治疗前 患者,女,成年。2个月前出现头痛伴记忆力减退,10天前加重,小便失禁。外院查头部CT显示颅内占位性病变,为行手术来诊。以前健康。查体:定向力、记忆力、注意力减退。入院后头部MRI显示:双侧额叶及胼胝体见大小约6.2X4.0X3.5cm混杂T1混杂T2信号,注药后明显不均匀强化。脑室稍扩大。 治疗后 治疗后3月 完善检查,行肿瘤切除术。从两侧进入,先将肿瘤内部减压,沿着肿瘤边界,将肿瘤达到近全切。术后患者仍然出现短期记忆力减退,小便失禁。术后复查头部CT显示肿瘤切除满意,病理:胶质母细胞瘤。现在已经完成同步放化疗,患者记忆力恢复,反应灵敏,无尿失禁,四肢活动自如,生活质量明显改善。 分析:本例困难的地方在于肿瘤巨大,已经影响双侧额叶及胼胝体,并进入到侧脑室内,和双侧大脑前动脉关系密切。从术前片子看,肿瘤级别比较高,如果姑息切除,肿瘤很快就会复发。如果要全切,可能对术后功能有影响。我们决定在保证患者安全的前提下,尽量全切肿瘤。术中我们近全切除肿瘤组织,保护好胼胝体、大脑前动脉分支等重要结构。术后由于水肿等原因,出现暂时功能障碍,现在患者功能已经完全恢复。我们认为全切肿瘤即使术后短期出现症状,但是以后可以恢复,同时全切肿瘤可明显延长患者生存期,是很值得的。术后CT是术后第一天片子,MRI是放疗前图片,后部是没有吸收的止血材料,肿瘤切除满意。
很长一段时间以来,对于胶质母细胞瘤的治疗效果一直进展不大,取得的疗效有限。今年6月肿瘤医学界的顶级神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS(影响因子IF:292分)发表了一篇详尽的综述,涉及了胶质母细胞瘤GBM的治疗现状、新疗法的进展。此文由德国汉诺威医学院 神经外科在读博士Ada进行了翻译,现在进行转载,希望对大家有用。文章很长,请耐心阅读。此文为专业文章,但是大家可以看看总体趋势和未来有前途的治疗方向。德国神外博士Ada德国汉诺威医学院 神经外科博士在读GBM是颅内最常见的恶性原发肿瘤,占所有胶质瘤的57%,占CNS原发恶性肿瘤的48%。尽管针对GBM的多模态综合治疗包括手术、放疗、系统治疗(化疗、靶向治疗),在近年取得很大进步,但是GBM的总体生存期短,长期生存患者罕见。此外,因肿瘤导致的神经功能障碍、生活质量下降对患者及家属带来毁灭性打击。靶向治疗及免疫学的进展预示着发展更有效、更容易耐受的治疗方式来治疗GBM。发病率及死亡率2011-2015的注册数据显示在美国,GBM年龄修正平均年发病率为3.21/100000。年龄、性别影响发病率。诊断时的平均发病年龄为65岁,最高峰见于75-84岁。男性比女性多见,男:女=1.58,年龄修正后发病率分别为4/100000和2.53/100000。种群方面,非拉美裔白人(non-Hispanic whites)最高,美洲印第安或阿拉斯加土著(American Indians or Alaska Natives)最低,发病率约下降40%(表1)。全球来看,GBM发病率在北美、澳洲、西欧、北欧发病率最高。美国的发病率为9.23/100000。GBM的已知危险因素很少。电离辐射暴露是一个强危险因素,也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遗传性过敏症、变态反应及其他免疫相关问题呈负相关,这一点已被确认,但是其具体原因尚不明确。此外,一些少见的基因综合症与GBM相关,如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome,但是仅占病例的1%。值得注意的是,目前没有证据支持手机的使用与胶质瘤的发生有关,但这一结论目前仍有争论,还需要进一步的研究。GBM患者中高龄、较差的行为评分及部分切除是已经明确的预后不良相关因素。在老年患者中,仅接受支持治疗的患者中位生存期小于4个月。分子特征中IDH1/2突变、MGMT甲基化提示较好的预后,后续会详细讨论。治疗方式的进展已经将GBM患者的平均生存期提升到15个月以上。在美国2000-2014年GBM患者的1年生存率为41.4%,从2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。尽管短期生存率有显著进步,但是5年存活率仍基本不变,目前仅为5.8%。组织病理及分型如同其他胶质瘤,GBM也被认为起源于神经胶质前体细胞。2016版WHO CNS肿瘤分类重新构建了胶质瘤的分型,将分子表型整合组织病理作为诊断标准。对于GBM诊断来说,引入IDH突变状态,分为:胶质母细胞瘤,IDH野生型和胶质母细胞瘤,IDH突变型(表2)。胶质母细胞瘤,NOS作为没进行IDH状态评估的情况补充。组织学形态上,两种GBM亚型都存在高级别星形细胞瘤的特征,有微血管增生、局灶坏死(图1)。在IDH野生型GBM中,还存在一些特殊的组织学亚型。巨细胞胶质母细胞瘤含有大的、多形性、多核巨细胞。胶质肉瘤可见高级别恶性星形细胞瘤特征和肉瘤样间质化生。上皮样胶质母细胞瘤是一类新认定的亚型,肿瘤细胞具有显著的上皮样形态,近半数出现BRAF V600E突变。尽管如此分型,但是目前并没有根据组织学亚型调整治疗建议。GBM和胶质肉瘤的经典MRI如图1。巨细胞胶质母细胞瘤及上皮样胶质母细胞瘤没有可靠的影像学特征进行鉴别。IDH野生型GBM对应临床定义的原发GBM,也就是初发,没有既往确认的前驱病变。这一亚型占GBM的绝大多数,近90%,常见于老年患者,临床进展恶化快。相反的,IDH突变型GBM或继发性GBM多起源于原有的弥漫星形胶质瘤或间变性星形胶质瘤,这一亚型约占10%,常见于年轻患者,平均发病年龄为44岁,预后相对较好。除了IDH突变状态,在这两个亚型之间还有一些其他的基因表型差异(表2)。比如IDH野生型GBM中常有EGFR扩增、TERT启动子突变、PTEN缺失。MGMT启动子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%,可能提示较好的预后和对烷化剂化疗如TMZ的反应良好。IDH突变型GBM由低级别星形细胞瘤进展而来,伴有ATRX、TP53突变。CpG岛超甲基化现象在IDH突变型GBM可见,启动子甲基化在大量位点可见,这种类型肿瘤的预后可能较好。