新华医院儿童内分泌遗传科科普号

转自纽迪西亚公司编写的《PKU关爱首诊冊》PKU常见知识问与答1. 什么是苯丙酮尿症 (简称PKU)？ 答：PKU是一种比较少见的遗传代谢病，PKU患者的机体不能将食物蛋白质中所含一种氨基酸-苯丙氨酸分解，从而引起苯丙氨酸在体内蓄积和浓度升高，升高的高苯丙氨酸可以引起脑损伤。如果婴儿期不能及时早期地进行饮食治疗，可以引起不可逆的脑发育障碍和智力发育落后。2. PKU的病因是什么？答：PKU是一种常染色体隐性遗传代谢病。经典型PKU是由于位于12号染色体q22-24区带上的苯丙氨酸羟化酶基因的结构和功能缺陷所引起的。苯丙氨酸羟化酶在肝脏中可以将苯丙氨酸分解为酪氨酸。当它的活性降低时，苯丙氨酸就不能被分解，从而蓄积在血液和组织中，并穿入血脑屏障进入中枢神经系统，从而引起脑发育障碍和智力发育落后。3、PKU 分几类，治疗有什么不同？答：根据发病机制可以将PKU 分为经典型PKU 和四氢生物喋呤缺乏症（也称BH4 缺乏）。经典型PKU 主治疗主要采用饮食控制，即限制食物中苯丙氨酸的摄入。四氢生物喋呤缺乏症是治疗主要采用药物控制。 PKU 有不同的类型，其治疗方法不同。需要进一步做下列检查以进行鉴别分类：（1）尿蝶呤谱分析（2）二氢蝶岭还原酶活性测定（3）BH4 负荷试验。家长应积极配合医生完成以上检查，以明确分类，指导治疗。4. 新生儿疾病筛查发现孩子的血苯丙氨酸浓度3mg/dl, 请问有问题吗？家长应该怎么办？答：一些新生儿疾病筛查发现血苯丙氨酸的浓度只有2-6 mg/dl, 达不到卫生部规定需要治疗的水平，我们称为轻度高苯丙氨酸血症，原因就在于可能患者残存的苯丙氨酸酶活性接近正常，所以血苯丙氨酸水平略高于正常，但不至于引起脑损伤的程度。但是这类患者需要长时间的随访和观察，定期复查血苯丙氨酸浓度，一但血苯丙氨酸的浓度到达6 mg/dl以上，就需要开始饮食治疗。5．父母正常，孩子为什么会患有PKU？答：PKU 属于常染色体隐性遗传病，其遗传特点是：患儿父母都是致病基因的携带者，患儿从父母处各得到1 个致病基因，患儿父母每次生育都有1/4 可能为患儿，男女发病机会均等。通俗地说，人类染色体上携带的基因是成对存在的，在导致PKU 相关基因中，患儿的父母1 条染色体的基因正常，1 个异常，父母体内苯丙氨酸代谢基本正常，不会成为PKU 患儿，但是父母均是携带者，有可能会将致病基因传递给下一代。孩子的染色体来自父母，若父母同时将染色体上异常基因传递给孩子，也就是说孩子的这对染色体上的PKU 相关基因均是异常的，这时孩子就会发病，成为PKU 患儿。6．治疗PKU的最佳时期？答：治疗时间越早越好，一旦确诊，立即给予治疗，才能避免智力低下的发生。在症状体征出现后就诊和治疗的患儿，各种表现虽经治疗会有所好转，但智力的损伤则难以恢复。7. 经过早期诊断治疗，PKU 患儿预后如何？能像正常的孩子一样吗？答：PKU 是一种先天基因缺陷导致的疾病，目前还没有办法去修补基因，但幸运的是，医学已经找到了治疗PKU 的方法，而且治疗效果是肯定的，采用之前提到的饮食控制或药物治疗方法可以有效地阻断病程发展，减少甚至避免神经系统损伤。治疗时机是影响治疗效果的关键，若能在新生儿期早期诊断，并在医生的指导下开始正规治疗，近90％患儿智力可达到正常同龄儿童。8. 经典型PKU 饮食控制需要持续到多少岁？答：建议至少持续到青春发育成熟期，提倡终身治疗。年龄越小，脑发育越快，需要进行严格的饮食控制。即便是在神经系统发育成熟的患者如果不进行饮食控制，随意进食，高浓度的苯丙氨酸仍然会对情绪有一定影响，同时会出现智力倒退，行为异常甚至躁狂抑郁等精神症状。9. 什么是低苯丙氨酸饮食疗法？答：经典型PKU 治疗方法是低苯丙氨酸饮食疗法，即“低蛋白饮食+补充特殊蛋白质”。治疗过程中，一方面要限制天然蛋白摄入，使血苯丙氨酸浓度维持在允许范围，避免血苯丙氨酸浓度过高对脑细胞造成的损伤；另一方面，苯丙氨酸是人体的必须氨基酸之一，仍要摄入一定量的自然食品补充必要量的苯丙氨酸以满足正常生长发育的需要。PKU的饮食治疗必须补充不含苯丙氨酸的特殊配方营养粉或者其他食物来补充营养。10、低苯丙氨酸饮食是根据哪些因素制定的？ 答：应根据各年龄段孩子体重、蛋白质、热量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同制定和调整食谱，使血苯丙氨酸浓度控制在适当的水平。11、各年龄段PKU 患儿每日苯丙氨酸的推荐摄入量是多少？答：苯丙氨酸是必须氨基酸，供应不足也会导致生长发育迟缓，严重会导致死亡。所以，苯丙氨酸既不能摄入太多，也不能摄入太少。 每日苯丙氨酸摄入量参考12、PKU 患儿蛋白质、热量供应充足的重要性在哪里？ 答：蛋白质、热量等供给是否充足是饮食治疗的关键，直接影响PKU 患儿血苯丙氨酸浓度的控制。如果蛋白质、热量供给不足，不但会造成患儿营养缺乏，同样会使体内蛋白质分解，造成血值升高。13.PKU 患儿每日蛋白质的推荐摄入量是多少？ 答：天然食物蛋白质中含有大量苯丙氨酸，由于PKU 缺乏代谢苯丙氨酸的酶，在体内这些苯丙氨酸就变成了对神经有毒性的物质，导致孩子智力低下等，所以必须控制天然蛋白质的摄入，而以无苯丙氨酸的PKU特殊配方营养粉作为蛋白质的主要来源。《中国居民膳食营养素参考摄入量》（中国营养学会2000 年修订）14. 无苯丙氨酸PKU 特殊配方营养粉蛋白和天然蛋白摄入的比例？答：一般推荐每日总蛋白质摄入量中80%来自PKU 特殊配方营养粉，20%来自天然食物，即“80+20” 原则。由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性水平不同，根据血苯丙氨酸浓度监测，相应调整比例。15.PKU 特殊配方营养粉有哪几种，分别适合哪个年龄段食用？ 答：目前中国市场上PKU 特殊配方营养粉分为1 岁内婴儿配方（俗称PKU 奶粉，如新一代能全特-1）和1 岁以上至成人配方（俗称PKU 蛋白粉，如能全特XP-2）。