滕州市中心人民医院肿瘤综合科科普号

一．定义及流行病学 家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis ，FAP）是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征，其全球发病率为出生婴儿的1/7000~1/10000，属于遗传性大肠癌的一种，约占大肠癌的1%，该病患者息肉多在青少年时才出现，仅少数在幼儿时期就开始生长，婴儿时期无息肉生长，故不属于先天性疾病。过去，此病常常被称为结肠息肉病（Multiple polyposis of the colon）、遗传性结肠息肉病（hereditary polyposis coli）、家族性多发性息肉病（familial multiple polyposis）、结肠家族性息肉病（familial polyposis of the colon FPC）、结肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli），现在考虑到此病有遗传性家族史、腺瘤并不局限在结肠、此病常表现为一组疾病群，故多称为家族性腺瘤性息肉病。FAP对性别影响相等，男女比例为1：1，大部分病例中都显示出高度的常染色体显性遗传，符合孟德尔遗传定律，外显率为70％至95％，散发病例约占1/3，成年的FAP患者都会存在父母的家族史，以及他们的子女有半数会患有FAP，且涉及好几代人。一般认为到40岁时或到了家系中最大患病年龄加上10岁的年龄时，未出现腺瘤者，即使有家族史，也不会再出现腺瘤。该病不存在地区和种族差异性，平均腺瘤发生年龄约为16岁，发生大肠癌年龄约为40岁。1986年发现FAP的发生与5号染色体的畸形密切相关，1987年Bodmer用RFLP确定了与FAP相关的基因位于染色体5号位上，1991年分离出APC(adenomatous polyposis coli)基因，并确切地位于5q21，它是一种抑癌基因，与FAP的遗传密切相关。目前认为，一些其他息肉相关综合征，包括Gardner 综合征、伴中枢神经系统髓母细胞瘤的Turcot 综合征、轻表型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familiar adenomatous poplyposis, AAPC）、遗传性扁平息肉综合征、青少年息肉病（J－P综合征）、Cowden病、Muri－Torre综合征等，都与APC基因的突变有关，故称它们为特殊类型的家族性腺瘤性息肉病。二、病因学 1987年，连锁分析研究发现与FAP发病起主要作用的基因定位于5号染色体的长臂。随后的1991年，在一些FAP患者中通过定位克隆发现了该病的致病基因：APC基因。自从那时起，在FAP家族中发现了超过500个不同的生殖细胞APC突变。基于DNA缺失的特性（终链突变，例如小插入或缺失、点突变和大缺失），并没有因为结肠上皮细胞不充足的APC活性水平而从突变等位基因中形成apc蛋白或缺失的apc蛋白。没有错义的APC突变明确地和FAP表型相关，但一些APC氨基酸变异体（例如I1307K，E1317Q）已经被认为是结直肠腺瘤和癌可能的易感性等位基因。APC基因编码2834的氨基酸序列，属于脊椎动物的Wnt信息传导途径，在该途径中， APC 蛋白与β- 连环蛋白（catenin）、淋巴样增强因子（LEF-1）结合，调节其下游的目标基因。同时，β- 连环蛋白可激活E-钙粘着蛋白控制的上皮细胞间的紧密连接、维持细胞骨架和极性，可和微管结合，并影响胚胎细胞的移动和胚胎形成，是重要的肿瘤抑制基因，属于所谓的“看家”（Gatekeeper）基因。在FAP患者，APC基因的失活启动了大肠癌沿正常粘膜—增生—腺瘤—癌的多阶段多步骤发生模式发展，Ki-ras、TP53、MCC等重要癌基因和肿瘤抑制基因先后变异。大部分散发性大肠癌也遵循这个模式。多数情况下，APC基因的杂合性缺失（Loss of heterogeneity,LOH）启动了这个癌变程序。APC基因突变方式繁多，最常见的APC基因突变为基因序列的变化而导致终止密码提前出现，产生无功能的截缩蛋白。超过80%的FAP患者可检测到突变的APC基因，但约20%的患者应用现有的基因检测技术未能发现APC基因的突变。2003年，切除修复基因MYH的双等位基因生殖细胞突变首先在APC阴性的FAP患者中报道。这个发现提示基因缺陷作为一种隐性特征在这些家庭里导致息肉表型行为。因此，MYH相关性息肉（MAP）病例出现在散发性患者或家族中亲属受牵连的患者。大部分高加索患者的MYH缺陷在至少一条等位基因中携带有两个突变（Y165C和G382D）中的一个。这些突变影响通过进化保留的MYH氨基酸残基和减弱等价蛋白的酶活性。大约有20％的FAP患者没有生殖细胞APC突变和家族史，这和携带双等位基因MYH突变的隐性遗传相一致。三、病理学特点FAP患者的大肠息肉多数呈密集生长型，整个大肠肠腔内布满大小不一的息肉样腺瘤（图1），也有部分患者息肉呈散发性生长，全大肠内仅有数十枚息肉。息肉的组织学为典型的管状腺瘤，亦可有绒毛状腺瘤出现，但绝少单纯的绒毛状腺瘤，应视为混合性腺瘤，初为广基，后逐渐变为有蒂息肉，少数病例在腺瘤性息肉之间夹杂有增生性息肉，故临床上表现为各种形态。息肉大小从数毫米至数厘米不等，以0.5~1cm为多。息肉数目至少100枚以上，多在300~3000枚之间，最多可达5000枚，数量多时呈地毯式密集分布，几乎看不到正常黏膜，大息肉多有糜烂、出血，如有溃疡形成，几乎100%恶变。发生部位以直肠最多，其次是乙状结肠和降结肠、横结肠等，，部分患者接近结肠近端有减少趋势，息肉多不累及小肠。FAP的息肉100％恶变，出现症状到息肉恶变一般在15年左右，如不及时治疗，20岁时约50％的患者发生癌变，35岁时约75％的患者发生癌变，45岁时约90％患者发生癌变，50岁以后几乎全部发展成癌。 （图1）四、诊断FAP的诊断包括临床和基因诊断。FAP的诊断基于临床。作为诊断测试的遗传学检测的主要作用是当遗传病诊断用于受影响的患者及其整个家族处理的第一步时，对遗传异质性进行预测。根据国际指引，诊断FAP必须符合下列条件之一：1. 存在超过100枚腺瘤；2. 有家族史或遗传倾向的患者，腺瘤数目多于20枚。这意味着对于一个个体来说FAP的诊断并不需要有息肉病和/或结直肠癌的家族史。当怀疑患有这种疾病时，确定息肉的数目和性质是十分重要的。与此同时，一些其他疾病的表现，包括肠道的（上消化道息肉）和肠外的（皮样囊肿、硬性纤维瘤病、骨瘤、牙齿疾病、先天性视网膜色素上皮细胞增生）也不应忽视。当患者表现为非特异性的结直肠癌“息肉”时，这些疾病的表型可能成为诊断FAP的重要线索。FAP的基因检测只检测单个基因（APC）；但是，该基因的多种突变已经被证实（等位基因异质性）且大约96％为缺失基因。同时，并非所有的家族和染色体5q相关。目前在美国，为FAP患者及其家系成员，乃至出生前的婴儿（通过羊水穿刺），进行DNA检测已趋于商业化。为FAP检测一般遵循以下的规则：首先，用IVSP定位突变位点，然后在首个发病的家族成员身上用DNA测序方法精确描述。如果IVSP检测是阴性结果，才许可再进行APC基因的DNA测序。当家族中的突变已被鉴定时，其他有风险的家族成员的检测仅用IVSP完成即可。如果首个发病者的突变是通过DNA测序得到的，其他有风险者继续使用该基因检测方法才合理。