2016版WHO 诊断指南中还增加了一种新的WHOIV级胶质瘤,H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突变,弥漫中线胶质瘤。这类肿瘤主要见于儿童及年轻人,预后显著不良。这类肿瘤既往可能也被归类为胶质母细胞瘤。治疗多模态综合治疗绝大多数原发CNS肿瘤的经典初始治疗是最大程度安全切除,这样可以实现准确的病理诊断、肿瘤基因分型并减少肿瘤容积。对于GBM来说,基于2005年发表的关键3期临床数据,手术后应进行放疗(60Gy,6周),并进行TMZ的同步及6周期辅助化疗。与单独进行放疗相比,放疗联合TMZ同步加辅助治疗的KPS≥60的患者中位生存期为14.6个月,而单独放疗为12.1个月(HR0.63;95%CI,0.52-0.75【p<0.001】)。而电场治疗(TTF),这一治疗方式可通过头皮上的换能器产生的低强度交变电场来抑制有丝分裂,对于幕上肿瘤患者在TMZ辅助治疗期间联合电场治疗可以延长生存期。3期临床试验结果显示,TTF联合TMZ治疗的PFS为6.7个月,而单独TMZ组为4.0个月(HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001])。OS同样有获益,分别为20.9个月(TTF+TMZ)和16.0个月(TMZ)(HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001])。对于复发和进展的患者,没有明确的治疗模式,少有数据能够提示某些治疗措施可以延长OS。实际上,很大一部分患者甚至没有机会接受二线治疗。二线治疗选择包括二次手术切除、再程放疗、系统治疗(洛莫司汀或贝伐单抗联合治疗等)、支持治疗等。基于NCCN指南的治疗模式见图2.手术GBM手术的指导原则是最大程度的安全切除。尽管没有随机对照临床试验来明确手术切除程度,在可行的情况下均推荐进行全切(gross total resection,GTR)。回顾性分析已经明确即使在老年患者中GTR也可能延长生存期。不管分子表型如何,最大范围切除都有可能提高生存期。5-ALA荧光指导下的切除在一项随机实验中提示可能延长PFS。术后MR复查应在48小时内进行,用这一MR结果来评估切除程度,并作为后续治疗的评估基准。对于不能进行肿瘤切除的情况,如患者拒绝或医疗禁忌等情况,可以选择立体定向活检或者开颅活检。获得病理标本不仅仅对于组织病理诊断非常关键,同样也用于后续的分子病理诊断,这将决定后续的治疗方案选择。有很多术前及术中的辅助技术来提高全切安全性及全切率,降低手术相关并发症。包括术前影像检查,如功能MRI、DTI,尤其是肿瘤累及或毗邻语言区域。清醒开颅术中进行运动、语言功能皮层描记,可以带来很好的长期功能预后。5-ALA术中荧光导航下切除的使用越来越多,既往的随机试验也发现该方法的6个月PFS达到46%,而白光下切除只能达到28.3%。但是该方式的开展受5-ALA价格以及需要特殊荧光显微镜的限制。术中MRI导航也可以帮助确认残余肿瘤体积以及明确切除程度。但同样的,需要特殊的MRI兼容手术室、设备、培训及费用也限制了术中MRI导航的使用。在GBM复发后,如果可能仍应考虑尽量实现GTR,尤其是距离初次手术时间大于6个月或者是KPS评分较高的年轻人。DIRECTOR试验(进展复发GBM患者不同剂量TMZ对比研究,ClinicalTrials NCT00941460)亚组分析提示GTR仍可能为复发GBM患者带来生存时间和生存质量的提升。但是目前还没有针对复发患者手术治疗对生存获益的影响的随机对照研究。在肿瘤切除后的瘤腔内使用洛莫司汀聚合物缓释贴片也被证实可用于初发和复发GBM,这也是可以考虑的治疗方案。然而其对生存的影响仍缺乏有力的前瞻性研究,尤其是对于接受手术和标准放化疗治疗的新诊断GBM。在复发GBM患者中,安慰剂对照的随机试验已经证实其可以延长生存期,且没有明显增加的毒性作用。但是该缓释贴片在现代分子分型模式下的治疗作用仍有待进一步研究。放疗放疗在很久以前就被用于GBM的治疗中,旨在提高局部控制率和生存时间,直到目前仍是重要的物理治疗方式。目前传统的术后放疗是联合TMZ给与60Gy剂量,每次2Gy分割维持6周时间。其他的剂量方案目前没看到明显的优势。特别注意的是,不建议使用大于60Gy剂量的照射剂量。需要注意同步化疗期间的放射性坏死风险,其发生风险取决于接受照射的脑体积以及重要结构接受的剂量。较低剂量的54-55.8Gy,1.8Gy分割或者57Gy,1.9Gy分割的方案更适合于累及脑干或者非常巨大的肿瘤。根据术前、术后MRI 的T1增强和T2/FLAIR来确定肿瘤体积。在临床肿瘤体积边缘存在一定的小变异,可以根据单位的经验选择双序列或单序列来定义靶区。其他一些新技术或辅助技术在放疗中的应用仍在研究。到目前为止还没有优于标准分割放疗的技术出现。大于70岁的老年患者预后更差,构成一个重要的患者亚群。与单纯支持治疗相比,放疗(50Gy,1.8Gy每次,维持5周)已被证实可使生存期获益(29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002)。然而这一获益并不显著。很多老年患者可能并不适合这一传统的长周期放疗。因此针对这些老年患者进行相应的研究。超分割放疗,3周内2.67Gy分割,总等效剂量为40Gy,已被证实有着相似的预后结果。此外,与单独超分割放疗相比,超分割放疗联合TMZ同步辅助化疗仍能够延长OS(9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]),而且在两组间没有生存质量的差异。也可以考虑更短的照射分割模式,如34Gy,3.4Gy每次或25Gy,5Gy每次,尤其是对于非常虚弱的患者。需要注意的是,这些实验没有包含标准长时间同步放化疗的对照组。在MGMT启动子甲基化的老年患者中,单用TMZ化疗不进行放疗也是一个选择,下文将详细讨论。最后,必须清楚认识到,年龄不是惟一的一个治疗时间和照射剂量的决定因素。在给与任何治疗前,详细的评估患者行为评分和分子病理特征都是必须的。复发后,在某些情况下可以考虑再程放疗。典型的情况就是年轻且KPS评分较高的患者。和手术相似,在复发后也没有随机试验验证再程放疗的生存优势。虽然如此,因为绝大多数复发病灶位于既往照射过的脑组织范围内,因此有回顾性分析的证据支持立体定向放射(SRS)和短程超分割SRS可以改善预后。