盛京医院肿瘤科科普号

1.白细胞下降可以导致机体免疫功能下降，容易出现感染，严重的感染会危及生命。白细胞下降时，部分患者会因隐性感染出现头晕、乏力、肢体酸软、食欲减退、精神萎靡等症状，而当出现发热、咳嗽、腹泻、腹痛、口腔溃疡等症状时已经合并了明显感染，需要药物治疗。2.红细胞下降可导致贫血，贫血的出现一般比较隐匿，而且往往在多个疗程后出现，明显贫血时患者可能出现乏力、头晕等症状。3.血小板减少，患者可伴有出血倾向，皮肤出现瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血等，甚至出现危及生命的中枢神经系统出血、内脏出血等。

本治疗组（盛京医院第一肿瘤病房）现有一免费项目（价值4000元左右），可为前来住院放化疗的患者提供免费的BRCA1.2基因检测，欢迎垂询亦可发邮件yanshunchao666@163.com先来看看朱莉是怎么回事。 朱莉做了什么决定？ 朱莉是犹太人，身上携带有遗传性BRCA1突变基因。 BRCA1和BRCA2是两个肿瘤抑制基因，当它们正常工作时，可以控制细胞生长和帮助修复有损伤的细胞，防止癌症的发生。 但是当这两个基因突后，正常的功能丧失，机体发生癌症的概率大大增加，尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。 BRCA1基因突变者，乳腺癌的概率从普通人群的12%上升到55-65%，尤其是年纪轻轻就得乳腺癌；卵巢癌的概率更是从普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突变也好不到哪去，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率则为11-17%。 这两个基因的突变是家族遗传性的，男女双方都有可能发生（但更多影响的是女性携带者）；而且这个基因突变是显性表达，也就是说，只要父母双方有一人携带此突变基因，孩子携带的概率就会有50%；如果父母双方都携带，孩子携带的概率则高达75%甚至100%。 BRCA基因突变在亚洲人中的发生率并不高，仅为0.5%，但在犹太人中的发生率却高达8.3%。 很不幸，朱莉家族就属于此列。她的家人中，有三位女性年纪轻轻就患有乳腺癌或卵巢癌，包括她的母亲。朱莉的母亲49岁时发现有卵巢癌，朱莉亲眼目睹了妈妈近十年与癌症搏斗的过程，多次的化疗，反复的病情，难以描述的身体上的痛苦和精神上的折磨，最后还是在56岁的年龄辞世。 所以，当朱莉的基因检测显示她也带有此突变基因，医生预测她将来患乳腺癌的概率高达87%，患卵巢癌的概率高达50%时，她毫不犹豫地做出了决定： 她要主动出击，杀癌症于无形！她要健康地活着，陪孩子们长大，抱孙辈们在怀里（这是她的母亲没能做到的），而不是活在癌症的阴影里！ 2013年2月，她37岁的时候，做了预防性双侧乳房切除术；2015年，39岁的时候，她又做了双侧卵巢和输卵管切除术（BSO手术）。两次手术，她都在《纽约时报》上撰文，描述自己的亲身经历，鼓励和她一样有癌症高危风险的女性，前去筛查并寻求医生的帮助，积极治疗，除了被动地等待癌症的发生，你其实还有别的选择！ 朱莉的决定靠谱么？ 朱莉的勇敢举动，在美国获得了绝大多数人的赞赏和认同，也引起了社会对此问题的广泛关注，鼓励了许多同样带有BRCA突变基因的女性更积极主动地决定自己的命运。但是，在国内，却有不少人不理解她的做法，不了解她如此选择背后的科学依据，就连非常靠谱的癌症科学家菠萝也对此持怀疑态度，提出：随着癌症化疗新药的出现，朱莉会不会后悔她的选择？ 我们来看看，朱莉的选择，是一时冲动、鲁莽之举吗，还是经过深思熟虑、有足够临床和科学证据支持的明智选择？ 从流行病学的角度，当一件事情使人们将来发生疾病的风险大大增加时，我们就该采取措施，降低患病风险了。吸烟就是个最典型的例子。吸烟使男性患肺癌的风险增加23倍，使女性患肺癌的风险增加13倍。我想不会有人质疑，戒烟是降低肺癌发生的最有效的方式，尽管戒烟会使人食欲增加、体重增加，某些人会出现情绪不稳定、疲乏、焦躁甚至抑郁等症状，但是和癌症相比，这些都不值一提。 同样，当朱莉携带的基因突变使她将来患乳腺癌的概率高达87％时，主动采取措施、降低患癌的风险，难道不是最合理的吗？预防性双侧乳房切除术后，朱莉患乳腺癌的风险从87%降到了5%，已经远远低于普通人群。 有人也许会问：切除乳房，难道不是对身体造成了损害吗？首先，乳房切除术其实是一个小手术，既不要开胸，也不要开腹，连全麻都用不着，只需镇静、睡眠，许多人甚至都不用住院；其次，乳房作为育龄期妇女哺乳的器官，在其功能完成后，切除它并不会影响身体的其他任何功能，不会影响日常生活和运动，也不会影响健康。在配方奶几乎已经可以取代人奶的今天，哺乳这一功能必要时也是可以牺牲的了。 另一方面，整形手术的飞速发展，重建的乳房完全可以乱真，甚至可以比以前更漂亮，乳房切除术后并不会影响身体的外观，不会使你的女人味有丝毫的减少，也不会影响性生活的质量，有些人甚至在术后变得比以前更自信。 相反，如果固守着"女人必须有乳房，宁死不能切"的陈腐观念，才是真的不可取。就象《红楼梦》里黛玉的扮演者陈晓旭那样，即使在已经诊断有乳腺癌的情况下，依然坚持不愿切除乳房，导致癌症的转移扩散，过早辞世，令人惋惜。 