郑大一附院结直肠肛门外科科普号

NO.1必须要记住的1、正常心电图：不用说了，它有可能是把那几个波和导联都斩一段下来，每一个波给你3个周期，分成几行给你看，要注意。2、左心室肥大：只要看V5大于5格，也是上下纵的5格。3、右心室肥大：只要看V1大于2格，是上下纵的2格。4、心房颤动：所有的P--P，Q--Q，R--R，S--S，T--T都没规律，也就是乱七八糟。5、窦性心动过缓：每个心动周期都大于5个格(是左右横的格)。6、窦性心动过速：每个心动周期都小于3个格(是左右的格)。7、房性期前收缩：前面几个正常的波，接着一个波提前(注意：这个波的pQRSt形状是正常的，只是提前罢了)，接下去又是正常的波。8、室性期前收缩：前面几个正常的波，接着一个波提前的宽大畸形的QRS波群(注意：这时候R波变宽)，接下去又是正常的波。9、典型心肌缺血：V456的ST段下移。10、急性心肌梗死：Q波增宽+ST段弓背向上抬高，注意：前壁看V123456；后壁看Ⅱ、Ⅲ、aVF。NO.2心电图图示讲解1、正常心电图2、窦性心动过速3、窦性心动过缓4、房性期前收缩---特点：各个波形正常，但是节律不一致。5、室性期前收缩---特点：出现宽大畸形的QRS波，T波与主波方向相反。6、阵发性室上性心动过速---特点：与窦性心动过速有点相似，但是频律更快一些，在150-250次/分之间。在电视节目中反映抢救危重病人时常常用此图来衬托紧张的气氛。7、阵发性室性心动过速---特点：没有正常波形，可见宽大畸形的QRS波及深的T波，有点像拉开的弹簧一样一圈一圈的。8、房颤---特点：P波消失，代之以大小不等、形状各异的f波。9、房扑---特点：P波消失，代之以大小、形状相同的F波。10、II度I型房室传导阻滞---特点：P-R间期逐渐延长，至QRS波发生一次脱落，周而复始出现。11、II度II型房室传导阻滞---特点：P-R间期固定不变，QRS波自动发生一次脱落，周而复始出现。12、III度房室传导阻滞---特点：各个波形正常，但P波的节律与QRS波的节律没有联系，各自维持自己的节律。此图P波130次/分；QRS波只有42次/分。13、左、右心室肥厚---特点：心电图对右心肥大的诊断敏感性较差。通常以QRS波群电压增高为标准。14、典型心肌缺血---特点：ST段水平形或下斜形压低大于0.1mv或抬高0.3mv。15、急性心肌梗死---特点：早期：首先T波高大，ST段抬高与高耸直立T波相连。急性期：出现异常Q波，ST段弓背向上抬高，高耸直立T波开始降低并倒置。近期：ST段基本恢复至等电位线，T波由倒置逐渐变浅。陈旧期：ST-T恢复正常，残留坏死Q波。NO.3各波形态改变对应的意义一、-P波增宽，见于：二尖瓣狭窄或关闭不全；冠心病；高血压；急性左心衰；房内传导阻滞；心房梗死。二、-P波增高，见于：肺源性心脏病；横位心；高血压、冠心病；二尖瓣病变；交界性心律。三、-P波形态变化，见于：房性心律游走；多源性房性早搏（房早）或房性心动过速（房速）；房性并行心律合并房性融合波；双重心房心律等。四、-P-R间期改变，见于：Ⅰ度房室传导阻滞；心肌炎；迷走张力增高；房性早搏（房早）；交界性心律；不完全性干扰性房室脱节、Ⅱ度Ⅰ型房室传导阻滞。五、-P-R段偏移，见于：心房梗死；心房复极波明显，可使P-R段压低。六、-P-R段不等，见于：完全性干扰性房室脱节；Ⅱ度Ⅰ型房室传导阻滞。七、-QRS波高电压，见于：左、右心室肥大；左、右束支传导阻滞；预激综合征；室内差异性传导；室性早搏（室早）、室性逸搏、室性融合波等。八、-QSR波低电压，见于：心包积液、胸腔积液；肥胖、肺气肿；水、电解质和代谢紊乱；心力衰竭（心衰）；心肌炎、心肌病、冠心病。九、-QSR波宽大畸形，见于：束支传导阻滞；预激综合征；室早；心室肥大；高血钾；心肌炎、心肌病；室内差异性传导。十、-QSR波形态变化，见于：多源或多形性室早；房早或房性心室颤动（房颤）伴室内差异性传导；早搏与融合波并存；室性心动过速（室速）或室性并行心律；间歇性预激综合征。十一、-Q波变异，见于：左束支传导阻滞；高度顺钟向转位；心肌梗死（心梗）；心肌病；室间隔肥厚；右心室肥大；预激综合征。十二、-ST段压低，见于：心肌供血不足；急性非Q波型心梗；束支传导阻滞；预激综合征；心肌病；低钾血症；洋地黄作用；心室肥大。十三、-ST段抬高，见于：急性心梗；急性心包炎；早期复极综合征；室壁瘤（持续抬高＞3～6个月）；变异性心绞痛。十四、-ST段延长或缩短，见于：低血钙（ST段延长）；高血钙、心动过速（ST段缩短）。十五、-T波低平或倒置，见于：心肌梗死；心肌缺血；心肌炎、心肌病；心包炎；低血钾、药物（乙胺碘呋酮、奎尼丁）；自主神经功能紊乱；预激综合征；心室肥大；束支传导阻滞、脑血管意外等。十六、-T波高耸，见于：急性心梗超急性期；高钾血症；早期复极综合征；脑血管意外；急性心包炎。十七、-TP融合，见于：心动过速；房性早搏。十八、-Q-T间期延长，见于：Q-T间期延长综合征；脑血管意外；低钾血症；低钙血症；心肌炎、心肌病；室内传导阻滞；酸中毒、低镁血症；奎尼丁、乙胺碘呋酮等药物。十九、-Q-T间期缩短，见于：使用洋地黄过程中；高钾血症或高钙血症；心动过速。二十、-u波倒置，见于：心肌缺血；高血压、心肌病；主动脉瓣关闭不全、高钾血症；心肌梗死早期。二十一、-u波增高，见于：低钾血症、高钙血症、低镁血症；冠脉供血不足；药物（奎尼丁、洋地黄、乙胺碘呋酮等）、左心室肥厚、脑血管意外等。先天性心脏病、甲状腺功能亢进、低钾血症、交感张力增高、深吸气、运动等也可见P波增高；间歇性心房内传导阻滞。二十二、-P波低平（振幅＜0.05mv），见于：高钾血症；甲状腺功能低下；心包积液、胸腔积液、肺气肿、气胸。二十三、-P波消失，见于：窦性停搏、Ⅲ度房室传导阻滞；窦-室传导；房颤或房扑；交界性早搏或交界性心律；阵发性室速等。二十四、-P波倒置，见于：右位心；左心房心律。二十五、-电轴左偏，见于：左前分支阻滞；完全性左束支阻滞；下壁心梗；肺气肿；B型预激综合征；高钾血症。二十六、-电轴右偏，见于：左后分支阻滞；右束支阻滞；右心室肥大；A型预激综合征；前侧壁心梗；垂位心脏。

