上海第六人民医院神经内科科普号

2个月前，门诊来了这样一位患者，王女士，今年31岁，从15岁开始来例假时出现头痛，一般都是单侧，跳着痛，比较剧烈，只能休息，会伴有恶心、呕吐、怕光等症状。近几年发作频繁，睡不好、劳累就会发作，每月可以发作好几次。医生诊断为“偏头痛”，吃了很多止痛药物效果不明显。3个月前经朋友介绍，做了发泡试验和经食道心脏超声，证实存在卵圆孔未闭（PFO），做了封堵手术。手术以后头痛奇迹般地好转了，3个月也没有发作。她非常高兴，认为偏头痛就此治愈了，又恢复了平时的工作和生活。然而，好景不长，就诊的一周内再次出现两次发作。她又陷入了苦恼，就来到我的门诊就诊，反复询问“到底需不需要做卵圆孔封堵术？偏头痛怎样才能治好？”这是一个很经典的病例，王女士的问题也是很多偏头痛患者和临床医生所困惑的。今天就来和大家讨论这一有争议的话题——PFO和偏头痛的关系。首先给大家介绍一下什么是卵圆孔。通俗来讲，卵圆孔是长在左右心房房间隔上的小孔，是胚胎时期就存在的心脏血管结构（图1.白色箭头位置），一般情况下会在1岁以内闭合，如果3岁以上仍然没有闭合就称为卵圆孔未闭（PFO）。在人群中会有20%~30%的人存在PFO，但大多数情况下PFO并不会引起临床症状。也就是说，绝大多数人都不会受到PFO的影响。那么，PFO的存在到底会给心脏带来什么样的影响呢？我们都知道，左心房是动脉血，右心房是静脉血，左心房需要更大的压力将动脉血输送到全身各处。如果存在PFO，少部分血液将由左向右分流，也就是左心房的一部分动脉血流向了右心房的静脉血，但此时一般不会对身体产生影响。在某些情况下，比如打喷嚏、高强度运动、咳嗽、憋气等动作，右心房的压力会增大，右心房的静脉血就会少部分分流到左心房再输送到各个器官。而静脉血不含氧气且可能含有微血栓，混合的血液输送到大脑可能引起缺血性脑卒中。静脉血中还含有很多未被代谢的物质如5-羟色胺，5-羟色胺在脑组织浓度过高时会可能会促发偏头痛。值得注意的是，不明原因卒中合并偏头痛患者PFO的发生率高达约80%，偏头痛患者中发生PFO的概率比正常人高3倍，但是目前PFO和偏头痛的关系仍然是不明确的。有些回顾性和病例对照研究提示PFO和偏头痛可能存在某种病理生理上的联系，特别是有先兆的偏头痛。如果经过临床严谨的诊断提示偏头痛是右向左分流导致，通过PFO封堵可能会带来潜在的获益。但是偏头痛的病因十分复杂，可能PFO只是众多因素中的一个，解决PFO并不一定能阻止其他因素诱发偏头痛。国际上有几项有关偏头痛合并PFO是否需要封堵手术的大型临床研究，结果均显示，PFO封堵手术并不能减少偏头痛的发作。也有一些研究表明，PFO封堵可能改善有先兆偏头痛合并脑血管病患者的偏头痛症状，如果经过临床诊断偏头痛是PFO单一致病因素引起的，那么这部分患者将从PFO封堵术中获益。可能有些朋友会问，我身边有偏头痛的病人，做了PFO封堵术头痛就好了，这是为什么呢？当然，PFO为偏头痛发作主要因素的病人，封堵术是有效果的。由于偏头痛和心理因素密切相关，有些病人坚信PFO手术可以治疗偏头痛，手术后紧张焦虑情绪好转，偏头痛发作也相应减轻。同时，有很多病人做了手术之后，生活、饮食都变得比较规律，引起偏头痛的诱因自然就减少了，这种情况多见于刚做完手术的一段时间。就像开头提到的王女士，手术前工作压力大，经常熬夜，做了手术就请假休息了一段时间，自己也比较注意，所以前3个月没有偏头痛发作。但她以为偏头痛已经治愈，又恢复了平时的生活方式，偏头痛就再次发作了。我为她详细讲解了偏头痛和PFO的关系，告知调整生活方式，避免可能的诱发因素，并使用药物预防，后来她的偏头痛控制得比较理想。2024年由中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编委会组织发布的《卵圆孔未闭规范化诊疗中国专家共识》、2021年美国AHS《共识声明：将新型偏头痛疗法纳入临床实践的更新》、2021年法国FHS《成人偏头痛的诊断和治疗指南》、2023年英国SIGN《偏头痛药物治疗指南》，均指出偏头痛患者药物治疗和生活方式干预仍然是主要策略，药物治疗主要分为急性期治疗和预防治疗。那么，什么时候需要做PFO封堵手术呢？一般来说，PFO相关卒中患者，经过评估手术的风险及获益后，建议行PFO封堵术。对于既往无PFO相关卒中的偏头痛患者，PFO封堵术不建议作为偏头痛的常规治疗手段。对于受到偏头痛严重困扰，经过规范化的药物治疗后效果仍然不理想，且经过临床医师判断封堵带来的获益大于风险时可以采取PFO封堵治疗偏头痛。

血脂是血液中胆固醇、甘油三酯和类脂等的总称。血脂异常通常指血浆中胆固醇和（或）甘油三酯升高，俗称高脂血症。血脂异常通常没有临床症状，但如果不能良好控制，会对我们的身体健康产生很大的危害，可谓“隐形杀手”。有很多人拿到血脂检查报告，看到上面没有箭头，就认为血脂正常，不用特殊处理，这是不可取的。那么，我们的血脂究竟控制在多少合适呢？下面就来简单说一下。我们血脂检测主要应该关注以下4个指标，即总胆固醇（CHO）、甘油三酯（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。其中HDL-C是“好”胆固醇，其水平升高可阻止血管阻塞，而另外三个指标，特别是LDL-C与动脉粥样硬化密切相关（图1）。正常血管覆盖着完整的内皮，在一些不良因素（如高血压、糖尿病、吸烟等）作用下内皮受损，这时LDL-C趁虚而入，穿过内皮进入血管壁内，并在血管壁内持续蓄积，形成动脉粥样硬化斑块，斑块破裂、血栓形成，最终导致血管阻塞，引起动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。