这种情况下SRS的安全性已被1期临床试验证实。超分割SRS可能降低放射性坏死的发生风险,但是目前仍缺乏其与SRS的直接对照研究。目前对于剂量分割模式、靶区剂量和立体定向系统也没有统一的标准。再程放疗联合全身治疗,尤其是贝伐单抗,已有前瞻性研究显示可能降低放射性坏死发生率。全身治疗标准一线化疗为放疗期间TMZ(75mg/m2/d),放疗后继续给予6个周期TMZ(150-200 mg/m2/d,1-5d/28d)。TMZ常见的毒性作用包括恶心、骨髓抑制,尤其是血小板减少和中性粒细胞减少,通常发生于辅助化疗阶段。TMZ的作用在MGMT启动子甲基化患者中更加显著。MGMT启动子甲基化通过表观遗传调控抑制MGMT表达。MGMT对于DNA损伤修复非常重要,同时也导致TMZ抵抗。因此对于年龄大于70岁行为评分较高的患者,出现MGMT启动子甲基化,那么放疗联合TMZ同步加辅助化疗仍作为治疗的方案。目前尚没有关于TMZ单药和TMZ联合放疗的直接对比数据。然而,在年龄大于70岁行为评分较高老年患者群(或者在MGMT启动子甲基化、KPS<60的年轻患者群)中,此时如考虑治疗耐受性或患者状态,既往研究认为术后给予TMZ单药治疗(150-200mg/m2/d,1-5d/28d)6个周期仍不失为一个选择方案。目前没有证据支持TMZ长周期方案或剂量密度方案能够获益,并且高剂量给药会带来更大的毒性和功能、生活质量的下降。贝伐单抗,是一个抑制VEGF的人单克隆抗体的抗血管治疗药物,其作用已经被2个大型随机试验证实。尽管两个试验都证实PFS有所延长,但是贝伐单抗相关的毒性增加,因而导致OS没有延长。在标准的同步放化疗加辅助化疗方案后,大部分患者在6个月内复发。目前没有标准的二线全身治疗方案,通常都是使用烷化剂化疗方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的选择方案,但是获益都较少,只有MGMT启动子甲基化患者更可能获益。挽救化疗使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及长春新碱的联合方案,可能有一定获益,但是毒性巨大。总的来说,个性化化疗药物或方案的数据质量不佳,难以在不同研究之间进行比对。早期在TMZ进入标准治疗之前的化疗相关研究,也不能符合目前的分子相关理论,尤其是需要考虑IDH突变状态的情况。贝伐单抗的单药治疗最早被美国FDA批准,其理论基础是一个早期2期临床数据提示贝伐单抗可以延长PFS,但没有改善OS。后续的3期随机研究发现,与单用洛莫司汀相比,贝伐单抗和洛莫司汀联合使用可以改善PFS(4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001),但是仍然没有OS获益。通常来说,贝伐单抗单药治疗失败后可推荐进行贝伐单抗联合化疗药物治疗。联用的化疗药物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是没有数据证实这些化疗药物联用能够带来生存获益。贝伐单抗单药治疗没有出现OS获益仍是争论的话题,同时值得注意的是,这一方案还没有在欧洲获批。尽管如此,贝伐单抗可以改善生存质量,减少激素使用,在某些晚期复发的患者中可减轻症状。局部治疗开放标签的3期临床试验EF-14(http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00916409)已经证实TTF联合TMZ能够给新发GBM患者带来PFS及OS获益。早期的3期临床试验EF-11(http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00379470)也证实,对于复发GBM,尽管没有达到初始OS,但是TTF客观缓解率可达到14%,而常规的二线化疗方案仅为9.6%。在实际使用过程中,TTF包含置于剃头后的头皮表面的4片变频阵列贴片和一个移动的电场发生器,每天至少佩戴18个小时。尽管TTF已经被FDA批准,但是对于TTF的治疗证据及使用仍存在争议。EF-试验中的非盲设置以及延迟的随机化时间点都是争论的重点。经费、治疗依从性以及皮肤毒性也限制了TTF的使用。尽管如此,EF-14的后续分析显示,除了皮肤瘙痒反应之外,TTF的使用没有影响生活质量。因此,对有意愿且合适的患者可以考虑使用TTF。支持治疗GBM患者在其疾病过程中经常出现显著恶化的神经功能症状,这不仅仅来源于肿瘤本身,也来源于治疗带来的毒性反应。恶化的神经功能影响日常生活,导致工作能力丧失,常使患者需要更高级别的陪护和社会支持。此外,这些问题在生命终末期变得更为突出。因此支持治疗在GBM的多模态治疗中仍有重要的意义。在GBM疾病过程中,近80%的患者出现癫痫发作,部分需要长期的抗癫痫治疗。抗癫痫治疗的原则就是尽可能使用低剂量的药物控制癫痫,以减少药物副作用以及药物相互作用。已有研究在GBM患者中证实了左乙拉西坦的安全性,左乙拉西坦与其他常用药物的相互作用很少。尽管常在围手术期使用预防性抗癫痫药物,但是仍不推荐对于无癫痫发作史的患者常规预防性使用抗癫痫药物。皮质类固醇常被用于减轻瘤周血管源性水肿以减轻临床症状。因为缺乏盐皮质激素活性,临床上通常使用地塞米松。皮质类固醇的长期使用受到其副作用的限制,因此低剂量短时间使用是最合适的。当然也有证据提示皮质类固醇使用与缩短的生存期相关,可能与放化疗诱导的基因毒性应激的保护作用有关。高级别胶质瘤和GBM有较高的静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)风险,大约1年内发生率达到20%。有很多因素增加了血栓风险,包括凝血因子、凝血酶的活性增加,外科手术的影响以及较高比例的肢体活动障碍等。为减少颅内出血风险,用低分子肝素预防VTE应在术后24h开始。围手术期后的长期VTE预防会增加颅内出血的风险。除非出现治疗矛盾的情况,否则VTE治疗通常是终身使用低分子肝素,对于新的口服抗凝药物目前尚缺乏证据。淋巴细胞减少通常由使用皮质类固醇、化疗、放疗引起。因此,尤其在新发GBM的联合放化疗阶段,患者容易出现机会致病菌感染,如吉罗威氏肺孢子虫肺炎,推荐预防性使用抗生素。最后,早期、积极的关怀服务越来越被重视,因为GBM患者及其家属需要此类服务的重要性被逐渐重视。