用于绝经过渡期患者,能有效缓解更年期症状,使血清雌二醇和阴道细胞成熟值升高;应用于绝经后组患者,也可以缓解更年期症状,但效果不如绝经过渡期组明显,血清雌二醇和阴道细胞成熟值无明显变化。提示坤泰胶囊治疗更年期综合征与研究对象的卵巢功能状态有关。坤泰胶囊可能改善绝经过渡期患者的卵巢功能,但并非直接通过雌二醇发挥作用,因而能有效避免雌二醇的不良反应。3.3 坤泰胶囊通过多途径、多环节发挥效应 Huang等研究认为[24],坤泰胶囊等中药可能通过调节GnRH的分泌促进卵泡的发育与排卵,改善子宫血流和调节子宫内膜的变化。而唐怡等[5]研究则认为,坤泰胶囊能有效增加阴道角化指数,升高子宫组织湿重指数,调节性激素水平,增加卵巢颗粒细胞层厚度,促进卵泡生长;对垂体前叶的细胞密度、细胞分类具有调整作用,能促进垂体前叶、卵巢血管再生,扩张血管,改善垂体及卵巢局部血液循环;能上调更年期大鼠及去势大鼠子宫细胞核雌激素受体(ER)含量及组织中ER的含量。而且与尼尔雌醇比较,坤泰胶囊对子宫细胞核受体数量的上调作用明显优于尼尔雌醇,但对子宫内膜的刺激作用明显低于尼尔雌醇。程芙蓉等[25]的研究也证实,坤泰胶囊能显著提高围绝经期综合征患者外周血雌激素和上调其受体ERα和ERβmRNA及蛋白的表达,具有与MHT相近的效果,其认为坤泰胶囊改善卵巢功能的作用应是多途径的,不局限于对内分泌系统的单一调节。综合以上研究,可以初步认为坤泰胶囊临床治疗作用的发挥并非直接通过雌二醇,可能另有机制。坤泰胶囊可能作用于下丘脑、垂体、卵巢、子宫等多个环节,可能通过调节GnRH的分泌,激发机体残存的卵巢储备,促进卵泡发育成长,引起内源性的雌激素升高,并上调组织中ER的含量与功能等多种途径,发挥其临床效应。但是,坤泰胶囊究竟通过怎样的机制或通路发挥这种调控效应,目前尚不明确,仍有待进一步研究证实。4. 坤泰胶囊的生殖毒性及其对妊娠的影响有关坤泰胶囊的生殖毒性及其对妊娠影响方面的研究较少。但目前有限的研究资料显示,坤泰胶囊无明显母体毒性和胚胎-胎仔毒性,无明显致畸作用,对胎仔的发育无明显不良影响。王玮等[26]的研究探讨观察了坤泰胶囊对SD大鼠生育力及早期胚胎发育的影响。结果显示,与双蒸水对照组相比,坤泰胶囊成品粉低剂量(2.5 g/kg)、中剂量(5.0 g/kg)、高剂量(10.0 g/kg)组雌鼠怀孕第0~14天的质量、怀孕雌鼠黄体数、着床数、活胎仔数、吸收胎数、胎窝总质量、卵巢质量、子宫质量、胚胎死亡率、雌鼠平均性周期天数和平均性周期数、交配率、雌动物受孕率均无统计学差异。提示坤泰胶囊成品粉在10.0 g/kg剂量下,对SD雌性大鼠无明显生育力和早期胚胎毒性。而龚立等[27]的研究也得出了类似的结论。该研究探讨了SD孕鼠在致畸敏感期(怀孕第6~15天)给予坤泰胶囊溶液对SD大鼠的母体毒性、胚胎-胎仔毒性和致畸性。研究结果表明,坤泰胶囊成品粉中剂量对SD大鼠无明显的母体毒和胚胎-胎仔毒性,无致畸作用,对胎仔发育无不良反应。虽然这些动物实验的结果与结论给了我们以良好的启示,但是坤泰胶囊在妊娠期间使用的安全性及其对妊娠结局的影响尚需进一步的大规模的临床研究予以证实。鉴于目前尚缺乏可靠的临床RCT研究资料,因此建议妊娠期妇女应慎用坤泰胶囊。5. 小结与展望目前的研究已经证实,坤泰胶囊不是激素类产品,并非通过雌激素发挥其临床效应。坤泰胶囊可能通过多个环节,多种途径激发机体卵巢储备,调节激素受体从而发挥其临床效应。但是坤泰胶囊药理作用的确切机制,目前仍未完全阐明,尚需进一步研究明确。既然坤泰胶囊不是激素类产品,也不含激素成分,那么其是否也同其他治疗围绝经期综合征的非激素类药品一样,可通过5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质发挥效应;坤泰胶囊是否如同激素受体调节剂(SERMs)一样,对不同组织的激素受体可发挥不同的调控作用;坤泰胶囊是否对机体的骨质代谢产生有益的保护作用;妊娠期服用坤泰胶囊是否安全,以及坤泰胶囊对妊娠结局是否产生影响,产生怎样的影响。诸如此类问题目前均没有明确的答案。这些新的研究课题呈现在广大学者的面前,需要我们不断的研究与探索,并逐一予以解答与明确。参考文献(略)
宫颈糜烂”这个曾经的医学名词早被清理出了《妇产科学》的教科书,时至今日,却仍广泛流传在一些别有用心的妇产科诊室,成为戕害女性的不良手段。 女性之所以对“宫颈糜烂”如此忧心忡忡、心怀芥蒂,以至于被无良医生一忽悠,就轻易上当受骗,很大程度上是因为,过去医学界一直将宫颈糜烂解释为宫颈癌的前兆。不少女性一听说自己有宫颈糜烂,立刻紧张起来,担心是“癌前病变”的信号,非要把这疾病的“萌芽”彻底扼杀在摇篮之中。这正是过度医疗能够乘虚而入并且频频得手的关键原因。 网络时代,信息爆炸,健康信息参差不齐、难辨真伪。如果你在网络上搜索“宫颈糜烂”,最常看到这样的描述:“据统计,有宫颈糜烂的妇女,宫颈癌发生率高于普通人群近十倍。在长期慢性炎症的刺激下,宫颈管增生而来的柱状上皮可发生非典型增生,如果得不到及时正确的治疗,就会逐渐向宫颈癌前病变方向发展,最终导致宫颈癌。”而且这种看似科普实则软广告的文章,大多反复强调“宫颈糜烂会引起不孕、盆腔炎,不及早治疗就会发展到癌症,悔之晚矣”。 网上更有无数号称专家团队的免费语音服务。试想天下哪有免费的午餐,大医院的专家看门诊、做手术,最愁的是分身乏术,咋还会有闲工夫整天趴在网络上,给你提供24小时免费咨询? 电话里,“专家团队”经常这样讲:“如果不控制不治疗糜烂,它只会越来越严重,不会自己好的。宫颈这个地方是没有神经的,你看你已经重度糜烂了,还不是一点都没有发觉?”接着,将是语重心长的善意提醒,“糜烂有癌变的可能性,女性必须要重视这方面的问题,香港的梅某某那么有才华有钱财,就是因为宫颈癌发现得太晚才死的,还有上海的李某某,也是因为得了宫颈糜烂没有加以重视才......” 实际上,最新医学观念认为,以前被描述为“宫颈糜烂”的细颗粒样外观,实际上是正常的生理学变化,与宫颈癌并没有直接关系。生殖道持续感染高危型人乳头瘤病毒(HPV)才是导致宫颈癌的主要原因,这一伟大发现归功于德国医学科学家哈拉尔德·楚尔·豪森,他因此获得2008年诺贝尔医学奖。可见,到底会不会得宫颈癌,不是看宫颈是否糜烂,或者糜烂是否严重,而是看有无高危型HPV病毒的持续感染。 是不是感染了高危型HPV,就一定会得宫颈癌呢? 当然不是。据统计,大多数女性在一生中,可能会感染一次HPV,幸运的是,她们中的大多数,能够依靠自身的免疫系统将病毒彻底清除。只有持续多年的高危型HPV感染,才会引起细胞学发生异常改变。这种病变通常是缓慢和渐进式的,先是宫颈上皮内瘤样病变(CIN)1级,之后是CIN2和CIN3,一般需要十年以上,才会进展到浸润性宫颈癌。 癌症,常被人类称为不治之症,但是宫颈癌,是明显有别于身体其他部位肿瘤的。 宫颈位于阴道的顶端,该生理解剖部位不像深藏在盆腔的子宫,也不像需要B超、X线或者CT才能看到的心脏、肺脏和肝脏,它非常容易通过医生的阴道检查,得以暴露和直视。定期进行宫颈脱落细胞的细胞学筛查,及时发现非常早期的癌前病变,通过现有医疗技术,能够彻底治愈癌前病变,从而防止宫颈癌的发生。 近年来,随着广大女性健康保健意识的提高,以及广大医务工作者的大声疾呼,很多成年女性都知道,需要定期进行妇科检查,也知道妇科检查时,必须进行宫颈的细胞学涂片。 我刚参加工作出门诊的时候,需要反复动员,病人才可能拿出150块钱,进行一次宫颈的“防癌”检查。很多患者根本不明白这是什么检查,自己也从来没做过,甚至没听说过,即使勉强答应,得知化验报告要等一个礼拜以后,也大多拂袖而去,拒绝检查。 近年来的情况要好很多,健康女性也会主动挂号,要求进行防癌检查。但是,我们也会发现一些不恰当的观念。例如,很多女性不知道,做宫颈涂片之前3天,需要禁止性生活,停止一切阴道用药和阴道冲洗;健康女性不需要过于频繁地做宫颈癌筛查,我见过每年都被要求检查1~2次的健康妇女;不能在短时间内,在不同的医疗单位进行频繁复查;不能一次防癌检查正常,就认为自己可以终生不得宫颈癌。 所以,已经开始性生活的女性,不要再纠结于自己是不是有宫颈糜烂,定期进行宫颈癌筛查吧。 虽然说宫颈的糜烂样改变不再是病,但是有不适症状的宫颈糜烂,如性生活后出血、血性白带、长期白带增多伴有异味等等,还是需要在医生指导下进行适当的治疗。一般来说,宫颈急性炎症,阴道使用栓剂药物就足够了,一般不需要进行阴道冲洗,不需要口服用药,更不需要输液打点滴。宫颈长期存在慢性炎症,引起以上不适症状,药物治疗无效的,才需要适当考虑激光或者冷冻等物理治疗方法。 对于过度医疗,女性朋友们要瞪大眼睛,遇到以下情况,一定要捂住自己的荷包,保护好自己的身体,谨防上当: 说你宫颈糜烂,却不给你做宫颈细胞学涂片,上来就要给你照阴道镜的; 照了阴道镜还不取活检,在没有任何宫颈病变证据的情况下,就以宫颈糜烂为由,劝说你进行各种昂贵治疗的; LEEP刀是用于治疗宫颈癌前病变的,对于没有症状的宫颈糜烂、纳氏囊肿、宫颈肥大,或者经过阴道镜活检病理证实仅为CIN1的低度病变,不需要做LEEP; 宫颈锥切术适用于宫颈癌前病变在CIN2?3以上的高度病变,除此之外,都有过度治疗之嫌; 目前国际上仍然没有能够明确治疗HPV病毒的药物,清除病毒主要靠女性生殖道的自身免疫力,如果医生向您推荐价格昂贵并声称有特效的药物或者高级保健品,都需要谨慎对待; 凡是动辄使用以下医学词汇为您进行病情解释的医生,例如在没有任何宫颈细胞学检查或者活检报告的情况下,就说你的宫颈糜烂要癌变,会导致不孕症,或者是性生活过度造成的,不是庸医,就是奔着你口袋里的银两在用劲儿,是早已丧失道德的职业忽悠。 宫颈有“糜烂样”外观,不等于有癌前病变;宫颈光滑如初,也不代表没有癌前病变。有性生活的女性,不要再纠结自己的宫颈是否糜烂,是否光滑,做到以下几点,才能最大限度的保护自己,远离宫颈癌。 尽量保持一对一的性伴侣关系,减少感染高危型HPV的风险; 对于不稳定性伴侣,即使自己已经放置避孕环,或者正在口服避孕药进行避孕,仍应全程使用安全套,进行性病艾滋病的防护,安全套对HPV病毒不能起到百分百的防护,但可以在一定程度上降低感染风险; 保持健康良好的生活方式,不吸烟,不熬夜,增强自身抵抗力,这样,即使感染HPV,您仍然有一半以上的机会,利用自身强大的免疫系统清除掉致癌病毒; 可以在青春期,发生性接触之前,进行宫颈癌疫苗的接种,但是需要知道,宫颈癌只对特定的高危型HPV具有保护作用,即使接种疫苗,也不是一劳永逸,仍然需要像未接种者一样,定期进行宫颈细胞学筛查。