ASCVD主要包括急性冠脉综合征、心肌梗死的病史、稳定或不稳定型心绞痛、冠状动脉血管重建术、动脉粥样硬化源性的卒中或短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病或血管重建术等多种严重的疾病。在ASCVD的预防中，控制血脂是非常重要的一环。那么，血脂水平控制在多少合适呢？不能仅凭化验单上的箭头判断血脂是否达标，要根据危险分层不同来制定血脂的目标值。《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》指出，目前最新的危险分层分为超高危、极高危、高危、低危/中危四档。其中ASCVD患者肯定为极高危或超高危。如果合并以下情况，包括复发性ASCVD事件、冠状动脉多支血管病变、1年内急性冠脉综合征、心、脑或周围血管床动脉粥样硬化性血管病、LDL-C≥4.9mmol/L、糖尿病等任意一项或以上时，即为超高危患者，这时LDL-C需要控制在1.4mmol/L以下或较基线水平降低幅度≥50%。而极高危患者LDL-C需要控制在1.8mmol/L以下或较基线水平降低幅度≥50%（图2，图3）。

步态障碍，是神经系统疾病中很常见的症状之一，也是致残的重要原因。由于病因复杂多样、患者所处病程阶段不同，想要明显改善步态，实际上是一项非常具有挑战性的任务。各种神经系统疾病，如中风、创伤性脑损伤、脑肿瘤、代谢性疾病、免疫性疾病、感染、遗传性疾病等，都可以损害皮质脊髓束下行运动通路，导致一系列特征性的体征和症状，包括：特定肌群肌肉张力过高、肢体活动能力下降、腱反射亢进、病理征阳性，统称“上运动神经元（UMN）综合征”，常导致步态障碍，导致残疾、生活质量下降。慢性上运动神经元损害的患者，常因以下三种病因导致步态障碍：（1）踝关节和跗骨关节周围肌肉力量、长度和活动不平衡，导致足内翻足或马蹄足；（2）小腿肌肉无力；（3）下肢近端肌肉张力过高。遗传性痉挛性截瘫（HSP）是这其中的典型代表疾病。步态障碍，也是病友们最常出现的致残性合并症，容易发生跌倒及相关损伤。但是我们需要知道，在步态障碍的发生和发展过程中，下肢骨关节一直持续的发生着一系列变化，久而久之，将造成足部功能异常、形态的改变。HSP最常见的足畸形有：马蹄足、高弓内翻足、爪状趾、跟腱挛缩。每当我们谈到如何才能改善患者步态时，主要考虑两大发面：足畸形种类、相应治疗方法和治疗时机。今天我们先来了解HSP常见的足畸形都有哪些。1、马蹄足（talipesequinus）又称“马蹄内翻足”，是脚和脚踝的畸形，在这种状态下，脚通常固定在一种足尖指向下方的状态，这使得足背最高点难以置于小腿前方，形成一种用脚趾或前脚掌着地行走的姿势，而不是用全脚掌着地的方式行走。马蹄足可发生于单脚或双脚，不同人严重程度不同，但毫无疑问都会影响行走能力，引起行走不适感。2、高弓足（pescavus）又称“弓形足”，足弓异常抬高，导致行走或站立时足跟和足趾后方衬垫区承受过大压力，因此在足趾后方的前脚掌部很容易出现胼胝（即磨出的老茧）。这类患者会有行走不稳、难以找到合脚的鞋子、脚和脚踝受伤风险增加。3、爪状趾（clawtoe）又称“锤状趾”（hammertoes），脚弓异常升高者很可能同时存在爪状趾问题。脚趾的第一个（近节趾间）关节向上，第二个（远节趾间）关节向下弯曲，如同爪子一般。可发生在一个或多个脚趾上，是由足部小肌肉力量失衡、神经损伤所致。4、跟腱挛缩跟腱是连接小腿肌肉和跟骨的组织韧带。跟腱挛缩，是指跟腱的缩短和异常收紧。将导致脚踝的灵活性受限，使脚很难完全伸展开来，不能正常行走。参考文献:1.HaynesKB,WimberlyRL,VanPeltJM,JoCH,RiccioAI,DelgadoMR.ToeWalking:ANeurologicalPerspectiveAfterReferralFromPediatricOrthopaedicSurgeons.JPediatrOrthop.2018Mar;38(3):152-156.2.NonnekesJ,KeijsersN,WitteveenA,GeurtsA.ImprovedGaitCapacityafterBilateralAchillesTendonLengtheningforIrreduciblePesEquinusDuetoHereditarySpasticParaplegia:aCaseReport.JRehabilMedClinCommun.2021May6;4:1000059.3.ShribmanS,ReidE,CrosbyAH,HouldenH,WarnerTT.Hereditaryspasticparaplegia:fromdiagnosistoemergingtherapeuticapproaches.LancetNeurol.2019Dec;18(12):1136-1146.doi:10.1016/S1474-4422(19)30235-2.Epub2019Jul31.PMID:31377012.NonnekesJ,BendaN,vanDuijnhovenH,LemF,KeijsersN,LouwerensJWK,PieterseA,RenzenbrinkB,WeerdesteynV,BuurkeJ,GeurtsACH.ManagementofGaitImpairmentsinChronicUnilateralUpperMotorNeuronLesions:AReview.JAMANeurol.2018Jun1;75(6):751-758.