患者痔疮出院后往往不知所措，难以自行护理，现结合我科经验，总结几条指导意见，仅供参考： 混合痔术后指导 1.首先要坐浴，坐浴时机：每次排便后或肛门疼痛难忍时，采用坐浴盆加温热水，15分钟到半小时，可缓解肛门疼痛症状，坐浴可加入少量硼酸，一天可坐浴2–3次。可网上购买坐浴盆如下图。 2.坐浴后，棉签或纱布蘸干伤口周围水渍和残留分泌物或粪便后肛门可涂抹痔疮凝胶. 3.口服迈之灵消除水肿。 4.若出现少量渗血则不必惊慌，纱布轻压即可止血，若出现大量出血则及时联系医生. 5.患者若小便难以排出或非常困难，可热毛巾敷下腹部膀胱处，或淋浴喷头对下腹部进行淋浴，若肛门部疼痛则可坐浴.如仍然难以排小便，则及时就诊导尿。

近两周我们团队为多位低位直肠癌患者进行超低位保肛手术，目前均在康复中，有的已经达到出院标准，患者实现了肿瘤的根治的同时也实现了保肛的目的，可谓是皆大欢喜。那么低位直肠癌如何实现保肛呢，本篇从两方面谈一谈低位直肠癌保肛问题。第一方面是技术保障，低位保肛手术需要主刀医师充分游离直肠系膜部分甚至游离至括约肌间隙，本周五两例手术患者即是如此，这两例均是男性困难骨盆患者，最终成功保肛。这需要高清的腹腔镜系统以及多年配合成熟的外科团队来实现。第二方面是术前新辅助治疗，很多患者一开始其实并不符合保肛要求，强行保肛手术会为病人带来高复发风险，患者并不能从手术中获益，比如上周我们完成的一例患者，患者初始诊断局部晚期，肿瘤直接侵犯右后方肛提肌，初始保肛几无希望，我们为患者指定了术前的新辅助放化疗方案，患者接受治疗后肿瘤明显退缩，最终实现了肿瘤根治➕保肛双重目的，术后恢复很顺利。下图是治疗前mri和手术标本，肿瘤接近消失。所以对于术前局部分期较晚或者位置过低的直肠癌患者，术前新辅助治疗是必须也是必要的。但是低位直肠癌保肛往往也会给患者带来一些问题：比如吻合口位置过低，吻合口瘘的风险较高，另外肛门功能差等等，所以低位直肠癌也不能盲目选择保肛还是要在专科医师指导下进行治疗。

来我院就诊的痔疮患者，往往痔疮脱出或出血较重，坎顿痔疮占了不小的比例，我科目前采用pph联合外痔外剥内扎手术,往往能取得不错效果.下图为今天手术图片，外痔采用线形外剥内扎，创面小，术后恢复快，肛门皮肤留取皮桥较多，往往不会引起肛门狭窄。来院就诊可直接好大夫网站预约就诊。

很多病友一看诊断是肠癌肝转移就慌了，其实呢不必惊慌，对于肠癌肝转移，我们团队积累了丰富的诊疗经验，特别肝脏转移瘤负荷大数目多，经过转化治疗往往能使肿瘤退缩，然后再接受手术治疗，这样就能使患者生存时间大大延长。下面第一张图是今年ASCOGI大会上的一篇研究，即便是具有高复发风险的肠癌肝转移患者，经过转化治疗也能取得较好生存获益。第二张图是我们近期治疗的一位患者，左边是治疗前肝转移瘤11cm，右边是治疗后肝转移瘤仅仅4cm，我们给她成功进行了手术治疗，目前顺利康复，所以说很多肠癌肝转移的患者经过规范化的治疗很多是能够达到无瘤状态甚至治愈的。

微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）是指由于错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白缺失（deficient MMR，dMMR）导致微卫星序列（通常由1-6个核苷酸为单位的串联重复DNA序列）复制错误不能被修复，当错误累积到一定程度即形成微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）。目前在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）诊疗中已常规开展微卫星稳定性检测，但其对CRC的临床指导意义部分尚存在争议。以下我们将提出并回答十个结直肠癌与微卫星不稳定的临床问题，以期能引发一些思考并提供临床参考建议。01哪些结直肠癌需要进行MSI/MMR检测?目前越来越多的证据显示无论家族史和发病年龄，对CRC患者进行林奇综合症（Lynch Syndrome，LS）的筛查有助于发现更多的LS患者，而MSI/MMR检测是筛查的重要手段；对于II期CRC预后、高危II期辅助治疗的选择，以及IV期CRC免疫治疗均有明确的指导作用。虽然微卫星状态对III期CRC的价值尚存在争议，但氟尿嘧啶单药辅助化疗不获益的结论对不能耐受含铂方案的患者仍有重要提示价值。因此，美国NCCN指南及美国胃肠病协会均建议对所有CRC无论年龄及分期，都应该进行MSI/MMR检测。02如何选择MSI/MMR的检测方法？目前检测微卫星状态的方法主要有三种，包括免疫组化（immunohistochemistry，IHC）、聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）以及二代测序（next-generation sequence，NGS）。