陈继明【摘要】坤泰胶囊在妇产科临床中的应用时日已久。众多的临床研究已充分肯定了坤泰胶囊的疗效与安全性。作为国药准字号复方中成药制剂,坤泰胶囊不仅对生理性的围绝经期综合征疗效显著,而且在非生理性的围绝经期综合征的治疗方面,也取得了良好的临床效果。随着基础研究的不断深入以及临床随机对照研究(RCT)的不断开展,坤泰胶囊在临床中的应用范围也必将日益广泛。目前的研究已经充分肯定了坤泰胶囊在各类围绝经期综合征治疗中的作用,本文将概括总结坤泰胶囊在围绝经期综合征中的应用进展。【关键词】坤泰胶囊;围绝经期综合征;卵巢早衰;促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a);反向添加治疗中图分类号:R287 文献标志码:A 文章编号传统意义上的围绝经期综合征是指妇女在围绝经期和绝经后期由于卵巢功能生理性衰退,导致激素水平下降,从而出现的潮热、出汗、烦躁、失眠、关节疼痛及性欲下降等一系列严重影响患者生活质量的症状,严重者可引发心血管疾病、萎缩性尿道炎、阴道炎、骨质疏松、骨折、肥胖症及老年性痴呆等[1]。广义的围绝经期综合征则指各种原因引起的卵巢功能衰退、抑制或丧失,导致机体雌激素缺乏,从而引起上述一系列的症状。这种广义的围绝经期综合征不仅包括生理性的卵巢功能衰退引起的传统意义上的围绝经期综合征,更包含了病理性的卵巢功能衰退(卵巢早衰)及医源性的卵巢功能抑制或丧失的范畴(如GnRH-a治疗或妇科手术对卵巢功能的破坏)[2]。激素补充治疗(HRT)可有效缓解各种围绝经期症状,但由于HRT对乳腺及子宫内膜可能存在一定的影响,患者往往存在顾虑。且HRT存在着各种禁忌症与慎用情况,部分患者不愿接受或不宜采用这种以雌激素为基础的HRT[3]。祖国传统中医药治疗围绝经期综合征由来已久,且颇具疗效。坤泰胶囊作为复方中药制剂,已用于治疗此类疾病[4]。近年来,众多学者应用坤泰胶囊治疗各类围绝经期综合征,均取得了良好的临床效果。本文将在文献复习的基础上,主要围绕坤泰胶囊在各种原因导致的围绝经期综合征中的应用进展进行归纳与总结。1 围绝经期综合征的病因病机与坤泰胶囊的功能主治1.1 围绝经期综合征的病因病机 中医将围绝经及绝经早期称为“七七之年”。多数学者认为处于更年期的女性随着年龄的增长,此时肾气渐衰,精血渐亏,终至冲任亏虚,天癸渐竭,阴阳失调,经脉失于濡润,进而导致其它脏腑功能的紊乱,生殖器官及乳房逐渐萎缩,行将步入老年,出现一系列临床症状,即围绝经期综合征。其原因在于肾气自然衰减,天癸虚少,冲任脉虚,亦是肾气-天癸-冲任-子宫生殖轴减退之结果[5]。围绝经期综合征属绝经前后诸证、郁证、脏躁范畴,其发病机理主要为肾气渐衰、冲任亏虚、精血不足、肝失所养,形成阴阳俱虚[6-8]。肾虚是本病的核心病机,肾虚又有阴虚和阳虚的不同,由于阴阳互根,日久阴损及阳,阳损及阴,出现阴阳两亏。肾为先天之本,五脏六腑之根,肾虚必然影响心、肝、脾功能,发生多种病理改变[9]。因此,围绝经期综合征应是以肾虚为根本的导致多脏病理改变,脏腑功能失常而出现的诸多证候。围绝经期综合征的治疗应在补肾基础上兼活血化瘀,调节阴阳,标本兼顾。而非自然状态下(如卵巢早衰或医源性因素导致)的围绝经期综合征的发病原因虽然有别于这种自然状态下的围绝经期综合征,但是两者的病理状态相似,因而治疗上也是辩证统一的。1.2 坤泰胶囊的主要成分与功能主治 作为复方中成药制剂,坤泰胶囊含熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩、茯苓等6味中药成分,具有滋阴降火、安神除烦、调节阴阳的作用,标本兼治,从而可有效改善各种围绝经期症状,提高围绝经妇女的生活质量[2]。坤泰胶囊组方由《伤寒杂病论》303条中黄连阿胶汤化裁而来,具滋阴养血、清虚热、安神除烦之功效。其主要成分由上述6味中药组成:熟地甘温,为滋阴养血、填精益髓之要药。黄芩、黄连清热燥湿,泻火解毒;白芍敛阴,两药养营血以安神;茯苓益心脾,交心肾以安神。熟地与白芍、阿胶相伍,酸苦涌泻以清火,茯苓益心脾宁心神,并可制熟地滋腻碍脾之性。全方主治肾阴不足、虚火内生而致的绝经前后诸征[5]。2 坤泰胶囊在自然状态的围绝经期综合征中的应用2.1 坤泰胶囊对围绝经期综合征疗效显著 近年来,众多学者使用坤泰胶囊治疗围绝经期综合征,取得了显著的临床效果。赵春梅等[10]的一项国内首次针对绝经综合征多中心、随机、盲法、安慰剂对照临床试验共募集了345例绝经综合征妇女(平均年龄51.56岁),研究结果显示,坤泰胶囊治疗绝经综合征安全有效。王小云[11]等组织的另一项7中心,2×2析因设计,随机对照研究,将424例绝经综合征妇女纳入,治疗组采用坤泰胶囊4粒tid治疗,结果表明坤泰胶囊治疗绝经综合征疗效显著。王绍海等[12]将136例绝经后围绝经期综合征妇女随机分为坤泰胶囊组及雌激素组,坤泰组治疗方案为:口服坤泰胶囊4粒,tid;而雌激素组:口服戊酸雌二醇1mg/d,倍美力0.45mg/d,或利维爱1.25mg/d,疗程共12月。研究结果显示,坤泰胶囊治疗绝经相关症状在第3、9月时间点与各激素组疗效无显著性差异。栾燕秋等[13]的一项随机双盲双模拟平行临床试验也证实了坤泰胶囊治疗围绝经期妇女症状的疗效与小剂量雌激素相似。季颖[14]等的研究结果表明,坤泰胶囊能明显改善更年期综合征患者性生活困难症状,包括性欲下降、性交痛和性欲丧失,同时用药2周即可出现效果,用药后4周疗效显著。随着用药时间的延长,改善情况更加明显,用药后2周及4周的总有效率分别为47%和82%。因而认为,坤泰胶囊可作为改善以性生活困难为首要症状的更年期综合征症状的一种新的选择。张婧等[15]的一项有关坤泰胶囊对绝经早期妇女生活质量影响的研究显示,在改善生活质量方面,坤泰胶囊的效果与激素相似,两者均在治疗3个月显著改善了绝经妇女的血管舒缩症状、心理状态和生理状态。而陈蓉等[1]的一项两中心随机、双盲、双模拟平行对照研究也证实,坤泰胶囊(4粒,tid)的疗效与戊酸雌二醇(0.5mg/d)相似,应用于绝经过渡期及绝经后期患者,均能有效地缓解更年期症状,但对绝经过渡期患者效果更为明显。提示坤泰胶囊治疗更年期综合征与患者的卵巢功能状态有关,可能改善绝经过渡期患者的卵巢功能。陈蓉等[16]另一项研究则显示,坤泰胶囊对绝经过渡期患者的感觉异常、忧郁、头晕、疲乏、肌肉关节痛、头痛等症状疗效优于小剂量雌二醇,而针对绝经后患者的阴道干涩症状则建议选择雌二醇。该研究表明,雌二醇对绝经后患者阴道干涩的改善作用比坤泰胶囊更为明显,雌激素对较富有雌激素受体的生殖系统萎缩性症状更为有效。鉴于坤泰胶囊与雌二醇改善围绝经期综合征患者临床症状的作用特点不同,建议在临床工作中应针对患者的不同症状,选用不同的药物,或可考虑联合使用坤泰胶囊与雌激素两种药物。2.2 坤泰胶囊具有良好的安全性 越来越多的研究已经证实[10-15],坤泰胶囊治疗围绝经期综合征的临床效果与小剂量雌激素相似,但是坤泰胶囊的副反应及临床不良事件的发生率明显低于雌激素。杨芸等[2]的研究采用随机对照观察,以治疗围绝经期综合征的经典药物倍美力作为对照,证明坤泰胶囊治疗女性围绝经期综合征与结合雌激素有相同疗效,但对患者生命体征、肝肾功能、子宫内膜厚度均无明显影响。张庆云等[17]的一项荟萃分析结果显示,坤泰胶囊能有效改善潮热出汗等绝经期症候群,其作用与雌激素类似,但对患者雌二醇(E2)水平的影响及不良事件发生率比雌激素明显降低,说明坤泰胶囊更为安全可靠。季颖[14]等的研究也证实,坤泰胶囊能显著改善绝经早期妇女的生活质量,引起乳房胀痛与阴道流血的不良反应相对较少,对患者E2影响不大。陈建美等[18]使用坤泰胶囊治疗围绝经期综合征合并子宫肌瘤的患者,对照组采用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片(克龄蒙片)治疗,结果显示坤泰胶囊与克龄蒙一样能显著改善潮热出汗等围绝经期症候群,对子宫肌瘤无明显影响;而使用克龄蒙治疗后患者子宫肌瘤明显增大。因而认为,纯中药制剂坤泰胶囊尤其适用于围绝经期综合征症状重合并子宫肌瘤的患者。对一些不愿意或不适宜采用性激素治疗的围绝经期综合征患者可优先考虑坤泰胶囊治疗。3 坤泰胶囊在卵巢早衰所致的围绝经期综合征中的应用卵巢早衰(POF)指年龄小于40岁妇女,闭经4~6月,血卵泡刺激素水平升高(FSH > 40 IU/L)或伴有性激素水平下降。其共同表现为原发性或继发性闭经,伴有不同程度的围绝经期综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等,发生率约为1%[19]。对于年轻POF患者雌激素水平明显降低,需要激素治疗来改善血管舒缩症状和降低心血管疾病的风险,预防骨质疏松以及改善性功能;并需要考虑其生育问题[20]。POF患者围绝经期综合征症状往往更为严重,HRT用药应较正常年龄绝经后妇女雌激素剂量稍大;推荐HRT应至少用至正常自然绝经年龄,之后按照正常年龄绝经妇女进行管理[21]。因此,年轻POF患者需要长时间大剂量服用激素类药物,患者往往存在较大的顾虑。目前,不少学者尝试将坤泰胶囊应用于POF患者的治疗,取得了满意的效果。中医研究认为,大部分POF女性存在严重的肾阴虚,并常伴有脾气和肝血不足,采用中医治疗POF十分有效与有益,运用中医药手段进行个体化治疗才能获得最佳疗效[22]。马新想等[23]对43例无生育要求的POF患者使用坤泰胶囊治疗6月,患者围绝期症状明显改善,且治疗后部分患者恢复月经来潮。张凯等[24]研究表明,坤泰胶囊与戊酸雌二醇治疗POF患者围绝经期症状及骨质疏松症状疗效类似,但是坤泰胶囊水钠潴留、乳房胀痛等不良事件发生率明显低于雌激素,安全性相对较高,易为患者接受。另有一些学者采用坤泰胶囊联合雌孕激素序贯疗法治疗POF,有效改善了患者血清激素水平及围绝经期症状,且联合用药比单纯激素治疗,在改善患者腰膝酸软、心烦易怒、潮热出汗、性欲减退等症状方面更具优势,治愈率更高,疗效更为稳定持久[25-26]。联合治疗3个周期后使用坤泰胶囊维持治疗,患者闭经的复发率更低[27]。刘梅云等[28]应用坤泰胶囊治疗卵巢储备功能下降(DOR)及POF患者,治疗组口服坤泰胶囊(4粒,tid);对照组应用戊酸雌二醇片(1mg,qd)连续服用21天,最后10天加服微粒化黄体酮(200mg,qd)。研究结果表明,坤泰胶囊治疗DOR及POF患者,能有效缓解患者的围绝经期症状,其疗效与性激素有等效性,且治愈率优于激素治疗;坤泰胶囊能改善DOR及POF患者的血清性激素水平,有效降低患者的血脂水平。陈冬丽等研究也表明[29],坤泰胶囊能明显改善DOR或POF患者的围绝经期症状,其总体疗效与HRT相当,但坤泰胶囊副作用小,安全性高,对于不适用或不愿用HRT的DOR或POF妇女提供了一个新的安全有效的选择。4 坤泰胶囊在医源性因素所致的围绝经期综合征中的应用4.1 坤泰胶囊有效缓解GnRH-a治疗引起的围绝经期症状 子宫内膜异位症(EMS)的复发特征很突出,术后使用GnRH-a等抑制雌激素合成的药物,使异位内膜萎缩,成为临床常用的预防复发的方法[30]。但是,GnRH-a的长期使用会引起低雌激素所致的围绝经期症状,这往往导致患者放弃治疗。不同方案的反向添加疗法明显改善GnRH-a治疗的依从性,延长了治疗时间[31]。目前已有相关研究证实,坤泰胶囊可有效缓解GnRH-a治疗所致的围绝经期症状[32]。段婧等研究表明[32],EMS患者术后应用GnRH-a治疗1月后即可出现低雌激素症状,加用坤泰胶囊可有效减轻这种围绝经期症状,且不影响患者血清E2水平。相比雌激素的反向添加治疗,坤泰胶囊阴道出血、乳房胀痛等不良事件的发生率更低,可作为激素慎用或禁用的EMS患者反向添加治疗的一种新的安全有效的选择。4.2 坤泰胶囊在妇科手术导致的围绝经期症状中的应用 一些妇科手术如子宫切除术或卵巢手术,由于破坏卵巢血供或卵巢皮质,可造成卵巢功能早衰,部分患者会因此出现围绝经期综合征[33]。王红英等[34]研究探讨了坤泰胶囊对子宫切除术后妇女卵巢功能及围绝经期症状的影响。结果表明,坤泰胶囊可有效提高子宫切除术后围绝经期综合症患者卵巢功能,改善围绝经期症状,且不良反应明显低于雌激素。叶静婉等的研究也显示[35],坤泰胶囊对子宫切除术后患者的卵巢功能可起到较好的保护作用。较之安慰剂对照组,坤泰胶囊组患者体内激素水平明显恢复,更年期症状显著减轻,同时阴道细胞成熟值评分亦明显上升。坤泰胶囊为对HRT有顾虑的此类围绝经期综合征患者提供了一种新的选择。5 结语与展望众多的临床研究已经充分证实坤泰胶囊在各种围绝经期综合征治疗中的疗效与安全性。随着基础研究与临床RCT的不断深入开展,坤泰胶囊不仅在围绝经期综合征的治疗中发挥越来越重要的作用,而且坤泰胶囊在临床中的应用也必将逐步扩展到妇科生殖内分泌的其他诸多方面。综合目前的研究成果,可以认为,坤泰胶囊治疗围绝经期综合征的临床疗效与小剂量雌激素相当,但其对患者性激素水平的影响明显低于雌激素,且坤泰胶囊在乳房胀痛,阴道出血及总体不良反应发生率等方面存在明显优势。鉴于此,坤泰胶囊治疗围绝经期综合征疗效确切,副作用小,安全性高,尤其适用于激素禁忌、慎用或对激素使用存在顾虑的围绝经期综合征患者。然而,需要指出的是,目前针对坤泰胶囊的临床研究主要集中在自然状态下的围绝经期综合征上,而针对非自然状态下(如POF或医源性因素所致)的围绝经期综合征的研究尚显不足,需进一步开展大规模的相关临床RCT研究予以证实;此外,坤泰胶囊发挥临床效应的药理作用机制尚未完全阐明,其在妊娠期间使用的安全性以及对妊娠结局的影响目前亦无定论,这些问题均有待进一步研究明确。参考文献