突变尚未被鉴定时（未测出突变），阴性结果可能为真阴性（在任何相关基因中，完全没有现有知识技术可鉴定的易感基因突变），或者假阴性（未检测到的突变可能存在于已知或未知的基因里）。如果某人患有结直肠癌，这在家族性结直肠癌综合症或者单发病例里也会是假阴性。有很强的家族史者假阴性可能性大大增加。“未测出突变”的结果是最可能被错误理解的，容易导致不恰当的遗传咨询。一项对FAP突变检测的经典研究表明，大约在1/3的病例中，医生关于检测结果的解释是不正确的。假阴性结果是解释错误的主要原因，一些医生没有意识到阴性结果（DNA改变未被检测到）可能表明假阴性结果，因为尚未预先鉴定已发病家族成员的APC突变。诊断方法主要有：1. 直肠指检：由于FAP的息肉在直肠表现最多，故单纯的直肠指检可以为下一步的检查提供初步的诊断。2. 电子肠镜和钡灌肠：可以了解病变的范围，并能取到活检，明确肿瘤性质。3. 纤维胃镜和十二指肠镜检查：可以了解胃和十二指肠是否存在息肉。4. 眼底镜检查：由于FAP多并存先天性视网膜色素上皮增生（CHRPE），有高度的诊断敏感性和特异性，故眼底镜检查可列为家系中尚未出现大肠内腺瘤成员的筛查或诊断手段。5. X线、CT或MRI：可以了解骨瘤、中枢神经系统肿瘤等结肠外表现。6. 外周血APC基因检测：可作为基因诊断的手段。五、临床表现本病最突出的临床特点为多发性大肠腺瘤性息肉，临床上可以将其分为三期：临床前期、腺瘤期和癌肿期。临床前期指出现腺瘤之前的时期；当出现腺瘤时，进入腺瘤期的隐匿期，中位年龄为16.5岁，当出现肠道症状时进入腺瘤期的有症状期，中位年龄为29岁；癌肿期是指从诊断大肠癌到死亡的阶段，发生大肠癌的中位年龄为36至40岁。该病常见症状包括：1. 腹痛：为腹部隐痛，个别患者由于息肉较大，出现肠套叠时，患者有腹痛、腹胀、恶心、呕吐等肠梗阻症状，有的肠套叠可以自行复位，症状缓解，但套叠可以反复出现。2. 腹泻或便频、便稀：腹泻为黏液性，其特征为清晨起床后排出大量无臭味的黏液，严重者会导致水、电解质紊乱，随着息肉增大、增多，症状加重，排便时或可见息肉脱出肛门口。3. 便血：较为常见，常呈黏液血便，此时息肉往往已经恶变，偶有大量便血，便血多为间歇性，肛门部有下坠感，常误诊为内痔或慢性结肠炎。4. 消瘦、贫血、乏力：提示息肉可能已经癌变。该病的气钡双重造影可以看到肠管有密集的小充盈缺损，边缘似花瓣状，钡排空后可见杂乱的蜂窝状改变，正常黏膜皱襞消失，肠管僵直，但肠腔多无狭窄。电子肠镜见大肠息肉多为黄豆大小，呈半球形或广基底，息肉密集分布的肠管难以看到正常黏膜，在小息肉之间常可见散在的大于1cm的短蒂或宽基底蒂息肉存在，呈分叶状或绒毛状，多有充血、水肿、糜烂、出血等，小息肉多无充血、水肿。除了大肠的症状外，FAP还伴有一些肠外的表现：1. 先天性视网膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE）：其与FAP的合并发生率为87％，其家系成员可能伴发CHRPE者为50％，可以作为早期诊断的特征性依据，其预测价值达100％。该类眼底病变表现为视网膜深层边界清楚的扁平病变，伴有色素变化。当双眼视网膜同时出现病变时提示出现了FAP基因的遗传。2. 胃与十二指肠息肉：有约50％的FAP患者伴有胃体、胃底区域的腺瘤，称为胃底腺息肉，病理上为增生性息肉，癌变的报道罕见，因此通常不需特殊处理。与胃底腺息肉不同，胃窦近幽门处息肉大多为腺瘤，属癌前病变，活检证实后应给予完整切除，以防癌变。十二指肠息肉为腺瘤性息肉，好发于十二指肠第二或第三段，包括Vater壶腹部，可多至50余枚，直径3~5mm，腺瘤有时可以很小而难以发现，有时可很大，以致覆盖一部分十二指肠肠段。十二指肠腺瘤容易癌变，文献报道FAP患者十二指肠癌的危险为4%；如果十二指肠腺瘤严重或为高危腺瘤，其癌变率更可高达25%。因此，即便十二指肠乳头外观正常，也应定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检。3. 肝胚胎细胞瘤：是一种少见的小儿肿瘤，在15岁以下的发病率为1/100000，Giardiello 等调查了Johns Hopkins 息肉病登记中心的家系，认为典型的FAP和Gardner综合征均可发生肝胚细胞瘤，他们推算从出生到4岁时APC基因突变携带者发生肝胚细胞瘤的相对危险性为3.3/1000/年。4. 骨瘤：下颌骨骨瘤可见于90%以上FAP患者，也是本病特征性的表现。5. 中枢神经系统肿瘤：多见于脑部，少数在脊髓，病理上多数为胶质母细胞瘤。FAP患者中枢神经系统髓母细胞瘤(Medulloblastoma)的发生率是正常人的92倍。其他特殊类型的FAP包括：1. Gardner综合征：最早由Gardner和Richards报告的结肠息肉病三联征，即结肠多发息肉、多发骨瘤和皮肤软组织肿瘤。多发性骨瘤主要发生在面部和长骨，面部以上、下颌骨瘤占76%～90%。长骨多发生良性骨瘤或外生骨疣。皮肤软组织肿瘤常见的有表皮样囊肿、纤维瘤及肉瘤、神经纤维瘤、潜毛囊肿等。面部及四肢发生多发性较大皮脂腺囊肿是本病的一个特征。肠系膜韧带样瘤是Gardner综合征患者主要的死亡原因。2. 伴脑髓母细胞瘤的Turcot 综合征：在以中枢神经系统肿瘤和肠息肉为特点的Turcot综合征中, 大肠腺瘤数目较少, 有些患者并发肝结节样增生、多发性皮肤损害包括粘膜咖啡斑、基底细胞痣和癌、皮脂溢性角化病。Turcot综合征在遗传方式上不同于FAP，其在后代中可能消失。与FAP比较，其临床表现有其较特异的表现：（1）大肠内息肉数目较少，一般为20~100枚；（2）息肉较大，一般直径多大于3cm；（3）发生癌变的时间更早，70％~100％的患者可能在第二个10年或第三个10年发生癌变。3. 遗传性扁平息肉综合征和轻表型家族性腺瘤性息肉病：二者既往被认为可能属于独立的遗传性息肉病，目前已被证实属于APC基因不同突变部位所致的FAP亚类。遗传性扁平息肉综合征(hereditary flat adenoma syndrome)的特点为肠道息肉数目较少，息肉呈扁平状。所谓的轻表型家族性腺瘤性息肉病（Attenuated adenomatous polyposis coli， AAPC 或称attenuated form of familial adenomatous polyposis）的特点为肠道息肉数目少、大肠癌发生晚为特点，息肉好发于近段结肠，大肠癌发病年龄较FAP晚12至15年，比散发性癌早10年，此外，上消化道的息肉反而较多。 4. 青少年息肉病（J-P综合征）：是常染色体显性遗传的胃肠道上皮具有恶变倾向综合征。发病率1/100000。典型的息肉表面覆盖以正常的肠粘膜，因而外表光滑，息肉间质成分占优、有大小不一的囊腔、中心索内无平滑肌，为血管纤维组织。累及结直肠（98%）、胃（14%）和小肠（9%）的多发性、错构瘤性息肉为特征，常伴青少年息肉病家族史。10岁前儿童便血是青少年息肉病典型的临床症状。根据发病部位可分为几个亚型：（1）局限于胃的家族性青少年胃息肉病；（2）局限于结肠的家族性青少年结肠息肉病；（3）广泛性家族性青少年胃肠息肉病。5. Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers Syndrome, PJS)：是一种较少见的染色体显性遗传的综合征，发病率为1/20000。皮肤黑斑是PJS患者最显著的特征。黑斑通常位于口唇、眼鼻周围以及肛周、指（趾）等处。至今尚没有报道显示PJS黑斑会癌变。