对于乏力、心态、行为障碍以及认知障碍等相关症状的管理和高级的关怀计划,都是提高生活质量、减轻临床症状的重要组成部分。未来方向尽管针对GBM的治疗方式在不断进展,但是5年生存率仍低于10%。仍需要先进的治疗策略,同时仍需要开发崭新的治疗方向,如免疫治疗和精准靶向治疗。这需要对GBM的分子信息及其与免疫系统的相互作用有更深入的理解。与其他实体瘤不同,血脑屏障、免疫微环境、独特的肿瘤表型等,都提示在GBM新治疗方式的发展过程中需要面对的挑战。需要开展基于分子特征的创新临床试验模式以提高GBM患者的生存预后。实际上,NCCN指南也强调了GBM患者参与临床试验的重要性,鼓励患者在可能的情况下尽量参与临床实验。在本文中不能对GBM现有的诊断、随访、治疗进展进行详尽的讨论,读者应进一步挖掘相关的优秀综述进行分析。这里,我们主要集中关注GBM治疗中免疫治疗及靶向治疗的现状及未来发展方向(图3)。免疫治疗免疫治疗已经改变了很多肿瘤的治疗模式,因此,也有针对GBM的免疫治疗相关的很多研究及探索。CNS具有独特的免疫微环境,在很长一段时间里,一直认为CNS是免疫豁免器官。然而目前认为CNS内的免疫监督以及淋巴细胞的作用实际上更为复杂。比如,近期发现证实在硬膜静脉窦旁有专一的淋巴管,可以让脑内的抗原呈递细胞经此进入颈深淋巴结来激活T淋巴细胞和B淋巴细胞。同时也发现GBM内存在独特的肿瘤免疫抑制系统。总的来说,GBM中存在少量的肿瘤浸润淋巴细胞,这些淋巴细胞的存在提示CD4阳性T细胞和FoxP3阳性调节T细胞的增加。可能有信号通路被激活以抑制免疫反应,如IDO酶和STAT3信号通路表达。此外,标准治疗方案-手术、放疗、TMZ化疗和皮质类固醇使用-可能都具有免疫抑制作用,这些都提示针对免疫反应发展新的治疗方式的可能性。GBM的免疫治疗模式可分为以下几类:· 疫苗;· 免疫检查点阻断;· 溶瘤病毒;· 嵌合体抗原受体T细胞治疗(chimeric antigen receptor T-cell therapies ,CART)。疫苗治疗可能激活获得性免疫系统,目前有靶向EGFRvIII的肽类疫苗rindopepimut(CDX-110)。EGFRvIII这一变异在GBM患者中可达20%。但是在一项3期随机临床试验中,EGFRvIII阳性GBM患者在手术联合放化疗后接受rindopepimut治疗,结果发现rindopepimut不能延长OS。一项rindopepimut与贝伐单抗联合使用治疗复发的随机2期临床试验发现,与贝伐单抗联合对照相比,在EGFRvIII阳性复发GBM患者中出现潜在PFS获益,提示rindopepimut的使用时间或联合治疗模式可能是治疗效果非常重要的影响因素。基于树突细胞(dendritic cell,DC)的疫苗也在进行研究。比如DCVax-L就是利用自身肿瘤组织产生肿瘤抗原。一项DCVax-L联合辅助TMZ治疗的3期随机临床试验的早期结果非常鼓舞人心。还有很多疫苗相关的临床研究正处于早期阶段,其靶点包括IDH1或多肽疫苗等。溶瘤病毒治疗可以激活抗肿瘤免疫反应,最近重组溶瘤脊髓灰质炎病毒-PVSRIPO-获得FDA的突破性治疗的关注。这是来源于PVSRIPO治疗复发GBM的一项1期临床实验的早期结果,显示2年生存率达21%,并且该生存率延续到第三年。该病毒通过瘤内灌注输入,用人2型鼻病毒替代其自身的核糖体进入位点以减轻神经毒性。由于CD155这一脊灰病毒表面受体在肿瘤细胞表面表达增加,GBM细胞对该病毒的摄取明显增加。针对GBM免疫检查点抑制剂的临床试验已经开展,主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4,但初期结果均不理想。纳武单抗与贝伐单抗针对复发胶质瘤的3期比对试验显示纳武单抗没有提升OS。分析该试验中的1期数据,发现纳武单抗和iplimumab的联合使用增加了毒性作用发生率,因此该联合治疗方式已被放弃。虽然如此,但在dMMR肿瘤(Lynch syndrome)或MSI-high状态的患者中,仍有抗PD-L1抑制剂使用有效的个案报道。FDA已经批准帕博利珠单抗(pembrolizumab)跨癌种用于dMMR和MSI-high的患者,这其中会有一小部分GBM的患者可能获益。此外,在抗PD-L1抑制剂阿特利珠单抗(atezolizumab)的1a期临床试验中,可以看到POLE突变超突变表型的GBM患者出现疾病控制时间延长。精准治疗及靶向治疗二代测序技术的发展使得人们对GBM的分子改变及基因组全景有了更深入的了解。对可作为靶点且可操作的基因组驱动基因改变的进一步确认,也促进治疗方式的发展。瘤内异质性、克隆筛选、肿瘤进化,尤其是治疗后的反应变化,对指导治疗方案的选择和确定治疗顺序非常关键。越来越多的证据显示,在GBM发生的早期出现最强有力的选择压力,这进一步强调治疗方案中全面理解分子表型的重要性。除了免疫治疗方案,针对EGFR的络氨酸激酶抑制剂(TKIs)也被研发。尽管TKIs在GBM临床实验中均未发现显著的生存差异,但是早期的试验都没有进行患者的筛选,因此可能存在对于靶点患者的混淆稀释。在一项2期临床试验中发现,Depatuxizumab mafodotin(ABT-414),一种偶联EGFR靶点的抗体药物,与TMZ联合治疗EGFR扩增的复发GBM患者,出现有效的反应。但是在3期临床试验针中,对EGFR扩增的新发GBM患者,Depatuxizumab mafodotin联合标准治疗显示无效,随后试验被终止,试验停止时未见OS获益。PI3K/mTOR通路改变常见于IDH野生型GBM,多为PTEN缺失、PIK3CA突变或PIK3R1突变。但针对上述突变的临床试验目前尚未显效。Buparlisib是一种泛PI3K 的TKI,对复发PI3K激活的GBM治疗显示出微弱的单药效果,然而不完全的PI3K信号通路阻断可见于相关的肿瘤组织分析中。mTOR抑制剂如依维莫司(everolimus)和替西罗莫司(temsirolimus)在2期临床实验中均未见效。从贝伐单抗开始,还有很多VEGF或泛靶点TKI针对肿瘤微环境的临床试验在开展,结果不一。西地尼布(cediranib)是一种口服VEGF TKI,针对复发GBM无论单药还是联合洛莫司汀的3期随机临床试验都未能显示生存获益。近期一项瑞戈非尼(regorafenib)的2期临床试验,针对复发GBM,与洛莫司汀相比,显示出OS的显著延长。