（1） PCR采用PCR方法比较肿瘤组织和正常组织DNA中重复核苷酸序列长度是最早确立检测CRC微卫星状态的分子手段，也是MSI检测的金标准。目前最常用的Bethesda标准由2个单核苷酸重复序列（BAT-25和BAT-26）和3种二核苷酸重复序列（D5S346，D2S123和D17S250）构成。就Bethesda标准而言，五个位点中出现2个或以上的不稳定（Pentaplex panel出现3个及以上或更大panel中存在≥30%的重复不稳定序列）为MSI-H，存在1个位点（或更大panel中10-30%的重复不稳定序列）为微卫星低度不稳定（microsatellite instability-low，MSI-L），而无不稳定位点（或更大panel中＜10%重复序列）则为微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）。既往研究表明MSI-L与MSS肿瘤生物学特点没有明显的差异，所以临床中通常将MSI-L与MSS归为一组微卫星稳定。虽然PCR是“金标准”，但由于不能提供准确的突变基因、实验周期较长等特点一定程度上限制了其临床的使用。（2）IHC免疫组化以其简便快捷的优势成为目前最常用的检测方式，通过使用相应抗体检测四种常见错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）在细胞核内表达的情况，明确是否存在错配修复功能缺陷。存在1种或以上蛋白表达阴性即为dMMR，相当于MSI-H；否则为错配修复蛋白完整（proficient MMR，pMMR），相当于MSI-L/MSS。IHC检测的MMR经过严格质控后可以达到与PCR检测90-95%以上的一致率。另约有5-11%的MSI-H CRC其四个错配修复蛋白可以完整表达，其原因包括错配修复基因一些少见的错义突变(多为MLH1和MSH6基因）虽然影响其蛋白功能，而蛋白翻译和抗原性正常，仍能被抗体所识别，IHC检测实为“假阳性”；此外，由于错配修复系统的蛋白存在功能重叠（PMS2和PMS1、MSH6和MSH3），因此虽然蛋白表达缺失，IHC表现为dMMR，而PCR却显示MSS。免疫组化检测本身也存在主观性，且受检测抗体质量、检测过程（固定、染色）等因素影响，导致各中心的检测准确率高低不一。（3）NGS随着高通量测序技术在肿瘤领域的深入发展，NGS也开始应用于MSI检测。对于CRC而言，同时进行MSI和RAS、RAF等靶向基因检测可以减少组织样本需求量。此外，检测肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）、胚系基因，并发现PCR不能测出的体细胞杂合性缺失突变以及其他基因结构突变导致dMMR，也是NGS的优势。目前基于NGS检测MSI状态主要有两种方式，其一是通过全外显子测序检测TMB估测MSI状态，TMB高与MSI-H显著相关。另一种方式是通过选择一组位点的reads数目分布直接评估微卫星不稳定的程度(MSIsensor、mSINGS)。上述方法都证实了其对MSI状态评估的准确性，甚至部分方法经过了免疫治疗临床试验的验证。来自浙江大学一项研究业已证实，相较于传统PCR检测，NGS-MSI（MSI-ColonCore）一致性高达99%。但目前NGS检测MSI尚缺乏统一的标准，对检测平台的仪器、技术和生信分析能力有着更高的要求，昂贵的测序费用也是临床医生必须考虑的问题。因此，三种检测方法从临床需求来说，我们通常首选IHC或PCR检测；如果某些患者IHC或PCR检测提示为pMMR/MSS，但具有发病年龄早（小于50岁）、强烈的肿瘤家族史、右半黏液腺/印戒细胞癌、对常规化疗原发耐药等特殊情况，可考虑行NGS复核其微卫星状态避免漏诊。03同一肿瘤存在MSI/MMR的异质性吗?虽然MSI被认为是CRC发生的早期事件，异质性小，但MSI作为免疫治疗疗效的预测指标，对帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗的客观缓解率（objective response rate, ORR）通常小于50%（28-52%），反映了该类肿瘤确实存在异质性可能。目前已有CRC中原发灶肿瘤内MSI异质性的个案报道，但似乎对免疫治疗没有明显影响，该结论可能还需大样本研究进一步证实。原发灶和转移灶MSI的异质性数据也比较有限，大部分小样本研究均得到在肝、肺、远处淋巴结的转移灶与原发灶较一致率较高（92-100%），而腹膜及卵巢与原发灶一致率较低（75-78%、0%，分别）。但另一项回顾性分析40例肠癌肝转移标本，原发灶与肝转移灶一致率为85%（34/40）。2018年ASCO公布的一项研究显示，331例CRC患者，23例dMMR原发灶患者中26.1%转移灶检出pMMR，而308例pMMR原发灶中，3.6%转移灶检出dMMR，研究认为CRC原发灶与转移灶MMR状态存在差异。总体来说，原发灶瘤内和原发灶与转移灶的MSI一致性比较高，通常对一处进行微卫星状态评估即可。但对于术后较长时间后才复发转移或经过多线多疗程治疗后的患者，如果情况允许，也可考虑再次活检评估微卫星状态。04液体活检可以在MSI/MMR检测中运用吗？