【摘要】 过度水化综合征是宫腔镜电切术时发生的一种少见的并发症,由于其发生率较低,临床中往往被忽视。然而一旦发生,其后果往往比较严重。过度水化综合征的发病通常是在手术将近结束或术后数小时内。轻者出现足部水肿和多尿,重者可出现急性左心衰竭、肺水肿及脑水肿等一系列临床症状甚至死亡。本文将结合有关文献,主要围绕过度水化综合征的临床诊断标准与分度标准、发病机制与高危因素、预防及治疗的措施与策略等几个方面进行论述。【关键词】 宫腔镜电切术;过度水化综合征;并发症;水中毒Hysteroscopic surgery complication:hyperhydration syndromeJiming Chen[Abstract] Hyperhydration syndrome is a rare complication of hysteroscopic resection, which is often ignored in clinical practice due to its low incidence rate. However, once it takes place, the consequences are often very serious. The hyperhydration syndrome usually happens in at the end of or several hours after the operation. Foot edema and polyuria might appears in the patients with hyperhydration syndrome of mild degree, however, in the patients with severe hyperhydration syndrome, there might be a series of clinical symptoms such as acute left heart failure, pulmonary edema, cerebral edema, and even death. The relevant literature will be reviewed in this paper, and the clinical diagnosis standard, degree criteria, pathogenesis and risk factors, prevention and treatment measures and strategies of hyperhydration syndrome will be mainly discussed.[Keywords] Hysteroscopic resection; Hyperhydration syndrome; Complication; Water intoxication宫腔镜电切术并发过度水化综合征是一种少见的并发症。过度水化综合征又称急性水中毒,是指宫腔镜手术(电切术)中膨宫液体经手术创面大量快速吸收所引起的,以稀释性低钠血症及血容量过多为主要特征的临床综合征[1-3]。其发生机理与泌尿外科的TURP综合征相同,该综合征也被认为是宫腔镜手术严重的并发症之一[4-6],其病情凶险,常因治疗不及时或不恰当而导致患者死亡[7-9]。过度水化综合征是宫腔镜电切术时发生的一种少见的并发症,国外报道其发生率为0.20%[10],国内报道为0.17%[11]。由于其发生率较低,临床中往往被忽视,然而一旦发生,其后果往往比较严重。1.过度水化综合征的临床诊断标准与分度标准过度水化综合征的诊断标准[12]:⑴有宫腔电切手术史。⑵临床表现:先出现心率缓慢、脉压增大,其后血压下降、胸闷、恶心、呕吐,咳白色泡沫痰,双肺可闻及湿啰音;精神恍惚、表情淡漠、嗜睡、肌力下降、神经反射消失、昏迷、休克。⑶实验室检查:血钠或血钾、血钙出现不同程度的降低。根据血钠水平的高低,过度水化综合征可分为3度。轻度:血钠浓度130~135mmol/L,患者出现疲倦,反应迟钝,不思饮食。中度:血钠浓度120~129mmol/L,患者出现上述症状的加重,并出现恶心、呕吐、血压下降。重度:血钠浓度低于120mmol/L,患者恶心、呕吐加重,出现精神恍惚、表情淡漠、肌力下降、反射消失、最后昏迷、休克[10,13]。2.过度水化综合征的发生机制与高危因素宫腔镜过度水化综合征发生机理与泌尿外科的TURP综合征相同,该综合征被认为是宫腔镜手术严重的并发症之一[4,5],其病情凶险,常因治疗不及时或不恰当而导致患者死亡。宫腔镜检查与治疗时,只要具备较高的灌注压和血窦开放这两个条件,就有可能发生过度水化综合征[14,15]。2.1 过度水化综合征的发生机制过度水化综合征的发病机制主要包括:⑴血容量过多[1]:宫腔镜手术时膨宫液体大量进入血循环,致使血容量大大增加,心脏负荷过重,导致急性左心衰竭及肺水肿的发生;⑵低钠血症[16]:如手术中使用的膨宫液不含电解质,大量的膨宫液被人体吸收后,必然导致血液稀释、血钠降低,使血浆和细胞外渗透压下降,为维持细胞外渗透压的平衡,水向细胞内移动,结果引起细胞肿胀,出现脑、肺等多器官的水肿,加上手术损伤促使钠离子向细胞内转移,导致血钠水平进一步降低。血钠水平的降低可影响神经冲动的传导、心肌的收缩力,以及脑和腺体细胞的功能,若病情进一步发展,血液过度稀释,可引起血管内溶血,溶血后产生大量的游离血红蛋白,导致脑、肺、肾等多器官系统的衰竭等严重并发症;如术中使用生理盐水灌洗,虽能避免低钠血症水中毒,但仍不能防止灌流液吸收过量导致过度水化综合征的发生。⑶高血糖症[14]:若术中使用的灌注液为5%葡萄糖,过度水化综合征发生的同时均会并发高糖血症。2.2 过度水化综合征发生的高危因素过度水化综合征是膨宫液体过量吸收所致,分析其原因与高危因素主要包括[7]:⑴手术创面过大:如手术病灶较大、血管丰富,膨宫液可通过子宫壁巨大的手术创面开放的血管吸收入体内。⑵宫腔压力大:宫腔为一闭合的腔隙,需要一定的宫腔压力才能较好的膨宫,暴露宫腔,宫腔内压与静脉压之间形成的压力差会导致灌洗液通过手术创面开放的血管吸收入体内。有研究发现[17,18],当宫腔压力﹥160mmHg(1mmHg=0.133kPa)时,膨宫液则可通过未损伤的子宫内膜吸收。⑶腹膜对膨宫液体的吸收:输卵管口通常情况下是闭合的,当宫腔压力超过一定的水平时,膨宫液体可通过开放的输卵管口进人腹腔而被腹膜吸收。⑷子宫穿孔:子宫穿孔的发生,可导致大量膨宫液进入腹腔,进入腹腔内的膨宫液体可通过腹膜吸收入体内。⑸手术时间过长:当宫腔镜电切手术时间长,手术创面长时间暴露于高压的膨宫液体,大量灌洗液会进入血循环导致体内液体过度负荷。当手术时间超过90min,水中毒的发生率明显上升[19]。3. 过度水化综合征的临床特征宫腔镜电切术导致过度水化综合征主要有以下临床表现:⑴心力衰竭引起的症状:主要表现为血压降低、中心静脉压升高,脉搏及心率减慢、脉压增宽、SaO2下降等;⑵急性肺水肿引起的症状:主要表现为胸闷、气促、咳嗽、咳泡沫痰等,肺部可闻及湿啰音;⑶脑水肿所引起的精神症状,主要表现为烦躁不安或表情淡漠、恶心、呕吐、头痛、视力模糊、意识障碍、呼吸表浅甚至出现抽搐或惊厥等;⑷肾功能不全:表现为少尿或无尿;⑸水电解质酸碱平衡紊乱:如单极电切用5%葡萄糖溶液作膨宫液时,大量冲水会造成稀释性低钠、低钾血症;若用等离子电切术,膨宫液采用生理盐水时,术中可出现严重代谢性酸中毒,合并稀释性低钾、低钙血症,但血钠正常或偏高,这与大量输注生理盐水出现的高氯血症性酸中毒相似[20]。检测血生化发现血钠、血钾或血钙水平显著降低有助于诊断过度水化综合征;⑹糖代谢紊乱:主要表现为血糖升高,当膨宫液选用5%葡萄糖时,由于短时间内大量葡萄糖进入体内,超出胰腺的代谢能力,可引起一过性血糖升高。血糖升高,是快速判断过度水化综合征的一个重要指标。宫腔镜电切术时膨宫液体可通过手术创面大量吸收导致循环血容量急剧增加,特别是当手术时间长、手术期间引流不畅、宫腔内静水压力过高、子宫穿孔时更易发生过度水化综合征,严重时甚至导致急性左心衰竭和肺水肿、脑水肿的发生,严重低钾血症极易导致心跳骤停,因此应引起重视,注意预防。4. 过度水化综合征的临床治疗措施与策略过度水化综合征的处理原则是吸氧、利尿,纠正电解质紊乱,防治肺水肿、脑水肿及心力衰竭[17]。一旦发生过度水化综合征,应尽快停止手术。保证供氧、增加患者的潮气量,快速改善缺氧症状,以减轻对大脑的损害。合并肺水肿时应加用PEEP通气正压吸氧,可用3~125pxH2O的PEEP[21]。利尿脱水,是治疗过度水化综合征的首要措施,迅速排出体过量吸收的灌注液,减轻心脏负担及脑水肿、肺水肿。如有脑水肿征象,应快速脱水治疗,如使用甘露醇控制脑水肿;给予白蛋白以提高胶体渗透压[22]。利尿剂首选呋塞米,其具体方法是静脉给予速尿40~100mg,利尿同时注意补钾。及时纠正电解质紊乱,纠正低钠血症、低钾血症是抢救成功的关键[23]。轻度低钠血症可用生理盐水静脉滴注,中、重度低钠血症宜用3%或5%高渗氯化钠溶液缓慢静脉滴注。注意严密监测血钠及其它电解质的水平,防止补钠过多、过快造成高渗状态,给患者带来更严重的后果。一般补充血钠至135mmol/L即可,同时注意及时监测血钠浓度,根据血钠变化及时调整用量。补钠量的计算可参考以下公式:所需补钠的克数[7]:(g)=(140-测得的血钠)×体重(kg)×0.2/17,开始时先给总量的1/3或1/2。或补钠量(mmol)[22]=血清钠的下降值×体重×0.6。补钠过程中,血钠浓度上升速度不能过快,在低钠血症的急性期以每小时提高1~2mmol/L渗透压浓度的速度补钠为宜[24,25]。否则可能造成暂时性脑内低渗透压状态,使脑组织间的液体转移到血管内引起脑组织脱水导致大脑损伤,即延髓脱髓鞘综合征,该综合征处理不当则会遗留永久性神经系统并发症[26-28]。此外,对于低氯、低钙、酸中毒等也应及时纠正,血糖升高者可静脉用胰岛素逐步纠正[25]。如发生充血性心力衰竭,可酌情用洋地黄类药物强心,同时注意扩血管、利尿治疗,注意严格控制液体入量,监测中心静脉压指导输液。