PKU 奶粉基本含婴儿所需各种营养，尤其是配方中添加DHA 和ARA，有助婴幼儿大脑和视力得到更好发育。PKU 蛋白粉蛋白质含量高，搭配适当的天然饮食，是孩子智力和体格发育的保障。16、如何实施“80+20”喂养？答：治疗初期，根据每日蛋白质的推荐摄入量及孩子的体重，计算出每日应摄入蛋白质的总量，一天中分6-8 次喂养。以“80+20”原则为例，建议两种喂养方法，供家长参考：方法一：先喂一顿PKU 奶粉，了解孩子一次喂养量（胃容量），以后喂养时，PKU 奶粉提供一顿喂养量的80%，再用母乳补充20%。可直接吸吮母乳，或吸奶器吸出后喂养（母乳分泌的前奶含许多活性因子，能提高孩子的抗感染能力；后奶含脂肪高，对孩子增加体重和脑发育非常重要）。方法二：备一个较准确的体重计，一个以“克”为称量单位的电子秤。孩子喂奶后体重减去喂奶前体重的差值，是一次食物的喂养重量。以后喂养时，按合适的比例实施喂养。17、每日所需的苯丙氨酸应如何摄入？答：一些家长图省事，不遵循按比例摄入原则，一次进餐全是无苯丙氨酸食品，下一顿全部喂母乳或其他食物；或白天喂无苯丙氨酸食品，晚上喂母乳。这种方法是不提倡的。这样会导致血浆苯丙氨酸浓度的波动，对身体造成伤害。每日所需的苯丙氨酸应少量多次摄入。18、PKU患儿每日热量的推荐摄入量是多少？ 答：患儿每日补充充足的热量十分重要。因为机体的热量供给是要通过消耗营养素换来的。机体消耗营养素以供给人体热量的顺序是：糖类---蛋白质----脂肪。因此，当热量供应不足机体首先会分解自身肌体中的蛋白质来供应热量，就会产生患儿既营养不良、血值又较高的不良状况。 每日热量摄入量参考19、PKU患儿血苯丙氨酸理想控制浓度是多少？ 答：血苯丙氨酸理想控制水平参考2014年美国ACMG建议终生控制在不超过6mg/dl 最理想。20. 如何降低过高的血苯丙氨酸浓度？答：无论是何种原因所致的血苯丙氨酸浓度升高，降低血苯丙氨酸浓度最重要的方法就是减少天然蛋白的摄入。但需要考虑三方面因素：第一，有可能由于苯丙氨酸摄入不足分解代谢增强所致的升高；第二，其他氨基酸摄入不足；第三，能量摄入不足。如果是第一个因素所致，应保证每日摄入生理需要的苯丙氨酸，摄入太少可导致苯丙氨酸浓度不易控制。如果是第二个因素所致，应该注意在限制天然蛋白的同时给予足够的无苯丙氨酸的奶粉或蛋白粉以保证每日生长发育蛋白合成所需的蛋白量。关于第三个因素，患者尤其是小年龄患者有时比正常人需要更多的能量以保证机体蛋白不至于分解供能而使其苯丙氨酸升高。21、PKU多久需要做一次苯丙氨酸的检测？答：由于PKU患儿的血苯丙氨酸浓度控制情况与神经系统的发育情况密切相关，因此检测血苯丙氨酸就非常重要。检测的频度与孩子的生长发育、感染、治疗等因素相关。在孩子年龄年龄小的时候，血浓度控制的情况对孩子的智力发育至关重要，因此应该更频繁地检测血苯丙氨酸浓度。一些PKU诊治中心建议2岁内每1-2周检测一次，成人期可以每个月检测一次。在生病、转换学习和生活环境时，应该增加检测的次数。22、注意预防营养不良和肥胖症？答：PKU 患儿常被家长溺爱、过度喂养，热量摄入过多，易发生单纯性肥胖，年长儿更为多见。体重是反映营养的可靠指标，应定期监测，生长不足时注意营养不良，增长过快注意肥胖。体重增加规律：1-3 个月每月增加1000-1200 克，3-6 个月每月增加500-600 克，6-9 个月每月增加250-300 克，9-12 个月每月增加200-250 克，1-2 岁增加2-2.5 公斤，2 岁到青春期前每年增加2 公斤。23.  为什么1 岁以下PKU 患儿建议食用新一代能全特-1？答：新一代能全特-1 是无苯丙氨酸PKU 婴儿期专用配方，早期快速降低血苯丙氨酸浓度。每100 克含有13 克蛋白质，是最接近母乳蛋白质含量的90%游离氨基酸混合物，易于婴儿吸收。同时是唯一了添加DHA、ARA 的PKU 奶粉，更好了促进婴幼儿大脑和视网膜的发育，营养更全面。23. 为什么1 岁以上PKU 患儿建议食用能全特XP-2？答：能全特XP-2 是无苯丙氨酸PKU 儿童至成人专用配方，每100 克含有75 克高浓度优质蛋白质，性价比高，保证最少摄入最大程度增加对天然食物的摄取，满足饮食的多样性。足量添加PKU 先天合成不足的酪氨酸，以促进黑色素形成，脑组织、骨骼和肌肉发育。同时添加人体必需微量元素、矿物质，如铁、钙，有效防止儿童贫血和骨骼发育不良现象产生。24.PKU 吃了大量天然食物蛋白质会怎样？答：会导致体内苯丙氨酸浓度升高，由于PKU 缺乏代谢苯丙氨酸的酶，在体内这些苯丙氨酸就变成了对神经有毒性的物质，产生的神经毒性物质，会导致智力发育低下，癫痫、脑瘫甚至小头畸形。25.PKU 母乳可以继续吃吗?答： 母乳是婴儿最良好的天然食物，PKU 也不例外，母乳的营养是其他乳制品所无法替代的，更重要的是母乳的苯丙氨酸含量是普通配方奶的三分之一,因此婴儿所需的少量苯丙氨酸可以通过计算母乳量而获得。PKU 断奶时间可以比一般孩子晚一些，只要有母乳，就可以继续喂奶。26. PKU 添加辅食的原则，如何摄入低蛋白、单纯供热量的谷类食物？答：根据世界卫生组织对母乳喂养婴儿的要求，可做如下安排。4 个月开始喂果汁、蔬菜汁，如鲜橘汁、苹果汁、西瓜汁、菜水(胡萝卜、白菜、西红柿)。5 个月以后可加蛋黄、菜泥、果泥、淀粉糊。7~9 个月，淀粉馒头、淀粉饼干。10 个月以后，菜叶、淀粉米粥、淀粉面条等。添加蛋黄特别注意须使血苯丙氨酸值控制在理想范围，可从每天的五分之一至四分之一添加。添加辅食时，要遵循由一种到多种，由细到粗、由少到多、由稀到稠的原则，注意先加一种，待孩子适宜后再换成另一种，或者再加一种，添加辅食主要根据医生、营养师制定的食谱，还要随时向医生、营养师咨询。27. 为什么要吃PKU 蛋白粉？只吃PKU 奶粉行吗？