卵巢呢？切，还是不切？ 说完了乳房，再来说卵巢。 和预防性乳房切除相比，预防性卵巢切除才是更重要、更有效、也对身体影响更大的手术。 卵巢，因为它深藏于腹腔的最深处，个头又小，发生了癌变很难发现，现有的筛查技术对发现早期卵巢癌几乎无能为力，一旦发现，85%已是腹腔多处转移的三期或者已有远处转移的四期。因此，卵巢癌相当“恶性”，诊断时为三期癌症的五年生存率仅为39%，四期癌症的五年生存率仅为17%。也正因为如此，对于有BRCA基因突变的高危人群进行预防性双侧卵巢切除，才更能有效地减少恶性肿瘤的发生，显著改善这些人的生存质量和生命预期；从经济和医疗资源的角度，也能显著减少以后反反复复多次手术和化疗的庞大的癌症治疗开支，对患者本人和整个社会都有益。 菠萝在他去年的《癌症·真相》一书里也谈到了这个问题，他说：“如果另外一位（和朱莉情况完全相同的）女性，选择不手术，而是通过调养身体来和50%的（卵巢）癌症概率赌一把，我也同样佩服她的勇气，并100%支持她！” “调养身体”！大概指的是健康的生活习惯，戒烟限酒、控制体重、锻炼身体吧。这些方式可以使你患癌症的概率不再额外增加，但对于因为基因突变所造成的癌症高概率，却是压根不能降低哪怕那么一丁点！ 证据！我们需要科学证据来说话。 一项包括了1557名BRCA基因突变携带者的前瞻性国际性研究发现：BSO手术使这些人的卵巢癌风险下降72％，尤其是BRCA1突变携带者；乳腺癌的概率也有显著下降。更值得关注的是，BSO手术降低了她们各种原因的死亡率，尤其是卵巢癌相关的死亡率。 换句话说，这些突变基因携带者，做了手术的比没做手术的活得更长。 另一项更大规模的临床研究也得出了相同的结论。他们调查了5783名BRCA基因突变携带者，发现BSO手术使她们发生卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的概率下降80%；同时，到70岁时，做了预防性BSO手术的，各种原因的死亡率下降77%。 当然，因为卵巢在女性体内有着不可替代的重要功能 -- 生育和分泌女性激素，切除卵巢势必会造成提前绝经。所以预防性BSO手术一般推荐在35 -40岁之间、生育任务完成后及绝经期之前进行，以尽量不影响生育功能、但依然能有效降低卵巢癌发生率的年龄段来进行。 对于有家庭史的病人，则推荐在家庭成员诊断癌症的年龄之前10岁进行，因为大多数癌症的发生都有5-10年的孕育潜伏期，早10年切除才能有效阻止癌症的发生。 朱莉的母亲49岁时诊断有卵巢癌，而2015年，39岁的朱莉已经有了自己的三个孩子；这一年的常规检查虽然影像学上并未发现卵巢早期癌变的任何迹象，但非特异性的血液检查中却出现了某些指标的异常，因此在医生的建议下，朱莉做出了决定：是时候切除卵巢了！ 这一决定，绝不是“赌一把”的意气用事，而是在了解了各种可能的情况、经历了几年的深思熟虑、并有强大的临床数据支持下的成熟理性选择！ BSO术后，大多需要长期使用雌激素和孕激素补充治疗至50岁左右。提前绝经，也使得发生骨质疏松和心血管疾病的可能性增加。这些对身体负面的影响，可以通过补充维生素D、加强锻炼、戒烟、控制血压血糖血脂等方式来降低其危险；而致命的卵巢癌一旦发生，则再无机会挽回。 两害相侵取其轻，如何选择更明智，相信大家已有所认识。 专业人士怎么说？ 我们来看看美国国家癌症网（National Comprehensive Cancer Network）和相关专业医师协会对这一类高危人群的推荐指南吧： 1. 对已知BRCA突变基因携带者，预防性双侧乳房切除可以有效降低乳腺癌风险。对已诊断有晚期卵巢癌的携带者，则不再推荐乳房切除术（除非卵巢癌已有5年以上），因为此时患者的生存取决于卵巢癌。 2. 对已知BRCA突变基因携带者，预防性双侧卵巢和输卵管切除（BSO）是唯一证实有效的降低卵巢癌风险的方法，推荐在35-40岁之间、生育功能已经完成后进行。对于已诊断有早期乳腺癌的携带者，此推荐依然适用。 3. 对于有很强的卵巢癌家族史的人，即使BRCA检查正常，进行预防性BSO手术也是合适的。对于有乳腺癌但没有卵巢癌家族史的人，如果BRCA检查正常，不推荐BSO. 4. 对携带有BRCA突变基因、但选择不进行双侧乳房预防性切除的人，推荐每年进行乳腺钼靶扫描和乳腺核磁共振进行癌症筛查。对她们予以抗雌激素类或芳香酶抑制剂类药物治疗，预防或减少癌症的发生，也是合适的。 5. 对携带有BRCA突变基因、但选择不进行或尚未进行BSO手术的人，推荐从30岁或家族中最早诊断有卵巢癌的年龄提前5-10岁开始，每6个月进行卵巢癌筛查，包括经阴道超声检查和血液CA-125检查。但目前尚无高质量的数据证实这样做有效。 6. 对携带有其他突变基因致乳腺癌和卵巢癌发病率显著增加的人，这些推荐同样适用。 7. 携带有BRCA突变基因的男性，其发生乳腺癌和前列腺癌的概率增加，推荐比常规年龄更早地开始前列腺癌筛查；推荐常规进行乳腺临床检查，发现有乳腺增生的，推荐进行乳腺钼靶扫描。 现实中，患者会如何做决定？ 围观群众也许会说了：你真是站着说话不腰疼，在这儿一个劲鼓吹预防性切除乳房和卵巢，你又没得癌症，你又不会切除乳房和卵巢，你怎么理解这些手术对身体的伤害有多大！ Bingo，你蒙对了，我正是一名乳腺癌患者，进行了双侧乳房切除。我觉得乳房切除丝毫没有影响我的生活质量，相反，没有了对癌症的担忧，不用化放疗，不用长期囗服什么药，让我过得更安心。但是我没有BRCA基因突变（早说过了，亚洲人中概率很低的嘛）。 我加入了一个女性癌症患者的公益团体，团体中大部分人都是癌症患者，绝大多数是乳腺癌和卵巢癌，其中有不少BRCA基因突变者。她们有些是家族中第一例发现卵巢癌的；有些是一侧乳房发现有癌症，除了切除病侧乳房，也做了对侧乳房的预防性切除和卵巢切除；有些是象朱莉一样，母亲有卵巢癌，去查发现自己也BRCA突变基因阳性，然后做了预防性手术切除。所以，朱莉并不是特立独行，预防性切除已经是这一类高危人群的临床常规过程。 团体中做了预防性切除的这些姐妹，无一例外都非常高兴，终于不用再活在癌症的阴影下，每天忐忑不安地担心何时这颗“定时炸弹”就会爆炸；相反，她们更从容更自信地生活着，活得风生水起，有热心于公益的，有当律师的，有喜欢画画并最终开了个人画展的... 这个团体活跃在新泽西的各个医院、医学院，扮演着“病人教育者”的角色，用自己的亲身经历，帮助医学生、护士、住院医和牧师学生们，更好地理解疾病和病人。 我印象最深的，是一个49岁的母亲。 她5年前发现患有卵巢癌，和几乎所有这一类病人一样，发现的时候已经是三期。然后是创伤巨大的开腹肿瘤减灭手术，包括切除双侧卵巢和输卵管，切除子宫，切除大网膜，切除阑尾，切除部分小肠和大肠，腹腔淋巴结清扫及活检，腹水活检。 手术的难度、对身体造成的创伤，与腹腔镜下预防性BSO，简直是一个天上，一个地下。 接下来是化疗-缓解-复发-再次化疗... 现在，她已经是第三次化疗。每次化疗的间隔越来越短，化疗的副作用越来越大，而化疗的效果却一次次越来越差。她知道自己的时间已经不多，她说：“我自己并没有什么可担心的，我不怕死，这是在5年前诊断出卵巢癌时就已经知道的结局；我担心的是我还在上高中的儿子，他能不能承受这个打击，他能不能坚强、独立，他能不能迅速地成熟、长大，在我死之前......” 她是在我们医院，面对着一群医学生，讲述的这段经历。我坐在教室的最后面，看到一向开朗的她在说到儿子时声音哽咽，心里也在默默流泪。 所以，不要跟我说，有了某个化疗新药，可以延长缓解期xx个月，延长生存期xx个月，就可以质疑预防性治疗手术的合理性，就可以和癌症概率“赌上一把”！ 这延长的几个月，是什么样的生活质量，是怎样的几个月？无休无止地看医生、抽血、检查、化验，无数次地奔波在医院与家之间，不可能正常的生活（更别提是否还有可能工作），一家人都被打乱的生活节奏，难以承受的身体上和精神上的痛苦... 所以，如果上天十年前能给这位母亲一个机会，让她知道自己是BRCA突变阳性，让她可以选择做预防性卵巢切除，还是十年后的现在，你说，她会怎么选择？如果是你，你会怎么选择？ 蔡琴，著名歌手，2000年查出乳腺癌，并接受乳腺切除手术，目前身体状况良好。 普通人应该怎么做？ 告诉大家我的经历，是想通过我做为患者的亲身感受和做为医生的专业知识，帮助大家澄清一些错误的观念和认识。 你一定还会问：那什么人应该去做基因检测，看自己是否带有这个这么致癌的突变的BRCA基因呢？ 如果你的家族中，有人在50岁前得了乳腺癌，有人在两侧乳房都得了乳腺癌，有人同时得乳腺癌和卵巢癌，有多人得乳腺癌或卵巢癌，有男性得乳腺癌，那患癌的这些人首先应该去检查，看是否带有BRCA或其他的基因突变。 如果他们基因检测阳性，那你做为亲属，应首先找遗传专科医生咨询，根据家系图，判断你可能阳性的概率，再和医生讨论决定是否应进行这项检查（儿童不推荐进行该基因检测）。

乳腺癌骨转移双膦酸盐研究新证据之解读 晚期乳腺癌患者中骨转移的发生率为65%～75%，而乳腺癌首发骨转移者约占27%～50%。骨痛、骨损伤及骨相关事件（SREs）是乳腺癌骨转移常见并发症。骨转移不直接威胁患者生命，但伴疼痛的骨转移将严重影响患者生活质量。双膦酸盐可抑制破骨细胞活性、减少骨破坏，预防和治疗SREs。国内外多项指南和共识均将双膦酸盐类药物作为肿瘤骨转移基本用药，用药频率为每3～4周1次。然而，新的数据显示，长期治疗的骨转移患者适当延长双膦酸盐给药间隔至3个月1次，疗效不劣于1个月1次。基于新数据，2015年美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南将双膦酸盐治疗时间间隔给以延长。对此，2014年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南有不完全相同的立场和观点。现将对这些新的研究和中外指南的推荐意见进行解读，以期对临床乳腺癌骨转移的SREs防治工作带来启发和帮助。 　　1、双膦酸盐标准方案的指南推荐意见： 　　目前治疗乳腺癌骨转移的双膦酸盐有第一代的氯膦酸盐、第二代的帕米膦酸盐以及第三代的唑来膦酸。2014年《中国乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》建议，应根据骨转移和骨丢失治疗目的不同而推荐不同双膦酸盐用药时间。对于乳腺癌骨转移患者推荐使用2年，每3～4周给药1次。