胃肠道息肉通常发生于小肠，结肠、胃相对较少，镜下可见粘膜肌增生呈树枝状穿插于腺管之间，是病理诊断PJS的重要依据（PJS息肉）。患者常因小肠息肉而腹痛，严重者可发生梗阻。临床表现有血便、腹痛和贫血（约25％），有时并发肠套叠、肠梗阻。6. Cowden综合征：于1963年首先由Lloyd和Dennis报道，并依照患者的姓氏将其命名为Cowden综合征。以后陆续发表的报道证实该综合征是以多发性错构瘤为特征的常染色体显性遗传综合征。皮肤及口腔部位的疣状丘疹是此病典型的临床表现。部分患者好发恶性肿瘤，以乳房癌、甲状腺癌、子宫内膜癌最多见。7. 遗传性硬纤维瘤病：或称遗传性侵袭性纤维瘤病、遗传性韧带样纤维瘤。以顽固性、侵袭性局部生长为特征，多见于前腹壁、腹部手术切口处、肩胛部、小肠系膜与后腹膜，尤其多发生于术后、创伤和产后患者，肿瘤不转移，但边界不清呈浸润性、扩张性生长，局部表现为恶性，切除后易复发并压迫邻近结构与脏器，组织病理为纤维母细胞与胶质纤维增生。患者结直肠息肉和骨瘤少见，常有结直肠腺瘤性息肉病和结直肠癌的家族史，无先天性视网膜色素上皮肥大。六、治疗手术治疗是目前治疗本病的最佳方法。对确诊的患者一般提倡早期根治/预防性手术治疗。有报道表明基因与表型相关，故不同APC基因突变的位置产生不同的临床表现，这给临床医生提供了一定的参考。在25岁之前或诊断时接受外科预防性手术被认为可以减少腺瘤患者发生结直肠癌的风险。不同外科处理（全结肠切除对全结直肠切除）的选择主要依赖于直肠息肉的严重程度。当直肠息肉相对少量时，是否接受全结直肠切除就存在争论，如果APC突变在1309密码子，预示着这基因类型与严重结直肠表型相关，并有发生癌症的高危因素，此时应接受全结直肠切除。肿瘤易感性基因的携带者经常生活于一种心理上的不稳定状态，因此，解除患者的对癌症的焦虑通常被引用为预防性手术的原因。对于带有高度肿瘤发生风险的基因突变的家族性腺瘤性息肉病，手术是唯一有效降低肿瘤发生和减轻患者肿瘤相关焦虑的方法。FAP的结直肠癌治疗的基础是预防性手术切除。在患者年龄较轻时即可用软性乙状结肠镜检查来指导手术介入的时机。APC基因携带者中的结直肠癌通常不出现在婴儿期及青春早期。带有已知APC基因突变的患者、FAP患者或已知APC基因突变患者的一级亲属，在10-12岁开始接受软性的乙状结肠镜检查。如果发现结肠息肉或有已知的APC基因突变，必须继续随访并每年行结肠镜检一次。通常，到患者十几岁后期或二十几岁早期，会有弥漫性的息肉病而无法进行完全的结肠镜评价。因此，一旦息肉太多而无法安全的处理则建议手术治疗。外科治疗的选择和时机必须根据患者的需要和外科医生的经验进行个体化的选择。其手术方式主要有：1. 全结直肠切除加永久性回肠造口(total proctocolectomy and permanent ileostomy, TPC)：这是最有希望治愈的外科术式，是传统的经典手术，彻底性最佳，术后功能最差。这种术式因为要求行回肠造口而不容易被年轻患者所接受，因此，它通常被保留作为局部晚期直肠癌或者失去肛门括约肌功能的患者的选择，目前此方法已较少使用。2. 全结肠切除、回肠直肠吻合术(total colectomy and ileorectal anastomosis，IRA)：手术时保留7～10厘米直肠，全切其余结直肠，行回肠直肠吻合。本方法手术损伤小、保留了排便、排尿和性功能，并发症低。但保留的直肠须定期随诊，对发现的息肉及时进行电灼或手术切除。据报道，随访25年以上，直肠残端癌的发生率为13％~55％。接受IRA的患者必须至少每半年进行通过内镜检查直肠组织的常规随访，术后必须应用化学性预防治疗。此术式适用于青少年患者或高龄患者、肠道息肉少的患者。在随诊过程中，还可以视病情该作其他手术。3. 全结肠切除、直肠黏膜剥除、回肠贮袋肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis, IPAA）：本手术已经成为治疗FAP的主要术式,可保留肛门、排便功能相对较好，但操作较复杂，手术死亡率和术后并发症率较高(10%-44%),包括吻合口瘘、盆腔感染、吻合口狭窄、肛瘘、贮袋阴道瘘、贮袋炎、贮袋息肉和癌等。IPAA适用于大部分FAP患者而IRA应该被保留用于直肠残端少于10个息肉的患者。选择IPAA的患者存在回肠储袋息肉和储袋炎的风险。必须敦促患者每两年进行通过内镜的储袋评价。总的来说，TPC、IPAA和IRA被认为是安全、低术后并发症和具有可接受的功能保留的术式。然而，不同的术式有不同的适应症，不同的中心可能会有选择的偏好。患者的遗传突变、临床表现和外科医生的经验是指导手术选择的重要因素。七、化学预防从八十年代起，NSAID在大肠癌和大肠腺瘤，尤其FAP腺瘤防治中的地位逐渐为人们所重视。其调控肿瘤生长的分子机理主要在于抑制了环氧化酶-2 (Cyclooxygenase-2, COX-2)的活性。传统的NSAIDs药物如舒林酸等因对消化道正常细胞中持续表达的COX-1也有抑制作用，故副作用较多，包括消化道不适、溃疡等。其抑制COX2及抑制前列腺素合成来促进息肉消退，还能抑制癌细胞的增生、增加粘膜上皮细胞的凋亡，还可以减少十二指肠息肉的增生。新一代NSAIDs药物：选择性环氧化酶-2抑制剂，包括罗非昔布（ rofecoxib，或 Vioxx，万络）和塞来昔布（celecoxib，或 Celebrex，西乐葆）能选择性抑制COX-2，因此胃肠道副作用小，病人耐受性好，但这些药物仅能延缓腺瘤的生长，不能根治，也不能阻止息肉的发生。一旦停药，病人的腺瘤还可以恢复生长。此类药物适用于保留部分直肠的手术，可以减少腺瘤性息肉的数目和大小。八、筛查和随访FAP高危人群通常需要从10－15岁开始进行每年的肠镜监测，直至35岁，然后每3年检查一次。对FAP基因检测的临床意义在于决定哪一位家族成员需要在十几岁时就应接受高密度的结直肠检查，而由于实验室检测不一定能百分百正确，有学者提出所有亲属都应该被认为高危人群（与FAP患者是一级血缘关系的亲属有50％的风险）。基因检测是十分重要的，正如上述，如果APC基因存在，50％先前的高危人群其实没有从父母遗传突变，而即使存在MYH基因，其发生FAP的几率也是低的（需要父母双方携带MYH突变基因）。基因检测对临床工作也有不好的影响。首先，基因检测往往被临床医生错误解释（Giardiello统计30％的APC检测结果被误释）；其次，无论阳性和阴性结果都可能产生心理压力。常规的上消化道内镜监测通常从20－25岁开始，十二指肠壶腹部是重点监测对象。监测的时间间隔取决于十二指肠息肉的严重程度（Spigelman评分）。十二指肠癌的发生几率随着Spigelman评分的升高而升高。十二指肠癌在内镜下难以处理。十二指肠病灶的发病风险取决于APC基因突变的位置（1400－1580密码子），然而，目前还没有确切的临床提示。肠外检查如女性患者的甲状腺检查也应包括。在随诊中，可综合运用各种检查和分析方法，如体检、结肠镜检、眼科检查、牙齿和下颌骨放射学积分、分子遗传学检测等。IPAA和IRA术后应每3至6个月检查一次肠镜，对于直肠腺瘤可以在内镜下消融，如果腺瘤无法用消融或化学预防，则考虑手术切除直肠。一旦确诊FAP，需要每隔1至3年检查一次胃镜，最好用侧视镜检查十二指肠壶腹。九、预后不经处理的FAP患者预期寿命为42岁。由于FAP患者患大肠癌的风险为100％，故接受结肠切除的患者其寿命大大延长。在接受了结肠切除术后的FAP患者主要死因为上消化道肿瘤和硬性纤维瘤。发生非大肠癌的其他恶性肿瘤的累积可能性在50岁前为11％，75岁前为52％，大部分为壶腹周围癌。FAP患者的十二指肠或壶腹周围腺癌的发生率为4％至12％。硬性纤维瘤可发生在20％的FAP患者身上，而且主要发生在结肠切除术后。