近半年，越来越多的痉挛性截瘫病友接受了巴氯芬泵（ITB）治疗，很高兴看到他们从最初的治疗阶段，进入到术后康复阶段。今天，我们对术后注意事项、常见问题汇总作答，方便大家查阅。团队组成和工作入正题前，我们先了解MDT团队的构成和职责，有助于大家寻求不同的医疗帮助。上海交通大学医学院附属第六人民医院“神经内科-功能神经外科-康复科”MDT团队：以下症状，显著改善：痉挛步态，坐姿，睡眠障碍，过度出汗，慢性痉挛性疼痛，括约肌功能障碍等的改善，最直观和显著。以下症状，将在远期逐渐改善： A.  有效预防和缓解肌肉、骨骼畸形和挛缩，增强活动能力，保持相对良好姿势。以更好的骨-关节-肌肉功能状态，配合后续康复。 B.  通常起病至少1年以上才考虑该方法。但痉挛严重进展快速者，经评估后也可酌情尽早采用。可减少并发症、改善整体功能、减轻护理负担。 C.  ITB对脊柱侧弯改善不明显虽然，未经ITB治疗的患者随疾病进展也会出现脊柱侧弯。但是，已经出现脊柱侧弯者，行ITB泵植入后，由于椎旁肌张力降低，可能加快脊柱侧弯进展。也有研究者持不同意见：脊柱侧弯可通过骨科治疗（如内固定系统）进行干预，同时考虑到ITB可以减少髋内收肌痉挛、骨盆倾斜和髋关节脱位，从而可能获得延缓脊柱侧弯进展、减轻会阴护理负担等好处。对于合并脊柱侧弯者，应多学科会诊综合考虑、权衡患者远期获益。可能出现，头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐等，绝大多数都是暂时性的。通过调整剂量，最大限度减少不良反应，常可缓解。具体的效果和不良反应，都总结下来见下表，截图收藏方便查阅！术后，绝大多数患者感受到双腿张力明显松驰下来。由于肌肉的紧张感突然下降，而肌肉力量、骨关节功能还不能马上适应，会出现行走和站立不稳（腿软）的情况。通过术后精确调节药物至合适剂量，正确的康复训练，是改善整体运动能力必不可少的一环，促进肌肉力量调整，帮助姿势稳定、动作协调性恢复。参考资料DuraskiSA.IntrathecalBaclofenTherapyandtheRoleoftheRehabilitationNurse.RehabilNurs.2023Jul-Aug01;48(4):137-139.ChoSR.IntrathecalBaclofenTherapy:ProsandCons.AnnRehabilMed.2023Feb;47(1):1-3.DietzN,WagersS,HarkemaSJ,D'AmicoJM.IntrathecalandOralBaclofenUseinAdultsWithSpinalCordInjury:ASystematicReviewofEfficacyinSpasticityReduction,FunctionalChanges,Dosing,andAdverseEvents.ArchPhysMedRehabil.2023Jan;104(1):119-131.SaulinoM,AndersonDJ,DobleJ,FaridR,GulF,KonradP,BosterAL.BestPracticesforIntrathecalBaclofenTherapy:Troubleshooting.Neuromodulation.2016Aug;19(6):632-41.BhimaniR.Intrathecalbaclofentherapyinadultsandguidelineforclinicalnursingcare.RehabilNurs.2008May-Jun;33(3):110-6.BakerKW,TannB,MutluA,Gaebler-SpiraD.Improvementsinchildrenwithcerebralpalsyfollowingintrathecalbaclofen:useoftheRehabilitationInstituteofChicagoCareandComfortCaregiverQuestionnaire(RICCareQ).JChildNeurol.2014Mar;29(3):312-7.

在上篇中，我从两个病例入手，介绍的前庭阵发症的定义、流行病学、临床表现及辅助检查。接下来我们看一下这种疾病如何诊断。从1994年第一个诊断标准问世，到2008年的修正，再到最新的2016年巴拉尼协会（BáránySociety）诊断标准，反应了人们对前庭阵发症认识的不断深入。很多眩晕症都是依靠症状来诊断，前庭阵发症也不例外，并且包括确定和可能的前庭阵发症。确定的前庭阵发症（需满足每一条）：A.至少10次旋转或非旋转性眩晕发作B.持续时间<1分钟C.特定病人刻板样表现D.对卡马西平或奥卡西平治疗有反应E.不能归于其他诊断可能的前庭阵发症（需满足每一条）：A.至少5次旋转或非旋转性眩晕发作B.持续时间<5分钟C.自发性发生或由某些头部运动诱发D.特定病人刻板样表现E.不能归于其他诊断可以看到，这两个标准中在发作次数、持续时间及诱发因素方面有区别。很重要的是，确诊前庭阵发症必须有明确的药物治疗效果，也就是说，初诊患者只能是可能的前庭阵发症。这个诊断标准虽然相对比较简单，但不要忘记最后一条，必须排除其它诊断才能确诊。因为和前庭阵发症相似的疾病有很多，需要逐一鉴别才能确诊。根据指南推荐以及我的临床经验，总结出需要与前庭阵发症相鉴别的疾病：良性阵发性位置性眩晕（耳石症）、椎基底动脉TIA、脑干中风或脱髓鞘后出现的阵发性眩晕、具有前庭先兆的癫痫、旋转性椎动脉闭塞综合征、惊恐发作、外淋巴瘘和上半规管裂综合征、前庭性偏头痛、直立性低血压等。这些疾病也是我在临床上考虑前庭阵发症时所需要着重排除的疾病。根据诊断标准，治疗前庭阵发症的首选药物是卡马西平或奥卡西平，由于目前对这个疾病的研究有限，药物的最佳剂量和疗程并无定论。根据有限的研究结果和临床经验，两种药物均为小剂量应用，卡马西平200-800mg/d，奥卡西平300-900mg/d，疗程可能需要数月至数年，根据症状缓解程度决定。如果对两种药物不耐受或出现不良反应，可以使用其它药物替代，包括加巴喷丁、拉考沙胺、巴氯芬等。既然前庭阵发症的发病机制为血管神经交互压迫，那么微血管减压手术理论上是可行的，临床中也有治疗成功案例，但还没有大规模研究。