答：补充蛋白粉就相当于给孩子吃肉、蛋、虾是一样的，当然吃足量的奶粉一样能满足孩子每天蛋白质的摄入量，但是由于PKU 奶粉蛋白质含量低需要摄入较多，其高脂肪含量容易造成孩子肥胖。所以一定要让孩子逐渐适应PKU 蛋白粉的味道，因为，他一生都将要从蛋白粉中获得营养。如何从奶粉过渡到蛋白粉，可咨询主治医生或儿科营养顾问。28. 成年PKU 还需要低苯丙氨酸饮食治疗吗？答：虽然6 岁左右脑发育已趋成熟，但6 岁以后包括成年期PKU 仍应继续低苯丙氨酸饮食治疗，因为如果血苯丙氨酸浓度过高，会出现智力倒退，学习能力下降，行为异常甚至躁狂抑郁等精神症状。29. 饮食治疗一周后血苯丙氨酸明显下降，血值2.5mg/dl，可以不治疗了吗？答：PKU 一旦确定，其治疗就是终生性的，治疗一周血值下降，说明饮食治疗有效，进食的苯丙氨酸量合适，应该继续坚持，并定期复查，随时调整饮食。30. 很细心的按照医生的吩咐饮食治疗，但是血值不是太高就是太低很难控制，怎么办？答：血苯丙氨酸值主要受每天摄入苯丙氨酸量的影响，而苯丙氨酸代谢个体差异很大，大部分在饮食治疗3-10 天血值下降，部分人群2-3 周才可达到实际饮食量的水平，家长细心摸索并记录，与主治医生一起寻找治疗共性与个性，达到最佳治疗效果。31. 我告诉打疫苗的医生说孩子是PKU，对方说不能疫苗注射，是这样吗？答：将血苯丙氨酸浓度控制在理想范围，孩子没有任何不适，原则上就可以疫苗注射了。32. 如果孩子得感冒或肺炎了，饮食控制还要继续坚持吗？答：PKU 饮食治疗必需长期坚持，血苯丙氨酸浓度才可达到理想范围，一天不用特殊饮食，血苯丙氨酸值就会上升，所以在任何情况下都应该坚持。33.PKU 生病期间，用药需注意什么？答：积极就医进行疾病治疗，同时告知就诊医生孩子患有PKU；检查药物说明中是否含有阿斯巴甜、阿斯博坦、甜味剂，应尽量避服含有该成分的药物。34. 我如何将每日的苯丙氨酸量分配到各种食物中去? 答：全世界有各种各样的计算体系和方法，各种计算体系对控制血苯丙氨酸的优缺点也有许多争论。每日苯丙氨酸量被分配到相应食物中的计算方法主要有2种：一是计算每日所吃食物中的每种食物中所含的苯丙氨酸的含量后合计而得出；而是利用苯丙氨酸交换系统，如《PKU 彩虹饮食管理卡片》中每份食物中含有20mg苯丙氨酸进行计算。各种计算体系各有优缺点，关键是需要患者家长能够理解体系的计算方法，并在日常生活中能够较方便和灵活地加以应用。34. 制定食谱时，如果蛋白质计算不足会引起什么问题？答：蛋白质摄入不足一定程度影响神经系统的功能及智力的发育，同时带来血苯丙氨酸浓度控制困难、免疫力低下、伤口愈合慢等一系列问题。蛋白质摄入不足可能导致PKU 由于饥饿摄入过量的碳水化合物，致使体重偏高，产生便秘等问题。按照中国营养学会推荐的《中国居民膳食营养素参考摄入量》来制定食谱，计算每日总蛋白质摄入量，坚持“80+20”原则，就不会产生蛋白质摄入不足的现象，也不会由于摄入过量而对肾脏产生负担。35.PKU 能吃什么油？答：动物油、植物油都能吃。36.PKU 不能吃肉，能喝肉汤吗？答：不能，因为肉在煮的过程中大量营养成分也都融入到汤里，因此汤中含有大量苯丙氨酸，所以不能喝肉汤，也不能吃肉汤煮菜，这样影响计算苯丙氨酸量的准确性。37. 超市的零食琳琅满目，孩子很难抵挡诱惑，如何挑选一些适合的零食？答：超市零食的确对PKU 是很大诱惑，一定挑选正规公司并且标注食品添加成分，禁食添加阿斯巴甜或苯丙氨酸的零食以及蛋白质含量很高的食品，实在无法判断而孩子又误吃时，在吃后3-7 天查血苯丙氨酸。38.PKU 选择食物时需要注意哪些问题？答：PKU 由于不能摄入过多的苯丙氨酸，因此选择食物时可以吃无或低蛋白质食品，因为这些食物所含苯丙氨酸较少, 如蔬菜、水果、瓜类、糖类、 脂类等，是可以自由食用的食品；乳类、豆类、谷类等，含有一定量的苯丙氨酸，是需要严格控制摄入的食品；肉类、鱼类、蛋类、这些优质蛋白质谨慎食用；海鲜类、乳酪、内脏等，含有较高的苯丙氨酸，通常是不要选用的食品。39、当得知孩子是PKU 后，家庭成员间应作哪些必要的沟通？答：当您的孩子确诊为PKU 后，一定要跟家庭所有成员，包括爷爷奶奶等长辈，作充分的交流，让老人明白严格饮食控制的意义和必要性，以防老人对孩子溺爱而给孩子乱吃高蛋白食物。家长一定严格执行医嘱、树立信心、坚持长期低苯丙氨酸饮食治疗。40. PKU是否一定要做基因诊断（DNA检查）？答：做基因诊断可以进行疾病的确诊;其次可以通过孩子所携带的基因突变种类更准确地预测疾病的严重程度而进行个性化治疗;最后如果这个家庭还准备再生二胎，准备做产前诊断，那事先一定要先明确第一个孩子的突变位点，才能进行下一胎的产前基因诊断。41. 如何能知道下一个孩子是不是PKU？答：父母已经生育过一个PKU，若再次生育应做产前诊断，更要避免近亲结婚。对有本病家族史的孕妇应采用产前诊断技术对其胎儿是否患有PKU 进行产前诊断。等怀孕10周左右可以取胎儿的绒毛或在怀孕17-18周抽取羊水进行基因诊断。42. 女性PKU 生育需要注意什么？答：女性PKU 体内升高的苯丙氨酸对胎儿脑发育会有不同程度的影响，为防止胎儿发育障碍，成年女性PKU 在怀孕之前半年起严格控制血苯丙氨酸浓度在2-4μmol/L，直至分娩。

1.不让孩子参与准备食物，收拾餐桌，洗碗等与食物相关的家庭活动。2.家庭成员不在孩子面前吃零食或者正餐之外的任何食物。3.可以在吃饭时看电视，减少对食物的关注。4.想办法使食物看起来量大。比如使用小碗使少量的食物看起来装满了全碗，或者加些低热量的食物，如青菜、胡萝卜。只吃半个苹果时可以讲苹果切成片，使食物看起来不是“半个”。5.限制份额外的食物需求。不能强硬限制，需要“讲道理”，比如，如果吃了这个，那么下一顿的食物会取消，就不能去哪里玩。6.每周监测体重。7.形成规律的生活，不能随意改动。