通过NGS检测外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的MSI（MSI from blood, bMSI）已逐渐崭露头角，这为晚期肿瘤患者标本取材困难或不足提供了新的解决办法。在一项大样本（n=1145，近800例为CRC）对比循环DNA与组织DNA检测MSI的研究中，相较于组织MSI，bMSI达到98.4%的一致率和95%的准确率。另一个2019年在ASCO-GI公布的bMSISEA方法（NGS）通过ctDNA检测了87例CRC样本（43例MSI-H和44例MSS），当血浆ctDNA含量>0.4%时，检测灵敏度可达94.1%，准确性达97.7%；当血浆ctDNA含量>1%时，准确性可达到100%。此外，由北京肿瘤医院消化内科沈琳教授牵头的bMSI在以消化系统为主的多中心临床疗效验证队列研究（IMPACT研究）业已进入数据分析阶段，结果值得期待。因此，对于肿瘤负荷大，ctDNA含量较高，而组织标本取材困难时，液体活检检测可考虑作为一种替代方法。05高危II期MSI-H/dMMR结直肠癌是否应该行辅助化疗？II期CRC中，MSI-H/dMMR发生率约15%，是明确的独立良好预后指标；氟尿嘧啶单药在II期MSI-H/dMMR辅助化疗不能获益。无高危因素的II期MSI-H/dMMR CRC建议观察，但对于高危II期CRC辅助化疗，MSI-H/dMMR预测作用仍存在争议。一项结肠癌大样本MSI-H/dMMR研究（n=433）亚组分析显示高危II期的MSI-H/dMMR患者（n=149），氟尿嘧啶联合奥沙利铂相较于单纯手术治疗有提高无疾病生存期（disease-free survival，DFS）的趋势（HR=0.13，P=0.06），而氟尿嘧啶与单纯手术治疗比较无显著DFS差异（HR=0.85， P=0.83）。另一项基于公共数据库的II期结肠癌（n=3851）回顾性分析同样证实在具有高危因素的MSI-H/dMMR患者（n=1906）中，无论单药（HR 0.38，P=0.006）或联合化疗(HR 0.58，P=0.02)，均能延长总生存时间（overall survival，OS）。但也有研究认为即使在复发风险最高的pT4组中，MSI-H/dMMR患者单纯手术、单药及联合化疗对预后无显著性差异（P=0.691）。鉴于II期MSI-H/dMMR辅助治疗的数据多来自于回顾性研究的亚组分析，且样本量有限，仍需要前瞻性研究进一步证实。目前NCCN指南建议高危II期MSI-H/dMMR单纯观察,而CSCO指南建议行联合化疗。总的来说，在免疫辅助治疗时代来临前，根据现有证据我们强烈推荐对高危II期MSI-H/dMMR患者进行个体化的治疗决策。对于老年、体质偏弱或担心化疗相关不良反应的患者，可以选择定期观察随访；而对于包含多个高危因素、相对年轻且治疗积极的患者，在充分沟通获益和风险后，我们倾向可以考虑行3个月联合方案辅助化疗。06MSI/MMR状态对III期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗？III期CRC中，MSI-H/dMMR约占10%，这一分期患者微卫星状态的预后及预测作用均存在争议。部分研究认为III期MSI-H/dMMR仍是预后良好的因素，也有数据显示MMR状态在III期结肠癌中与预后无关。结合CRC的异质性，单一的标志物较难准确判断预后。近年来提出的以II-III期结肠癌为基础的结直肠癌共识分子分型（consensus molecular subtype，CMS）评分，其中MSI-H、BRAF突变等被归类于CMS1型（免疫型），该型在III期CRC中预后较其他亚型更好。但MSI和BRAF对于III期CRC与预后所占权重仍无定论，就目前的证据来说，在接受FOLFOX方案辅助化疗的患者中，MSS/BRAF突变型预后最差，MSI-H/BRAF野生型预后相对更好，而MSI-H/BRAF突变和MSS/BRAF野生型预后居中。此外，KRAS和左右半因素也应纳入协助判断。同时，2019年ESMO报道的一项研究显示术后ctDNA监测可以识别III期肠癌高复发人群，综合多个因素的预测模型或许是未来预后、预测疗效探索方向。就其预测作用而言，大部分研究支持氟尿嘧啶单药对MSI-H/dMMR结肠癌辅助治疗不获益的结论同样适用于III期的患者。而奥沙利铂在错配修复蛋白缺失情况下不影响其与DNA形成的螯合物发挥抗肿瘤作用。目前几个大型辅助治疗研究的汇总分析均显示在接受奥沙利铂为基础的联合方案辅助化疗的III期CRC中，MSI-H/dMMR仍是一个预后良好的因素，且结合MSI-H/dMMR III期患者3年内仍有近30-50%复发的可能性，因此目前仍建议这部分患者行术后标准的联合辅助化疗。辅助免疫治疗尽管没有证据，目前正在进行的一项III期随机对照研究（NCT02912559），拟入组700例III期MSI-H/dMMR结肠癌，试验组接受6个月FOLFOX联合Atezolizumab后使用Atezolizumab维持6个月，以DFS作为主要终点，该项研究预计在2020年12月完成。对于局部分期非常晚的MSI-H/dMMR CRC患者（尤其是ctDNA阳性）是否是辅助免疫治疗最能获益的人群，我们期待其结果的公布。07MSI-H/dMMR结直肠癌是否应该行新辅助免疫治疗？