目前药物治疗仍为首选，手术仅适用于对药物有反应，但不耐受或出现不良反应的患者。回到上篇中的两个病例，经过详细问诊，对照诊断标准，在首次门诊中均诊断为可能的前庭阵发症。第一例行MRTA结果如图。两例均给予奥卡西平治疗，起始量300mg/d，服用两周后加量至600mg/d，治疗后发作次数均明显减少，第一例2周后，第二例4周后发作停止。持续治疗3个月，眩晕未复发，逐渐减药。因为奥卡西平治疗有效，所以可以确诊为前庭阵发症，且预后良好。最后，总结一下。前庭阵发症大多在安静时发作，没有征兆，也可以在体位运动时发作，所以一定要明确发作时的状态，以便与耳石症区分。其特点为短暂性、反复性、刻板性，也就是说同一个人发作形式大多相同。而且有些患者可以表现为站立不稳，需要注意。结合诊断标准，病史询问是核心，能否明确诊断必须问清楚患者的发作情况。笔者在看门诊时通常要花大部分时间在病史询问上，只有全面了解病情才可以做出正确判断，避免误诊和漏诊，特别是还有多个眩晕类型合并的情况。作为患者也可以在就诊前做好准备，详细可参照我之前的文章《头晕/眩晕看不好？可能是没有做好就诊前的功课》。MRTA检查并非必需，仅做辅助，千万不要以MRTA检查结果来做确诊依据。笔者就曾遇到因MRTA阳性而误诊为前庭阵发症，行微血管减压术，术后症状并未改善的情况。确诊前庭阵发症必须有诊断性治疗。最后，需要注意，前庭阵发症是一种少见病，诊断时需要慎重，必须详细排除其它疾病，避免误诊和泛化。 我的门诊时间：头晕头痛专病门诊，每周六上午，上海市第六人民医院（宜山路600号），门诊5楼7号诊室。 欢迎大家扫码关注我的好大夫网上工作站，可以门诊预约、网上咨询、电话咨询、浏览科普文章等。 

阿尔茨海默病是发生在老年期及老年前期，以β淀粉样蛋白沉积为病理基础，临床上以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年痴呆最常见的病因。它好比“脑海中的橡皮擦”，使患者慢慢失去记忆力，并逐渐丧失学习、社会交往和日常生活能力，最终生活不能自理。随着老龄化的进展，阿尔茨海默病的发病率逐年升高，给患者、家庭和社会都带来沉重负担。事实上，阿尔茨海默病是一个相当漫长的过程。现有的检测手段已经可以在临床前期，即早期认知功能正常阶段识别阿尔茨海默病。随着病程的进展，逐渐演变为轻度认知障碍、轻、中、重度痴呆。早期的干预尤为重要，可以延缓病情进展。而发展到痴呆阶段，除了对认知、情绪等症状的治疗外，家庭护理也非常重要。可以说，阿尔茨海默病是一个家庭的战斗，家庭护理是否到位，对于疾病的控制以及患者的生活质量的提高至关重要。日常生活护理进食：阿尔茨海默病病人应以低脂、低盐、易消化饮食为宜，应定时进餐饮水，鼓励与他人共同进餐。注意食物的温度，防止烫伤、呛咳、窒息。同时注意多吃蔬菜和水果，防止便秘。睡眠：阿尔茨海默病病人应养成良好、规律的作息习惯，晚上按时睡觉，早上按时起床。病人若夜间醒来，照顾者应陪伴病人一段时间，尽力安慰、劝其再次入睡。为了避免昼夜颠倒，尽量减少其白天睡眠时间，并鼓励其多进行一些体力活动。穿衣：阿尔茨海默病病人应选择简单、纽扣较少的衣服。照顾者可将衣服按穿着顺序依次摆好，耐心向病人讲解穿衣步骤，必要时给予示范，然后鼓励病人自行穿衣。梳洗和沐浴：帮助病人养成规律梳洗、沐浴的习惯。向病人讲解、示范梳洗的步骤和方法，鼓励病人自己梳洗。定期协助、陪伴病人沐浴，特别注意防止病人烫伤、滑倒或发生其他意外。排泄：由于阿尔茨海默病病人认知能力逐渐减退，照顾者应定时提醒病人排尿、排便，特别是在外出前、临睡时及夜间。如果病人将大小便排在裤内，应及时帮助其清洁、更换，一定不要责备、讽刺病人，以免伤其自尊。确保病人的安全防止跌倒：照顾者应特别注重病人的衣着和居室设施、环境等。病人衣服应合体，特别裤子不宜过长。居室地面应保持干燥，并经过防滑处理。室内照明应充足，特别是病人床头应备有照明设备，以便病人夜间活动。防止走失：照顾者一方面不要让病人单独外出，安装特别门锁，使病人不易独自出门；另一方面，照顾者应在陪伴病人外出时，为病人戴上写有自己姓名、住址、亲属联系电话的卡片，以便万一走失后有助于寻找。防止意外：病人家属、照顾者应将家中可致伤的器具、药物等妥善放置，以免病人发生意外。家庭认知功能训练保持环境的熟识度：尽量减少居住环境的变化，如少搬家、少变换家具的位置或更新家具等，保证病人居住环境的稳定、规律，使病人熟悉环境，避免因环境变化而引起不安。强化病人的时间感：将挂历、时钟挂在居室显著的地方，以增加病人的时间感。增强病人的识别能力：将居室不同房间加上鲜明标识，以强化病人识别方向、事物的能力。学习和记忆训练：可以让病人回忆最近来访的亲戚或朋友姓名、回忆看过的电视内容、背诵诗歌和谜语等。通过卡片、场景、游戏等让病人进行记忆训练。综上，阿尔茨海默病需要综合管理，家庭护理是其中非常重要的一环。照护者应该意识到，未来的照顾工作会越来越艰难，需要做好长期护理的准备。做好家庭护理，有助于帮助病人保持健康、熟悉的日常生活，提升生活质量。（图片来自于网络）

肌肉痉挛，是由上运动神经元损伤，从而引起下运动神经元兴奋-抑制冲动间失衡，从而导致肌肉不自主过度激活。   巴氯芬（Baclofen）是抑制性递质 γ-氨基丁酸的衍生物，是一种作用于中枢的骨骼肌松弛剂，通过刺激GABA受体，从而抑制兴奋性氨基酸谷氨酸和天门冬氨酸释放，抑制脊髓内的单突触反射和多突触反射。用于缓解神经系统疾病所致严重肌肉痉挛、疼痛性痉挛、括约肌痉挛等。(1)感染性、退行性、外伤性、肿瘤或原因不明的脊髓病变所致痉挛，如：各种原因所致的痉挛性截瘫（如遗传性痉挛性截瘫HSP，横贯性脊髓炎、脊髓空洞症、外伤性截瘫等）、多发性硬化所致骨骼肌痉挛、脊髓压迫、脊髓肿瘤和运动神经元病等(2)脑源性肌痉挛，如：由脑瘫、脑卒中、脑部肿瘤、退行性脑病、脑炎脑膜炎、颅脑外伤引起的肌痉挛(3)括约肌痉挛所致的尿潴留    由于鞘内巴氯芬泵的有效性和安全性，1992年被美国FDA批准作为严重脊髓源性痉挛的基础疗法。   2022年6月起，全植入式鞘内灌注泵正式归入上海甲类医保，这无疑将减轻更多家庭的经济负担。