儿童性早熟的种种2014-06-11 医学界儿科频道 性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常，是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征发育的异常性疾病。中枢性性早熟（CPP）是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。病因1.中枢神经系统器质性病变。2.外周性性早熟转化而来。3.特发性CPP（ICPP）无器质性病变。女性患儿80%～90%为ICPP；男性患儿则相反，80%以上是器质性的。据推测，这部分性早熟病儿与环境内分泌干扰物的刺激有很大关系。2临床表现女性表现有乳房发育、小阴唇变大、阴道黏膜细胞的雌激素依赖性改变、子宫、卵巢增大，阴毛出现，月经初潮。男性表现为睾丸和阴茎增大，阴毛出现，肌肉发达，声音变粗。男女性均有生长加速，骨成熟加速，最终可导致终身高低于靶身高。在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时，可有头痛、呕吐、视力改变或其他神经系统症状、体征。3诊断应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟。1.第二性征提前出现女童8岁前，男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。（1）促性腺激素基础值 如果第二性征已达青春中期程度时，血清促黄体生成素（LH）基础值可作为初筛，如>5.0IU/L，即可确定其性腺轴已发动，不必再进行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。（2）GnRH激发试验 本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段，GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。诊断CPP的LH激发峰值的切割（cut-poit）值：LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>O.6可诊断CPP；如LH蜂/FSH峰>O.3，但<0．6时，应结合临床密切随访，必要时重复试验，以免漏诊。< p="">3.性腺增大女童在B超下见卵巢容积>lml，并可见多个直径>4mm的卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大。4.身高线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中，1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短，则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠，达不到以上的诊断切割值；卵巢大小亦然。对此类患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况，必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后6～12个月出现，持续1～2年；但也有较迟者，甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8～10ml时或变声前一年，持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间，并非是诊断CPP的特异性指标，病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显，而外周性性早熟亦可能有骨龄提前；性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上，CPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性，临床随访性征发育呈进行性有重要意义。须注意收集与CPP病因有关的病史，如感染、中枢神经系统病变等相关症状；对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤，需作头颅鞍区的MRI检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。4鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟，但应鉴别以下情况：1.单纯性乳房早发育即部分中枢性性早熟（PICPP），GnRH激发后FSH明显升高（正常青春前期女童激发后也会升高），但LH升高不明显（多数L），且FSH/LH>1。但值得注意的是，在无任何临床先兆表现的情况下，PICPP会转化为CPP。因此，诊断PICPP后需定期随访，尤其是对乳房反复增大或持续不退者，必要时重复激发试验。2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等，必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型，早期患儿的血LH基础值升高，但在GnRH激发后不升高，病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。5治疗1.药物治疗CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心，还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物（GnRHa）治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，从而延缓骨骺的增长和融合，尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。