监测有创血压,维持血压平稳。根据情况,酌情使用抗生素预防感染。另外要注意监测患者的体温,防止大量灌洗液引起的术中、术后严重低体温,预防术后苏醒延迟[29]。当腹腔内残留大量灌注液时,可考虑行阴道后穹窿切开,有学者认为[14],及时行阴道后穹窿切开,排出腹腔内高渗糖灌流液也是治疗过度水化综合征切实有效的办法。5. 过度水化综合征的预防措施过度水化综合征预防的关键在于减少膨宫液体的过量吸收[30]。为了避免宫腔镜电切手术过度水化综合征的发生,应注意以下几个方面:⑴尽量控制手术时间:注意提高手术技巧,合理设计手术方案,缩短手术时间,手术时间最好控制在1h内,尽量不要超过90min[31];⑵控制膨宫压力:在不影响手术视野的情况下,尽量减小灌洗液压力,控制宫腔液压力在100mmHg以下,不要超过平均动脉压。⑶密切观察宫腔灌流液入出量差:当电解质膨宫液差值﹥1.5L或非电解质膨宫液差值﹥1.0L应停止手术,同时注意监测血钠离子浓度,监测生命体征、血氧饱和度及尿量。⑷及时检查生化指标及血糖:如手术时间超过30min,膨宫液出入量差近达1L,或病人出现血容量增加,细胞内水肿的异常症状体征时,应警惕过度水化综合征的发生,及时检查生化指标并注意血糖监测,尤其是术中选用5%葡萄糖膨宫液时,血糖升高是快速判断过度水化综合征的一个重要指标。⑸尽量避免子宫穿孔的发生:术前应用宫口留置导尿管,或口服(阴道用)米索前列醇软化宫颈,术时从扩宫、置镜到操作全程注意避免子宫穿孔的发生,一旦发现子宫穿孔,应立即停止手术,并及时修补穿孔。⑹作好术前评估及预处理,降低手术难度:对于较复杂的宫腔操作或估计手术时间较长,术前应作好相应的预处理,以降低手术难度,缩短手术时间,如应用GnRH-a缩小瘤体,薄化内膜厚度,减少术中灌流液的吸收。对于子宫肌瘤较大或宫腔粘连十分严重,术前评估估计不能一次完成手术的患者,可考虑分次、多次完成手术,减少患者单次对高压宫腔灌注液的暴露时间,可有效降低过度水化综合征发生的风险。⑺选择合适的麻醉方式:手术尽可能选择蛛网膜下腔阻滞麻醉联合硬膜外麻醉,使患者保持清醒的状态,有助于观察患者的精神状态及意识变化。术中注意密切观察生命体征,及早发现肺水肿、脑水肿的表现。如果采用全身麻醉的方式,患者过度水化综合征导致的如精神错乱、惊厥、昏迷等神经系统症状常常被掩盖,不利于并发症的早期发现与处理。⑻适时利尿,促进灌注液的排出:有学者建议在宫腔镜手术进行到30~60min时可考虑给予静脉注射呋塞米20mg[11],以促进宫腔灌注液的排出,减少灌注液的过量吸收。⑼B超或腹腔镜的同步监测:在进行宫腔镜电切术时,可考虑使用B超或腹腔镜进行同步监测,这样可有效预防与及时发现子宫穿孔的发生,并且腹腔镜下缝合修补穿孔也十分方便;此外,B超或腹腔镜的监测可以及时评估腹腔内残留的灌注液量,腹腔镜下也可及时吸引清除腹腔内残留的灌流液体。⑽必要时及时行阴道后穹窿切开排液:当腹腔内残留大量灌注液时,可行阴道后穹窿切开,有学者认为及时行阴道后穹窿切开,排出腹腔内高渗液体是预防和治疗过度水化综合征切实有效的办法[14]。⑾合理使用缩宫素:有学者认为[20],为预防过度水化综合征的发生,应早期使用缩宫素,减少子宫内膜创面面积,有助于减少宫腔灌注液的吸收;但又有学者提出质疑[22],认为缩宫素虽能直接兴奋子宫平滑肌,减少手术创面但子宫收缩可使宫腔内压力显著升高,有可能促进膨宫介质的快速吸收。因此缩宫素是否常规用于宫腔镜手术,还有待进一步研究明确。⑿选择合理的膨宫介质:为了防止低钾、低钙性酸中毒,可否考虑用复方乳酸钠代替生理盐水作膨宫液,尚需进一步研究证实[20]。⒀警惕术后过度水化综合征的发生:部分过度水化综合征的发生出现在宫腔镜电切术后,因此宫腔镜术后应注意监护,常规心电监测,吸氧,注意患者血压变化及意识变化,及时检测血清电解质、血糖水平及血气分析等指标,切不可掉以轻心。6. 结语随着医疗技术的进步,越来越多的妇科手术可通过腔镜技术很好的完成,腔镜手术受到越来越多的患者的青睐。宫腔镜的直观、可视、微创等优点为医患双方共同认可,但是术中、术后过度水化综合征的诊治需得到妇科内镜医生的重视。加强术前准备,控制手术时间,减少膨宫液的过量吸收有利于预防过度水化综合征的发生。术后注意血糖及血清电解质等指标的监测,注意密切观察患者生命体征、意识变化、肺部体征。利尿、补钠是过度水化综合征抢救成功的关键措施。宫腔镜电切术过度水化综合征重在预防,对于宫腔镜手术的患者,只要术前做好评估及准备工作,术中、术后注意积极预防,就可有效降低过度水化综合征的发生。当过度水化综合征一旦发生,如能及时发现并正确处理,一般均可取得良好的预后。参考文献(略)
摘要:宫颈癌的根治性手术和放射治疗虽取得了巨大的进步,但对某些病例特别是局部晚期宫颈癌患者并未获得令人满意的效果。近年来,随着肿瘤化疗研究的不断进展,宫颈癌的化学治疗尤其是新辅助化疗的应用日益受到人们的重视。现就近年来国内外对宫颈癌新辅助化疗的研究进展进行综述。关键词:化疗, 新辅助化疗, 宫颈癌The application of neoadjuvant chemotherapy in cervical cancerChen Jiming(Abstract: Although there is great progress in the radical surgery and radiotherapy of cervical cancer, we could not get a satisfactory result in some cases especially the patients with locally advanced cervical cancer. With the development of the research on the chemotherapy in carcinomas during the last years, the chemotherapy especially the application of neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer attracts more and more important attentions from people. A brief summarization will be made in this article about the research advance of the neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer at home and abroad.Key words: chemotherapy, neoadjuvant chemotherapy, cervical cancer宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,目前国内发病率约9.98/10万,死亡率约3.25/10万[1]。根治性手术和放疗是宫颈癌的传统治疗方法,化疗则被摆在次要的位置。然而近10余年来,尽管手术技巧、放疗设备和技术不断改进,但都没有从根本上改善患者的生存率[2],而巨块型和中晚期病例的效果则更差[3]。研究显示,巨块型及局部晚期子宫颈癌的发病率在最近几年呈明显上升趋势,且发病年龄日趋年轻化[4]。传统治疗方法尤其是放疗,容易严重破坏患者的卵巢和阴道功能[5],因而不被众多患者尤其是年轻患者所接受。鉴于此,人们开始把注意力转移到化疗方面。1982年Feri首次对新辅助化疗进行了定义[6],20世纪90年代以来,国内外众多学者对此进行了广泛而深入的研究,并开始在宫颈癌手术和放疗前采用新辅助化疗,使许多患者从中受益[7]。1、 新辅助化疗的基本概念和意义宫颈癌的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)是指宫颈癌患者在手术前或放疗前先进行全身化疗, 这种在肿瘤综合治疗中及在局部治疗前先应用化疗的方法也称先期化疗[8]。对于宫颈局部肿瘤巨大的Ib期和局部有转移的中、晚期患者,NACT能缩小肿瘤体积和范围,降低肿瘤分期,从而使原来无法手术的患者有可能进行广泛子宫切除术。新辅助化疗本身并不增加手术的合并症,是比较安全的方法。提出新辅助化疗后再广泛手术的概念,不是简单地扩大广泛手术的指征,而是由于新化疗药物和良好的辅助化疗药物的出现,使过去的化疗概念有所改变[5]。宫颈癌新辅助化疗的意义和优点主要有[9-10]: ①缩小瘤体,利于肿瘤的完整切除;②改善宫旁浸润情况,使其分期下降至可以手术的期别,即降分期。③降低癌细胞的活力,消灭微转移灶,减少术中播散及术后转移;④消除亚临床病灶,减少复发的潜在危险;⑤化疗药物使肿瘤细胞对放疗的敏感性增强,起到放疗增敏作用;⑥通过术前化疗可客观评价肿瘤对化疗的反应,为患者术后的治疗提供依据。⑦早期消灭肿瘤可以避免抗药性;⑧化疗若能消灭免疫抑制细胞,反而可加强机体免疫力,即使化疗使身体免疫机制受抑制,手术2周后,仍可因反跳现象而恢复。2、 新辅助化疗的有效药物、方案及疗效评价2.1新辅助化疗的有效药物顺铂(cisplatin, DDP)是目前治疗宫颈癌最有效的化疗药物,单独使用反应率达23%~50%[11]。有文献报道其治疗复发宫颈癌的有效率为17%~44%,最高可达50%[12-14]。DDP的同类药物卡铂(carboplatin, CBP)的疗效与DDP相当甚至更好,其肾毒性较DDP轻,但骨髓抑制毒性比DDP重。有两个meta分析分别指出铂类药物用于新辅助化疗和同步放化疗有助于改善宫颈癌的预后[15,16]。异环磷酰胺、博莱霉素是宫颈癌化疗另外两种常用药物,常与铂类药物联合用于宫颈癌化疗。Buta等[17]报道异环磷酰胺(ifosfamide, IFO)的有效率为33%~50%。GOG(Gynecologic Oncology Group)[18]的一个随机对照研究发现异环磷酰胺联合顺铂化疗与单独使用顺铂化疗相比,宫颈癌患者无进展生存率更高,差异有显著性。吉西他滨(gemcitabine)为近年来研究较多的新药,不仅是放疗增敏剂,而且是一种可与多种抗癌药联合的药物,对晚期或复发宫颈癌的有效率为11%~16%[19],但与顺铂联合有效率可达95%(CR7.5%, PR87.5%)[20],对转移性宫颈癌有效率达75%(CR7.5%, PR67.5%)[21]。Vallejo等[22]研究发现多西紫杉醇(docetaxel)对局部晚期宫颈癌总有效率为34%(CR3%, PR31%)。其他有效药物还有博来霉素(bleomylin, BLM)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)、长春新碱(vincristine, VCR)、紫杉醇(paclitaxel, TAX)、甲氨喋呤(methotrexate, MTX)、丝裂霉素(mitomicin, MMC)、奥沙利铂(oxaliplatin)、表阿霉素(epirubicin, EPI)、足叶乙甙(etoposide, VP-16)、依林特肯(irrinotecan, CPT-11)、拓扑特肯(topotecan)等[23]。2.2新辅助化疗的化疗方案目前,有关宫颈癌NACT的方案很多, 多数临床研究主张宫颈癌NACT的化疗疗程为2~3个疗程。