目前，上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科和功能神经外科MDT团队，已经全面开展巴氯芬泵治疗痉挛性截瘫、脑瘫等疾病治疗（包括测试） 。最近很多病友前来咨询鞘内巴氯芬泵的相关问题，针对大家最关心的几大热点问题，整理如下：(1) 什么是巴氯芬泵？巴氯芬泵，采用鞘内药物灌注系统（IDDS），体积约一枚“小月饼”大小，通过在患者体内植入可程控灌注泵，将精准剂量药物输入蛛网膜下腔，直接作用于脑脊髓液和脊髓，需远低于传统口服给药剂量，即可达到药物有效浓度，显著减少药物副作用和代谢浪费。(2) 哪些患者更适合鞘内巴氯芬泵？（A）对口服药不耐受；（B）无法控制的严重慢性痉挛；（C）痉挛干扰多块肌肉或肌群功能，严重影响患者舒适度、主动或被动功能；（D）对改善行走和步态有更高需求；（E）口服药物带来损害认知的副作用；（F）希望获得更好的生活质量，更好配合康复治疗。(3) 鞘内巴氯芬泵有哪些优势？(A) 直接灌注：将药物泵至鞘内脑脊液中，避免通过血脑屏障；(B) 剂量较低：远低于口服、静脉等全身给药剂量，降低全身性副作用，也减少耐药性；(C) 起效迅速：药物在1-2分钟内到达；(D) 全植入式：无外部管路，感染发生率低；(E) 操作简单：患者可自己一键式给药；(F) 护理容易：不影响患者日常活动；(G)1.5T和3.0T核磁兼容：不影响核磁共振检查和后续治疗。(4)鞘内泵的手术方式？属于微创外科手术，在脊柱中预埋一根给药导管，在腹部安装“储药仓库”的泵体即可，手术约2小时完成。(5)植入巴氯芬泵花费多少？是否可以医保报销？2022年起,鞘内泵正式纳入上海市甲类医保，12万元耗材费可全额医保支付。除了耗材可以医保支付外，泵内药物需要患者自费购买。外地病人，可办理异地医保备案，也可享受上海医保相关政策。(6) 鞘内泵手术需要住院多长时间？术前3天住院完善必要的术前评估，进行巴氯芬腰穿测试。如测试有效，安排手术。术后1-2周，待伤口愈合，将药物剂量调至稳定和有效水平后，即可出院。(7) 鞘内泵的使用期限？如何续药？根据流速不同，鞘内泵泵体可使用6-7年。受药物体温下储存的有效性限制，每6个月需联系主治医生到手术医院加药。加药时，只需一根细针透过皮肤穿入泵体，半小时可操作完成。(8) 术后有哪些注意事项？(A)每6个月随访续药，换药日期请牢记。巴氯芬停药可能出现严重戒断反应，务必保证按时随访，不失访。(B)剂量调试：实施预约制调试，请提前至少1天联系您的主治医生或工程师，到医院进行调试。

遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP）是一组具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病，以下肢进行性痉挛为最主要的临床特点。在临床实践中，如何对该疾病进行诊断和鉴别诊断，进一步在种类繁多的致病基因中进行HSP分型诊断，具有一定挑战性。随着基因检测技术不断发展，一方面新致病基因不断被克隆或重新定位，另一方面如何合理利用遗传分析辅助鉴别诊断和分型诊断，需进一步规范基因检测技术的应用策略。本文对HSP的临床特点、基因分型、诊断与鉴别诊断等进行综述。遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP或简称SPG）是一组具有高度临床和遗传异质性的单基因遗传性神经系统退行性疾病，以皮质脊髓束长度依赖性轴突变性为主要病理特征，表现为双侧皮质脊髓束的轴索变性和（或）脱髓鞘改变，且以胸段病变最为显著[1-2]。1880年Strümpell报道了首例HSP，而后Lorrain对该病的临床特点进行了更详细的描述，因此该病又称为Strümpell-Lorrain病[3-5]。HSP的临床诊断主要依据：进行性双下肢痉挛无力的核心临床表现；有阳性家族史（阴性不能排除）；双下肢锥体束征，包括双下肢腱反射亢进、踝阵挛和髌阵挛阳性、巴宾斯基征阳性；排除其他疾病[6]。HSP有多种分类方式。①根据临床特点，可将HSP的表型初步归为单纯型和复杂型两大类：“单纯型”仅有运动功能障碍，以双下肢进行性痉挛无力、僵硬、步态异常为核心特点，还可能存在尿便障碍、深感觉障碍和弓形足等；“复杂型”不仅具有上述特点，还可叠加其他神经系统或非神经系统异常症状，包括智力发育迟滞、构音障碍、吞咽障碍、癫痫发作、共济失调、周围神经病变、震颤、听觉障碍、白内障、视神经萎缩、色素性视网膜病变、皮肤病、胼胝体萎缩、脑白质病变和小脑萎缩等[7-8]。②根据发病年龄，可分为早发型（＜35岁，Ⅰ型）和晚发型（≥35岁，Ⅱ型）[1]。③根据遗传方式，可分为常染色体显性遗传（autosomaldominant，AD）、常染色体隐性遗传（autosomalrecessive，AR）、X连锁遗传（X-linkedinheritance，XL）和线粒体遗传，此外，散发病例约占总体的13%~40%[9]。HSP亚型是根据发现的先后顺序依次编号命名的。不同亚型之间在发病年龄、病程进展、致残程度以及是否合并其他功能障碍等方面存在异质性[10]。某些亚型由于具有相似的发病机制，可能具有相似的表型特点[11]。除HSP以外，还有其他神经系统疾病也具有下肢肌张力增高、步态异常等特点，需与HSP鉴别诊断。随着基因检测技术的不断发展和广泛应用，越来越多HSP患者得到明确的分型诊断，某些极罕见亚型获得了更多的报道。诸多新致病基因被克隆或重新定位，也为疾病的诊断、治疗和机制研究提供更多线索。即便如此，仍然有30%~50%的HSP患者尚未得到明确的分子诊断[12]。因此，如何合理利用遗传分析方法辅助鉴别诊断和分型诊断，需进一步规范基因检测技术的应用策略。本文对HSP的临床特点、基因分型、诊断与鉴别诊断等进行综述。HSP多起病隐匿，以进行性加重的双下肢痉挛无力、步态异常为核心临床特点，可起病于婴儿期、儿童期、青春期和成年期等不同年龄段，患病率为0.1/10万~9.6/10万[13]。儿童早期起病者，可表现为运动里程碑发育迟滞，因而易误诊为脑瘫[9]。由于常存在下肢肌肉痉挛、肌力减退、肌张力高、关节挛缩或足畸形等，大部分病程中-后期的患者可能需要借助于矫形器、拐杖、轮椅等工具行动[14]。