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）对乳腺癌骨转移治疗指南进行修订，修订后的指南延用2003版的意见，推荐唑来膦酸或帕米膦酸，给药间隔为每3～4周1次。2014年ESMO《肿瘤患者骨健康临床实践指南》的推荐意见与之类似，推荐每3～4周静脉1次唑来膦酸或帕米膦酸，或每月静脉1次伊班膦酸。 　　2、辩证解读新的研究数据： 　　然而，近年公布的ZOOM研究、OPTIMIZE-2研究和CALGB70604研究等研究数据一致表明，延长双膦酸盐用药间隔的治疗方案不劣于标准治疗，就这3个临床研究的设计，其中存在的问题，进行如下解读分析。 　　1）ZOOM研究： 　　该研究首次对唑来膦酸标准给药1年后的乳腺癌骨转移患者的用药方式进行了比较。该研究共纳入425例有骨转移的Ⅳ期乳腺癌患者，所有患者随机分入唑来膦酸每12周给药组或每4周给药组，研究主要终点为SREs的年发生率（SMR）。结果显示，用药1年后改用唑来膦酸每12周给药和每4周给药方案的疗效相似，SMR分别为0.26（95%可信区间[CI]：0.15～0.37）和0.22（95%CI：0.14～0.29），组间差异为0.04%（95%CI：－0.09～0.17）。同时，患者对两种唑来膦酸治疗方案的耐受性良好，两组肾脏不良事件（＜1%对1%）和下颌骨坏死（ONJ，2%对1%）的发生率无显著差异。但12周间隔组Ⅰ型胶原氨基末端肽（NTX）水平自6个月开始较基线显著升高（P＜0.05），而4周间隔组患者的NTX水平保持稳定。据此，在唑来膦酸治疗的第2年延长给药间隔为每12周1次，疗效仍可维持。对于ZOOM研究的局限性如下：首先，开放标签的研究设计使得随访频率在两组间有差别，这会导致偏倚；第二，研究并未明确受试者的激素受体状态；第三，随访的影像学检查频次不够，易忽视部分SREs，尤其是无症状的病理性骨折；第四，研究仅意大利一国开展，其结果必然受当地疾病管理标准的影响，具有地域差异性。同时在2014年ESMO指南中也特别强调，ZOOM研究样本量偏小，证实"非劣效性"的效力还不充分，况且，NTX在延长给药组表现为显著升高。因此，仅仅依据ZOOM研究结果还不足以改变现行的每4周1次给药策略。此版ESMO指南还特别提到了BISMARK研究。该研究采用骨标志物指导用药的设计，首次对唑来膦酸个体化用药进行了前瞻性探索。结果显示，相比标准用药组，骨标志物指导用药组的患者节省了一半的用药剂量。尽管两组总体SREs发生率相似，但骨标志物指导用药组有更多患者出现≥2次SREs。此外，骨标志物指导用药组在所有时间点的NTX水平均显著升高，而标准治疗组的NTX水平较为稳定。分析显示，相比标准用药组，骨标志物指导用药组总体SREs发生率的风险比（HR）为1.41（95%CI：0.98～2.02。P＝0.12），因此非劣效性的研究结论并未达到。 　　2）OPTIMIZE-2研究： 　　2014年ASCO公布的OPTIMIZE-2研究再次验证了ZOOM研究的结论。该研究共纳入412例既往至少接受9剂双膦酸盐（唑来膦酸或帕米膦酸）静脉治疗的乳腺癌骨转移女性患者，随机分入唑来膦酸每4周1次给药组或每12周1次给药组，持续治疗1年，主要终点也为SREs发生率。结果显示，唑来膦酸每12周间隔给药组的有效性非劣效于每4周间隔给药组。SREs发生率的组间差异为1.2%（95%CI：-7.5%～9.8%，P＝0.724）。两个用药组首次发生SREs的时间（P＝0.792）相似、安全性数据相似、骨标志物指标较基线时的变化也相似。如同ZOOM研究一样，OPTIMIZE-2研究同样存在一定局限，如安慰剂对照组因获益有限而被取消，统计学顾虑与非劣效性边界的确定相关，因此依靠这两个研究去做指南的修订是否全面值得商榷。需要更进一步的临床研究去证实。 　　3）CALGB70604研究： 　　2015年ASCO报告的CALGB70604比较了唑来膦酸标准治疗（每4周1次）与延长给药间隔（每12周1次）治疗癌症骨转移患者的疗效。与前述两项研究不同，CALGB70604研究除乳腺癌患者外，还纳入前列腺癌和多发性骨髓瘤骨转移患者共计1822例。所有患者随机分组接受唑来膦酸每4周1次或每12周1次治疗，持续2年。结果再次证实延长给药间隔不劣于标准治疗。 　　SREs发生率在每12周间隔给药组与每4周间隔给药组间的差异接近于0%（P＝0.79）。首次发生SREs的时间在两组间亦无显著差别（P＝0.601）。按疾病部位分层的SREs、SMR（P＝0.75）、疼痛评分（P＝0.75）、ONJ（P＝0.12）和肾脏不良事件（P＝0.08）发生率等也无差异。但对骨标志物进行的检测结果显示，从随访的第12周至96周，唑来膦酸每4周间隔给药组对C-端肽（CTx）的抑制程度显著低于每12周间隔给药组（P＜0.011），这提示标准治疗相比延长给药对破骨细胞的抑制作用更为明显，尽管未转化为骨相关事件的临床获益。 　　CALGB70604研究设计相比于ZOOM以及OPTIMIZE-2研究而言，克服了两者的一些缺陷，也得出了上述数据。 　　3、基于新证据的指南立场： 　　基于新的研究数据，2015年NCCN乳腺癌指南推荐唑来膦酸每月1次治疗1年后，调整为每3个月1次。2014年ESMO指南的观点却与此不尽相同。