对于新辅助治疗领域，FOxTROT研究对结肠癌患者进行6周FOLFOX±帕尼单抗新辅助化疗，术后病理显示dMMR患者肿瘤退缩反应明显差于pMMR患者（P<0.001），因此不推荐常规行新辅助化疗，但肿瘤最大程度退缩的时间、最佳化疗周期以及对dMMR合适的化疗药物需要进一步探索。此外，NICHE研究使用Nivolumab（3mg/kg，d1，d15）联合小剂量Ipilimumab（1mg/kg，d1）作为新辅助方案治疗I-III期结肠癌的初步结果显示，患者在治疗后6周内接受手术，其中dMMR患者（n=7），57%（4/7）达到病理完全缓解，余下患者（3/7）残留癌细胞比例均≤2%。该项研究结果为新辅助免疫治疗提供了证据，但是否能转化为生存获益还需等待下一步的研究数据。同时，免疫治疗的不良反应也是是否行新辅助免疫治疗必须考量的因素。虽然免疫治疗单药3级以上不良反应发生率多<3%，致死性不良反应概率也较低（0.3-1.3%），但双免疫治疗时不良反应会明显增加。考虑到可切除MSI-H/dMMR CRC整体预后较好，是否还需行新辅助免疫治疗一定要慎重评估。因此，我们推荐在多学科指导下，对于局部分期晚（如T4b）、肿瘤负荷大且需要联合脏器切除或者中低位直肠癌涉及保肛或肛周切缘阳性问题的MSI-H/dMMR患者，可以考虑尝试新辅助免疫单药治疗甚至联合免疫治疗。08MSI/MMR状态对IV期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗？（1）预后评估在转移性结直肠癌（metastatic CRC，mCRC）中，MSI-H/dMMR被认为可能是预后不良的指标，免疫检查点（PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的表达抵消了免疫浸润对生存的积极影响可能是潜在的机制。但该结论也仍然存在争议，如CALGB/SWOG 80405研究认为，MSI-H/dMMR并不是IV期CRC的不良预后因素。（2）化疗疗效预测意义两个早期小样本研究认为5-FU对mCRC治疗有效，但该结论并未得到后续研究的支持。一个多中心回顾性分析得到MSI-H/dMMR mCRC接受一线氟尿嘧啶单药有效率仅14%，因此5-FU对MSI-H/dMMR的mCRC可能是疗效不佳的。奥沙利铂与伊立替康对MSI-H/dMMR mCRC的疗效是目前另一个争议点。伊立替康为基础方案一线治疗MSI-H/dMMR mCRC回顾性研究亚组分析显示，患者反应率为72%；而奥沙利铂为基础的治疗反应率仅22-33%。由于数据来自于不同研究的亚组分析，病例数有限，可比性较差。但如前文所述FOxTROT研究显示FOLFOX方案新辅助化疗的dMMR患者术后病理肿瘤退缩反应明显差于pMMR患者，因此该结果提示dMMR患者对奥沙利铂治疗反应相对不敏感。另外，一项多中心回顾性研究纳入284例MSI-H/dMMR CRC患者，FU为基础、奥沙利铂为基础以及伊立替康为基础的方案并未显示出对中位PFS（3.9月、4.4月和3.0月，P=0.20）和OS（17.9月、16.8月和23.9月，P=0.14）的统计学差异，但似乎伊立替康相对更有优势。（3）靶向治疗疗效预测意义就靶向治疗而言，目前mCRC批准使用的表皮因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制剂和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂，据研究显示：MSI-H/dMMR肿瘤启动子甲基化引起EGFR配体减少，使EGFR抑制剂疗效降低；贝伐珠单抗可以通过抑制血管生成、血管正常化减少免疫抑制细胞，增强免疫反应，故贝伐珠单抗疗效可能优于西妥昔单抗。CALGB/SWOG 80405研究一线FOLFOX联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗mCRC，分析显示MSI-H/dMMR亚组中FOLFOX联合贝伐珠单抗优于联合西妥昔单抗（中位OS 30个月 vs 11.9个月），印证了上述结论。此外，虽然靶向药物在辅助治疗研究中为阴性结果，NASBP C-08研究亚组分析得到II-III期CRC MSI-H患者FOLFOX+贝伐珠单抗优于化疗组。有限的研究的亚组分析显示VEGF抑制剂对MSI-H/dMMR肿瘤可能有一定应用前景。（4）免疫治疗疗效预测意义MSI-H/dMMR是包括CRC在内的泛瘤种免疫治疗疗效预测指标。在KEYNOTE-158纳入27种非CRC的不同部位肿瘤使用帕博丽珠单抗治疗分析得到，子宫内膜癌疗效最佳（ORR 57.1%，中位PFS 25.7个月），胰腺相对较差（ORR 18.2%，中位PFS 2.1个月），而颅内肿瘤对免疫治疗基本没有反应。同时，单CRC肿瘤对免疫治疗也存在疗效差异，说明MSI-H/dMMR单独作为免疫疗效预测仍未满足临床需求。在MSI-H/dMMR CRC中，涉及免疫调节途径和抗原呈递途径的基因常常发生突变，导致免疫逃逸，这或许是部分MSI-H肿瘤对免疫治疗无效的原因之一。一项纳入22例经免疫治疗的MSI-H的mCRC的研究显示，TMB与ORR和PFS密切相关，所有高TMB患者（TMB＞41Muts/Mb）疾病得到控制、中位PFS尚未达到（中位随访时间超过18个月）；而低TMB者（TMB ＜37 Muts/Mb）疾病控制率（disease control rate，DCR）仅33.3%、中位PFS仅2个月，联合MSI与其他指标预测免疫反应可能更具有前景。