而其他药物的临床试验,如替沃扎尼(tivozanib),帕唑帕尼(pazopanib)和舒尼替尼(sunitinib),都仅有微弱的优势,提示针对未筛选人群的VEGF单靶点治疗效果有限。BRAF V600E突变在GBM患者中约达6%,在上皮样胶母中多见。前期证据显示维罗非尼对BRAF V600E突变GBM有一定效果。使用达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)联合抑制BRAF/MEK,可能更有效果。GBM中基因融合的发生越来越引起重视,发生比率达到50%,其中近10%有络氨酸激酶结构域的靶点融合。最常见的包括FGFR、MET和NTRK融合,还有相对少见的EGFR、ROS1和PDGFRA融合。基于早期试验的优异结果,NTRK TKI,如拉罗替尼(larotrectinib)和恩曲替尼(entrectinib),已被FDA批准用于跨癌种的NTRK融合实体瘤的治疗。在这些早期试验中也有GBM患者,亚组而分析显示NTRK抑制剂对这些GBM患者有效。同样还有很多FGFR的TKI正在研发,也有个案治疗起效的报道。尽管目前靶向治疗的临床研究还没有看到显著的效果,但是利用精准的生物标志物筛选患者的策略将提高这些试验的成功几率。对肿瘤分子生物学更深入的了解也将更好的指导联合治疗的方案选择。创新的临床实验设计将有助于提高我们对这些新型靶向药物治疗作用的评估。结论GBM的多模态治疗模式对于新发GBM仍是治疗的基础。对于复发和进展GBM,多种新型治疗方式显示出希望,可能给患者带来更好的治疗反应。最后,必须结合更好的支持治疗和关怀治疗,这不仅能够提高预后,同时还能改善患者和家人的生活质量。参考资料 :Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299-312.发布于 09-21
过去按脑胶质瘤细胞在病理学上的恶性程度,基本上可以分为4级。低级别胶质瘤(WHO 1-2级),为分化良好的胶质瘤;虽然这类肿瘤在生物学上并不属于良性肿瘤,但患者的预后相对较好。高级别胶质瘤(WHO 3-4级),为低分化胶质瘤;这类肿瘤为恶性肿瘤,患者预后较差。对于各个级别的胶质瘤生存期,有不同的说法,比较公认的是:经过手术及后续治疗比如放化疗(1级不用),其中位生存期(指有且只有一半患者可以生存超过这个时间)分别如下:1级中位生存期在7年左右2级中位生存期在5年左右3级中位生存期在2-3年左右4级中位生存期在14.5个月左右随着技术的进步,目前通过基因检测对患者进行了细分,同一级别的患者生存期也不尽相同。比如同是4级胶质瘤,基因改变比较有利的如MGMT启动子甲基化阳性、IDH1基因突变的患者比基因结果不利的生存期有明显不同,很多患者生存期可以超过5年,甚至10年。所以,手术后进行基因检测非常必要。
治疗前 患者,女,41岁。主诉:腰痛3年,加重伴双下肢麻木无力20天。现病史:3年前,患者无明显诱因出现腰痛,未在意,未进行检查及治疗,疼痛时自服去痛片,症状稍好转。20天前患者自觉腰痛症状加重,晚上不能平卧,伴双侧下肢麻木。无二便障碍。于当地医院行MRI检查显示椎管内占位性病变来诊。查体:腰1节段水平以下浅感觉减退,双下肢肌力减退,为Ⅳ-级。MRI显示:腰1,2节段脊髓髓内见一个等T1长T2信号,大小约3.6X1.5X1.4cm,注药后均匀强化。 治疗后 治疗后1460天 入院后完善检查,行后正中入路脊髓髓内肿瘤切除术,术中顺利,将肿瘤全切除。术中正常脊髓及脊神经保护良好。术后恢复顺利,腰痛消失,双下肢肌力改善,达到Ⅳ+级,二便正常。病理:室管膜瘤,WHOⅡ级。术后半年的MRI显示肿瘤全切除。 分析:脊髓室管膜瘤位于脊髓内,术中需要仔细保护脊髓、脊髓神经及血管,可以取得满意疗效。
治疗前患者,女,31岁。主诉:头痛一个月,加重一周。现病史:一个月前,患者无明显诱因出现头痛,以颞部为重,以中午为重,持续约10分钟后可自行缓解。近一周头痛明显加重,呕吐两次,为胃内容物。于当地医院行MRI检查显示颅内占位性病变来诊。查体:双眼视力0.8,双侧视乳头水肿,右侧面部感觉减退。MRI显示:颅内见一个长T1长T2信号,大小约7.5X5.5X4.6cm,由右侧中颅窝向后颅窝延伸,脑干受压移位,注药后不均匀强化。治疗后治疗后1460天入院后完善检查,行幕上开颅肿瘤切除术,术中顺利,将肿瘤切除。术中仔细保留了三叉神经、面听神经,末组颅神经,大脑后动脉和脑干等。术后恢复较顺利,病理:神经鞘瘤伴钙化。分析:三叉神经鞘瘤并不罕见,但是如此巨大的肿瘤相对少见。肿瘤周围有三叉神经、面听神经,末组颅神经,大脑后动脉和脑干等重要结构,经过仔细分离、保护,可以取得满意疗效。
地塞米松是神经外科胶质瘤患者围手术期及术后常用药物,但因其可强化局部免疫抑制效果,并降低GBM患者CD4+淋巴细胞的数量。一项post hoc analysis研究表明后续治疗期间每日地塞米松用量超过4.1 mg将导致显著的总生存期缩短,因此针对GBM患者地塞米松的使用及用量仍需慎重。
患者提问:疾病:垂体瘤病情描述:医院建议立即手术,由于孩子马上就足月了,在产科大夫的建议下先服用溴隐亭,生完孩子后再手术,请问大夫,服用溴隐亭对垂体瘤能起到抑制作用?这种情况下,保守治疗是否能起到作用?溴隐亭服用多少合适?希望提供的帮助:请医生给我一些治疗上的建议,目前病情是否需要手术?所就诊医院科室:医大一院 神经外科辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复:首先要了解一个问题,您目前的症状是什么?有没有影响视力?有没有近期突然出现的头痛、看东西重影或视力减退?如果近期有比较严重的症状或者是以前的症状越来越重,说明可能有肿瘤卒中(通俗地讲,就是肿瘤内部出血导致肿瘤迅速增大),如果是这样,就要尽快做垂体的手术,避免神经功能进一步损伤。如果没有上述症状,那就按照产科医生的建议做。溴隐亭对泌乳素型垂体瘤的效果很好,可以减慢肿瘤的生长或者使肿瘤减小,甚至可以让肿瘤消失,但药物对胎儿可能有副作用,一般来说在孕早期副作用最大,您的情况是马上足月了,副作用的几率一般很小。患者提问:大夫您好,现在目前的症状是视力模糊,先是左眼模糊,三周后左眼更差了,右眼也变差了,近期但是没有头痛,大夫,您看看药物能不能起到作用吗?能坚持到孩子足月之后手术吗?