研究发现联合化疗较单药化疗有效率和完全缓解率均提高。目前应用较多的联合化疗方案有PVB(DDP+VCR+BLM)、PI(DDP+IFO)、DF(DDP+5-FU)及FIP(5-FU+IFO+美司那+DDP)等,其近期及远期疗效均较满意[24-28]。TAX单一用药多数学者认为是有效的,近年来许多学者将其与DDP、CBP联合用药,进行了大量临床试验,用来治疗晚期、复发、难治的宫颈癌患者,均收到了一定的效果。Duenas Gonzalez等[29]研究证实TAX+CBP方案治疗局部晚期宫颈癌患者,静脉化疗3疗程,总有效率95%(CR9%,PR86%)。Zanetta G等[30]应用DDP+IFO+TAX的方案对38例局部晚期宫颈鳞癌进行新辅助化疗,有效率达84%。Agostino G.D’等[31]对42例局部晚期宫颈癌患者采用TAX+DDP+EPI方案术前化疗,有效率78.5%(CR19%,PR59.5%),其中32例(76.2%)成功的实行了手术。还有研究显示DDP+TAX治疗ⅣB期、复发或持续性宫颈鳞癌有效率较单用DDP提高,效果更好[32],治疗ⅠB2~ⅡB期宫颈鳞癌有效率达90.7%(CR39.5%,PR51.2%)[33]。Nagano T等[34]的研究显示,CBP+IFO+匹来霉素方案低计量和高剂量的疗效有所不同,分别为42.9%和59.5%,而且高剂量组患者的3年生存率明显高于低剂量组(P<0.01)。Lopez Graniel C等[35]研究证实,DDP+吉西他滨作为一线化疗药治疗局部晚期宫颈癌有效率可达95%(CR7.5%,PR87.5%)。Duenas Gonzalez等[36]对局部晚期宫颈癌患者采用吉西他滨加奥沙利铂联合化疗,显示出更好的协同作用及完全缓解率,总有效率为80%(CR30%,PR50%)。Sugiyama T等[37]应用DDP+CPT-11方案治疗局部晚期子宫颈癌患者,单纯化疗2~3个周期,总反应率78%,远期疗效有待进一步研究。Iwasaka T等[38]的研究证实,MEP(DDP+VP-16+MMC)方案治疗子宫颈腺癌疗效较好,平均化疗3疗程,总有效率50%(CR19%,PR31%);Umesaki N等[39]应用MEP方案治疗晚期和复发宫颈腺癌也同样取得了较好的疗效。2.3新辅助化疗的疗效评价2.3.1术前新辅助化疗近年来,许多学者对宫颈癌术前NACT进行了研究,多数研究结果表明,术前NACT降低了肿瘤分期,能显著提高患者的手术切除率, 使原来不能手术的患者获得了手术机会,可降低盆腔淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润等的比例,并能提高5年生存率,延长生存期,而且术前化疗并不增加手术合并症,是比较安全的方法。目前,术前NACT方案以DDP和博来霉素(BLM)为主。Namkoong等[40]对92例ⅠB2~ⅡB期患者根治术前行PVB方案化疗,有效率鳞癌为87%,腺癌为38%,淋巴结转移率及复发率分别为17%、18.5%,明显低于同期别单纯手术组的34%、35.5%,无瘤生存率明显高于单纯手术组。Chen等[41]对58例早期巨大宫颈癌患者进行回顾性研究显示,31例接受PVB方案NACT2~3个疗程,有效率为48.4%,肿瘤直径缩小。接受NACT者较未接受术前化疗者宫旁浸润率降低,淋巴受累程度减轻。Sardi等[42]进行了一项随机对照试验,研究ⅡB期宫颈癌患者术前化疗疗效,随访7年,总的生存率(65%)与单纯手术组(41%)和放疗组(48%)相比有显著性差异,化疗后手术切除率从56%提高到80%,在可切除患者中总的生存率NACT组为80%,明显高于单纯手术组54%,且淋巴结转移、宫旁浸润和脉管转移均明显减少。国内徐伟等[43]研究证实,对于大菜花型或内生颈管型宫颈癌术前给予动脉灌注化疗可以提高手术的彻底性,改善预后。刘佳华等[44]的研究也得出了相似的结论。以上研究均说明术前NACT是切实可行的。尽管大多数研究支持NACT能提高患者的生存率,但是也有个别研究得出不同的结论。Chang TC等[25]的随机对照试验表明新辅助化疗后手术对巨块型ⅠA-ⅡB期子宫颈癌患者较单纯放疗组疗效无明显差异。Napolitano等[45]报道的一项前瞻性随机临床试验结果显示,宫颈癌术前NACT提高了ⅠB~ⅡA期宫颈鳞癌的5年无瘤生存率,而总体生存率无显著提高。Panetta等[46]对34例ⅠB、ⅡA、ⅡB期子宫颈癌患者给予术前诱导化疗,总的临床反应率为53%(26.5%CR,26.5%PR)。认为术前化疗能有效地缩小肿瘤体积,但远期疗效没有明显提高。2.3.2放疗前新辅助化疗一般认为,放疗前化疗可提高放射敏感性,增加放疗效果,但许多临床研究发现放疗前的新辅助化疗并未提高患者的生存率。Symonds等[47]将204例ⅡB、Ⅲ和ⅣA期宫颈鳞癌或腺癌患者随机分为两组,单纯放疗组100例,放化疗联合组104例(放疗前行MTX100mg/m2+DDP50mg/m2每2周1次,共3次),结果,3年生存率,单纯放疗组为40%,放化疗联合组为47%,两组间差异无显著性意义。Tierney JF等[48]曾系统回顾了既往报道的随机对照临床研究,发现放疗前化疗只能缩小肿瘤体积,不能改善患者预后。Tattersall MH等[49]设计了一项随机试验将260例ⅡB~ⅣA期宫颈癌患者随机分为NACT组和单纯放疗组,放疗前DDP+EPI化疗3疗程,化疗有效率63%,化疗加放疗有效率为72%,单纯放疗有效率为92%,化疗加放疗的盆腔复发率明显高于单纯放疗组,生存率明显低于单纯放疗组,比较放疗前NACT和单纯放疗的疗效,放疗前化疗的有效率为37%~73%,但完全缓解率低,为47%~84.9%,单纯放疗为32.5%~93%,而且无瘤生存和总生存率无明显差异。此外,还有许多学者的研究均提示放疗前进行新辅助化疗与单纯放疗相比无助于提高生存率。尽管如此,Fuji-waki等[50]对21例 ⅢB期~ⅣA期子宫颈鳞癌,放疗前动脉化疗DDP70mg/m2,博来霉素30mg/m2总的5年无病生存率为52%,中位无病生存期87月,因此认为新辅助化疗是有效的。Wong等[51]对220例大块 Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期子宫颈癌进行了研究,结果与单纯放疗组比较辅助化疗后的化放疗患者积累生存期及无病生存期均延长。然而, NACCCMA的1个meta分析[15]结果显示在一定条件下放疗前新辅助化疗有益于改善生存率:化疗周期小于等于14d或顺铂剂量大于等于25mg/m2;反之不利于改善生存率。综上所述,放疗前NACT的价值及其必要性大多数学者持否定态度,但意见仍不统一,尚需进一步研究。3、 新辅助化疗的途径NACT的给药途径可分为静脉途径和动脉途径。多数文献报道宫颈癌NACT所采用的给药途径为静脉给药,其次为动脉插管介入给药。5.1静脉给药 是最常用的给药途径,通过静脉注射或静脉滴注化疗药物,达到缩小肿瘤或放疗增敏作用。静脉全身给药操作简单,疗效较肯定,因而被广泛使用。其缺点是化疗药物全身分布,病灶化疗药物局部浓度不高,毒性反应较大。5.2 动脉给药 包括动脉介入、动脉插管、动脉栓塞化疗等。动脉化疗可使药物直接注射到肿瘤的营养血管,提高了肿瘤局部的药物浓度, 使药物避免首先经肝肾等组织而被破坏排泄;减少药物与血浆蛋白结合而失效的机会,降低了全身的药物浓度,从而提高了疗效,减轻了化疗药物的不良反应。一般用于局部晚期宫颈癌患者,最常用药物是铂类药物。国内王平,彭芝兰等[52]曾比较NACT两中给药方式的优劣,回顾性分析了174例巨块型或局部晚期宫颈癌患者,其中69例为动脉化疗,105例采用静脉化疗,结果发现动脉化疗组有效率为81%,化疗后手术率为67%;静脉化疗组有效率为83%,化疗后手术率为70%,两者之间没有显著性差异;在3、5年生存率方面,动脉组分别为76%、70%,静脉组分别为78%、71%,结果相近;两组毒副反应均较轻,发生率相比较也没有统计学意义。这些结果提示动脉化疗与静脉化疗有相同的疗效,毒副反应相当,两种给药方式没有明显的差异,但这还需要更大样本资料的临床研究来证实。而Adachi等[53]则认为,静脉化疗与动脉化疗联合应用,既有利于盆腔病灶的消退,又对盆腔淋巴结及远处隐匿转移灶有良好的效果,动、静脉联合化疗应有更好的疗效,但此结果仍有待进一步深入研究。4、影响新辅助化疗疗效的因素NACT近年来已成为治疗局部晚期宫颈癌比较常用的辅助治疗,并取得了较好的临床疗效,但影响其疗效的因素也较多。4.1 化疗途径尽管对于化疗途径的选择是否影响疗效存在不同意见,但多数学者还是认为动脉化疗要优于静脉途径,可降低淋巴结的阳性率,值得应用。朱书怀等[54]比较了晚期宫颈癌动、静脉化疗结合放疗的治疗结果,认为动脉化疗可明显缩小肿瘤体积和范围,减少肿瘤播散,为根治性放疗提供有利条件,对此认为动脉化疗是放疗前治疗晚期宫颈癌较好的途径。4.2 组织学类型多数学者认为不管采用静脉途径还是采用动脉途径,宫颈鳞癌NACT疗效明显优于腺癌[55]。但也有不同的意见,Panici等[56]研究认为宫颈癌的组织学类型并不是影响NACT疗效的因素。4.3 肿块直径由于化疗药物的组织渗透能力有一定的局限性,因而大多数学者认为宫颈癌肿直径大小与NACT疗效有关。Panici等[56]发现肿块直径>5cm者其反应率较低。肿块直径大小不仅影响NACT的近期疗效,而且还可影响NACT的远期无瘤生存率。但Lai等[57]比较了31例直径≦5 cm与28例直径>5 cm患者NACT的反应率,发现二者之间并无差异。4.4其他因素Garzetti GG等[58]研究表明晚期宫颈鳞癌患者的自然杀伤细胞(NK)活性下降,并且NK活性下降与癌细胞增殖活性和转移播散有关。Grazetti GG等[59]的另一研究通过对局部晚期宫颈鳞癌NACT前后NK活性的监测,发现NACT有效者其化疗前、化疗期间及化疗后NK活性均明显高于NACT无效者,因而认为机体免疫状态与NACT疗效间有较密切的联系。:Lai等[57]比较了化疗前宫颈癌活检组织DNA指数(DNA Index,DI)对NACT疗效的影响,发现DI≦1.3,总反应率为76.5%,而D1>1.3时则其总反应率高达100%,因此,认为化疗前宫颈癌组织中DI是预测宫颈癌NACT是否敏感的一个指标。Hartmann等[60]通过对92例晚期卵巢癌化疗效果分析,发现增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)指数高的患者化疗效果明显优于低PCNA指数者,因而提出PCNA指数具有预侧化疗是否敏感的能力。5、预测新辅助化疗疗效的标志物近年来,一些学者研究了NACT前后宫颈癌细胞标志物的变化与疗效的关系。这些标志物水平的变化,与宫颈癌的发生、发展及预后关系密切,其表达水平可以用来较好的预测宫颈癌对NACT的敏感性和NACT的疗效。目前研究较多的标志物主要有以下几种:环氧化酶-2(COX-2)、有丝分裂指数(MI)、 KI-67核抗原指数、增殖细胞核抗原(PCNA)、凋亡指数(AI)、凋亡相关基因Bax以及抑癌基因p53等。COX-2高表达是接受新辅助化疗及手术治疗的宫颈癌患者预后不良的一个标志物。Ferrandina等[61]研究84例接受新辅助化疗及手术治疗的IB~IVA期宫颈癌患者COX-2的表达与临床病理参数和预后的关系,发现COX-2(+)者总生存率比COX(-)者更低,认为COX-2(+)是总生存率的独立预后因素。