（1）GnRHa的应用指征 1）为达改善成年期终身高目的 适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿，即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者，具体建议如下：①骨龄≥年龄2岁；女童≤11.5岁，男童≤12.5岁。②预测成年期身高女童<150>1，骨龄/身高年龄>l，或以骨龄判断的身高SDS年龄增长>1。2）慎用的指征 改善成年身高的疗效差，有以下情况时应酌情慎用：①开始治疗时骨龄女童>11.5岁，男童>12.5岁。②遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者，应考虑其他导致矮身材原因。3）不宜应用的指征 有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著：①骨龄女童≥12.5岁，男童≥13.5岁；②女童初潮后或男童遗精后1年。4）不需应用的指征 ①性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）者对成年期身高影响不大时，不需要治疗。②骨龄虽提前，但身高生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年期身高不受损。然而，由于青春成熟进程是动态的．对每个个体的判断也应是动态的，一旦CPP诊断确立，对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需制定治疗方案。（2）GnRHa应用方法 1）剂量 首剂80～100μg/kg，2周后加强1次，以后每4周1次（不超过5周），剂量60～80μg /kg，剂量需个体化，根据性腺轴功能抑制情况（包括性征、性激素水平和骨龄进展），抑制差者可参照首剂量。为确切了解骨龄进展的情况，临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比，不宜仅凭放射科的报告作出判断。2）治疗中的监测 治疗过程中每2～3个月检查第二性征以及测量身高；首剂3个月末复查GnRH激发试验，如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适；此后，对女童只需定期复查基础血清雌二醇（E：）浓度或阴道涂片（成熟指数），男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6～12个月复查骨龄1次，女童同时复查子宫、卵巢B超。3）疗程 为改善成年期身高，GnRHa的疗程一般至少需要2年，女童在骨龄12.0～12.5岁时宜停止治疗，此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者，如其年龄已追赶上骨龄，且骨龄已达正常青春期启动年龄（≥8岁），预测身高可达到遗传靶身高时可以停药，使其性腺轴功能重新启动，应定期追踪。（3）停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。（4）GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显，半年后一般回落至青春前期的生长速率（125px/年左右），部分患儿在治疗1～2年后生长速度<100px/年，此时GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高，尤其是骨龄已≥12.0岁（女）或13.5岁（男）时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善，反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素（rhGH）联用以克服生长减速，但应注意的是，对骨龄≥13.5岁（女）或15岁（男）的患儿，因骨生长板的生长潜能已耗竭，即使加用rhGH，生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征，一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用；GH宜采用药理治疗量[0.15～0.20U/（kg·d）]，应用过程中需密切监测副作用（rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病）。2.病因治疗对于非特发性CPP，应强调同时进行病因治疗（如鞍区肿瘤的手术治疗，对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等）。但是，下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿，如无颅压升高表现则暂缓手术，仅按ICPP处理。综上所述，性早熟是多病因的性发育异常，病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变，尤其是对男童和6岁以下发病者（两性）。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗，但需合理掌握应用指征，治疗中应监测、判断、掌握生长/成熟的平衡，才能达到改善成年身高的目的。治疗过程中还应该注意尽量避免有雌激素作用的物质的接触，清淡饮食，多运动，避免肥胖等。来源：网络