ESMO指南明确建议，为了延迟首次SRE发生时间，减少并发症的发生，骨转移一经确诊即应起始包括双膦酸盐在内对SREs进行防治。有关何时停止治疗，ESMO观点与ASCO指南不谋而合，即一旦起始静脉双膦酸盐治疗就要持续。至于双膦酸盐的持续时间，ESMO指南认为，目前还没有明确的标准去衡量患者可以从多长时间的双膦酸盐治疗中获益，并首次提出"非侵袭性骨转移"的概念，强调给予个体化的治疗策略。对于抗肿瘤治疗控制良好的非侵袭性骨转移患者，可以在治疗数年后暂停双膦酸盐，或降低给药频率（如每3个月给药1次）；当骨转移有潜在进展风险，或近期出现SRE，合并或伴有骨吸收标志物升高时，应继续双膦酸盐治疗而不应停药。 　　4、SRE的高危因素： 　　乳腺癌骨转移患者使用双膦酸盐的主要目的是治疗和预防SREs，减少抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL），提高骨密度（BMD）。因此对于骨转移灶控制稳定、进展缓慢的患者，可以考虑延长给药间隔；对于骨代谢速度较快、骨破坏较为明显患者，标准给药可能更为有效。 　　在强调个体化治疗的今天，临床上应如何识别SRE高危患者？Brown等利用010研究数据对乳腺癌骨转移发生SRE的潜在高危因素进行分析。结果显示，SRE发生的高危指标包括：年龄＞60岁、疼痛评分＞3分、既往有SRE病史及溶骨性骨转移等；SRE发生高危生化指标有NTX、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、乳酸脱氢酶（LDH）等。而日本一项回顾性研究显示，只有临床分期和淋巴结转移数目是骨转移乳腺癌发生SRE的独立风险因素。针对非小细胞肺癌患者开展的研究则表明，确诊时已有骨转移表现、有多处骨转移和基线高钙血症对于发生SRE有预测价值。 　　总之，预防和治疗SREs是乳腺癌骨转移治疗的根本。由于患者之间存在个体差异性，不同患者骨转移的疾病进展速度和SRE发生风险各异。新的研究证据还不足以改变临床实践。基于现有数据，对于SRE高危患者，双膦酸盐4周1次标准给药方案仍是适合的治疗选择；只有病情稳定、进展缓慢的低危SRE患者，可适当延长给药间隔。至于SRE高危因素的界定，还有待更多实验数据验证。

骨转移是乳腺癌患者最常见的全身播散性疾病，但是骨转移较内脏转移患者的预后明显为好，且进展相对缓慢。实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)将骨转移病灶视为不可测量病灶[1]，因此，大多数国际新药临床试验均排除了单纯骨转移的乳腺癌患者。但是乳腺癌骨转移患者也迫切需要药物治疗。我们从临床实践出发，围绕如何为单纯骨转移患者实施药物治疗及其疗效评价等问题，归纳以下观点，以期能与同仁切磋、探讨。 一、乳腺癌单纯骨转移药物治疗疗效的评价标准 在乳腺癌骨转移病程中，因为破骨细胞和成骨细胞的活性交替变化，致使骨的代谢平衡倾向于骨吸收或骨形成，因此评价骨转移的疗效，既需要评价肿瘤负荷，又需要评价骨结构改变[2]。在国际上，涉及骨转移疗效评价的主要标准先后有4个，即基于X线平片的国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)标准[3]、在X线平片基础上加入骨扫描的世界卫生组织(World Health Organization，WHO)标准[4]、美国安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center, MDA)标准[5]以及基于正电子发射计算机体层摄影术(positron emission tomography－computed tomography，PET－CT)的RECIST(positron emission tomography response criteria in solid tumor, PERCIST)标准[6]。 UICC标准和WHO标准建立于20世纪70年代，当时只有X线平片和骨扫描，其他检查手段尚未问世。2004年推出的MDA标准除X线平片和骨扫描外，已经采用CT和磁共振，并开始介绍PET－CT新技术，但这些检查手段和涉及疗效评价的细节非常繁琐复杂。而PERCIST标准必须使用价格昂贵、辐射剂量较高的PET－CT检查，临床无法重复应用。因此2013年英国乳腺癌大会(UK Breast Cancer Meeting，UKBCM)上对63位参会专家进行的一项包含10个问题的电子调研问卷，综合多方面的内容，仍然有67%的专家认为很难判定单纯骨转移治疗有效和疾病进展[7]。 二、评价单纯骨转移药物治疗疗效的检查手段 选择合适的检查手段是评价疗效的首要步骤。除PERCIST标准采用分子影像标准外，其他标准均提到了以成骨和溶骨评价骨转移疗效的思路。 在我国临床应用最普遍的检查手段是骨扫描，但是骨扫描只能反映骨代谢，仅有筛查的功能，无法单独确诊骨转移，更无法评价药物治疗效果。而X线平片可以看到转移病灶的骨结构改变，可分辨成骨及溶骨，但是有时因为图像重叠观察困难，自CT出现以后就逐渐被替代。磁共振可以选用特定的序列，区分骨和骨髓的变化，可以结合解剖学检查和功能检查用于肿瘤负荷的评价，但是最致命的缺陷是无法观察骨性成分的变化。