分子靶向治疗是目前非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的主角之一，其突出代表即为吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙）及厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva，特罗凯）。吉非替尼及厄洛替尼均为EGFR抑制剂，是新一代的分子靶向治疗药物，其作用机制是通过对肿瘤细胞EGFR酪氨酸激酶结构的特异性结合，阻断细胞信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，并促进其凋亡。它是目前应用于临床治疗晚期非小细胞肺癌的最新最有效的分子靶向药物。药物性皮疹是其最常见和最主要的不良反应之一[1]。Perez-Soler等在进行的一项Ⅱ期临床研究结果中显示，使用特罗凯治疗有效的患者中，100%出现了药物性皮疹，而且药物性皮疹严重程度与患者的生存期成正相关，提示皮疹可作为预测患者生存期的指标[2]。出现药物性皮疹的时间集中在用药后的7～15天，其特点表现为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹，主要分布于躯干、面部、颈部和头皮。皮疹出现的常见顺序为：头面部→前胸后背→颈项部→腹部→腹股沟→会阴、肛周及四肢，其中多以头面部为重，且疱疹多较密集、体积大，四肢则分布较散在，患者可在用药2月左右出现掌、趾处伴痛感的龟裂和甲沟炎，以及头发生长速度减慢。有的伴有发热，体温波动于380C～39.50C之间。因该药物价格昂贵（约550~700元/粒），最好由专人负责保管和派发。护士每次派发药物时最好有家属在旁见证，并在确认了患者将药物吞服下去后再离开。此外，由于该药的特殊副作用可能会令个别患者对服药的依从性降低，所以，必须加强患者的教育和监督作用，防止患者漏服影响疗效。药物所致副作用的观察1、密切观察及记录每天药疹的消长情况、分布部位及严重程度。重度药疹患者除了皮肤粘膜受到损害外，机体内多处组织器官也会有不同程度的损害。本组资料中，先后有患者出现发热、腹泻、白细胞总数增高、肝功能异常、蛋白尿等症状。所以我们应仔细观察患者病情及一些相关指标的变化，及时报告医生处理。脓疱疹严重的发热患者，必要时需进行药疹分泌物培养和血液培养，以便指导准确及时地用药。2、头面部皮肤护理：重点在于保持头皮和颜面部的清洁，预防滤疱疹所致感染和减轻患者的不适感。服药后，患者的头皮和颜面部药疹最严重，表现为药疹体积大，剧痒无比，且多伴有脂溢性分泌物增多。此时，我们需教育患者最好首先修剪头发和指甲，尽量不用指甲去抓痒，建议其用消毒棉签轻轻抓扰，并且每天要勤用清水轻轻清洗头皮和颜面部，提醒其在清洗时注意动作轻柔，勿用指甲抓挠，以防将滤泡疹抓破引起感染，待皮肤干爽后可用玫瑰油或金霉素软膏涂搽药疹处皮肤，起到保持皮肤润滑、止痒和预防干裂等作用。涂药后患者多会自觉颜面部不适，加上滤泡疹的破裂渗出，容易污染床上用品，我们应指导患者适当地多准备数条干净的毛巾，铺垫在枕头和被单上，方便其及时更换。部分中医认为，采用金银花煮水代替清水进行面部的清洗，还可起到清热解毒并有效抑制油脂的分泌的作用。根据部分患者自己总结的经验：用新鲜的艾草煮水洗头可以减轻头皮胀痛的不适感。值得注意的是：分子靶向药物所致药疹与普通药疹不同，不可以使用使皮肤干燥的药物，如视黄醛、苯酰过氧化氢等，否则皮肤干燥会使药疹更严重；局部使用皮质醇激素对重症药疹效果欠佳；建议不使用全身免疫调节剂[3、4]。3、观察口腔黏膜变化，加强口腔护理：该类药物除了会引起皮肤的药疹样改变外，还会引起口腔黏膜的改变，如口腔黏膜烧灼样疼痛、溃疡、继发感染等。所以，对接受治疗的患者应教育他们保持口腔清洁卫生，黏膜损害轻者常规用生理盐水和 1∶2000 洗必泰漱口液在饭前饭后及睡前漱口，也可选用5 %苏打水和朵贝儿氏液；疼痛严重的，可用一些含表麻药的漱口液含漱减轻症状。此外 ,监测口腔pH值变化有助于早期发现感染并指导用药。4、鼻腔护理：患者服药后还会出现鼻腔粘膜水肿、分泌物增多、结痂等症状，可用消毒过的植物油或液体石蜡油涂擦创面，软化和清除痂皮，利于保持呼吸道通畅。5、耳部的护理：患者外耳皮肤也会出现水肿或药疹，虽然症状不严重，但有痒感。指导患者尽量平卧，如侧卧时可用纱布布圈垫上,尽量使耳廓不受压。6、 躯干及四肢的皮肤护理：用与护理颜面部皮肤的方法做好躯干及四肢皮肤的护理，勤洗澡、勤换衣，同时注意穿着柔软、棉质的衣物。7、尿道口、外生殖器护理：药疹严重的患者甚至可出现外生殖器皮肤、尿道口粘膜水肿、糜烂，建议患者在每次便后都用 1/8000高锰酸钾溶液进行清洗或坐浴，吸干水分后用金霉素软膏或玫瑰油保护创面，至创面愈合；必要时需行物理治疗。会阴处有皮疹的患者，建议剪掉阴毛。8、一般护理：。1）环境：有条件的尽量将患者安置在单人房，保持室温在250C～270C、相对湿度在70%～80%；限制探视人员、每天白天开窗通风换气，晚上用紫外线进行空气消毒；床头柜和地面用2%消佳净消毒。2）按保护性隔离的标准进行各项护理操作，防止发生院内感染和交叉感染：护理人员在操作前后必须严格洗手、擦手消毒液，或戴手套再进行各种护理技术操作。对需要进行输液或测血压等操作时，应在止血带或血压计袖带下垫保护单，穿刺时尽量避开皮疹高密区，合理选择血管。3）饮食护理：鼓励患者尽量经口进食，少食多餐，给予足够的营养，并鼓励患者多喝水，以利于体内毒素的排出。9、心理护理：因药疹出现的范围广、持续时间长，并且奇痒无比或疼痛难忍，常令患者烦躁不安；同时伴随容貌的改变、亲人的退避又使患者增强恐惧和孤独感。所以，医护人员应经常关心患者的皮疹情况、指导他们的自护工作，与患者进行交流，及时掌握患者的心理变化；同时也做好其家属、亲朋的思想工作，尽量从生活上多关心照顾患者，消除他们的恐惧感，增强其治疗信心。由于该类药物是一种EGFR抑制剂，只作用于肿瘤细胞，对周围正常组织、细胞的损害较小，所以它没有一般化疗药物的毒副作用反应，如恶心、呕吐和脱发等，但它有其独特的副作用，就是全身皮肤黏膜的广泛性药物性滤泡疹，令到患者容貌受损、奇痒难耐，严重的还会合并感染和其他器官功能的损害，所以，我们护理的重点在于尽最大可能减轻药物所致的副作用，避免滤泡疹的感染和减轻患者的不适感，让患者尽可能地在舒适的环境中接受诊疗，尽量提高患者生活质量，延长其生存期。