谢谢大夫辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复: 有条件的话上传片子吧(增强磁共振),或者拿着片子到我们院的门诊就诊。 就目前的信息看,推测肿瘤个头不小,确实应该尽早做手术了。现在的当务之急是保护视力。我的个人意见是,37周已经接近足月了,把孩子生下来对孩子的影响不会很大,建议近期就做剖宫产。如果实在下不了决心,就先吃几天溴隐亭,看看视力有没有变差或变好。患者提问:图片辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复:溴隐亭对肿瘤肯定是有效果的,但效果的强弱因人而异,就是担心还没来得及起效肿瘤就对视神经形成不可逆的损伤。综合利弊,我个人倾向于尽快剖宫产然后尽快手术。患者提问:请问大夫,就目前情况溴隐亭如何服用比较好呢辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复:刚刚看过片子,泌乳素型垂体瘤的诊断比较明确。肿瘤没有卒中迹象,但体积已经较大。手术和吃药两种方式都可以考虑。但我个人倾向先做剖宫产,然后当天或者一两天之后就做垂体手术。两个手术的衔接方式需要脑外科医生和产科医生共同决定。辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复:先从每次1.25mg,每日三次开始吃,如果没有恶心、呕吐等副作用,可以加量到每次2.5mg,每日三次。患者提问:谢谢大夫,另外有一个问题,做垂体瘤手术后,能正常哺乳吗?辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复:不建议哺乳。手术之后会用很多药物,都会通过母乳影响到婴儿。患者提问:手术后一个月再哺乳可以吗?辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复:一般术后用药大概一个礼拜左右(根据病情会有不同)。术后一个月一般问题不大了。但也是个几率问题,对婴儿有影响的几率很小。患者提问:非常感谢您,这么晚上还给我耐心解答,谢谢辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复:不客气。患者提问:郭大夫,您好,我是上回跟您交流的患者,经您上回的建议,一直口服溴隐亭,目前右眼视力恢复正常,左眼也有所改善,目前视力0.6,视野也比之前好了,剖宫产1月5日做的,前几天做了核磁增强,瘤体大小跟原来一样,没有变大,请问大夫现在可以做手术吗?这边医生说瘤体可能变硬?辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)神经外科郭旭回复:很高兴再次遇到您。就目前的情况看,继续吃药和手术都是可以的。如果继续吃药,需要定期复查增强MRI和抽血查激素,有可能肿瘤会逐渐缩小且激素回复正常,这种概率还是不小的,但到底能不能彻底治愈,多长时间能治愈,不同人的差别非常大,一般来说吃药都得吃很长时间,至少一到两年,也有需要终身服药的。如果手术就避免了终身服药的问题,但也有术后复发的问题。口服溴隐亭之后肿瘤确实可能变硬,手术难度会有所增加,但还是可以接受的程度。至于现在可不可以做手术,还是需要咨询产科医生,一般来说,产后6周以后再做手术比较安全,但也不是绝对的,现在就做也不是不行,产后太早就做手术的主要问题容易产生下肢静脉血栓,所以手术后要注意下肢活动预防血栓。综上,吃药和手术两个办法都可以,现在是可以手术的,但风险稍大,也可以推迟到产后6周以后再手术,但这个期间必须继续吃溴隐亭。本文系郭旭医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
判断脑子里有没有长肿瘤,最主要而且是唯一的手段就是“拍片子”。而这里的“片子”的学名叫“影像学检查”,包括了CT和MRI(又称磁共振或核磁共振),有打造影剂的也有不打造影剂的,类型是五花八门。患者们最关心的问题就是自己的病到底适合拍那种片子。本文将对我院常用的影像学检查以最通俗的语言做一简单介绍。根据检查的设备来划分,总体上分为CT和MRI(又称磁共振或核磁共振),此外还有PET/CT,超声多普勒等不太常用的检查。根据是否注射造影剂,CT和MRI又各自分为平扫(不注射造影剂)和增强(注射造影剂)两种。总体来说,CT的价格比较低廉,检查耗费的时间较短,排队预约的时间较短,MRI则相反。对于大多数的颅内肿瘤,一般的检查程序是,CT平扫做一个初筛,若发现问题怀疑有肿瘤,则要做个增强MRI,若增强MRI也判断不好,就要加做MRS、PET/CT等特殊检查。一般来说,对于颅内肿瘤需要手术或放化疗的患者,增强MRI是必须做的检查。(一)CT平扫CT平扫是最廉价、便捷的检查项目,价格三百多块钱,检查过程不到一分钟,既适用于普通患者,也适用于急重症患者,在我国各级医院均有条件做这个检查。根据设备的档次,可分为16排、32排、64排、128排、256排等,“排”的数字越大,片子的清晰度越好。一般省内的大型三甲医院都具备的256排或以上的设备,不过16排的设备对初筛常见颅脑疾病已经够用了。CT平扫的主要的作用是“初筛”,对于有头痛、呕吐、肢体活动不灵活、癫痫等症状的怀疑有脑部疾病的患者,CT平扫是必做的项目,当然,正常人的常规体检也最常用这个检查。如果这个检查没发现问题,一般脑子里就确实没有大的问题,但有时候非常轻微的脑梗死或非常微小的肿瘤或其他病变也可能会漏诊。对于脑出血、脑外伤、较大面积的脑梗死等,单纯做CT平扫就足够了,但对于脑肿瘤,还需要进一步做增强MRI检查。CT平扫的安全性相当高,副作用很轻微,主要是X线辐射带来的潜在危害,但这个危害的程度非常轻微,对成人的影响几乎可忽略,但对于儿童还是要慎重一些。(二)MRI增强所谓增强,指的在检查过程中在血管里注射造影剂,在颅内肿瘤患者,肿瘤部位会有大量造影剂的聚集,在片子上看,肿瘤部位呈现白色,而在非肿瘤的病变如脑梗死等,则没有造影剂聚集而成灰色或黑色。因此增强检查主要用于区别肿瘤病变和非肿瘤病变。MRI的设备跟CT外形上很像,但原理完全不同,CT是检测X线信号的变化,而MRI是检测磁信号。MRI价格较贵,做一次增强MRI要一千七八百块钱,检查的时间也较长,一般为20分钟到1个小时左右,往往一台机器一天只能做十几个患者的检查,所以预约MRI的要排队的时间也较长,在某些医院甚至要等候一个星期之久。