通过生存分析模型预测（Kaplan–Meieranalysis），分别处于病程第10年、20年、30年和40年的患者在日常生活中依赖轮椅的占比分别为5%、12%、18%和29%[15]。最终，约13%的患者可能完全丧失行动能力而常年卧床[14]。单纯型HSP患者寿命多不受影响，但HSP总体致残性极高[1]。AD-HSP多表现为单纯型，而AR-HSP以复杂型为主。此外，不少亚型兼有单纯型和复杂型特征，如SPG2/3A/4/5/6/7/10/16/18/27/30/31/35/45/48/76/77/80等型。SPG3A是最常见的儿童期起病的HSP亚型，SPG4和SPG7以晚发型为主[12]，而SPG19/25/27/33几乎均为成年期起病。部分复杂型HSP可表现为独特的临床综合征，如SPG1的典型特征可总结为“CRASH”——胼胝体发育不良（callosalagenesis）、精神发育迟滞（mentalretardation）、拇指内收（adductedthumbs）、痉挛性截瘫（spasticparaplegia）和脑积水（hydrocephalus）[16]；SPG17和SPG20则以HSP伴显著远端肌萎缩为特点，分别称为Silver综合征和Troyer综合征[5,10]；SPG21又称Mast综合征（HSP伴早老性痴呆），多于疾病后期出现明显认知功能障碍[17]；SPG22表现为Allan-Herndon-Dudley综合征（HSP伴甲状腺功能异常），即精神运动发育迟滞、构音障碍、手足徐动症、癫痫发作以及共济失调等，严重者无发音及行走能力[5,18]。在影像学上，薄胼胝体是AR-HSP常见的特征之一，以胼胝体压部最为显著，常见于SPG9/11/15/21/32/35等[2]。SPG11和SPG15常见“山猫耳”征，即T2和FLAIR上侧脑室前角白质（小钳区）高信号，如“山猫耳尖”的一簇毛发[19]；脑白质病变常见于SPG5/7/11/15/20/35等，其中50%的复杂型SPG5病例可见非特异性白质改变[20]；小脑萎缩常见于SPG7/15/35/39/49等，其中39%~95%的SPG7患者可见小脑萎缩，以小脑蚓部为主[21-22]；铁沉积可见于SPG35和SPG50，主要累及基底节区[23]；脊髓萎缩常见于SPG4/5/11/39等，且SPG4脊髓灰质萎缩程度与病程呈正相关[24]。目前已定位103个与HSP相关的遗传学位点，已明确的致病基因共计90个。其中AD-HSP包括19种亚型（表1），AR-HSP包括57种亚型（表2），兼有AD和AR两种遗传方式者包括5种亚型（表3），XL-HSP包括5种亚型（表4），线粒体遗传及其他尚未分型者共有17种亚型（表5）。AD-HSP患病率为0.5/10万~5.5/10万[25]，最常见的亚型依次为SPG4、SPG3A、SPG31和SPG10。其中，SPG4的不完全外显率约为5%~10%，因此散发者并不少见，该型发病年龄呈双峰分布，即10岁之前和30~50岁发病最为常见[26]。部分患者伴有智能障碍、癫痫发作以及共济失调等症状。SPG3A是儿童期起病的HSP中最常见类型[27]。SPG31的起病年龄也类似于SPG4呈现双峰分布的特点，少数患者合并有远端肌萎缩、小脑性共济失调以及痴呆等症状[28]。SPG10最初被认为是婴儿期发病的单纯型HSP，亦有成年期起病者[29]，部分病例可以合并周围神经病变、帕金森样症状、Silver综合征以及小脑性共济失调等[30]。AR-HSP患病率为0.3/10万~5.3/10万，不同人群的发病率差异显著[25]。欧洲人群最常见的三种亚型依次为SPG11、SPG15和SPG5[25]，中国人群以SPG11、SPG35和SPG5最为常见[20,31]。SPG11和SPG15是合并薄胼胝体HSP（hereditaryspasticparaplegiawiththincorpuscallosum，HSP-TCC）的常见亚型[32]。部分SPG11患者早期就可以出现广泛的认知功能障碍，可能早于运动症状出现[33]，其他常见合并症状包括构音障碍、共济失调、视神经萎缩、左旋多巴反应性帕金森症状以及癫痫发作[32,34]。SPG15可合并色素性黄斑病变，又称Kjellin综合征，此外还可能出现认知功能障碍、震颤麻痹、小脑体征和拇指内收等表现[5,35]。视力受累的其他亚型包括SPG5/7/11/35等[2]。SPG35患者中构音障碍和智能障碍发生率相对较高[36]。复杂型SPG5多合并共济失调和视神经萎缩[37]。兼有AD和AR两种遗传方式的HSP亚型包括SPG3A/7/9/30/72。绝大多数SPG7患者为晚发型，表型异质性较大，即使在相同家系内的不同患者之间，临床表现也可能不尽相同；共济失调在此型较为突出，还可合并构音障碍、周围神经病变和严重的智力障碍等[38]。HSP临床诊断主要依据患者的临床表现（双下肢痉挛、无力和步态异常），以及起病年龄、起病方式、既往病史、家族史等，神经系统体格检查多提示双下肢腱反射亢进、踝阵挛和髌阵挛阳性、巴宾斯基征阳性。进一步需排除继发因素所致慢性脊髓病变，如多发性硬化、脊髓空洞症、脊髓压迫症（脊髓型颈椎病、寰枢椎半脱位、脊柱畸形、星形细胞瘤、室管膜瘤、脊柱肿瘤）、脊髓外伤、脊髓缺血性血管病（纤维软骨栓塞、硬脑膜动静脉畸形等）、中枢神经系统感染（HTLV-1、HIV、梅毒等）、微量元素或营养素缺乏（铜、维生素B12等）、辐射性脊髓病、中毒（铅、山黧豆）等（图1）。还应注意其他遗传性疾病也可能表现为相似的临床表型，如脑白质营养不良、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化症、成人葡聚糖体疾病、精氨酸血症、多巴反应性肌张力障碍以及生物素酶缺乏症等[9]。由于HSP与多种遗传性疾病具有表型和基因型的重叠，加上该病的亚型众多，分型诊断需进行基因检测。二代测序（nextgenerationsequencing，NGS）是目前临床应用最广泛的基因检测技术，包括靶向测序（targetedsequencing，TS）、全外显子测序（wholeexomesequencing，WES）和全基因组测序（wholegenomesequencing，WGS）。