随后,Ferrandina等[62]又采用新辅助化疗及手术治疗33例局部晚期宫颈癌患者,发现9例复发,其中7例肿瘤/基质COX-2整合密度值(IDV)高,肿瘤/基质COX-2IDV高者无瘤生存时间和总生存率都降低,因此测定肿瘤/基质COX-2IDV有助于判断接受新辅助化疗及手术治疗的局部晚期宫颈癌患者的临床结局。KI-67指数升高与宫颈鳞癌预后差及其早期复发相关。Ho等[63]研究指出肿瘤的KI-67指数较低的患者5到10年生存率明显的比该指数较高的患者长,但该标志物和预后之间的关系仍有争议。另外,KI-67也可帮助预测患者对放化疗的反应。Kamoi等[64]研究表明在化疗过程中,增殖活性强且KI-67表达较高的肿瘤比表达低者的组织学反应更显著,因此化疗前KI-67标记指数的数值较高,而化疗后数值显著降低,可以帮助临床医师观察宫颈癌患者对辅助化疗的反应。关于MI、AI与宫颈癌预后的关系,意见尚不统一。Kokawa等[65]研究表明宫颈腺癌的凋亡指数明显高于鳞癌,在宫颈鳞癌中AI明显高者生存期明显缩短,并认为细胞凋亡可以作为评价宫颈癌预后重要指标,而Furuya等[66]的研究结论正好相反,他认为AI高者肿瘤恶性更低,预后更好。国内王平等[67]研究证实,AI与MI之间及AI/MI的比值与宫颈癌5年生存率之间呈正相关。此外,Garzetti GG等[68]动脉灌注顺铂及博来霉素治疗宫颈鳞癌时发现化疗有效病例肿瘤细胞p53表达较化疗无效者高;顺铂加阿霉素加5-氟尿嘧啶动脉灌注化疗前宫颈癌肿瘤细胞的PCNA指数越高,化疗后肿块缩小越明显。Ishiko O等[69]检测宫颈癌动脉灌注铂类化疗前后Bax的表达,化疗前Bax高表达者化疗效果及生存率较低表达者高; COX-2低表达者较COX-2高表达者5年生存率高。6、结语和展望宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一,传统治疗方法的局限和不足,使人们开始把目光转向辅助化疗。新辅助化疗在宫颈癌中的应用,大大提高了手术率,解决了许多以往难以解决的问题。NACT尤其适用于晚期复发转移和宫颈癌高危患者,有助于保留中青年患者的卵巢和阴道功能,提高生存率和生活质量。近年来,随着许多新的有效化疗药物的临床应用,宫颈癌NACT的近期疗效明显提高。目前,多数研究趋向于术前2~3个疗程的以铂类药物为基础的化疗能改善宫颈癌的治疗效果。NACT联合手术的前景令人鼓舞,而NACT联合放疗尚未取得明显疗效。影响新辅助化疗的内素很多,许多学者提出通过检测化疗前宫颈肿瘤组织中的环氧化酶-2(COX-2)的表达,有丝分裂指数(MI)、KI-67核抗原指数等可以预测肿瘤组织对NACT的敏感性,将有助于指导NACT的应用。总之, NACT正逐渐用于宫颈癌的治疗中,但在化疗药物、化疗方案、化疗途径以及疗效评价等方面还存在许多争议,很多问题有待进一步明确,其确切的临床意义还需要大规模的临床随机对照试验来进一步证实。然而,随着研究的不断深入和新的有效化疗药物的不断出现,相信在不久的将来,人们将会对NACT有更全面深入的认识,NACT在宫颈中的应用将更加科学规范,使更多的患者从中受益。参考文献(略):
【实用肿瘤杂志】【摘要】外阴Paget病(Vulval Paget disease, VP)是一种临床上罕见的疾病,好发于绝经后老年妇女,其误诊率较高,易与外阴慢性湿疹、皮炎等疾病相混淆,且在临床治疗、复发因素及预后判断等方面仍存在一些争议。为进一步加强对该病的认识,提高临床诊断的准确性和治愈率,本文将从组织发生学、临床特点、病理特征、鉴别诊断、治疗手段及复发和预后等几个方面对外阴Paget病作一小结。【关键词】Paget病;外阴;临床特点;病理特征;诊断与治疗Diagnosis and treatment of vulval Paget diseaseChen Jiming[Abstract]: Vulval Paget disease (VP) is a rare disease in clinic. It usually takes place in old women after monopausal and the misdiagnosis rate is very high. This disease is easy to be confused with the problems of vulval chronic eczema and dermatitis. There are some controversies in clinical treatment, recurrent factors and prognosis judgement. For the enhanced cognition to this disease, a summarization will be made in this article concerning about the histological pathogenesis, clinic features, pathological characteristics, differential diagnosis, therapeutic methods, recurrence and the prognosis.[Key Words] Paget disease; Vulva; Clinic features; Pathological characteristics; Treatment and therapyPaget病(派杰氏病)是由Paget于1874年首次报道发生在乳头、乳晕的湿疹样病变,并认为本病可发展为浸润癌。此后发现在外阴、肛周、腋窝亦有同样的病变,统称为乳房外Paget病。外阴Paget病是由Dubreuilh于1901年首先报道[1]。国外报道外阴Paget病占外阴恶性肿瘤的1%~2%[2,3],国内文献报道的数据也基本相似[4]。1. 外阴Paget病的组织发生学一般认为,乳腺Paget病多起始于乳晕深部的大导管,癌细胞向上爬行侵犯乳头、乳晕的表皮而引起皮肤湿疹样改变[5,6]。乳腺外Paget病部分病例多发生于大汗腺分布丰富的区域,如腋窝、腹股沟区、外阴、阴囊等处;部分病例可伴发相应部位的恶性肿瘤,如肛周Paget病伴发直肠癌;外阴Paget病伴发泌尿、生殖道癌或内脏恶性肿瘤等。研究证明,外阴Paget是一种腺体来源的病变,Paget细胞可在表皮细胞释放的趋化因子的诱导下游走,通过表皮扩散[7]。而有学者认为,外阴Paget病具有腺癌的特征;并认为,外阴Paget与乳腺Paget病的Paget细胞基因表型既有相同之处又有不同之处,两者都来自胚胎生发上皮,前者在向表皮、汗腺分化中恶变,后者在向乳腺分化中恶变[8]。2. 外阴Paget病的临床特点与病理特征2.1 外阴Paget病的临床特点外阴Paget病在临床上较为罕见,与外阴癌相比,大约为53∶1[9]。本病好发于绝经后老年妇女,临床表现为顽固性外阴瘙痒和局部疼痛或烧灼感。病灶始于外阴生毛部,大阴唇或肛周,然后向小阴唇扩张。偶见侵犯尿道、膀胱、输尿管、甚至宫颈内膜。典型病灶表现为外阴局部隆起,边界清楚的红色湿疹状斑块,有白色痂皮覆盖[10]。常见的肉眼病灶为鲜红色糜烂性损害或色素减退[5,11]。红色糜烂状损害常呈湿疹样改变,略突起于皮面,表面粗糙,中间可见白色表皮岛,境界清晰,有微细颗粒时可有渗液及结痂,而浸润性病变可形成肿块。该病可同时或随后发生潜在的内脏恶性肿瘤。Tebes等[12]报道,22%的患者合并其他脏器恶性肿瘤,包括乳腺癌和膀胱癌,且均在外阴Paget病之前即已确诊。流行病学研究发现[13],外阴Paget多与乳腺癌、基底细胞癌、直肠癌、泌尿生殖系统肿瘤和宫颈癌相关。因此,对外阴Paget患者需行结肠镜、乳房X线摄片、阴道宫颈脱落细胞检查,以排除其他脏器的肿瘤,发现任何有关的可疑症状,均应作进一步的检查。2.2 外阴Paget病的病理特征与病理分型2.2.1 外阴Paget病的病理特征外阴Paget病的确诊依靠病理活检。镜下可见在表皮深层,尤其在钉脚内可见单个或小群分散的Paget细胞[14]。此细胞体积大,呈圆形、卵圆形或多边形,细胞质丰富,呈透明空泡状,苏木素和伊红染色不明显,但胞浆内含粘多糖,用PAS(过碘酸-Schiff)染色呈阳性,核大,核浆比为l:3,核圆形,弱嗜碱性,核仁明显,核分裂像偶见。这些细胞常成群或单个散在于表皮内,也可排列成腺管状[11]。Paget细胞进一步增殖,可扩展到表皮全层及表皮附件,真皮层可见淋巴细胞和少量浆细胞浸润。免疫组化和特殊染色有助于外阴Paget病的诊断。Paget细胞胞质内有酸性和中性粘液,故Paget细胞胞浆PAS染色阳性。Paget细胞表达许多上皮和癌基因产物,如AE1(低分子量细胞角蛋白)、EMA(上皮膜抗原)、CEA(癌胚抗原)和Ca15-3(人乳脂肪球蛋白抗体)等[15]。Ca15-3在乳腺外Paget病中有特异性表达,而在Bowen病(鲍温氏病)、恶性黑色素瘤中则检测不到。因此,Ca15-3可作为Paget病与Bowen病、恶性黑色素瘤鉴别诊断的标志物。需要注意的是,活检取材时采取的组织要有足够的深度和宽度,否则易造成漏诊和误诊。此外,当Paget病与腺癌并存时,则病情较重,易发生淋巴结及远处转移。因此,在诊断时必须明确有无腺癌并存。2.2.2 外阴Paget病的病理分型Wilkinson等[16]建议将起源于表皮的原发型外阴Paget病分为3个亚型:外阴上皮内Paget病、外阴上皮内Paget病伴间质浸润(浸润性Paget病)、外阴上皮内Paget病伴皮下腺癌。这样的分型有助于临床手术范围的确定和预后的判断。上皮内Paget病(intraepithelial Paget disease, IEP):指Paget 细胞局限在上皮内;浸润性Paget病(invasive Paget disease, IP):指细胞穿破基底膜浸润到真皮及皮下脂肪;Page病伴腺癌(Paget diease with underlying/associated adenocarcinoma,UC):指除Paget病变外伴有皮肤附件的腺癌,后者多为汗腺来源[13,16,17]。3. 外阴Paget病的鉴别诊断外阴Paget病需与外阴湿疹、外阴鳞状上皮原位癌、恶性黑色素瘤、鲍温氏丘疹病等相鉴别[18]。外阴湿疹属慢性皮炎,不受年龄和部位限制,表皮内可形成水疱或大疱,并有淋巴细胞浸润,无癌性浸润及转移,激素治疗有效;外阴鳞状上皮原位癌也可在外阴部出现湿疹样改变,但病程进展较慢,预后比外阴Paget病好;恶性黑色素瘤皮肤一般不出现湿疹样改变,病变中也可出现大而圆的胞浆透明的肿瘤细胞,并见恶性细胞,可侵犯表皮。但多数恶性黑色瘤内可找到黑色素,结合临床所见不难区分。鲍温样丘疹病镜下与外阴Paget病及原位鳞癌很难区别。但鲍温样丘疹病常发生于年轻患者。细胞形态较一致,病灶有自发消退倾向,预后较好[2,19]。此外,当外阴Paget病患者合并糖尿病时易发生外阴炎,则常被误诊为糖尿病性外阴炎,从而延误治疗。因此对于伴有外阴湿疹样改变或其他外阴病灶的外阴瘙痒患者,应及时行外阴活检术以免漏诊[9]。4. 外阴Paget 病的治疗4.1 手术治疗外阴Paget病临床治疗上以手术切除为主。