MRI较CT的优势主要是清晰度较高,病变的形状、大小、边界可以更清晰地显示,而且MRI可以在轴位、冠状位、矢状位三个方向成像,更容易判断肿瘤的立体形态。所以,将MRI和增强技术结合起来,就可以对多数颅内肿瘤做出比较准确的诊断,并且对手术起到重要的指导作用。不过,有一些患者是不适合做增强MRI的。一是病情危重的患者,病情可以在几分钟甚至几秒钟之内加重,而做一次MRI要20-60分钟,检查期间很容易出危险;二是意识不清或躁动的患者,在MRI检查的20-60分钟内,患者的头部需要保持一动不动,否则排出的片子很模糊,躁动的患者无法控制自习的行为,很难保持头部静止那么长时间,若病情需要确实要做,也需要家属陪同做好头部固定;三是体内有顺磁性金属的患者,比如做个骨折手术放过钢钉、钢板,有金属假牙、心脏起搏器等。这里的“顺磁性”金属,指的是能被吸铁石吸住的金属,包括了钢铁的大部分金属,而少部分金属比如纯度较高的钛,是可以做MRI的。MRI类似于一块巨大的磁铁,体内若有顺磁性金属,是可以穿出皮肤飞到机器上的,甚至导致生命危险。目前很多神经外科和骨科的手术,体内放置的金属钉或板等是较高级的钛做的,可以安全的进行MRI检查,若患者不确定体内的金属倒是不是符合要求,则必须咨询当时放置金属材料的手术医生。四是对造影剂过敏的患者,注射造影剂可能有严重的过敏反应出现危险,不过MRI的造影剂的过敏的概率相当低,多数情况下是安全的。(三)增强CT在颅内肿瘤的患者,由于增强MRI的清晰度远高于增强CT,所以增强CT近年已经很少用了,目前主要用在体内有顺磁性金属无法做MRI的患者,或者在偏远的地区没有MRI设备的医院。增强CT造影剂的原理与增强MRI类似,但过敏的概率要高得多,这点值得注意。(四)MRI平扫MRI平扫在颅内肿瘤方面并不是很常用,既然都花钱花时间做MRI了,为何不顺便做个增强的呢?现在的MRI平扫大多用在脑梗死、炎症性脑病等非肿瘤疾病上。(五)MRS又称磁共振波谱成像,是近几年比较新的技术,其基本原理和所用设备和普通MRI是一样的,属于MRI的一种特殊类型。在少数患者,即使增强MRI对肿瘤的诊断也是有一定困难,这就要加做MRS了。MRS主要用于区分肿瘤和非肿瘤病变。目前MRS仅在少数大型三甲医院才能检查,患者在检查之前应咨询清楚。(六)DTI有时简称MRI弥散成像,也是属于MRI的一种特殊类型。主要用于判断肿瘤和脑内重要的神经传导束的关系,以便指导手术操作。该检查也是近年才推广的新技术。(七)PET/CT简称PET。其原理是,在检查时向体内注射放射性药物,作用类似于造影剂,该药物在肿瘤部位大量聚集,所以在片子上就能显示出肿瘤了。PET能够一次性检查全身所有部位(当然也可以只检查头部),主要用于检查恶性肿瘤患者有无其他器官转移。另外,对于怀疑脑肿瘤且增强MRI和MRS诊断困难的患者,PET有一定的辅助参考作用。PET的价格昂贵,数千到一万块钱左右,而且药物是有放射性的,所以应用受到限制。(八)CTA又称CT血管成像,属于CT的一种特殊类型。检查时须注射剂量比较大的造影剂。CTA主要用于显示颅内大动脉的形态,以及动脉与肿瘤的位置关系,对于临近大动脉的颅内肿瘤的手术起到了很好的指导作用。总结一下,在颅内肿瘤的患者,CT平扫是肿瘤初筛的手段(很少有患者会一遇上头痛就去花一千多块钱做MRI),增强MRI是必须做的检查,无法做MRI的患者应做增强CT。MRS, DTI, PET/CT, CTA等是根据具体病情的需要才做的。国内的医院一般都是认可其他医院拍的片子的,到不同医院就诊时不必重复检查,但太老的片子不能用,一般认为,若检查的时间距离就诊或手术时已超过一个月,就建议再重新拍一次了,因为肿瘤的大小和形态会随时发生变化。本文系郭旭医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
颅内肿瘤有时俗称“脑肿瘤”,指的是位于颅骨包围成的封闭的空腔(颅腔)之内的肿瘤。这类肿瘤主要是神经外科医生治疗的范畴。需要注意的是,颅内肿瘤不同于“头部肿瘤”,“头部”既包括颅腔,也包面部、眼部、口腔等颅腔外的空间,而颅腔外的空间大多数不是神经外科医生的专业范围,而是分属眼科、口腔科、耳鼻喉科等专业。顺便说一下,在我国的大多数肿瘤专科医院(XX省肿瘤医院,XX市肿瘤医院等),患者们会遇到“头颈外科”这个科室,大多数情况下(可能不是全部),头颈外科处理的是我上述所说的颅腔外的空间,并不包括颅内肿瘤,所以,头颈外科和神经外科是两个完全不同的科室,请患者们不要混淆。另外,在国内肿瘤专科医院的神经外科,治疗范围除了颅内肿瘤,还包括椎管内肿瘤,椎管内肿瘤将在后续篇文章中介绍。颅内肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤,不过,有些情况下,良性和恶性并不是泾渭分明,有些肿瘤介于良恶性之间,而有些良性肿瘤术后容易复发,酷似恶性肿瘤。所以,建议所有的肿瘤患者在手术或其他治疗后定期复查,警惕肿瘤复发。肿瘤的良恶性以及具体类型的确诊依赖于“病理检查”,指的是手术之后,切下来的肿瘤送到病理科这个地方,又专门的工作人员把肿瘤切成薄片并在显微镜下仔细观察肿瘤细胞的形态,依此对肿瘤的性质作出最终诊断,这就是所谓的“确诊”。在未经手术治疗的患者,医生会根据CT或MRI片子给出一个初步的诊断,这是未经病理科确诊的,只能称为“临床诊断”,大多数时候,临床诊断和病理科的确诊是大体相符的,但有些时候临床诊断还是会有误差,只有病理科的诊断才是最权威的。恶性肿瘤最常见的是胶质瘤,也包括转移癌、淋巴瘤、随母细胞瘤等。良性肿瘤最常见的是脑膜瘤,其次是垂体瘤,其他的有神经鞘瘤、血管母细胞瘤、脂肪瘤等。还有一些病变在名字上带一个“瘤”字,但并非严格意义上的肿瘤,主要为先天性血管畸形,包括海绵状血管瘤、动脉瘤等。另有一些“囊肿”类病变,如表皮样囊肿、皮样囊肿、蛛网膜囊肿等,大多也是先天性,一般生长很缓慢,但症状上可能类似于肿瘤,所以治疗方法和肿瘤相似。从治疗上讲,恶性肿瘤一般需要手术加放疗或化疗,少数类型可不必放化疗,良性肿瘤主要为手术治疗,但良性肿瘤若仅是部分切除而没全切除,则往往需要加上放疗。接下来简要提几个最常见的颅内肿瘤,篇幅所限,若想详细了解请自行百度。(一)胶质瘤胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤,也是最常见的颅内肿瘤,占所有颅内肿瘤的40-50%. 