1. 一定要在怀孕前做好基因诊断。基因诊断的目的一方面是确诊，另一方面是为养育下一胎做准备。基因诊断是一个比较精细的手工活，不是简单利用仪器马上就能得到结果的。 目前我们科室一般是6周出基因诊断的检测报告。只有基因诊断的结果有了，我们才能在采好羊水后在1个月出具胎儿的产前检测报告；否则，1个月内出不了报告。这样就难以尽早决定胎儿是否保留。2. 关于溶酶体贮积病的产前诊断，包括黏多糖贮积病，戈谢病，尼曼匹克病，脑白质病等，建议同时做酶活性检测及基因诊断，为的是检测结果尽可能的准确。3.关于是否女孩不发病男孩就发病的问题。大多数的遗传病是常染色体隐性遗传，与性别无关。不管是男孩还是女孩，都有可能发病的。对于伴性遗传的疾病，如黏多糖贮积症2型，胎儿若是男孩，有问题的可能性较大，达到50%；若是女孩，有问题的可能性小，但可能是携带者，会将致病基因传给下一代。4. 我们医院产前诊断的时间，每周三上午采集一次羊水，所以请一定在周一或周二来小儿内分泌门诊就诊，并到产科门诊预约羊水穿刺，做好准备工作。若周三或以后到，需要等到下一周才能采集羊水。近期采集羊水进行检查的患者多，建议在挂号网或者与新华医院电话(021-25078999)预约好后再来挂号，包括产科特需。

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia, MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传，是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶活性降低或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致，其中甲基钴胺素还是同型半胱氨酸合成蛋氨酸的辅酶。目前该病已发现7种亚型，cblC、cblD、cblF 3型由于同时导致腺苷钴胺素及甲基钴胺素活性降低或缺乏，蛋氨酸合成障碍，患者表现为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症；甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷型（mut0 型、mut－型）及cblA、cblB型由于不影响甲基钴胺素活性，患者仅表现为甲基丙二酸血症，血同型半胱氨酸水平正常，称为单纯型甲基丙二酸血症[1]。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因为MUT（MIM 251000）基因，定位于常染色体6p12.3，包含13个外显子，目前国外已报道MUT基因突变200余种，其中多数为错义突变。单纯型甲基丙二酸血症的治疗主要包括限制天然蛋白质摄入量，同时补充特殊奶粉及左旋肉碱；部分对维生素B12治疗有效患者予维生素B12肌注治疗。近年来国外文献报道单纯型甲基丙二酸血症患者治疗后的死亡率降低，预后有所改善，但远期并发症仍不可避免[2,3]，国内尚无大样本研究报道。本文对2003年12月～2012年5月诊治的40例单纯型甲基丙二酸血症患者的临床资料、实验室检测结果及随访患者的恢复情况进行分析，探讨单纯型甲基丙二酸血症的临床特点及转归，分析其诊断、治疗及预后。1 对象与方法1.1 对象2003年12月至2012年5月于本研究室就诊的单纯型甲基丙二酸血症患者40例，男31例、女9例，首诊年龄中位数1月（1天至11岁）。其中32例来自临床患者，8例来自新生儿筛查，33例患者接受MUT基因分析。对照组为50名非甲基丙二酸血症儿童，男36例、女14例，年龄中位数3月（4天至4岁）。所有检查均获得患者家属的知情同意及本院伦理委员会的同意。1.2 方法1.2.1 诊断依据及方法 （1）临床表现，如反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍及代谢性酸中毒等；（2）串联质谱检测血丙酰肉碱（propinoylcarnitine, C3）水平及丙酰肉碱/乙酰肉碱（acetylcarnitine，C2）增高（正常参考值分别为0.5～4.0mmol/L； 0.04～0.25），检测方法参考文献[4]；（3）气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平增高（正常参考值分别为：0.2～3.6；0～1.1）；（4）血清总同型半胱氨酸水平正常；（5）除外维生素B12、叶酸缺乏等继发因素。筛查新生儿依据血串联质谱及尿气相质谱检测结果确诊；部分患者通过MUT基因突变分析确诊[5]。1.2.2 治疗与随访 急性期给予补液、纠酸、高热量、低蛋白饮食，根据患者病情轻重及蛋白耐受程度，将天然蛋白质摄入量控制在0.5~1.5 g/(kg.d)，同时给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治疗，使蛋白质总摄入量维持在2~4g/(kg.d)，保证蛋白质、热量、矿物质及微量元素等营养支持；左旋肉碱100~200mg/(kg.d)静滴或口服；维生素B12，1mg/次，每日1次，肌内注射，连续5天，比较治疗前后血丙酰肉碱及尿甲基丙二酸水平变化，判断患者对维生素B12治疗是否有效；应用维生素B12治疗前后血丙酰肉碱/乙酰肉碱及尿甲基丙二酸水平降低超过30%者，视为维生素B12治疗有效型。稳定期治疗，对维生素B12无效患者主要治疗方法：（1）蛋白质总摄入量婴幼儿期控制在2.5~3.0 g/(kg.d)，儿童期30~40 g/(kg.d)，其中天然蛋白质摄入量控制在0.8~1.2 g/(kg.d)，其余蛋白质量用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊奶粉或蛋白粉补充；（2）口服左旋肉碱100~200 mg/(kg.d)。对维生素B12治疗有效患者主要治疗方法除给予特殊饮食及左旋肉碱外，另外肌注或皮下注射维生素B12每周1~2次，每次1mg。每1~3个月随访一次，部分患者每半年到1年随访一次，随访内容包括体格智能发育情况，血丙酰肉碱、尿甲基丙二酸水平及其他相关实验室检测。