肿瘤的介入治疗是一种全新的微创治疗方法，在我国只有30年不到的历史，虽然时间不长，但由于其创伤小、疗效好的优势，很快得到医学界的认可并已广泛开展。介入治疗有影像设备的引导，定位准确、损伤小、恢复快、效果好，并发症发生率低；与手术、全身化疗相比较，术后并发症相对少、轻对身体的干扰不大，在最大程度上保护了正常器官。毒副作用小，对于目前尚无根治方法或不能手术的恶性肿瘤，介入治疗能够尽量将高浓度的药物局限在病变的部位，对全身毒副作用小，使绝大部分患者能接收治疗。肿瘤的介入治疗分为血管性介入治疗和非血管性介入治疗两类。血管性介入治疗主要是针对肿瘤的供血动脉，即将导管插入到肿瘤的供血动脉，将抗癌药物注射到肿瘤区，直接杀癌；或栓塞肿瘤供血动脉，阻断肿瘤的营养供应，使瘤体体积缩小；或施行双介入，将抗癌药物和栓塞剂有机结合在一起注入靶动脉，既阻断供血，同时药物停留于肿瘤区起到局部化疗，杀死肿瘤组织的作用。如肺癌、肝癌、肝转移癌、胃癌、肾癌、结肠癌、胰及十二指肠肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、肢体肿瘤等。非血管性介入治疗是在医学影象设备如 X 射线、CT 、B 超的导引下，利用各种器械，对肿瘤脏器进行诊断和治疗。主要包括两个方面，一是经皮穿刺直达肿瘤内进行活检明确诊断肿瘤或治疗，在治疗方面常用的是瘤内注药、射频消融或放射粒子植入，达到直接杀灭肿瘤的目的；二是通过人体与外界相通的腔道或穿刺技术对肿瘤引起的腔道狭窄或闭塞的治疗，即进行管腔扩张和内支架成形术，如食管癌进行食管支架术治疗，消除进食困难、恢复正常饮食。常用于实体瘤经皮活捡，肺癌、肝癌、肾癌、肝转移癌瘤体内注药、射频消融或放射粒子植入，食道癌食管内支架置入及胆管癌胆道支架置入，还有气管癌、结直肠癌的支架置入治疗等。

结直肠癌肝转移，极为常见。如何处理肝转移有过许多争论。自从19世纪80年代初期Victor von Bruns首先切除肝右叶边缘转移结节后，经历了70年，进展很慢，直到20世纪50年代到60年代初，美国纽约市纪念医院和美国明尼苏达州大学对肝转移切除的经验介绍仍使人们失去信心，手术死亡率高，治愈却十分罕见。但是到了70年代发生了根本性的改变。Foster报告115例肝转移切除术，手术死亡率17.3％，5年生存率为21％[11]。70年代初期仅对肝孤立性转移进行手术切除，但到90年代发展到多个肝转移灶切除[12, 13]。尽管治疗上不断进步，但是仍有许多争论。1985年 Taylor提出结直肠癌肝转移是否需要治疗，评价各种肝转移治疗方法[14]。1990年Hunt 甚至认为手术切除并不使CRC肝转移病人受益，理由是：小的肝转移灶切除后生存率与其自然病程无显著差异；转移局限在肝脏某一区域是不常见的，通过详细的检查，这类人的比例会进一步减少；加上手术死亡率高，非手术方法与手术切除效果相当[15]。但是肝转移登记处（1988年）报告1948～1985年间859例CRC肝转移施行了肝切除术，5年生存率为33％，5年无病生存率为21％, 从而确立了肝切除对CRC肝转移的治疗作用[16]。随着影像学技术的发展，对肝脏外科解剖的认识提高、新的外科器械技术的应用、对肿瘤生物学认识的加深、术前肝功能储备的评估和识别预后因素，加上其他学科的配合，使CRC肝转移治疗效果大大提高。在有经验的外科医生手里，肝切除死亡率降至＜3％，而5年生存率达到26％～51％[17]。这就奠定了CRC肝转移可以治愈的新概念。一、发生率和自然生存期结直肠癌肝转移极高，在确诊结直肠癌时已有20％～40％病人伴有肝转移；在原发灶治疗后，异时性的肝转移发生率多达50％；尸检中，肝转移高达60％～71％，甚至有报告达90％[18, 19]。发生肝转移后，预后很差，自然生存期（即未经治疗的肝转移病人生存期）不长。Wagner等报告未治疗的能切除者3年生存率为14％，不能切除者为4％[20]。近年Blumagrt总结指出ＣＲＣ术后50％发生肝转移；未治疗者中位生存6～12个月；3年生存率3％～7％；5年生存1％～2％。二、分 期为了更好选择治疗方案、比较疗效和预测预后，有必要制定一个分期标准。但是要制定一个合理而又易于推行的分类法并非容易事，对肝转移癌则更为困难，经过近三十年来的研究，迄今尚未有满意的结果。1996年Nordinger等根据1568例CRC肝转移切除的资料提出第一个预后评分系统（prognostic scoring system），以7个高危因素为基础进行评分，包括年龄≥60岁、原发灶分期为Dukes D、肝转移数目＞4、同时性肝转移、最大转移结节≥5cm、肿瘤切缘≤4cm、术前CEA水平＞30 ng/ml。每项阳性算1分，按总分多少分为低危组（0～2分）、中危组（3～4分）、和高危组（5～7分）。其肝切除术后2年生存率分别为76％、59％、和44％[24]。随后至少有6个评分系统出现，其中Fong等提出的评分系统最具有吸引力，他们总结了1985～1998年美国纽约纪念Solan Kettering癌症中心的1001例CRC肝转移切除患者的临床资料，以5个临床参数为基础建立预后评分系统。这5个因素包括原发病变的淋巴结情况；原发灶切除到肝转移的无病间隔时间＜12个月；肝转移数目＞1；术前CEA水平＞200 ng/ml；最大转移结节≥5cm。每项评分为1分。总分多少很大程度上预测远期效果。他们总结发现，总分为零分，肝切除术后5年生存率为60％；总分为5分，术后５年生存率仅14％。病者年龄、性别、切除方式似乎不影响预后。他们提出的评分系统未包括切除边缘情况和肝外转移情况，因为他们认为此两项阳性预后最差，应列为肝切除的禁忌证[25]。无论分期抑或评分系统，除了预测预后之外，更重要的是有利于选择治疗，特别是术后的多学科综合治疗以比较疗效。三、手术治疗迄今，公认结直肠癌肝转移以手术治疗效果最佳。由于结直肠癌静脉回流的解剖特点，有时肝脏可能是结直肠癌转移的唯一部位，以致肝转移切除有可能达到治愈目的。（一）手术指征由于肝解剖学和生理学、肿瘤生物学、影像学技术的发展的、新的外科器械技术的应用以及外科医生的技术不断提高，近年来CRC肝转移切除报告不断增加，且手术效果越来越好，术后5年生存率25％～61％[17]。CRC肝转移的手术指征较以前拓宽了很多。一般认为施行肝转移切除术除按腹部手术要求外，必须具备下列４个先决条件： ①原发灶必须已被控制（切除或根治）；②肝外无其他不能切除的转移癌灶；③估计残余肝脏有足够的代偿功能；④估计切缘干净，无肿瘤。至于其它因素对预后有重要的影响作用，但并非绝对手术禁忌证，如转移灶单个或多个、一叶或两叶、同时或异时出现、原发灶分期、年龄等。（二）手术方式和范围肝转移切除可以楔形切除，肝段、肝叶或半肝切除、甚或三叶切除，主要根据病灶部位、数目和分布而定，一般以不规则的楔形、肝段或肝叶切除为多。切除边缘应与肿瘤距离≥1cm，有报告切缘癌阳性者100％复发，切缘距离不足1cm的者48％复发，1cm以上者复发率36％。施行右半肝切除时要慎重考虑，特别是伴有肝硬变时，肝切除量不宜超过50％。（三）疗效结直肠癌肝转移切除后5年生存率达23％～44％。切除后的病人中位生存期超过20个月，明显地优于不治疗或全身化疗者[26]。（四）手术死亡率和合并症结直肠癌肝转移切除术的手术死亡率0％～14％，一般低于5％。一般大切除（即叶以上切除）手术死亡率较高，Cunningham报告连续100例结直肠癌肝转移切除术结果，小切除没有手术死亡率，大切除手术死亡率为6％。合并症发生率为11％～46％甚或62％。主要合并症有肝功能衰竭（3％～8％）、术中出血（2％～5％）、胆瘘（4％）、肝周脓肿（5％～10％）、心脏梗塞（1％）、肺炎（5％～10％），肺梗塞（1％）。（五）影响疗效的因素影响结直肠癌肝转移切除后的预后的因素很多，归纳为三个方面： ①肝转移灶和肝脏情况；②原发灶生物学特性；③临床上一般的危险因素[27]。摘其中重要的介绍如下。1．肝转移分期正如上述Petrelli分期，若为肝受累不及25％，病人活动正常，无症状，术前碱性磷酸酶不超过正常值2倍，无肝外转移者预后总是比较好，反之则差。2．肝转移灶数目孤立性肝转移切除后的5年生存率可达20％～40％。一般认为，转移灶1～3个比4个或4个以上者预后好。3．