靶向测序（如HSP-panel）通过探针杂交技术，将基因组特定区域抓取下来进行测序，覆盖靶向多种已知基因，相对节省测序成本，但不能提示panel以外其他基因突变的情况。WES可以对人类核基因组约两万个已知基因的外显子及侧翼序列进行捕获富集和分析，由于WES所需样本量和成本低于WGS，而分析覆盖范围远高于panel，因而近年来得到广泛的应用。一代测序（Sanger）多用于指定基因检测或已知位点的测序验证，通常用于NGS回报阳性结果后的家系共分离验证步骤。值得注意的是，NGS的局限性在于对大片段基因突变的检出率较低，如染色体结构变异、拷贝数变异（copynumbervariation，CNV），进一步可应用针对性的比较基因组杂交（array-basedcomparativegenomichybridization,aCGH）、单核苷酸多态性微阵列分析（SNParray）或多重连接探针扩增法（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）分析。已有研究报道，SPG3A/4/11/31等亚型可由相应基因的大片段缺失或重复导致疾病[28,39]，因此，临床实践中常见将MLPA与WES技术相结合使用、互为补充的情况。此外，DNA序列中某些特定三核苷酸串联重复拷贝数增加，即动态突变，可通过Southernblot杂交、重复引物PCR技术、毛细管电泳等方法进行检测。对于上述方法均阴性的案例，可进一步考虑WGS或三代测序等技术，用于探索部分内含子深处或未知基因的多核苷酸动态突变等情况。三代测序也被称为“长读长测序”，因其读长可达2~10kb，对于动态突变检测十分有利，但由于成本较高以及分析储存数据难度较大，目前仍处于技术发展期。综上，HSP具有高度遗传及临床异质性，基因检测是分型诊断的金标准。了解HSP的基因型-表型相关性，有助于临床选择合适的基因检测手段。虽然，我们对各种亚型的致病机制研究程度不一，随着越来越多的新致病基因被克隆或重新定位，将有助于我们全面了解HSP的概貌，为基因治疗和靶向药物开发提供有力线索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遗传性痉挛性截瘫（HSP）患者，由于下肢肌张力高、肢体僵硬，加上走路不稳，很容易跌倒。特殊时期，有哪些是在家里就能完成的康复锻炼？这是许多病友关心的问题。今天小编就带你理一理HSP患者可以居家完成的锻炼，既能缓解身体不适，又能安全有效防止受伤。康复锻炼种类千千万，不恰当的锻炼方法，不仅不能达到康复的目的，反而会造成关节、肌肉的二次损伤。我们推荐以下方法供病友们参考，大家可以结合实际情况，选择适合自己的方法，进行适度锻炼。01.保暖和热敷保暖气温骤降或寒冷环境会加重患者的肢体僵硬，因此日常生活中应注意保暖。热敷另外，还可以采用下肢局部热敷疗法：坐在舒服的椅子或沙发上，向家用热水袋中灌注45℃左右的热水，用具有一定保温效果的厚毛巾包裹固定在小腿的前、后，局部热敷30分钟。该方法可以缓解肌肉紧张、促进血液循环、减轻肢体僵硬、提高关节灵活度。02.拉伸练习进行适当的肌肉拉伸训练，是患者能够自我完成的最重要的物理疗法之一。但应当掌握正确的拉伸方法。毛巾小腿拉伸练习坐在地面的瑜伽垫上，两腿水平放在身体前侧，将一侧腿伸直，用毛巾经前脚掌环绕足底，双手握住毛巾两端，双手用力拉毛巾，使踝关节背伸（钩脚），并维持姿势不动，保持15-30秒，再换另一侧腿练习。每组3次，每天3组，注意保持膝关节伸直。站立位腓肠肌牵拉练习面对墙壁站立，手臂抬高与肩同宽，身体前倾，手掌撑住墙面，一侧腿呈弓步，另一侧腿在后绷直，注意脚跟不离地，感觉小腿后方有牵拉感，保持姿势不动15-30秒，再换另一侧腿练习。每组3次，每天3组。另外，在进行其他运动之前和之后，也应进行拉伸运动，以防止肌肉拉伤、酸痛和受伤。03.功率自行车功率自行车运动可以在室内完成。在不给臀部、膝盖和脚额外施加压力的情况下，达到锻炼目的，可以随着肌力和肌张力的变化调整自行车的速度和阻力。在完成热身运动后，每天可进行20-30分钟的锻炼，应按个人承受能力决定锻炼时长和强度。注意：HSP病友对于姿势平衡控制不佳，在选择功率自行车时，要注意甄别，选择类似图中所示的、能帮助保持姿势稳定的种类。使用过程中，应在具有保护措施下进行。友情提醒适度锻炼，量力而行；如有需要，及时就医。参考文献：1.DentonAL,HoughAD,FreemanJA,MarsdenJF.Effectsofsuperficialheatingandinsulationonwalkingspeedinpeoplewithhereditaryandspontaneousspasticparaparesis:Arandomisedcrossoverstudy.AnnPhysRehabilMed.2018Mar;61(2):72-77.2.deNietM,deBotST,vandeWarrenburgBP,WeerdesteynV,GeurtsAC.Functionaleffectsofbotulinumtoxintype-Atreatmentandsubsequentstretchingofspasticcalfmuscles:astudyinpatientswithhereditaryspasticparaplegia.JRehabilMed.2015Feb;47(2):147-53.3.AsirJohnSamueletal.PhysicaltherapyinterventionsforthepatientwithHereditarySpasticParaparesis–Anexploratorycasereports.InternationalJournalofPhysiotherapyandResearch,2013(3):110-13.4.BellofattoM,DeMicheleG,IovinoA,FillaAandSantorelliFM.ManagementofHereditarySpasticParaplegia:ASystematicReviewoftheLiterature.Front.Neurol.2019.10:3.