目前NCCN指南建议二线及以上或不能耐受强烈治疗的一线MSI-H/dMMR mCRC进行免疫治疗。在2020年ASCO GI 公布Checkmate-142研究一线使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗MSI-H/dMMR CRC的ORR 达到64%，相较于其二线以上的治疗结果仍有进一步提高（ORR 55%），可见免疫治疗夺取CRC一线治疗领地是必然的趋势。此外，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗（ORR 66%）似乎也是优于单药纳武利尤单抗（ORR 31.1%）或帕博丽珠单抗（ORR 33%）。因此，双免疫治疗也是“未来可期”的一种选择。 09检测不同错配修复基因的胚系突变对林奇综合征携带者有哪些意义？林奇综合征（LS）是与遗传相关的一类疾病，以易患包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等多种肿瘤和发病时间早为特点。LS是CRC致病机制之一，约占全部CRC的2-4%。在LS的致病基因中，MLH1占42%，MSH2约占33%，MSH6占18%，PMS2约占7.5%；此外，位于MSH2上游的EPCAM基因也可通过导致MSH2甲基化进而导致LS，IHC表现为MSH2、MSH6蛋白缺失，比例约1-3%。通常认为，检测到MLH1甲基化可基本排除LS，而在受精卵至胚胎早期阶段由非遗传因素导致的MLH1甲基化，仍可归于LS，并且该类型常常与年轻发病和多原发肿瘤相关，但这种情况极为罕见。LS中不同MMR基因胚系突变导致的CRC终身患病风险也不同，其中MLH1和MSH2为30-74%，MSH6仅10-22%，PMS2为15-20%。LS患者结肠癌切除术后10年内再次出现CRC的概率为16-19%；接受全结肠癌切除术患者较部分切术患者生存期延长，但年龄越大获益越小。因此，对年轻、MLH1/MSH2胚系突变患者建议积极行全结肠切除。而MSH6和PMS2胚系突变是否需更激进地行预防性切除目前还存在争议。此外，CRC患者肠外肿瘤发生风险也明显升高，以子宫内膜癌最为常见，其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等;其中卵巢癌中，由MSH6突变导致的概率高达71%，MLH1和MSH2突变导致的发生率为54%，PMS2为15%，因此建议已生育或40岁以上女性行预防性子宫附件切除术也可能要考虑胚系突变是来源于哪个MMR基因。LS的筛查意义更多在于对其近亲家属患病的及早发现，甚至预防。目前阿司匹林对CRC的预防作用已经大量研究。阿司匹林对照安慰剂可减小LS患者CRC发生率，但阿司匹林具体剂量和治疗持续时间尚有待进一步研究。2019年的AACR年会上公布的一项基于错配修复系统功能缺失导致染色体编码区微卫星序列移码突变的累积而产生移码突变衍生肽（frameshift-mutation-derived peptides，FSPs）新抗原疫苗的I/IIa期研究结果显示：接种肿瘤抗原的Lynch综合征小鼠模型，与未接种Lynch综合征疫苗的小鼠相比，显著降低了肠道肿瘤负荷；与单纯接种相比，联合注射非甾体抗炎药萘普生，显著提高了Lynch综合征小鼠的总体生存率。虽然仅是一项临床前研究，但该研究是开发Lynch综合征患者预防肿瘤疫苗的第一步。10MSI-H/BRAFV600突变结直肠癌的治疗如何选择？BRAFV600E突变在CRC中发生率约5-10%。由于BRAF突变肿瘤与CpG岛甲基化相关，而后者可以引起MLH1启动子的失活，因而BRAFV600E突变和MSI-H/dMMR关系较为密切，且以散发型MSI-H/dMMR CRC为主，仅1.4%出现在LS中，通常对BRAFV600E突变的患者不再建议进一步行胚系突变的检测。研究显示，MSI-H/dMMR mCRC中BRAFV600E约占35-50%，BRAFV600E突变的mCRC中约20-55%为MSI-H/dMMR。BRAFV600E突变CRC肿瘤有较高水平的CD8+肿瘤淋巴细胞浸润，预示着BRAFV600E突变型患者更可能从免疫治疗获益。KEYNOTE-164研究中，帕博丽珠单抗治疗在MSI-H/dMMR CRC的亚组分析显示：BRAFV600E突变组总缓解率达55%(5/9)；而在Checkmate-142研究中，双免疫治疗MSI-H/dMMR mCRC亚组分析显示BRAF突变患者的ORR和DCR达55%（16/29）和79%(23/29)；单纯从数值上比较，较联合BRAFV600E、EGFR和MEK抑制剂的两药或三药靶向治疗更高（靶向治疗ORR 12-26%）。但BRAF突变的靶向治疗研究中未对MSI状态进一步进行亚组分析。在黑色素瘤中，目前建议肿瘤负荷较大的BRAFV600E突变患者先进行BRAFV600E/MEK抑制剂达到快速缩小肿瘤目的，后进行免疫治疗，且基于BRAFV600E抑制剂有增强免疫反应的临床前试验结果，目前靶向联合免疫治疗的研究也在火热进行，并且取得了不错的结果。而靶向治疗在BRAFV600E突变的CRC疗效似乎没有那么出彩，因此对于MSI-H/dMMR伴BRAFV600E突变的CRC患者，我们更倾向于优先选择免疫治疗，进展后考虑多靶点靶向治疗。未来针对这个非常特殊的人群，免疫治疗和靶向治疗的使用先后顺序甚至联合使用都需进一步临床研究探索。综上，MSI-H/dMMR是目前CRC全程管理中的重要指标分子标记物，无论是对患者的遗传筛查、预后和治疗决策的选择均发挥了重要作用，因此建议对所有CRC患者进行微卫星检测。同时，MSI-H/dMMR CRC还存在许多未知和争议，仍需在临床运用中和基础研究中不断探索。