卫星病灶肝转移亦有卫星病灶，一般指主要转移灶周围2cm范围内或同一肝段的小病灶，其直径小于主要转移灶的一半或者主要转移灶巨大时，卫星病灶小于4cm直径。实际上，卫星灶大多小于1cm直径，多数研究表明其发生率为14％～24％。卫星病灶是肿瘤细胞侵袭门脉系统局部扩散而发展形成，它可能反映癌细胞具有分化差、恶性度高的生物学特性，具有较高的侵袭血管而致播散的潜能。4．肝转移出现的时间一般认为肝转移与原发灶同时抑或异时出现对预后的影响不大，但是Hughes报告360例不同时间出现肝转移术后5年生存率有差异，同时者为24％，原发灶切除后12个月出现者28％，术后12个月以上出现者为40％，亦即原发灶切除后越迟发生的肝转移，预后较好。5．手术方式和切缘手术方式与预后关系不大，即肝叶或肝段或楔形切除，术后生存率无差别，只要有足够的切缘，后者要求切缘距肿瘤至少1cm。手术切除的彻底性是最重要的预后因素之一。根据肝切除术是否为根治，可分为R0、R1、R2三种类型，R0切除是根治性切除，指完全切除所有肉眼可见病灶，并且组织学检查切缘阴性；R1指组织学上切缘有肿瘤侵犯；R2指肉眼尚见肿瘤残留，未切干净。R1和R2均非根治性切除。切缘阳性者术后生存几乎与其自然病程相似。因此肝转移灶切除必须保证手术切缘阴性，大多数学者认为手术切缘≥1cm是较安全的，小于1cm是预后不良因素。但近年来一项多因素研究表明，只要保证切缘阴性，小于1cm并不影响手术的预后。Elias等的研究报道，手术切缘0～4cm与5～9cm，预后无显著差异，与Nakamura报道一致。6．原发灶生物学特性原发灶肿瘤分化差或已有淋巴结转移者，肝转移的术后生存率较低，但并非绝对。Dukes C期病人肝转移切除术后5年生存率仍达28％。7．年龄Hughes等报道70岁以上是危险因素，原因是年龄大，伴发病多（如冠心病、肺病），术后合并症发生率高。但单纯年龄大不应列为肝手术禁忌证，亦不影响术后生存率。Fong（1999）报告128例70岁以上肝切除术，手术死亡率和并发症无显著升高，但需注意术前心肺功能评估。8．血清癌胚抗原（CEA）术前CEA水平与预后有关，异常升高者预后差。Cady等报告18例术后CEA＞200 ng/ml，手术后肿瘤无残留，但无1例生存超过2年。9．辅助治疗结直肠癌肝转移切除术后病人大多数最终死于肿瘤复发，而复发的病人一半以上还是在肝脏。根据这一点，许多学者主张肝切除同时辅加其它治疗如肝动脉结扎、肝动脉灌注化疗、全身化疗等。已有资料表明添加辅助治疗生存率较高，但欠缺大样本随机试验证明。几项回顾性和前瞻性研究评价肝转移术后辅助化疗的作用，有两项研究未证明以5-FU为基础的化疗可延长生存，另一项德国的多中心前瞻性研究也未能显示5-FU/CF术后辅助肝动脉化疗可改善预后。而两项美国的研究证明术后辅助化疗的意义：一项研究显示术后全身化疗加肝动脉化疗提高了三年生存率，优于单纯手术者（58％ : 34％）；另一项研究比较了术后肝动脉化疗加全身化疗与仅行全身化疗的差别，证明联合化疗可提高2年生存率（86％ : 72％）。10．肝转移切除后复发肝转移切除后复发十分常见，复发部位主要仍在肝脏，大部分复发是弥散的，然而仍有10％～20％的患者复发的转移灶为单个结节并局限于一叶，在技术上是可切除的，有些仍可获得良好效果。Que报告21例再切除4年生存率43％，Trigo-Fernandez报告170例再切除，5年生存率达30％。Takahashi（2003）报道一项回顾性研究结果，22例重复肝切除患者3年生存率为49％。四、非手术治疗结直肠癌病人原发灶切除后肝转移发生率高达50％，而实际上能做肝切除不足20％，大多数病人仍需应用非手术治疗方法。（一）全身化疗大多数方案都基于5-FU，如5-FU/CF、5-FU/Me-CCNU、5-FU/IFN等，有效率18％～31％，中位生存期8～14.2月。自从新药奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等问世后，结直肠癌肝转移全身化疗效果大大提高。特别是Adam等应用奥沙利铂加5-FU/CF时辰化疗使不能切除的肝转移变为可切除并获得5年生存率35％，极大地鼓舞临床学家进一步探索新的联合化疗方案。（详见本书第八章）目前大多数报告5-FU/CF + 奥沙利铂或伊立替康是治疗CRC肝转移最有效的全身化疗方案[28]。（二）肝区域灌注化疗 肝血供来自肝动脉和门静脉，区域灌注化疗就直接将抗癌药注入这些血管，使肿瘤局部药物浓度极大地提高。但是已经明了肿瘤直径大于3mm时，血供大部分来自肝动脉，所以实际上大多数肝转移适合用肝动脉灌注化疗。最常用的药物是FUDR，1/3以上病人有效，中数生存期12～26个月。当然亦可选用5-FU、MMC、DDP（顺铂）、BCNU等。最近几个应用奥沙利铂或伊立替康作肝动脉灌注，显示良好的效果。至少有6个随机实验比较肝动脉灌注化疗和全身化疗的效果。很显然，肝动脉灌注化疗比全身化疗更为有效，有效率达48％～62％，而全身化疗为0％～21％；肝动脉灌注化疗2年生存率为47％，而全身化疗仅13％[19, 30]。（三）化疗栓塞 原理在于既能使化疗药物高度集中肝转移灶，又能堵塞肝癌病灶的血液供应，起到双重的灭癌作用。栓塞剂包括碘油、海绵、胶原、淀粉、聚乙烯粒子或钢圈。化疗药物可选用5-FU、MMC、DDP等。综合5个试验评价190例结直肠癌肝转移化疗栓塞治疗，有效率17％～50％，中数生存11～18个月。化疗栓塞常见并发症包括疼痛（60％～100％）、发热（50％～90％）、恶心（40％）、呕吐和乏力，较少见的副作用包括胆囊炎（0％～5％）、胃炎（5％～20％）、脓肿形成（5％～10％）、肾功能衰竭（0％～5％）和死亡（＜3％）。（四）病灶内化疗将酒精或化疗药物直接注入病灶内，使转移灶内药物浓度极高，而周围组织受影响最小。注射时常将药物混在碘油、胶原物质中以防抗癌药物过早扩散到正常组织中去。病灶内注射可以在B超或CT指引下经皮肤直接注入肝内，有人报告DDP + 肾上腺素注射，初步结果显示有效率90％以上，而用5-FU注入则效果较差。 （五）放射治疗 外照射缓解症状相当有效，疼痛缓解率55％～90％，一般症状（功能状态）好转占25％，大多数病人中位生存3～6月。外照射加上动脉灌注化疗治疗结肠癌肝转移已有10个以上的研究报告，病例数超过500例，有效率为37％～83％，中位生存6个月～2年，75％～100％病人获得疼痛缓解，仅3例死于继发性肝炎。亦有用组织间质照射，125 碘术中植入或用192铱经皮注入或术中注入单剂量20～50Gy。肝动脉内注入90钇微球，治疗15例，病情稳定占66％。（六）消融治疗 近年兴起的肿瘤消融治疗技术已用于结直肠癌肝转移治疗中，它包括两大类：冷冻消融和热消融（又包含射频、激光、微波、超声波等）[31]。1．冷冻消融治疗 英国医生James Amott（1845）首次应用冷冻治疗癌症。随着液性氮体、真空绝缘探头和术中超声检查的发明和应用，冷冻消融治疗肝转移得到发展。在冷冻手术中，探头插入肿瘤内，通过液氮冷冻至–196℃ 。冷冻消融治疗肿瘤需要一个冷冻——解冻的过程，从而引起肿瘤直接死亡和微血管栓塞导致肿瘤破坏。整个过程通常在开腹手术和全麻下进行的，腹腔镜和经皮途径也有报道，但较难操作。肝转移灶定位后，冷冻探头在超声波的引导下插入肿瘤的中心，能消融治疗的肿瘤体积取决于探头的直径，5mm和10mm的冷冻探头分别可以产生直径为4cm和6cm的冰球。应用多个探头，可以产生直径为10cm的冷冻区域。通常，每次冷冻时间持续15～20分钟。一般采用两个冷冻——解冻周期，以确保肿瘤能完全破坏。