胶质瘤细分为很多类型,包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤等等。这些具体的专业名词患者们不必详细了解,只需了解胶质瘤的分级。胶质瘤总体来说属恶性肿瘤,但恶性的程度差别很大,根据恶性程度国际上划分为1-4级,1级最良,4级最恶。从发病率来说,4级的最多见,3级次之,1级的最少见。1级的胶质瘤包括毛细胞型星形细胞瘤、神经节细胞瘤等,如果手术切的干净,不必放化疗,手术后可以很长时间不复发,预后较好。2级的胶质瘤包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤等,手术后根据具体病情可能需要放疗或化疗,若手术能够全切,5年生存率可达80%. 3级胶质瘤包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性室管膜瘤等,恶性程度较高,手术后需要放疗加化疗。4级胶质瘤主要为胶质母细胞瘤,又称多形性胶质母细胞瘤,恶性程度极高,预后很差,手术后需要放疗加化疗,患者手术后平均只能存活1-2年。(二)转移癌转移癌指的是身体其他部位的恶性肿瘤(如肺癌、肠癌等)转移到颅内的情况。对于晚期癌症的患者,颅内转移很常见。总的治疗原则是,若原发的癌症(肺癌等)经治疗后控制稳定,除了头部未再发现其他部位转移,且颅内的转移是单处而不是多处,这时候可以考虑手术治疗,手术后根据原发癌的具体类型考虑放化疗,有希望获得较好的预后,若不符合上述标准,往往只能放化疗,预后较差。但我们也遇到很多患者,全身状态很好,没有严重的症状,头部以外的检查没有发现哪里长肿瘤,只有头部发现了肿瘤,手术后病理诊断为转移癌。这种情况下,病理科大多时候(少数除外)只能很笼统地给出“转移癌”的诊断,无法精确判断肿瘤到底是从哪转移来的。这种情况的原因大多是,原发癌长得很小,没引起症状,在CT等片子上也看不出来,而肿瘤细胞早早就发生了转移。这种情况比较纠结,由于没有找到原发癌,无法进行有针对性的放化疗,通常的做法是,手术后频繁地进行全身检查,直到发现发现原发癌长大到片子可以看到的程度,然后再治疗原发癌。(三)颅内淋巴瘤淋巴瘤可发生在全身很多部位,这里仅提颅内的淋巴瘤。根据病理检查的结果,淋巴瘤可细分为类型,恶性程度有高有低。治疗主要以化疗为主,根据具体的类型可加放疗。这就遇上了一个难题:颅内淋巴瘤到底要不要手术?纯粹理论上讲,对于完全确诊的淋巴瘤不需要手术,只需化疗或加上放疗,但实际情况是这种未经手术未经病理检查的“确诊”几乎不存在。从CT或MRI片子上看,淋巴瘤和胶质瘤的其他恶性肿瘤的表现非常相似,很难单纯看片子来明确淋巴瘤,如果实际不是淋巴瘤而按淋巴瘤来化疗,将严重延误病情,而取得“确诊”的手段只有手术及之后的病理检查。因此,国际上公认的方法是:手术是要做的,但不要求全切肿瘤,取一点肿瘤能做病理检查就够,然后根据病理结果进行化疗及放疗。(四)脑膜瘤脑膜瘤绝大多数是良性肿瘤,但有极少一部分属恶性。通俗地讲,脑膜瘤是长在脑子的周边“脑膜”上,里面是脑子,外面是颅骨。根据具体的部位,可分为凸面脑膜瘤和颅底脑膜瘤。凸面脑膜瘤位于头颅的表面的浅表部位,手术相对容易,而颅底脑膜瘤位于大脑底面,位置较深,手术难度较大。治疗以手术为主,无需放化疗,在少数情况下,肿瘤临近重要的血管神经,手术难度很大,无法全切肿瘤,这时候就需要加用放疗了。(五)垂体瘤垂体瘤是位于垂体部位的肿瘤,99%以上是良性。垂体是人的正常器官,直径1-50px,位置很深,大概是鼻腔后部挨着脑子的部位。垂体的正常功能是产生泌乳素、生长激素、促性腺激素、促皮质激素等多种激素,调节人类多种生理功能。垂体瘤的症状表现为两方面,一方面是肿瘤对周边神经及脑组织的压迫,包括看东西模糊、重影、头痛等,另一方面是垂体激素分泌异常,包括乳房泌乳、性功能低下,面容改变、异常肥胖等。治疗主要为经鼻孔的微创手术,少数体积较大的肿瘤需要开颅手术,对于泌乳素型垂体瘤,可考虑口服药物治疗。经鼻孔的微创手术又包括普通的显微镜手术及内镜下手术,内镜下手术是近年来开发出的新技术,是显微镜手术的“升级版”,微创效果更好,目前国内少数大型医院已常规开展。需要补充一点的是,垂体瘤在良性肿瘤里是复发率较高的,必须定期复查。(六)神经鞘瘤脑组织会发出一些“电线”状的神经来控制人的生理功能,神经鞘瘤就是长在这些“电线”根部的良性肿瘤。颅内最常见的是听神经瘤和三叉神经鞘瘤。主要症状也是包括两方面,一是对脑组织的压迫,包括头痛、呕吐等,二是神经功能障碍,比如在听神经瘤,有听力减退及耳聋等,在三叉神经鞘瘤,有面部麻木或面部疼痛。治疗依然是以手术为主,由于肿瘤就生长在神经上面,手术后一般相应的神经功能无法保留,会出现听力丧失、面瘫、面部麻木等症状。本文系郭旭医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
治疗前 患者,女,成年。现病史:1年前,患者无明显诱因出现头晕,不伴视物旋转。后反复发作。半年前出现头部胀痛,不伴恶心、呕吐。一周前症状明显加重,出现恶心呕吐及走路不稳。于当地医院行检查显示颅内占位性病变来诊。查体:落日征(±),昂白氏征(+)。 MRI显示:松果体区见混杂等T1长T2信号,最大径约4.0cm,病变向右侧脑室延伸,注药后均匀强化。 治疗后 治疗后7月 入院后完善检查,行POPPEN入路肿瘤切除术。术中见肿瘤表面呈紫红色,内部黄白色,血供丰富,质地较韧,切除困难。肿瘤与双侧大脑内静脉、基底静脉等关系密切,没有明确界限,采用锐性及钝性相结合的方式分离保护静脉。随后将肿瘤“内减压”,分块切除瘤壁。最后分离对侧大静脉时稍有出血,以明胶海绵压迫止血。将肿瘤近全切。术中顺利,术后出现一些并发症,比如感染、发热等,处理后均好转出院。病理:松果体细胞瘤。现患者神情合作,四肢活动自如。 分析:由于松果体区位置较深,周围往往环绕重要的神经、血管,对于神经外科医生来说具有挑战性。松果体区肿瘤压迫侵及静脉系统,影响重要的深部静脉系统,比如:大脑内静脉、基底静脉及大脑大静脉等。术中需要特别注意保护,一旦出现损伤可能导致脑组织肿胀、昏迷甚至死亡的严重后果。本例肿瘤体积较大向侧脑室扩展,质地韧,与静脉界限不清,明显增大了手术风险。经过艰苦努力,获得了较理想的结果。复查的CT是术后两个月的片子。