结直肠癌术后2年内复发和转移的发生率约为80%，因此2年以内需要密切复查。10%~20%患者复发转移发生在治疗后3~5年，因此术后3~5年间仅需要6月复查一次即可。手术5年后仅需1年复查一次。结合《卫生部中国结直肠癌诊疗规范(2015)》以及2016年NCCN指南，将结直肠癌术后随访的时间节点及随访内容整理如下说明：高危是指病理报告提示淋巴/血管浸润、分化差等危险因素。无以上高危因素即归属为中危。此外，还需要注意以下几个问题：1.凡是术前因肿瘤梗阻导致未完成全结肠镜检查者，术后3~6月行肠镜检查。临床上结直肠多发癌占6%-8%，如果术前没有完成全结肠镜检查，则对全结肠整体情况把握并不全面，因此有可能漏诊，通过术后早期检查可以尽早发现其他病灶，或者切除息肉预防再发肠癌。2.术后随访胸腹盆腔CT优于胸部X线及腹盆腔部超声检查。结直肠癌术后随访检查的目的是尽早发现是否出现远处转移或局部复发。而胸部X线对肺部小直径占位性病变无法诊断，腹盆腔部超声检查受主观及客观因素影响很多，所以对早期诊断远处转移及局部复发的价值非常有限。2016年NCCN指南中已经没有推荐在结直肠癌术后随访中使用X线及腹盆腔部超声检查。3. 重视体格检查和肛门指诊。通过询问病史可以了解患者术后出现的并发症，以便医生及时处理从而提高患者的生活质量。同样，体检在诊断疾病及治疗并发症中也发挥重要作用。在直肠癌术后进行直肠指诊，不但可以及时发现直肠肿瘤局部复发，还可以处理术后吻合口狭窄等并发症。     低位直肠癌术后行保护性造口的患者尤其要重视术后定期直肠指诊，及时处理术后吻合口狭窄，吻合口狭窄早期处理非常简单，而一旦狭窄加重至完全闭合则处理起来非常困难。

一、复发转移性结直肠癌患者的化疗化疗是晚期结直肠癌患者治疗的基石。研究表明，无论是氟尿嘧啶（5-FU）/卡培他滨单药、还是联合伊立替康或奥沙利铂等药物的联合化疗，都能改善肿瘤患者的预后，且一旦治疗有效，患者大多可获得2~3个月的肿瘤稳定时间[3-6]。短暂停止化疗，一般不会对肿瘤病情发展带来明显而快速的不利影响。因此，对于前期治疗有效的结直肠癌患者来说，无需对不能按时进行化疗赶到过度忧虑。由于疫情结束日期尚无法准确判断，在不具备来医院进行静脉化疗的情况下，长时间的完全终止化疗也并非合理选择，而低强度的药物维持治疗可能是更好的办法[7-8]。因此，在疫情期间，为避免住院、静脉输液等危险因素暴露，建议对于经初始化疗后病情稳定、高龄、肿瘤负荷低的患者，可提前进入维持治疗阶段，维持治疗药物选择以口服化疗药物为主。从患者临床特征分析，肺转移和（或）区域淋巴结转移等患者由于肿瘤负荷相对较小、肿瘤进展速度较慢，更加适合推迟治疗或是接受维持治疗；肝转移、特别是病灶负荷较大的患者，不适合延迟化疗，能否适用于低强度维持治疗需要谨慎评估。从基因分型视角来看，RAS/BRAF野生型患者，肿瘤生物学行为相对较好，适合接受维持治疗，而对于BRAF V600E突变肠癌，由于肿瘤进展速度快，不适合降低治疗强度。从治疗阶段分析，接受一线方案治疗患者，由于一线治疗有效率相对更高，肿瘤控制时间更久，推荐适度延迟治疗或提前进入维持治疗是适合的，而二线甚至三线治疗患者，需要综合评估患者肿瘤负荷、基因状态、进展时间等因素来考量是否可以给予低强度维持治疗或是维持原治疗强度。卡培他滨单药口服是比较适合的维持治疗选择，如暴露风险可控，联合贝伐珠单抗治疗可能延长维持治疗有效时间，对于RAS/BRAF基因野生型患者，西妥昔单抗亦可作为维持用药的选择。对高龄、体力状况差、医院就诊交叉感染风险高的二线或三线治疗患者，也可考虑暂时终止化疗，提前换用瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子靶向药物口服治疗，可能有助于减少患者医院就诊而增加感染的风险[9-10]。对于疫情期间，接受初始化疗后病情尚未获得稳定、肿瘤负荷巨大、临床症状明显、基因分型为BRAF V600E等生物学行为不佳，可能仍然需要接受一定强度的联合治疗的患者，鉴于联合化疗可能导致患者免疫功能降低而增加感染风险，建议化疗期间务必加强对患者的支持治疗及健康宣教，做好严格的个人防护与病区消毒，并对预期可能出现的不良反应给予及时处理及早期干预，特别是化疗后导致的严重粒细胞减少，并密切观察非预期出现的不良反应。一旦患者进入病情稳定期建议立即降低治疗轻度进入维持治疗阶段。我国地缘广阔，异地就医患者比例非常高，在疫情期间，强烈建议患者选择在当地医院继续接受药物治疗，避免异地就医的路途中增加交叉感染的风险。二、根治术后结直肠癌患者的辅助化疗对于根治术后的结直肠癌患者，辅助化疗与否取决于肿瘤分期。尽管指南表明术后辅助化疗能提高患者生存，但不同患者的获益存在差异，特别对于Ⅱ期患者是否需要接受辅助化疗，争议较大[11-12]。目前NCCN指南推荐，Ⅰ期及低危Ⅱ期患者不能从辅助化疗中获益，无需行术后辅助化疗；普危Ⅱ期患者，依据MOSAIC研究，可观察或行卡培他滨/5-FU单药治疗；高危Ⅱ期患者，可行联合化疗、单药化疗或观察；Ⅲ期患者推荐联合化疗[11,13-15]。