PET－CT非常敏感，虽然也附有定位CT，但图像模糊，且价格昂贵。而CT的空间分辨率好，通过设置不同窗宽窗位，可同时反映肿瘤负荷和骨结构改变[8]。 而在我国临床实践中，大部分学者认为CT和磁共振均适合判断乳腺癌骨转移患者的药物治疗疗效，选择其中一种检查即可。而磁共振无辐射，更受大家的青睐。磁共振的检查原理是体内氢原子的成像，对脂肪和水为主的软组织具有很高的分辨率。因此可以在骨皮质破坏之前发现髓质转移；也可以根据磁共振显示软组织的浸润范围，勾画放疗靶区，避免病灶的遗漏；还可以在药物治疗前，判断转移的椎体有无脊髓压迫，以决定是否需要先行放疗或手术等局部处理。 但是，磁共振最大的问题是无法分辨成骨转移还是溶骨转移[2]。对乳腺癌单纯骨转移的患者，在治疗和随访中，单独依赖磁共振检查，无异于忽视甚至排斥了骨质成分的变化，显然不可取。因此，2004年国际上推出了比WHO标准更为准确的MDA标准，这个标准主要是基于CT检查结果而确立的[5]。所以在临床实践中，磁共振不宜用于单纯骨转移的常规诊断，更无法用于药物疗效的评价及随访。 三、骨窗CT检查才是标准的疗效评价手段 CT扫描的窗技术包括窗宽、窗位的设定，它是调节图像显示的最重要功能。正确运用窗宽、窗位，可以提高窗口范围内组织密度的分辨率。在临床实践中必须依据不同的观察组织，设定不同的窗宽和窗位，才能得到合适的CT值和灰度。 骨窗CT是目前临床上能够反映成骨和溶骨变化最准确、简便、经济的检查手段。但遗憾的是，国内乳腺癌专业的教科书、共识和指南中并没有强调骨窗的运用及疗效评价的方法。有学者提出，胸部常规肺窗和纵隔窗检查很难发现骨转移瘤，特别是在肋骨轻度破坏、无软组织肿块时更易漏诊[9]。因此在骨转移药物治疗前的基线检查时，临床医师就应当针对骨扫描、磁共振和PET－CT所显示的每一个异常部位，向放射科明确申请相应的CT骨窗扫描，并请患者妥善保管每一次检查的骨窗片，以备治疗后目标病灶的随访评价。 乳腺癌骨转移常见的转移部位依次为脊柱、骨盆、肋骨、颅骨和股骨。在进行常规胸部CT检查时，可以根据病变部位同时申请胸椎、胸骨、肋骨的骨窗扫描，以免多部位分开检查，重复照射；必要时再根据病情行腰椎和骨盆骨窗扫描，这样就可以覆盖85%左右的骨转移患者[10]。 肋骨由于解剖形态的特殊，最好通过三维重建，并裁剪周围无关组织结构以突显其完整的全貌，方便临床医师对肋骨转移的读片分析。根据我们的实践经验，在肋骨三维重建的方法中，容积重建法的图像更加清晰直观，优于表面最大密度投影法。需要强调的是，在肋骨三维重建的实际应用中，也要注意质量控制，减少图像后处理带来的人为误差。 四、通过骨窗CT评价溶骨转移疗效并指导治疗 在每一线的解救治疗前，均首先要通过骨窗CT了解基线情况是成骨性转移还是溶骨性转移。溶骨表示病变的恶化和进展，需要积极合理的治疗；如果是混合性转移，因为包含有溶骨的成分和内容，也应当作为目标病灶给予药物治疗。 在晚期乳腺癌的解救治疗中，疗效评价是指导治疗的关键。"效不更方，无效必改"是治疗的准则。1981年WHO对骨转移的疗效评价标准是溶骨病灶缩小、出现钙化为部分缓解(partial response, PR)[4]。这个标准至今还在指导临床应用，有非常重要的现实意义。根据我们的临床实践，有效患者的钙化修复，不论化疗、内分泌治疗，甚至单纯切除卵巢，均只需要1个月就可看到治疗效果[11]。但是我们也发现，PR后出现的钙化是不会消退的。因此，采用骨窗CT的评效标准中不应当有完全缓解(complete response, CR)。 在治疗过程中，如果既没有出现新的成骨修复表现，也没有出现新的溶骨恶化征象及其他新的转移病灶，即可以判为疾病稳定(stable disease, SD)。如果能够维持SD≥6个月，其生存时间与有效患者相仿，故称之为临床获益。对于应用内分泌治疗而获得长期SD的患者，可不急于更改其他的药物，因为内分泌治疗反应小，患者生活质量好，更改方案未必能够使患者获得更好的治疗效果。 我们的早期研究表明，在骨转移患者中雌激素受体(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)的阳性率可高达76.6%(209/273)，明显高于国内7个单位检测的乳腺癌激素受体阳性率[10]。而内分泌治疗与化疗对骨转移的有效率相仿，但由于内分泌治疗的用药时间明显延长，其临床获益率、治疗失败时间和治疗进展时间均明显优于化疗[12]。因此在骨转移的治疗中，内分泌治疗居于非常重要的地位。 骨转移治疗后共有3种疾病进展(progressive disease, PD)表现：(1)出现新的溶骨性病灶，或原有溶骨性病灶还在扩大；(2)原有成骨性病灶密度降低，逐步转为溶骨性病灶；(3)出现骨骼以外，譬如骨髓、脊髓、肝、脑等新的转移，这是骨转移最差的转归，也是最需要我们尽力避免或推迟出现的结果。 在单纯骨转移的治疗过程中，患者一旦出现内脏转移，预后极差[10]。因此，在治疗过程中不要忽视定期的全身检查，如果发现内脏转移，就以内脏转移的病情变化来判断治疗效果，决定下一步的治疗，不再重点关注溶骨和成骨图像了。 单纯骨转移患者的溶骨和成骨变化与其总生存时间有关。