此方法治疗结直肠癌肝转移的1年生存率为77％～95％，2年生存率为50％～78％。冷冻消融治疗并发症发生率为10％～30％，一般为19％。包括大出血、肺感染、凝血障碍、胆汁漏、脓肿形成、急性肾功能衰竭、多器官功能衰竭等。冷冻治疗死亡率为0％～7％[32, 33]。2．射频消融治疗射频消融治疗是热消融方式之一，将多头电极插入肿瘤中，射频的电流导致离子振荡、摩擦产生热，组织温度可高达60～100℃，导致细胞凝固性坏死。一般3cm的肿瘤都可以通过射频消融治疗，针型电极较少，可以采用经过经皮或腹腔镜或开腹手术进行消融治疗，常用超声波或CT引导和监测。迄今，癌灶直径小于3cm射频消融治疗的效果较好，90％以上的癌灶可以得到控制。癌灶直径超过3cm，复发率常超过30％。现在可利用的射频消融治疗探头，一个探头可以获得4cm直径以下的坏死区域，直径超过4cm的病灶就必需多个探头重迭以获得足够的范围覆盖整个肿瘤。文献报道不能切除的结直肠癌肝转移射频消融治疗的1年生存率在80％至93％之间，2年生存率在50％至69％之间。同样，射频治疗也有合并症，发生率低于10％。最常见是发热、恶心、右侧胸膜炎。迄今为止，消融治疗技术主要应用于不能切除的肝转移病人，而且以直径小于3cm（射频）或6cm（冷冻）的病人，效果较好。冷冻治疗更具侵袭性，射频治疗合并症较少，似乎更优于冷冻治疗。不管冷或热的消融治疗均有较高的复发率，所以常与化疗联合应用，有关的临床试验正在进行中。（七）门静脉栓塞和二期肝切除（Portal vein embolization and two–state hepatectomy）肝脏外科发展迅速，大多数肝转移灶都能切除，但往往受到残余肝实质功能不足所限制，成为不能切除的主要因素。通常，如果切除术后残余肝实质不足30％，术后肝功能衰竭发生率非常高，许多最终死亡。还有学者提出，余肝达到40％，才可能考虑术后化疗。总之，结直肠癌肝转移很常见，目前仍以手术治疗为主，能切除的病人愈后较好。但不能完全切除亦应采取积极的态度，施行姑息性切除、区域化疗或病灶化疗、放射治疗和消融治疗等，以求延长生存，提高生活质量。 转载自中山大学肿瘤医院

手术治疗是治愈乳腺癌的最主要方法，哪怕是对晚期乳腺癌患者行姑息性手术切除都是有利于肿瘤控制的。常用的手术术式有：1）乳腺癌根治术：1890年Halsted首次设计和提倡乳腺癌根治术，其术式包括离肿瘤至少3cm的皮肤、全乳腺、胸大肌、胸小肌及锁骨下全腋窝淋巴脂肪组织在内的连续整块切除。此根治术的观念为肿瘤外科的里程碑，为其它实体瘤根治术观念的产生与发展奠定了基础。不过，近20多年来，随着对乳腺癌生物学特性不断的深入了解，加上中、早期病例不断增多及综合治疗的进步，传统的乳腺癌根治术在临床的应用已越来越少。2）改良根治术：手术切除范围与根治术相似，但保留胸大肌和胸小肌(Auchincloss术式)或保留胸大肌、切除胸小肌(Patey术式)。本术式有增进术后功能恢复等优点，但难于清扫腋上组的淋巴结。目前，改良根治术被称为标准根治术，在临床上广泛应用。3）全乳腺切除术：仅作全乳腺切除而不清扫淋巴结。本术式主要用于导管内原位癌或老年患者。4）乳腺区段切除术加腋窝淋巴结清扫术：统称此为保留乳房的手术。通常在乳腺和腋窝分别作两个切口。区段切除意指切除肿瘤的边缘带有部分正常的乳腺组织，在显微镜下的切缘没有肿瘤浸润。腋窝淋巴结清扫的范围通常也包括腋下组和腋中组淋巴结。5）前哨淋巴结活检术：前哨淋巴结活检是近年来乳腺癌手术的重要进展。前哨淋巴结是乳腺癌淋巴结转移的第一站，对其进行活检已被证实可准确预测腋窝淋巴结状况，同时可避免传统的腋窝淋巴结清扫给前哨淋巴结活检阴性的患者带来的并发症。其具体方法是：先在患侧乳房注射示踪剂(蓝色染料或核素)，在腋下作一小切口利用染蓝的淋巴管示踪或γ-探头探测准确地将前哨淋巴结切除、活检，若病理阴性则保留腋窝，若阳性再行腋窝淋巴结清扫。6）乳房切除后的重建：目前，由于乳腺癌综合治疗手段的进步，患者较长时间的生存率大为提高，再加上患者对美的追求和对生活质量的追求日益强烈，乳腺癌术后乳房重建成为肿瘤科和整形外科医生的新课题。乳房重建的时机分为即时重建和后期重建。传统上认为应在乳腺癌手术切除1～2年后，对无复发迹象者进行乳房重建。但随着研究的深入，证明乳腺癌根治术后的即时重建安全可行，在并发症、复发率和死亡率等方面与单纯乳腺癌根治术相比并无差异，故目前在欧美国家越来越倾向于即时重建。乳房重建应根据患者的意愿、病情、年龄和个体差异来选择，要求重建的术区无肿瘤残留。其主要术式包括：假体填充乳房重建；胸腹部皮管乳房重建；背阔肌肌皮瓣转移乳房重建；腹直肌肌蒂皮瓣转移乳房重建和游离的皮瓣或肌皮瓣乳房重建。 乳腺癌的术式选择，总体上应按病期以能彻底切除肿瘤为前提，然后才考虑尽可能保留功能和乳房外形。目前乳腺癌手术的范围有越来越小的发展趋势。传统的根治术基本上被改良根治术取代，保乳手术越来越多，前哨淋巴结活检术已逐步成为腋窝淋巴结分期的一种新方法，为早期乳腺癌患者提供保腋窝的机会。

一、化疗药物是怎样杀伤癌细胞的？ 癌细胞的分裂、繁殖极频繁，化疗药物是对它们的增殖周期进行干扰，使细胞增殖发生障碍，从而产生杀伤作用。二、化疗药物的不良反应及对策1 胃肠道反应：恶心呕吐、胃纳差；腹泻或便秘在胃肠道反应厉害时，积极进行饮食调整，根据自己的习惯选择色香味俱全的食物，或尝试改变饮食的方式、饮食的环境和食物的温度；用坚强的意志把食物当药吃，也要强迫自己进食、以维持每天的营养和能量需要；必要时使用药物辅助（止吐、补液、通便等）2 造血系统的毒性反应：骨髓抑制，最常见的就是白细胞下降化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会对正常的组织细胞造成伤害。化疗后一周左右病人会出现不同程度的白细胞下降，伴随而来的是容易感冒或感染。所以每次化疗后应隔3～5天扎手指验血常规一次，当白细胞低于3.0×109 /L时及时注射升白针，或按医嘱在化疗后规定的时候注射升白针。抵抗力低的时候不要到人群密集的地方；注意保暖；居住的环境要通风、透阳；做好个人的清洁卫生（如伤口、口腔、会阴、毛发等）。有些病人可能还同时伴有贫血、血小板下降的情况，容易眩晕或皮肤黏膜的自发性出血，所以在饮食方面要尽量吃补血的食物（如红枣、阿胶、红衣花生、升血调元汤等），必要时输入红细胞或血小板。3 泌尿系统的毒性反应：常见的是出血性膀胱炎和肾功能的改变很多化疗药物的代谢产物经泌尿系统中排出，为减轻化疗药物对泌尿系统的毒性反应，在化疗期间应进行多喝汤水，保持足够的尿量，以预防出血性膀胱炎的发生和减少对肾功能的损害。4 皮肤和毛发的毒性反应：皮肤的色素沉着、角质化；脱发乳腺癌病人化疗后会可能出现全身皮肤不同程度的色素沉着，特别是没有留管化疗的病人，手臂皮肤会沿注射过化疗药物的血管出现明显的焦黑改变；有些病人一次化疗后，就困难出现明显的脱发，严重的全身毛发均会脱落。但这些症状随着化疗结束会逐渐恢复正常。在脱发期间，尽量佩戴帽子或假发，外出时避免阳光直射皮肤，适当使用润肤露减轻皮肤的干燥感。5 静脉炎化疗药物在血管里循环流淌就可有选择性地到达预定的目标杀死肿瘤细胞，但一旦渗漏到血管外，则对血管周围的皮肤肌肉组织产生不同程度的损伤（严重程度视乎化疗药物的性质而定）。轻者表现为局部的红肿、热痛，也就是平时所说的静脉炎；严重的会使皮肤肌肉组织肿胀、腐烂、坏死等情况！尽管有的病人在注射化疗药物过程中没有发生过渗漏的情况，但化疗药物也会对血管有强烈的损伤作用，并且这损伤是随着化疗次数的增加而累积加重，有些病人开始时血管的情况很好，但经过一两次化疗后，就发现血管情况很糟糕。