1: 服用力如太期间需要监测哪些指标? A:服用力如太的最初3个月，建议每月检测ALT，在第一年每3个月检测 1次，以后每年一次。在发生ALT升高的患者，需进行更为频繁的ALT检测。 2: 服用力如太期间发生ALT升高该怎么办? A:肝功能异常多发生于服用力如太的前三个月，通常为一过性。且当治疗继续时，其水平在2至6个月内恢复至低于正常上限2倍。在临床试验中ALT升 高超过正常范围上限5倍的患者中止治疗后，ALT水平在2~4个月内恢复至正 常范围上限2倍以下。 3: 力如太有哪些少见但严重的不良反应? A:服用力如太过程中，有很小的可能会发生中性粒细胞减少和间质性肺炎，如出现相关症状如发热、干咳和/或呼吸困难，应行血液学和胸片检查。大部分报告的病例中，停药和对症治疗后，症状消除。 4: 肝功能不全的患者是否能服用力如太? A:力如太应慎用于有肝功能异常史，或血清转氨酶(ALT/AST)升至正常上限3倍、胆红素和/或γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平轻度增高的患者。肝功能检测的基线增高(特别是胆红素升高)须禁止力如太的使用。 5: 肾功能不全的患者是否能服用力如太? A:在中度或重度慢性肾功能不全(肌酐清除率在10-50ml/min)的患者和 健康志愿者单次口服50mg力如太给药后，其药代动力学参数无显著差异。 但不推荐用于肾功能损害的患者，因为在此人群尚未进行重复给药的研究。 6: 高龄患者是否能服用力如太? A:在老年人(>70岁)中力如太多次口服给药(50毫克每天两次治疗)的 药代动力学参数不受影响。根据302研究，老年患者对力如太耐受性良好。 7: 妊娠或哺乳时是否能服用力如太? A:这一问题，目前尚无资料。因为妊娠期、哺乳期患者未包括在上述临床研究中，故无法得到确切信息，所以在妊娠期及哺乳期应尽量避免服用力如太。 8: 儿童是否可以服用力如太? A:在儿童中不推荐使用本品，因为力如太应用于儿童或青少年中的有关神经变性作用的有效性及安全性尚未确立。 9: 药物过量怎么办? A:在孤立病例曾观察到神经和精神症状，急性中毒性脑病伴木僵、昏迷，以及高铁血红蛋白血症。在过量病例，进行对症和支持治疗。采用亚甲蓝治疗后可迅速逆转重度高铁血红蛋白血症。 10: 力如太和国产力如太的区别是什么? A:力如太经过最严格验证的研发过程，耗时15年，耗资一亿五千万美元， 效果经过数个大规模临床试验数据验证(4个I级研究)。国产仿制药未经过大规模临床试验，仅完成生物等效性研究，但健康受试者与患者的生理状态存在差异，生物等效性=?临床等效性。力如太具有先进的生产工艺，符合中国、美国和欧洲GMP标准，在全球58个国家和地区上市。国产仿制药仅符合中国GMP标准，仅在中国大陆有售。 11: 力如太性价比如何?普通家庭是否推荐使用? A:力如太每年的治疗费用不到5万元，和其他一些恶性疾病(如肿瘤，白血病， 类风湿关节炎等)治疗费用相比，不算很高。很多患者在服用力如太后无法感知效果，但多项临床研究证实力如太确实可以有效的延长患者气管切开的时间，延长患者生命。中国ALS患者发病年龄早，平均49.8岁，正值壮年，治疗意愿强烈。力如太是目前国内外唯一推荐对因治疗ALS的药物。国际上两项大型的临床试验(216&301研究)都是多国多中心共同参与完成的。现在许多正在进行的临床药物试验也都拿力如太做对照或联合力如太治疗(如马赛替尼等)，但目前都未获得FDA批准。 12: 服用力如太出现腹泻如何处理? A:少数患者服药初期确实可出现轻度腹泻，建议继续服药观察几天，一般几天就可以耐受。 13: 服用力如太出现头晕，需要停药观察吗? A:不需要停药，会影响疗效，观察头晕是否是其他药物或者因素导致。 14: 如果家庭成员中有一个或几个人已经被诊断为 ALS，但本人尚未被证实有家族性ALS/MND的基因突变，是否应该服用力如太? A:力如太可用于已诊断为ALS的患者，但目前尚无资料显示力如太对ALS有预防效果，可以建议患者定期到医院随诊，密切观察可能出现的疾病症状。 15: 吞咽困难或者留置胃管患者是否能服用力如太? A:对于实在吞咽困难的患者，可将药片碾碎与食物混合服下。可将药物溶于水、食物，通过注射器或胃管应用于胃造瘘术后的患者。一般情况下不建议碾碎服用，剂量可能因碾碎而造成不足。 16: 服用力如太前后是否需要监测肝功能? A:服用力如太前应检查肝功能，如有异常不建议使用力如太。服用力如太的最初3个月，建议每月检测ALT，在第一年每3个月检测1次，以后每年一次。在发生ALT升高的患者，需进行更为频繁的ALT检测。 17: 除片剂外，力如太有无其它剂型? A:没有，力如太只有片剂，56片/盒。 18: 力如太的有效期是多长时间?应如何保存? A:36个月，10-30度避光保存。