我们曾对137例从未使用双膦酸盐、而系统接受化疗和内分泌治疗的溶骨性或混合性转移患者进行生存分析，结果显示，79例治疗后出现成骨、钙化、修复，或SD≥6个月患者的中位生存时间为74个月，最长者达到190个月；而未获益的58例患者的中位生存时间仅为33个月，差异有统计学意义(P＝0.0005)[12]。 五、乳腺癌患者成骨性病灶的处理 在乳腺癌患者中，真正的成骨性转移比较少见，从骨窗CT上看，它们与溶骨性转移及混合性转移治疗后所出现的钙化修复属于同一种表现，都是因为成骨细胞处于活跃状态，致使骨代谢平衡倾向骨形成。因此我们有理由相信，成骨性转移是一种特殊的、相对稳定的状态及类型。如果将成骨性转移与溶骨病灶同等对待，就可能会在临床处理中出现以下3种偏差：(1)很多影像科医师看到治疗后溶骨病灶中出现的成骨钙化，常会误报"病情明显恶化进展，从溶骨性转移，变为成骨性转移" ，以致临床医师和患者都不敢再按原方案治疗。因此临床医师一定要自己看CT骨窗的片子，只要患者症状减轻，再结合骨窗出现的成骨改变，就可以判断病情好转，"效不更方"继续大胆用药。(2)很多临床医师在治疗过程中，碰到目标病灶以外的、原来正常部位出现了成骨不断增多的病例，就误认为病情加重而改变治疗方案，最后越换越乱，无法收拾残局。其实在有效治疗后，不仅溶骨破坏转向了成骨修复，而且还有不少治疗前尚未来得及表现溶骨破坏的病灶部位，也出现了成骨修复。成骨病灶数目，往往会多于原来溶骨破坏的地方。这就是不少研究中曾报道过的"闪烁现象" [13]，应当提醒临床医师不要被这种假性进展所欺骗。(3)有些患者没有经历溶骨破坏的过程，检查一发现就是单纯的成骨病灶。很多医师会因为出现新病灶而判断肿瘤进展是PD的表现，予以双膦酸盐、强烈化疗，甚至加用局部放疗。其实不然，即使同时有血清肿瘤标志物增高，PET－CT显示高代谢，穿刺证实转移癌，但是新病灶显然已经处于稳定修复状态，不需要应用双膦酸盐。 如果患者是ER阳性，则适合内分泌治疗；如果是在辅助内分泌治疗过程中发现成骨转移，那就按照"效不更方"的原则继续原方案治疗。即使ER阴性和(或)HER－2阳性也不必立刻进行化疗和(或)抗HER－2治疗，因为他们的治疗迫切性远不如溶骨那么强烈，而且他们的疗效评价还有分歧。 1981年的WHO标准中指出，成骨性病灶密度减低至少4周为PR[4]。但是我们在临床实践中却发现是相反的现象，成骨性转移的PR，并不是骨质密度减低，而同样是钙化增加。如果骨质密度降低，反而很可能就慢慢转变为恶化进展的PD。 由于大家对疗效的认识不同，很难确定全身治疗何时停药。因此可以先观察，等待出现溶骨或内脏转移后再考虑化疗和(或)抗HER－2治疗。 六、理顺抗乳腺癌药物及双膦酸盐治疗之间的关系 我们过去的研究已经明确，骨转移的患者在整个病程中，累及内脏的比例高达61.2%(211/345)。如果通过有效的全身手段治疗骨转移病灶，将能同时控制潜伏在其他部位的亚临床病灶；如果将内脏转移的时间推迟到半年以后，患者的预后将会有明显改善[10]。而要推迟内脏转移，既不能依靠局部的放射治疗，也不能依靠双膦酸盐治疗，只能依靠有效的抗乳腺癌的全身药物治疗才能达到。 长期以来，我国临床医师并没有对药物治疗疗效的科学评价给予应有的重视，而是把双膦酸盐的治疗地位抬到了过高的位置。虽然双膦酸盐可以在体外激活人表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性[14]，杀伤肿瘤细胞[15]；也有少数研究显示，双膦酸盐可以延长乳腺癌患者的术后无病生存时间，但这些结果均来自非骨转移患者的研究[16,17]。 2012年，美国安德森肿瘤中心的一项有关314例乳腺癌单纯骨转移患者的回顾性研究显示，双膦酸盐并不能延长患者的无进展生存时间和总生存时间[18]。但是有学者认为，其抑制破骨细胞介导的骨吸收可促进钙质的沉积，甚至担心会由此妨碍药物疗效的评价[2]。但在临床实践中，我们既未见到单用双膦酸盐获得钙化修复的个案病例，也未见到因为长期合用双膦酸盐，造成所谓的钙质沉积而掩盖抗乳腺癌药物的真实疗效[19]。 其实，双膦酸盐只是一类在有效的抗乳腺癌治疗前提下，减少或推迟骨相关事件的辅助药物。所谓骨相关事件是指高钙血症、承重长骨的病理骨折、转移椎体的脊髓压迫以及因骨转移病情加重而需要进行手术或放射治疗，也有学者将骨转移的剧烈疼痛列在其中。 在20世纪初，双膦酸盐作为治疗恶性肿瘤高钙血症的药物在我国进行进口前注册试验，为此我们曾经对19 506例恶性肿瘤患者进行血清钙筛查，其中有高钙血症18例，发病率仅为0.92‰，而且这类伴有高钙血症患者的临床症状也并不凶险和严重[20]。目前，双膦酸盐药物的适应证已经改为减少骨相关事件的辅助药物，在全球应用都呈现"戏剧性"大幅增长[21]。但是我们认为，至少胸骨和肋骨转移的患者，因不可能产生长骨骨折和脊髓压迫，并不需要用双膦酸盐。 但是很多临床医师只要看到骨扫描的浓聚病灶或磁共振的异常信号，不管是否确诊骨转移，更不管是溶骨还是成骨转移，就开始长期使用双膦酸盐并加局部放疗。国外使用双膦酸盐的目的，是为了推迟或不采用放疗，以便尽量延长乳腺癌骨转移的药物治疗时间，因此他们定义，凡实施放疗者就是发生了一种骨转移相关事件。而我国临床医师一般是采用双膦酸盐同时联合放疗，是在重复过度治疗。 这种不合理的治疗模式不仅浪费了医疗资源、导致肾功能损害和颌骨坏死等严重不良反应，还会影响骨转移药物疗效的评价。因为前期双膦酸盐联合放疗可使放射野内的骨转移病灶呈现浓密钙化，在这种背景上进行任何药物治疗都是观察不到疗效的。因此过早进行放疗，就封闭了评价药物疗效的窗口。虽然有的医师会在放疗后再给患者应用全身药物治疗，但已无法判断药物对骨转移的疗效，更无法预测是否能够控制潜伏于内脏的亚临床病灶。 总之，乳腺癌骨转移有诸多问题在国际上并没有达成一致的共识，它也是我国晚期乳腺癌治疗中最为困惑的部分。但是我们希望，在循证医学的指导下，通过个案患者的逐渐积累[19]，不断实践，不断思索，使乳腺癌骨转移的治疗水平逐步提高，造福于患者。