所以，为减少静脉炎的发生，很好地保护外周的血管，更为了避免增加病人因化疗药物渗漏带来的不必要痛苦，建议所有化疗病人从第一次化疗开始就作好长远打算，选择留置PICC导管或埋置输液港化疗。当然，在每次化疗后，沿注射血管的走向涂搽一些喜疗妥（多磺酸粘多糖）药膏、贴敷一些象土豆片、鲜芦荟、鲜海带等物品，也有助于减轻静脉炎的发生。三、化疗病人什么情况应停止化疗并进行治疗1 严重的骨髓抑制情况：血常规里的白细胞低于2.0×109 /L、血小板低于70×109 /L；需咨询专科医师妥善处理。2 严重的胃肠道反应：剧烈的呕吐、腹泻，甚至出现脱水、电解质紊乱或消化道出血情况；3 出现重要器官功能的损害：严重的心、肝、肾功能或神经系统功能改变。四、化疗期间的饮食配合：平衡膳食、合理营养、促进健康平衡膳食：食物多样、谷类为主 ；多吃蔬菜、水果和薯类；常吃奶类、豆类或其制品；经常吃适量鱼、禽、蛋、瘦肉；合理营养：清淡高营养，易消化，少量多餐。提高身体抵抗力，以耐受手术和化疗。促进健康，避免刺激性食物：烟、酒、咖啡、可可、浓茶、咖喱、醋、辛辣、粗硬、肥腻、煎炸、霉变、腌制食物；远离激素类食物：如燕窝、雪蛤、蜂王浆、羊胎素、避孕药等。五、做好心理调节，相信科学，相信医生，相信自己，鼓励自己，帮助自己！

放射性皮炎是肿瘤病人在放射治疗过程中出现的常见的副反应之一，在接受放疗过程的中、后期，大部分病人照射野皮肤会受到不同程度的损伤，常见的临床表现为：红斑、色素沉着、搔痒、脱屑、糜烂、溃疡等。因此，在治疗过程中做好皮肤的护理尤为重要。1、照射野皮肤勿使用含碱性的溶液清洗，用温水即可，禁止贴胶布、剃（刮）毛。2、避免粗糙、过于紧身的衣物摩擦，应穿着宽松低领质地较软的衣物。如：纯棉、丝绸的衣物。3、避免风吹或暴晒照射野皮肤，特别夏天外出应撑伞遮凉。4、照射野皮肤禁涂刺激性物品，尤其是含金属的药物如万花油、红汞及含铅化妆品等。5、治疗过程需保持照射野皮肤的干燥、清洁，禁用冷、热敷，且需保持放射野标志清晰。6、出现皮肤潮红、搔痒时可遵嘱使用冰片滑石粉外涂，不可抓搔和私自涂其他药物，必要时请咨询医护人员后使用。7、不可自行撕脱皮肤的脱屑、脱皮、痂皮处，以免导致皮肤撕裂引起感染。转动脖子时需轻柔，勿大动作。此时可遵嘱使用部分外用药物（如维斯克或金因肽等）喷涂。8、如出现皮肤糜烂、溃疡时需暂停放疗，进行抗炎、局部使用药物等对症治疗。待皮肤好转后再考虑是否继续行放疗。9、病人应多食高蛋白、高维生素食物，增加营养以促进皮肤粘膜的修复。本文系郝崇礼医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肿瘤的形成需要一个过程，大多数肿瘤患者在早期会表现出来一些症状或体征，即使不明显，但也是早期诊断肿瘤的重要线索。对于这些早期信号，应及时发现并引起高度警惕。那么肿瘤常常会有哪些早期信号呢?（1）肿块。身体的任何部位如皮肤、颈部、乳房、腹部、骨骼等出现可触及的肿块，一般可大可小，可多发可单个，皮肤颜色如常、不痛也不痒。（2）痣和疣的突变。黑痣和疣的突然增大，颜色加深、渗液、溃烂、脱毛、出血或变粗糙等。（3）溃疡不愈。发生在皮肤和黏膜上的溃疡在长时间内不愈合。（4）咳嗽、血痰。不明原因的咳嗽、痰中带血经治疗不见好转，或时好时犯，可伴有轻微的胸痛。（5）进食不畅。吞咽时食管内有异物感或阻滞感，尤其第一下咽时明显，或感到胸骨后闷痛，此症状有日渐加重之势。（6）食欲减退，上腹不适，进食后上腹部闷胀或有不规则疼痛。（7）大便带血。不明原因的大便带血，黑便；伴有大便习惯改变，便秘与腹泻交替出现。（8）无痛血尿、排尿不畅。排尿时发现尿中有血，无疼痛可伴有排尿不畅和排尿困难。（9）鼻塞、鼻血、鼻腔分泌物带血。单侧鼻塞，涕中带血，可伴有头痛，耳鸣，听力减退。（10）白带增多，异常出血。中年妇女尤其是闭经前后，突然出现白带增多，有血性分泌物或有阴道不规则出血。（11）长期低烧。不明原因的长期发烧，排除感染，且治疗无效。（12）疲乏消瘦。原因不明的身体衰弱，乏力或短期内体重明显下降。以上症状可能是某些恶性肿瘤的早期表现，也可以是别的常见病所引起的，但不管怎样都应提高警惕，一旦发现应及时去医院进行检查。 转载自中山大学肿瘤医院

目前比较肯定属于胃癌高危人群的是： 1、患有癌前病变：癌前病变是指有癌变倾向的良性疾病，如：（1）慢性萎缩性胃炎，癌变率可达10%；（2）慢性胃溃疡，癌变率低于3%；（3）胃息肉，直径>2cm，多发且基底较宽者癌变率高；（4）胃部分切除者，残胃癌变率可达0.3%-10%；（5）其他癌前病变，如巨大胃粘膜肥厚症，疣状胃炎等；（6）胃镜活检病理类型： ①异形增生，也称不典型增生，由慢性炎症引起，如发展到重度不典型增生则可认为是癌前病变甚至被认为是早期癌；②大肠型肠化生与胃癌发生关系密切。 2、饮食习惯不良：如饮食不规律、吃饭快速、喜高盐/热烫食品，喜食致癌物质亚硝酸盐含量高的腌制、熏制、干海货、隔夜菜，喜食烧烤的红肉、常食用霉变食物、少食新鲜蔬菜等。 3、长期酗酒及吸烟：酒精可使粘膜细胞发生改变而致癌变。吸烟也是胃癌很强的危险因素，青少年时期开始吸烟者危险性最大。 4、有胃癌或食管癌家族史：患者家属中胃癌发病率比正常人群高2~3倍。 5、长期心理状态不佳：如压抑、忧愁、思念、孤独、抑郁、憎恨、厌恶、自卑、自责、罪恶感、人际关系紧张、精神崩溃、生闷气等，胃癌危险性明显升高。 6、某些特殊职业：长期暴露于硫酸尘雾、铅、石棉、除草剂者及金属行业工人，胃癌风险明显升高。 7、地质、水质含有害物质：地质为火山岩、高泥炭、有深大断层的地区，水中Ca/SO4比值小，而镍、硒和钴含量高。火山岩中含有较高含量的3，4苯并芘，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，易损伤胃粘膜。硒和钴也可引起胃损害，镍可促进3，4苯并芘的致癌作用。 8、幽门螺旋杆菌（Hp）感染：有研究称约半数胃癌与幽门螺杆菌感染有关。国人约60%感染该菌，但仅0.03%的人群患胃癌。 ----- 转载自中山大学肿瘤医院

1、术前新辅助化疗： 主要为全身化疗，必要时可作动脉内灌注化疗，主要诊治目标是将部分“不可手术的局部晚期乳腺癌”转变为“可手术的乳腺癌”。将部分“不可保乳的局部晚期乳腺癌”转变为“可保乳的乳腺癌”。2、术后辅助化疗： 目前术后辅助化疗的指征相对较宽，对于肿瘤最长径大于或等于1cm的浸润癌患者均应考虑行辅助化疗。目前乳腺癌的辅助化疗除了少数人仍然用CMF方案外，更多的是应用以蒽环类为基础的联合化疗，对淋巴结阳性、激素受体阴性者可考虑加用紫杉类药物。需根据病人身体状况（心肺功能、肝肾功能等）、术后病理情况（病理分期--尤其是肿瘤大小、分化程度、有无癌栓、受体情况、Her-2表达、Ki-67表达）、经济条件及诊治意愿综合考量，必要时可考虑结合行FISH或CISH检查及行21基因检测，以明确分子分型，指导进一步诊治。以仅对部分ER、PR阳性的老年患者才考虑仅作内分泌治疗。3、晚期或复发转移乳腺癌的化疗。 至于晚期、复发、转移性乳腺癌的化疗，一般要根据其先前用药情况作综合考量、个体化处理，“效不更方，无效则改”。凡未用过蒽环类和紫杉类药者，首先要考虑蒽环类和紫杉类药。二线常用的药物有长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、铂类（顺铂、卡铂等）等。部分受体阳性者，可考虑行内分泌治疗。