国外报道采用的术式包括局部广泛切除、外阴单纯切除、外阴广泛切除、半侧外阴广泛切除等,但是首次手术以外阴广泛切除最多,占38%~68% [14,17,18] 。不论采用何种术式,手术切口边缘应与病灶边缘相距1~2 cm,以保证切净[20]。术中建议作冰冻切片,观察切缘有无残存的癌细胞以预防术后复发[21]。手术范围的选择,应根据病变浸润程度,病理分型来确定。对单发病灶者可行病灶广泛切除,对多中心或较广泛病灶者可行单纯外阴切除手术。对于腹股沟淋巴结可疑肿大者,可行腹股沟淋巴结切除术。上皮内Paget病以及微小浸润型Paget病极少见淋巴结转移,对于原位癌和侵犯真皮乳头层患者,如果临床或活检未发现淋巴结转移,则不必行淋巴结清扫;对于侵犯真皮网状层和皮下组织者即使临床或活检未发现淋巴结转移,也应根据肿瘤侵犯深度,进行选择性淋巴结切除。出现淋巴结转移者多伴有腺癌[13,22]。若外阴Paget病呈浸润性生长或合并汗腺癌时,则需行外阴根治术及双侧腹股沟淋巴结清扫术。国内熊樱等研究认为[4],局部广泛切除与外阴广泛切除的疗效相近,但是鉴于外阴Paget病局部病变常累及多个解剖部位,且经局部广泛切除者具有较高的复发可能[13,23],所以对于病变广泛、高龄、随诊条件差的病例,选择外阴广泛切除术更符合我国国情。4.2 放射治疗放疗也可用于外阴Paget病的治疗。放疗可作为术后的辅助治疗或单纯应用放疗都有较好的效果。特别是对年龄较大或合并严重内科疾病不能手术者,以及发生于肛周外阴等部位的病人,放疗在治疗肿瘤的同时有着可保留正常组织结构、避免严重并发症的优势[24]。Amin[25]曾报道了放疗治疗肛周Paget病成功的病例;Besa等[26]认为放疗剂量以55Gy以上为宜。国内李春艳等[23]研究显示,对一般情况较差,病变范围大的患者实行放疗后,病变明显缩小且逐渐消退,随访8个月未见复发。还有文献报道,外阴Paget病行放射治疗,病灶可完全消失,未见复发或恶变[27]。因此,对于年龄大,不能耐受手术的外阴Paget病患者,可考虑放射治疗。4.3 化疗 化疗对外阴Paget病能否取得满意效果,目前尚无定论。Kodama S等[18]认为,对于外阴Paget病伴发腺癌病例,尚无有效的化疗方案。而Watanabe[28]等报道用低剂量MEP方案(丝裂霉素C,足叶乙甙,顺铂)治疗3例侵袭性外阴Paget病,其中1例完全缓解(CR),2例部分缓解(PR);并认为低剂量MEP方案是安全有效的。Kariya[29]等对1例伴有多处转移的男性生殖器Paget病患者使用低剂量PF方案(顺铂,氟脲嘧啶)化疗有效。Oguchi[30]等观察到1例发生在阴囊的进展期Paget病人使用PF方案无效,而换用多西他赛后取PR。国内黄金旭等[31]研究认为,外阴Paget病对化疗并不敏感。而郭景霞等[20]认为,由于Paget病易复发,因此在手术治疗之后应追加化疗或放疗等综合治疗。综上所述,外阴Paget病是否适合化疗,化疗效果如何,应采用何种化疗方案,均有待进一步的研究。4.4 其他治疗手段 对于手术失败或术后复发者,再次手术切除的同时,可配合激光、冷冻、放射或局部药物等治疗,均能获得较好疗效[11]。对于年龄大,不能耐受手术者,也可考虑采用二氧化碳浅层激光治疗 [32]。局部外涂5-Fu软膏或0.5‰~1‰盐酸氮芥倍氟米松软膏可控制病情。Qian[33]等及Cohen[34]等用5%咪喹莫特乳膏对阴茎Paget病患者每日局部外用,共用6周也取得了较好的效果。5. 外阴Paget病的复发和预后外阴Paget病的术后复发率文献报道不一。Sarmiento JM等[35]及Pierie JP等[36]报道的复发率是21% ~61%;Kodama S等[18]及Di Saia PJ等[37]认为,外阴Paget病复发率为11.1%~38%。国内陆惠娟等[8]报道的复发率为69%,分析认为,除与收治复发性外阴Paget病有关外,还说明了外阴Paget病本身的复发特性。熊樱等[4]报道的复发率为12.5%。Parker LP等[17]研究发现,外阴Paget病中位复发时间为3. 89年,平均复发次数为1.2次/人。外阴Paget病累及的范围常超过肉眼所见,因此手术不易切净。以往认为阳性切缘是术后复发的主要因素。文献报道[38],上皮内外阴Paget病切缘阳性患者复发率为40.0%,切缘阴性者复发率为20.0%。切缘阳性者术后复发的平均时间为54个月,切缘阴性的2例于术后122和142个月复发。陆惠娟等[8]报道,外阴Paget病复发的平均时间为68.8个月,复发距手术最长时间为13年。有学者认为[18],术前多点活检和术时冰冻切片指导手术范围,可降低切缘阳性率和减少术后复发[4]。而外阴Paget病的Paget细胞DNA非二倍体者,不管其切缘如何,复发危险性都升高[38]。但也有学者认为复发与手术切缘并无关联[39],而与手术方式(局部广泛切除)有关,且浸润性病变、伴腺癌的病例倾向于较早复发[17]。以往建议扩大手术范围,以减少复发,避免浸润性病变或恶性病变。但其创伤大、并发症多,并不适于所有的患者。而最近,研究者[17,22,23]认为,外阴Paget病的病变范围超出术中肉眼所见是常见现象,切缘阳性与否并非影响术后复发的唯一因素。分析其原因可能为,外阴Paget病的术后复发率与是否伴有浸润性病变或病变的性质有关,而非仅是切缘。因此,根据病变浸润程度、病理分型确定手术范围可能更有意义。病理分类是外阴Paget病预后的重要因素。上皮内Paget病预后良好,虽术后也有复发,但复发常仍局限于上皮和附件,再次手术仍可治愈。Paget病伴腺癌预后差,多数患者在术后10个月左右复发或出现远处转移[13,17,18];浸润性病变大多也预后不良,Fine等[40]报道了一例微灶浸润而发生淋巴结转移的病例。Parker LP等认为[17],外阴 Paget病预后还可能与病变的位置阴蒂有关,如病变发生在阴蒂,则预后较差。总之,外阴Paget病手术切缘的阳性率较高,术后复发是常见现象。因此,外阴Paget病患者术后需长期随访。6. 小结外阴Paget病是一种具有特殊临床和病理表现的病变,好发于绝经后老年妇女,易与外阴慢性湿疹、皮炎等疾病相混淆,其临床表现为顽固性外阴瘙痒和局部疼痛或烧灼感。典型病灶为外阴局部隆起,边界清楚的红色湿疹状斑块,有白色痂皮覆盖。外阴Paget病的确诊依靠病理活检,镜下可见到典型的Paget细胞。手术治疗是外阴Paget病的首选,但术后复发率高,切缘阳性并非影响术后复发的唯一因素,而病变浸润程度、病理分型对外阴Paget病的复发和预后更为关键。因此,对于伴有外阴湿疹样改变或其他外阴病灶的外阴瘙痒患者,应及时行外阴活检术,尽早明确诊断,以免漏诊。另外,在病理检查时应注意病理分型,注意是否为浸润性病变或伴发腺癌,这对确定手术方式和判断预后十分关键。若外阴派杰病呈浸润性生长,合并腺癌时,则手术范围需扩大,且术后应密切随访,注意观察是否存在复发。如有复发,应再次手术切除复发病灶。而目前许多学者认为,手术切缘阴性并不能排除术后复发可能,因此术后的长期随访监测是十分重要和必要的。【参考文献】(略)
摘要:人类乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌的发生和发展关系密切,HPV的检测已是宫颈癌早期筛查的一个重要方面。HPV的检测和分型对于了解宫颈癌病情变化、指导治疗、判断预后以及疫苗改进均具有十分重要的价值。本文将就HPV与宫颈癌的发生,HPV与宫颈癌的年轻化,HPV检测的临床意义,以及HPV与宫颈癌疫苗作一小结。关键词:人乳头瘤病毒(HPV),宫颈癌,检测,疫苗Abstract: Human papilloma virus (HPV) is strongly correlated with the pathogenesis and development of cervical cancer, the detection of HPV has been an important aspect of early screening of cervical cancer. The detection and classification of HPV is invaluable for the acknowledging of the advance of the disease, treatment, prognosis and the improvement of HPV vaccine. A summarization will be made in this article concerning with the relationship between HPV and the pathogenesis, HPV and the trend of cervical cancer in young women have, the significance of the detection of HPV, HPV and cervical cancer vaccine.Key words: human papilloma virus (HPV), cervical cancer, detection, vaccine宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,占女性生殖器官恶性肿瘤的半数以上,严重威胁着妇女的健康。全世界每年大约有4万人患病,中国新发病例约计13万,占目前已发现的所有女性肿瘤的6%,是仅次于乳腺癌而引起妇女癌症相关死亡的重要原因。宫颈癌的发病机理目前尚不清楚,但已有很多研究证明,99%的宫颈癌组织中可检出人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)[1-2], HPV感染已被流行病学和生物学证明是引起宫颈癌及癌前病变的必要因素。HPV与宫颈癌的发生和发展关系密切,本文将就HPV与宫颈癌的相关关系进行小结。1. HPV与宫颈癌的发生1.1 HPV的病毒分型HPV为一种双链DNA病毒, 编码10个开放阅读框,基因组按其功能分为三个编码区:早期区(E区),晚期区(L区)和上游调节区(uRR区),分别占基因组的50%,40%和10%。早期区包含El、E2、E4、E5、E6、E7 等6个早期基因,编码合成蛋白,调控病毒转录,复制和转化;晚期区Ll和L2编码病毒的主要和次要衣壳蛋白;上游调节区又称病毒长期控制区,为非编码区,含有不同转录受体和激活因子的重叠结合区,控制早、晚转录区的转录和病毒颗粒的合成。早期蛋白E6和E7为细胞发生变异的必需蛋白,并能够通过延迟细胞角化和刺激细胞周期进展来维持变异状态。E6和E7病毒基因在增殖期基层细胞中低表达,而在HPV相关肿瘤中则为高表达,这使它们成为非常好的免疫治疗目标。HPV目前仍不能在体外细胞中进行培养,根据在宫颈癌发生中的危险性不同,可将HPV分为3类:高危型HPV,包括16,18,31,33,35,39,45,51,52,58,59,66型;低危型HPV,包括6,11,42,43,44型;危险不明型HPV,包括55,56,61等。高危型HPV,尤其是16和18型与宫颈癌的发生密切相关。1.2 HPV与宫颈癌的关系 1995年,国际癌症研究中心(IARC)专题讨论会明确提出HPV感染是宫颈癌的主要危险因素。现在流行病学资料结合实验室的证据已经确定了HPV与宫颈癌的病因关系。