1.2.3 统计学处理 采用SSPS 19.0统计软件进行统计学分析，具体检测结果用中位数（Median, M）表示；治疗前、治疗后及对照组三组间差异比较采用Kruskal-Wallis H检验；治疗前后的比较采用配对设计资料的Wilcoxon符号秩检验；治疗前后分别与对照组的两两比较采用Mann-Whitney U检验；以P<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 确诊患者一般临床资料 40例确诊患者一般情况及初诊时临床表现见表1。8例来自新生儿筛查的患者中4例未发病。一般生化检测发现有贫血表现者17例，血氨增高17例，血乳酸增高17例，血气分析PH＜7.35者14例。2.2 基因突变分析 在接受MUT基因分析的33例患者中，30例检出突变，占90.9%，其中26例检出2个突变，4例检出1个突变。表1. 40例确诊患者一般情况及初诊时临床表现a 新筛组患者发病年龄早，确诊时尚无法确定是否有智能落后及运动障碍2.3 随访患者一般资料及治疗后临床表现变化 40例患者中10例失访，30例给予治疗并随访，男23例，女7例，23例来自临床患者，7例来自新生儿筛查，首诊年龄中位数18天（1天~6岁10月），随访时间1个月~8年。30例随访患者治疗后临床表现变化见表2。8例死亡（26.7%），其中7例于新生儿期发病，死亡时年龄为1 ~5月，1例6月龄发病，1岁死亡。存活的22例患者中，4例来自新生儿筛查未发病的患者治疗前后均无明显临床症状，余18例患者治疗后急性期症状明显好转，喂养困难逐渐改善，其中5例偶有呕吐；6例身高及体重处于正常儿童第3百分位数以下；14例随访过程中有不同程度运动发育迟缓，其中5例2～3岁时会走路。14例提示不同程度智力低下；8例智力正常，其中4例来自新生儿筛查。30例患者中维生素B12治疗无效者25例，有效者5例；无效型患者中除外来自新生儿筛查且未发病的3患者，22例中死亡7例（31.8%），存活15例中智力低下12例（80%）；有效型患者中除外1例来自新生儿筛查未发病的患者，4例中死亡1例（25%），存活3例中智力低下2例（66.7%）。表2. 30例随访患者一般情况及预后a 此栏所列为该指标在存活患者中的例数2.4 随访患者治疗后常规实验室检测结果变化 14例血氨增高者及15例血乳酸增高者，经急性期治疗后血氨、血乳酸水平均降至正常，血气分析PH值恢复正常。13例患者初诊时血红蛋白降低，为71~118 g/L不等，治疗后血红蛋白增至109~117 g/L。20例患者头颅MRI检查显示，3例未见明显异常，17例有不同程度神经系统损害表现，其中表现为脑室脑池系统增大8例，双侧基底节区损害6例，脑萎缩4例。2.5 随访患者治疗后血C3及尿有机酸水平变化 30例随访患者治疗前、后及对照组儿童血C3及尿有机酸水平变化见表3。患者治疗前血C3水平、C3/C2比值，尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平中位数均明显高于正常参考值及对照组儿童，且差异具有统计学意义（分别Z=7.454、7.454、8.109、7.513，P＜0.05）。与治疗前比较，治疗后患者各指标均明显降低，差异具有统计学意义（分别z=4.618、3.301、3.795、2.232，均p＜0.05），但仍高于正常参考值上限及对照组儿童，差异具有统计学意义（分别z=7.444、7.454、8.109、7.523，均p＜0.05）。表3. 单纯型甲基丙二酸血症患者治疗前后血C3及尿有机酸水平变化 （mmol/L）注：C0：游离肉碱；C2：乙酰肉碱；C3：丙酰肉碱；a与治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，p＜0.05；尿结果为检测值与内标17烷酸的比值3 讨论单纯型甲基丙二酸血症患者是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶腺苷钴胺素缺陷，体内缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和奇数碳脂肪酸等分解代谢过程中的甲基丙二酰辅酶A不能转化成琥珀酰辅酶A，旁路代谢增强，甲基丙二酸、丙酸和甲基枸橼酸等有机酸在体内大量蓄积，造成多脏器损伤，尤其是神经系统损伤。该病属于常染色体隐性遗传，按照酶缺陷的类型可分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷型（mut0 型、mut－型）或其辅酶腺苷钴胺素（钴胺素，Cobalamin，cbl）缺陷型（cblA型、cblB型）；根据患者对维生素B12治疗的反应性可分为维生素B12有效型和维生素B12无效型。患病率国外报道约为1:80000～1:50000[6]，本研究室利用串联质谱技术筛查结果显示患病率为1:57534。国内报道临床检测的甲基丙二酸血症患者中，单纯型较甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症者少[7]。单纯型患者中，因甲基丙二酰辅酶A变位酶基因MUT基因突变所致者更为常见，目前国外已报道MUT基因突变200余种，国内本研究室曾报道8种[5]。本组40例患者中33例接受MUT基因突变分析，其中30例检出突变，突变检出率达90.9%，提示MUT基因突变检测有助于单纯型甲基丙二酸血症的及时确诊、分型及鉴别。甲基丙二酸血症患者临床表现各异，新生儿期至成人期均可发病，临床表现复杂多样，单纯型甲基丙二酸血症发病较早，起病急，临床表现缺乏特异性，极易误诊、漏诊[1,8-9]。本组患者多于婴幼儿时期起病，临床表现以反复呕吐、喂养困难、嗜睡、运动障碍、肌张力低下和呼吸困难等症状为主，急性期血氨及乳酸水平增高，血气分析提示代谢性酸中毒，有贫血表现者多见。