基于IDEA研究，T1-3N1的低危III期患者与高危II期3个月XELOX辅助化疗组的无病生存期不劣于6个月治疗组，同时即使接受FOLFOX方案化疗，3个月与6个月的治疗疗效差距也并不明显[15]。我们认为，辅助化疗对于肠癌患者来说获益是有限的。在疫情期间，医生没有必要让患者为了并不高的治疗获益而面临来医院就医增加病毒感染暴露的风险。根治术后的结直肠癌患者接受辅助化疗的适应证范围应该减小，治疗强度应该降低。除外风险非常高的T4b或N2以上的患者，其他患者均可考虑仅接受卡培他滨单药辅助化疗；对于已经完成3个月辅助化疗的患者，可终止后续辅助化疗。三、对化疗期间出现发热患者的处理发热是肿瘤患者化疗期间常见的不良反应。一方面，化疗药物的骨髓抑制可能导致伴或不伴感染的发热性中性粒细胞减少；另一方面，肿瘤坏死引起免疫反应，释放内生致热源也可导致体温升高。此外，肿瘤患者化疗时大多带有PICC/CVC/输液港等静脉通路，导管相关血流感染较新冠肺炎更加常见。一旦肿瘤患者在化疗期间出现发热，必须严格遵循疫情期间国家与医院制定的发热处理流程，进行肿瘤发热与感染发热的鉴别诊断，并遵循制度接受排查。四、对化疗期间影像学评估的建议影像学检查对于评估药物治疗疗效、接受局部治疗手段的时机、化疗方案的变更、维持治疗截点的选择都有着重要意义。非疫情期间，影像学检查推荐每6~8周常规进行；但在疫情期间，频繁的影像学检查同样可能增加患者交叉感染的风险，有必要进行调整。建议对治疗后病情稳定，临床症状获得改善、肿瘤标志物检测水平下降、临床综合评估治疗有效的患者，推迟检查时间；而对于病情出现恶化如肿瘤标志物检测水平升高、临床症状加重的患者，或是出现临床急症如梗阻、穿孔、出血等的患者，可能需要综合评估疾病进展以调整治疗方案，则需要立即接受影像学检查。中华胃肠外科杂志,2020,23(3):E004.作者：李彦豪 沈琳 李健

先分享一个病例，我的一位患者入院时已经出现乙状结肠癌伴腹腔转移并有肠梗阻，如果急诊手术可解除梗阻，但我们团队先为期进行了支架置入术，后给与患者行化疗联合靶向治疗，最终肿瘤几乎完全缓解，我们再次为其行根治性手术，做到了将肿瘤一网打尽，目前该患者体内并无肿瘤证据，达到了非常满意的治疗效果。那么晚期肠癌患者如何才能有一个比较好的治疗效果呢，我总结了几条：1.全面的评估：如果连肿瘤分期都没有搞明白就开始治疗，结局必然的不好的，这里全面的评估包括了影像学、病理学、分子生物学等，只有充分了解敌人，才能更好将其一网打尽;2.精准的治疗：肠癌的治疗目前已经到了分子靶向时代甚至免疫时代，每个个体基因状态差异化明显，每位患者使用的方案也不尽相同，上面这位是一名左半结肠癌全RAS野生型的患者，西妥昔单抗效果优于贝伐单抗，我们果断选用了西妥昔单抗，但是在KRAS突变患者中，贝伐单抗效果又优于西妥昔，所以好的疗效必须得有精准的方案，而肠癌中又有百分之5的患者是MSI-H的患者，这部分患者对免疫治疗效果好，甚至能到达根治，这部分就适合采用免疫治疗。3.合适的手术时机：化疗能使肿瘤缩小，但手术确能使肿瘤根除，但手术时机没有选对，患者预后千差万别，我的一位肝转移的患者，就是在恰当的时机选择了手术，目前生存已超过6年，但是这位患者并不是来了就选择了手术而是先进行了转化治疗后进行的手术。4.密切的监测：肿瘤切除了就一定万无一失了吗，术后的疏忽往往导致前功尽弃，目前的手段可以监测到体内微小病灶MRD的存在，早期复发还有挽回机会，肿瘤的治疗往往就一次性机会，没有后悔药，密切监测是长期生存的基石。5.对患者如家人般的关怀：我的患者我一般都会留微信或者电话，虽然这会占用大量休息时间，他们像我的朋友家人一样，朋友家人怎么可能没有微信呢？而我又像他们的私人医生，医生的关怀是他们前进的动力，患者家属经常给我说，只有我对患者说的话他们才相信，其他的谁都不信，有时候医生一个小小的鼓励，就是他们活下去的希望。郑州大学第一附属医院结直肠外科胡晟云竭诚为各位肠癌患者服务！

流质食物流质食物是一种食物呈液体状态、在口腔内能融化为液体，比半流质饮食更易于吞咽和消化无刺激性的食物。流食适用于极度衰弱无力咀嚼食物的重症患者。如高烧，口腔、面颊部及外科手术前后以及急性胃肠炎、食道狭窄等疾病患者。此种膳食只能短期应用，作为过渡期的膳食。因为所供营养素均不足。可用的食物有：稠米汤，藕粉，杏仁茶，过萝麦片粥；蒸蛋羹，蛋花汤，肉汤冲鸡蛋，牛奶冲鸡蛋；各种牛奶及奶制品----奶酪，杏仁豆腐、酸奶、冰淇淋、可可牛奶，牛奶冲藕粉；豆浆、过萝豆汤；菜水，过萝菜汤，西红柿汁；鲜果汁，煮果子水，果茶，果冻；清鸡汤，清肉汤，肝汤等半流质食物半流质饮食是一种介于软饭与流质之间的饮食。它比软饭更易咀嚼和便于消化。纤维质的含量极少，而含有足够的蛋白质和热能。常用的半流质食物有肉松粥、汤面、馄饨、肉末、菜泥、蛋糕、小汤包子等。 孩子发热、口腔疾病、咀嚼困难、胃炎、肠炎等，其消化功能尚不能适应正常饮食，可采用半流质饮食，并应少吃多餐。禁用辛辣刺激性食物，避免过冷或过热的食物。争取做到色、香、味俱佳和食谱多样化。少渣饮食少渣饮食是指选用的食物以少渣为特点。因此，膳食中不用含纤维质多的蔬菜。可以采用豆腐、土豆丝、瘦肉泥、粉丝等，一切辛辣刺激食物应予避免。少渣饮食一般都缺乏维生素C，所以不能长期采用。痢疾、肠炎和伤寒恢复期的小儿或胃肠道手术后恢复期者都应采用少渣饮食。遇肠胀气时，应限制牛乳和豆浆的用量。