Cuzik等报道宫颈癌患者中94%有HPV感染,其中HPV16占66%。HPV6、11型很少存在于宫颈浸润癌,而16、18、31型多数存在于浸润癌。宫颈浸润鳞癌以HPV16型为主,占46%~63%,HPV18型占10%~14%,宫颈腺癌及腺棘癌中以HPV18型为主,为37%~41%,而HPV16型占26%~36%。宫颈癌的恶性表型也与HPV的类型有关。角化鳞癌都与HPV16有关,而腺鳞癌与HPV18、45有关。有研究发现宫颈病变HPV16、18阳性者,病情进展的多于HPV6、11型阳性者。恶性程度高的宫颈浸润癌的患者中其HPV18型阳性多于16型,HPV18型常见于年轻分化差的患者,其淋巴结转移率也高。HPV18与宫颈癌预后关系的研究结果也提示,HPV18与早期宫颈癌的预后差有关,它是一个独立的预测早期宫颈癌作全子宫加盆腔淋巴结清扫后复发的因素。但是并非所有的HPV感染者均会发展为CIN和癌症,这主要取决于病毒因素如HPDNA型别,HPV含量水平,HPV首次感染时间等;宿主因素如免疫功能,妊娠、激素和营养状况等;环境协同因素,其与宫颈癌行为危险因素基本一致。有关HPV与癌基因、抑癌基因的相互作用的研究认为HPV的E6蛋白能与抑癌基因p53表达蛋白形成复合物,并通过依赖于遍在蛋白的蛋白酶解使p53表达蛋白降解,进一步导致bcl-2表达失控,细胞增殖失控而致癌[3-4]。另有研究发现,大多数浸润性宫颈癌均有高危型HPV的DNA插入宿主的基因组中,而在宫颈的浸润前病变中,HPV的DNA则通常以游离方式存在。低危型HPV插入宿主的基因组者罕见。2. HPV与宫颈癌的年轻化 近几年来,国内外报道宫颈癌的发病率及病死率均有明显下降,但有年轻化倾向。35岁以下妇女宫颈癌发病率明显上升[5-6]。HPV感染最常见于年轻及性行为活跃人群,初次性生活年龄小于18岁者患病危险性为20岁后的两倍多。在年轻妇女中HPV感染持续时间平均为8个月。1年后有30% 持续感染,2年后为9%。早婚者宫颈癌发病率高,很可能与早期感染病毒有关,同时可能还有其他辅助因子的协同作用,从而导致正常宫颈的癌变。由于年轻妇女性生活频繁,免疫系统未被致敏,易受HPV感染,持续HPV感染者,很可能发展成细胞学形态异常。HPV感染与宫颈癌流行存在密切的因果关系,国外多数文献报道用PCR 技术检测宫颈癌标本,HPV 阳性率在70%~99%,年轻患者HPV感染率明显高于年龄较大者[2,7]。 在年轻妇女中,HPV感染率如此之高,是导致宫颈癌年轻化的非常重要因素,探讨HPV与年轻宫颈癌之间关系有着极其重要的意义。3. HPV检测的临床意义生殖道HPV感染与宫颈癌的关系最早由德国病毒学家Zur Hausen提出[8]。通过流行病学研究和生物学研究,已经明确HPV感染为宫颈癌前病变和浸润性宫颈癌发生的必要条件[9-10]。大量研究资料表明,HPV与宫颈癌及癌前病变密切相关,高危型HPV(HRHPV)感染与宫颈癌关系最为密切[11]。随着病变程度的加重,HPV的检出率也逐渐增高[12]。所以,许多专家提出将HPV的检测作为宫颈癌的一种筛查手段。3.1 HPV检测在宫颈癌早期筛查中的作用和意义 近年来,很多针对HPVDNA检测作为宫颈癌原始筛查方法以及与细胞学联合在筛查中的意义的研究报道较多[13-16]。但是其阳性率受年龄影响较大,故多数作者不推荐HPVDNA检测作为原始的筛查方法,认为联合HPV检测和宫颈细胞学可以提高敏感性,作为初步宫颈细胞学检查后的一种补充手段。Wright 2004年总结文献认为,在宫颈癌筛查中可以将HPV检测作为宫颈细胞学的补充。对于细胞学和HPVDNA检测均阴性者可以3年后再复查。对于细胞学阴性而高危型HPV阳性者,患高度宫颈病变的风险相对较小,不常规做阴道镜检查,而应6~12个月重复HPV和细胞学检查。如仍然异常,则行阴道镜检查[10]。同时认为HPV检查的优点和意义在于:联合检测可以提高敏感性;HPV检测不仅可以发现现行的宫颈疾病患者,还可以发现存在高危风险的人群;HPV检测在实验室检查方面是对宫颈细胞学的一种验证。作者还指出,HPV的广泛流行可能造成不必要的随访次数增加或治疗过度。所以,如果同时应用HPV与细胞学检查应适当减少随访频率,并且未来应着眼研究HPVDNA阳性而细胞学阴性妇女的实用处理方法[15]。3.2 HPV检测在宫颈癌随访中的作用和意义在病毒引起的肿瘤患者中,病毒DNA可作为一种肿瘤标志物。如在随访鼻咽癌患者时,其血清EB DNA已被证明是一种极好的肿瘤标志物,复发患者的血清EB DNA水平升高常早于临床复发。同样HPVDNA的检测也可被用作宫颈癌治疗后随访的重要标志。Chau等于1993年报道了HPVDNA在宫颈癌治疗后复发或残留的患者中HPVDNA阳性率达96%,而治疗满意的患者中无HPVDNA阳性者。Nobbenhuis等也报道了近似阳性率(90%)[17-18]。因此,血清HPVDNA可能成为宫颈癌治疗后病情监测的有效标志物,有利于宫颈癌复发的早期诊断。总之,HPV检测在宫颈癌的早期筛查和治疗后的预后判断可以发挥巨大的作用。许多研究支持HPV检测阳性作为细胞学检查ASCUS结果行阴道镜检查的指征,可在一定程度上减少细胞学的重复检查,减少阴道镜检查,减少随诊中高危人群的丢失。至于在CIN及宫颈癌治疗后随访中的意义,HPVDNA检测可以预示治疗后病变残存和复发的高危患者,同时血清HPVDNA可能成为宫颈癌治疗后的病情监测的有效肿瘤标志物。4. HPV与宫颈癌疫苗4.1 宫颈癌HPV疫苗的概况目前对HPV疫苗的研究主要针对高危型HPV。 一般认为,抗HPV的免疫学作用发生在预防和治疗这两个方面,因此宫颈癌HPV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗两大类。预防性疫苗被设计用于防止HPV的感染和阻止病毒的复制;治疗性疫苗用于阻断已经感染并出现肿瘤的过程。由于流行病检测有约60%的宫颈癌患者感染的是HPV16,所以在临床试验中常以HPV16的基因作为候选疫苗的靶标。目前国际上已有两家公司研制出了HPV疫苗,其中美国默沙东公司(Merck)公司采用酵母表达系统制备的“加德西”(Gardsil)HPVL1病毒样颗粒疫苗已获得美国FDA的上市批准,而且在其他一些国家也获得了上市批准。另外,由英国葛兰素史克(GSK)公司采用杆状病毒/昆虫细胞系统表达的HPVL1病毒样颗粒疫苗正在进行III期临床试验,预计今年底完成。加德西疫苗(Gardsil),其国际名称为“重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒疫苗”,是一种四价重组疫苗,用来预防由HPV 6、11、16和18型引起的宫颈癌和生殖器官癌前病变。英国葛兰素史克公司生产的同类疫苗Cervarix 的研制过程和作用机理同“加德西”一样,不同的是,它只针对HPV16和HPV18型病毒免疫,并且,添加在其中的一种特殊化学物质能够使其免疫期得到延长,这种较强的免疫反应至少能够保持4年,最长可持续10年之久。4.2 HPV基因型的突变与疫苗的改进不同区域宫颈癌患者HPV流行株并不完全相同,基因也可在多位点突变。国内张富春等的相关研究证实,中国新疆南部地区HPV-16E6基因发生变异,其原型和变异型在该地区维吾尔族宫颈癌患者中的分布规律可能与该地区宫颈癌高发存在一定关系。他们还发现该地区维吾尔族妇女宫颈癌患者组织中 HPV16 L1基因可发生多位点变异,并形成多种突变模式和突变的主流模式;这些突变引起 HPV16 L1 蛋白疏水性和抗原性的改变,提示 HPV16L1 基因突变可能与HPV16的种系发生以及病毒逃避机体免疫识别有关。因此,针对该地区的HPV疫苗,应根据其突变情况,作相应的修整和改进,才能更好的发挥其对抗宫颈癌的作用。5. 结语与展望人乳头状瘤病毒(HPV)是引起宫颈癌及癌前病变的必要因素,宫颈癌的筛查是降低宫颈癌发病率最经济有效的方法,HPV的检测已是宫颈癌早期筛查的一个重要方面。HPV检测的临床意义不容忽视,许多研究支持将HPV检测与传统细胞学检查相结合,血清HPVDNA可能成为宫颈癌治疗后的病情监测的有效肿瘤标志物。HPV的检测作为宫颈癌的筛查已逐渐向临床推广,但是不同的HPV型别有不同的致病能力,所以发展HPV 基因型的分型越来越重要。HPV疫苗的诞生给宫颈癌的预防和治疗找到了新的途径和新的希望。有理由相信,在不久的将来,随着宫颈癌早期筛查方法的不断革新,宫颈癌疫苗的广泛使用,宫颈癌必将成为人类历史上第一个真正可防可治的恶性肿瘤。参考文献(略)
结语:为避孕科普而写陈继明(重庆医科大学附属第二医院妇产科)经不住你那炽热的目光,我与你共同走向了爱的海洋。然而,那一次的酣畅淋漓,却给我带来无尽的痛与伤。我有些犹豫,更有些彷徨;我曾一度恐惧性爱,更害怕与你深入交往。但我舍不得你的爱,更离不开你那宽厚的肩膀。于是,我四处寻觅,总算找到一扇幸福(性福)的窗。那便是,安全性爱,才更舒爽。其实,安全避孕也简单,一二三点记心上。药环皮埋避孕套,这些方法最有效。安全期内体外射,投机取巧不可靠。性爱的姿势千百种,安全的目标就一样:爱我,请别伤害我。如果爱,安全爱;安全爱,才能放心爱!课堂小测验问题:可靠的避孕方式有哪些?答:药物、上环、皮埋、避孕套;安全期、体外射精不可靠。问题:你会正确使用避孕套了吗?答:总共分5步:1撕,2捏,3套,4拔,5弃。问题:未婚未育的青少年可以上环避孕吗?答:按照新观点,青少年应落实上环等长效可逆避孕措施。知识回顾与展望:关于宫内节育器(IUD)用于青少年避孕观点的演变①1987/1992 ACOG(American College of Obstetricians and Gynecologists,美国妇产科协会)指南:IUD更适合于大龄,已婚,已育女性(不愿意接受绝育手术,没有盆腔炎病史,没有异位妊娠病史,不适合口服避孕药)。②2005年ACOG指南观点:IUD为安全、可靠、长效的避孕方式,所有需要可靠和可逆避孕方式的女性都应该考虑使用IUD。③2007年ACOG指南观点:部分未生育和已生育青少年适合使用IUD。④2014年美国儿科学会青少年避孕指南:长效可逆避孕方式(Long-acting Reversible Contracetion,LARC)应作为青少年避孕的一线选择。LARC包括宫内节育器(IUD)。小结:随着时间的推移,IUD作为长效可逆避孕方式(LARC)在青少年或年轻未生育女性避孕中的地位越来越重要!时代在变,观点也在变!与时俱进,才能求真务实……(注:本文部分内容来源于她健康家幸福科普平台,主要图片来源于网络,本文主要内容曾在2017北京国际服务贸易交易会国际妇幼健康服务发展大会交流,特此说明与致谢!)作者简介陈继明,男,中共党员,重庆医科大学附属第二医院妇产科副主任医师,医学博士。主要从事妇产科临床、教学与科研工作。擅长普通妇科及妇科内分泌疾病的诊治。“中国妇幼保健协会妇科内分泌专业委员会妇科内分泌与肿瘤青年学组委员”、“中国性科学理事会专家委员会委员”、“江苏省预防医学会妇女保健专业委员会妇科内分泌学组成员”、“杏霖妇科内分泌研究院学术部成员/学术审核组组长”、“杏霖妇科内分泌研究院媒体宣传信息员”、“杏霖妇科内分泌研究院优秀科普讲者”、“江苏省/重庆市妇科内分泌群主要负责人或秘书”;《现代药物与临床》杂志编委;《重庆医学》、《中国性科学》、《中国肿瘤外科》等杂志特邀审稿专家。