■ 白细胞下降出现得最早，通常开始于化疗停药后7天，至停药10～14天达到最低点， 2～3天后缓慢回升，至第21～28天恢复正常，呈U形。■ 血小板降低比白细胞降低出现稍晚，在2周左右迅速下降到最低值，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V形。■ 红细胞下降出现的时间更晚，受化疗影响较小。

白细胞下降出现得最早，通常开始于化疗停药后7天，至停药10～14天达到最低点， 2～3天后缓慢回升，至第21～28天恢复正常，呈U形。血小板降低比白细胞降低出现稍晚，在2周左右迅速下降到最低值，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V形。红细胞下降出现的时间更晚，受化疗影响较小。

白细胞下降出现得最早，通常开始于化疗停药后7天，至停药10～14天达到最白细胞下降出现得最早，通常开始于化疗停药后7天，至停药10～14天达到最低点， 2～3天后缓慢回升，至第21～28天恢复正常，呈U形。血小板降低比白细胞降低出现稍晚，在2周左右迅速下降到最低值，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V形。红细胞下降出现的时间更晚，受化疗影响较小。

因大多数化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也会杀伤部分正常细胞，特别是增殖快速的正常细胞，如骨髓造血细胞等。骨髓有造血功能，能制造红细胞、血小板和各种白细胞。血小板有止血作用，白细胞能杀灭与抑制各种病原体，包括细菌、病毒等；某些淋巴细胞能制造抗体。 化疗药物对骨髓造血细胞的杀伤，会导致不同程度的骨髓抑制，表现为白细胞下降、血小板减少、红细胞降低。化验血常规能及时发现上述异常，并给予对症处理，从而保证化疗的顺利进行、避免或减少骨髓抑制引发的不良后果。

淋巴水肿综合消肿治疗（CDT）技术被国际认证，在欧洲已开展30余年，由洛曼劳仕（中国）医疗用品有限公司引入中国，目前已在北京、上海、浙江、广州等少数区域重点医疗机构开展相关治疗，临床效果肯定，安全性好。此项目的优势：实施方便，无创伤性；部分产品可反复使用，价格低廉；可量身定制，个体针对性比较强；患者家属易学，可在专业医护人员指导后在家操作。 中国医科大学附属盛京医院第四肿瘤科作为国内为数不多的淋巴水肿专业治疗机构，已于2017年1月正式开展治疗。治疗团队中的李宁医生参加“国际淋巴水肿治疗师”培训后获得了“国际淋巴水肿治疗师技能资质证书”，同时获得了澳洲淋巴水肿协会授权认证的，英联邦、欧洲、美国及香港等淋巴水肿协会均承认的国际淋巴水肿治疗师资质证书。CDT- 压力治疗系统套装压力治疗多层包扎系统示意图上肢淋巴水肿压力治疗示范图下肢淋巴水肿压力治疗示范图治疗案例患者，女，77岁，左乳腺癌术后10年，左上肢继发性淋巴水肿伴疼痛半年，治疗2个疗程后，患肢水肿及疼痛缓解明显。 治疗人群： 各类原发性、继发性（包括乳腺科、肿瘤科、妇科、放疗科、泌尿科、肛肠科等各类手术后、放疗后）淋巴水肿患者。咨询电话：18940259600（于医生） /18940252727（李医生）中国医科大学附属盛京医院第四肿瘤科地址：沈阳市铁西区滑翔路39号 盛京医院滑翔院区4号楼六楼

淋巴水肿是由于淋巴液生成障碍或淋巴循环障碍导致的淋巴液在组织间隙滞留所引起的水肿。主要发生部位为四肢，也可以出现在脸部、颈部、腹部和肺部。淋巴水肿是高致残类疾病，全世界患者数约达1.7亿，我国患者近千万。淋巴水肿分为原发性和继发性淋巴水肿两类，是一种慢性进行性发展疾病，会伴随患者终身，目前还不可治愈，但如治疗及时、护理得当，症状可得到缓解。中国医科大学附属盛京医院第四肿瘤科基于淋巴水肿标准化治疗理念，引进了国际上，尤其是欧美国家应用最广泛、疗效肯定的淋巴水肿无创伤治疗技术——淋巴水肿综合消肿治疗。通过皮肤护理、手法淋巴引流、压力系统绷带包扎治疗和功能锻炼等步骤有效地改善淋巴水肿（尤四肢水肿）患者的生活质量。中重度患者经过1-2个疗程治疗，消肿效果明显，安全性好。治疗人群：各类原发性、继发性（包括乳腺科、肿瘤科、妇科、放疗科、泌尿科、肛肠科等各类手术后、放疗后）淋巴水肿患者。咨询电话：18940259600（于医生） /18940252727（李医生）中国医科大学附属盛京医院第四肿瘤科地址：沈阳市铁西区滑翔路39号 盛京医院滑翔院区4号楼六楼