确诊时患者血C3水平、C3/C2比值，尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平中位数均显著高于正常参考值及对照组儿童。该病治疗原则是急性期以补液、纠酸为主，供给高热量、低蛋白饮食，同时补充不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊奶粉或蛋白粉，保证蛋白质、热量、矿物质及微量元素等营养支持；可予左旋肉碱应用以稳定病情；其它对症支持治疗。长期治疗除同急性期饮食治疗外，应给予口服或静脉滴注左旋肉碱；维生素B12治疗有效者，给予维生素B12肌肉注射或口服甲钴胺素。随着诊断技术的不断提高、新生儿疾病筛查的普及以及治疗方案的不断完善，有利于该病的早期诊断和及时治疗，患者生活质量得到一定改善，死亡率有所下降，但总体预后仍不容乐观。近年来，越来越多学者开始关注单纯型甲基丙二酸血症患者的多种远期并发症[10,11]。Hrster等[9]通过问卷调查报道273例单纯型甲基丙二酸血症患者中死亡者占29.7%，65%存在不同程度神经系统损伤，54%遗留不同程度运动发育迟缓，28%并发慢性肾衰竭；Cosson等[12]对30例患者进行了1.4~19.5年的治疗和随访，其中17%死亡，43%遗留明显神经系统损害；47%存在慢性肾功能损害；另外还有并发急慢性胰腺炎及心肌病的报道[13,14]。本研究30例随访患者死亡率26.7%，高于上述报道；18例经治疗后急性期症状明显好转，血C3水平、C3/C2比值，尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平均显著降低，但仍明显高于正常对照组，多数存活者遗留不同程度运动发育迟缓、智力低下等神经系统损害并发症。本组患者未发现合并慢性肾衰竭、胰腺炎及心肌病者，与国外报道不同。甲基丙二酸血症引起的神经系统损害主要表现为双侧基底神经节区受损，皮质萎缩或发育不良，脑白质异常等[1,15],本组头颅MRI显示的脑室脑池增大，双侧基底节区损害及脑萎缩表现等与文献报道相似。如前所述，本组病例及国外其他文献报道病例均显示，经饮食及药物充分治疗后单纯型甲基丙二酸血症患者的临床症状虽可明显缓解，但几乎均不可避免出现各种并发症，尤其是神经系统损伤表现，甚至死亡。提示患者在出现症状并得到诊断和治疗之前，甚至在胎儿时期，神经系统已经形成较严重的不可逆损伤。有研究认为，即使充分治疗，患者体内甲基丙二酸等毒性代谢产物水平亦不能降至正常，其在脑内的持续蓄积使能量代谢途径受到抑制，TCA循环通量降低并导致继发性呼吸链功能异常，氧化应激增强，线粒体能量代谢功能障碍，脑细胞供能不足致基底神经节变性和损伤等，这些可能是导致多数患者远期并发神经系统损伤的病理学基础[16,17]。Hrster等[10]对273例单纯型甲基丙二酸血症患者的调查研究发现新生儿期发病和维生素B12治疗无效者较发病晚、维生素B12治疗有效者死亡率高，预后差；随后其又通过对83例患者进行基因分型并随访发现，mut0及cblB型较mut－与cblA型发病年龄早，并发症更为常见且死亡率较高[18]；这些研究提示单纯型甲基丙二酸血症并发症及预后与患病类型、发病年龄以及对维生素B12治疗的反应性等因素密切相关。本组维生素B12治疗无效者25例，有效者5例，提示单纯型甲基丙二酸血症患者中维生素B12治疗无效型多见。维生素B12无效型患者中死亡率、智力发育落后患者所占比例均高于有效型患者，显示维生素B12治疗有效者较无效者预后稍好。另外，本组11例于新生儿期发病的随访患者中，7例经治疗后临床症状稍有好转，但血C3水平、C3/C2比值及尿甲基丙二酸水平降低不明显，病情反复并进行性加重，分别于1～5月龄死亡，提示新生儿期发病者死亡率较高。另有4例无症状经新生儿筛查诊断并给予早期治疗者，至末次随访时无明显异常临床表现，生化异常虽未恢复正常，但异常指标明显降低且控制较稳定，体格及智力发育正常，提示早期诊断和症状前治疗可能对改善单纯型甲基丙二酸血症的预后有重要作用，与Hori[19]和Dionisi-Vici[20]等报道一致。近几年在单纯型甲基丙二酸血症患者治疗方面有些新的尝试，包括器官或细胞移植及基因治疗等。Morioka等[21]报道7例经肝移植治疗的甲基丙二酸血症患者1例死亡，余6例急性代谢失代偿状态迅速缓解且在随访期内未见复发，患者可进食相对多量的蛋白质饮食，生活质量明显提高，血及尿中甲基丙二酸迅速降低但仍不能降至正常，体格及智能发育迟缓状态较移植前有所改善但仍低于正常标准。Kaplan等[16]报道1例于19月龄行肝移植治疗的甲基丙二酸血症患者，术后血及尿中甲基丙二酸水平显著降低，而脑脊液中甲基丙二酸水平降低不显著，患者9岁时肾功能开始出现异常，智力及听说阅读能力低下。提示，肝移植虽能迅速缓解单纯型甲基丙二酸血症患者的临床症状及生化异常，但并不能使其完全治愈。Carrillo-Carrasco等[22]研究报道，通过一次性肝内注射rAAV8-MUT载体，使MUT基因在新生Mut-/-小鼠肝细胞内表达，避免了Mut-/-新生小鼠死亡，生化异常显著改善，临床表现长期缓解，存活时间长达1年余，为单纯型甲基丙二酸血症患者的基因治疗带来希望。综上所述，单纯型甲基丙二酸血症患者的治疗效果和预后与患病类型、发病年龄以及对维生素B12治疗的反应性等因素有关，新生儿期发病、维生素B12治疗无效者预后差。早期诊断、早期治疗有利于患者的治疗和预后。

27例中国人酸性鞘磷脂酶缺乏症导致的尼曼匹克病A/B型的临床及基因型分析目的分析本院过去4年诊断的27例尼曼匹克病A/B型患者的临床表现及与基因型的关系。方法 除1例外，所有患者都经过外周血酸性鞘磷脂酶活性测定确诊为尼曼匹克病A/B型。分离患者外周血DNA，用PCR方法扩增SMPD1基因的外显子及其邻近内含子序列，分析SMPD1基因的突变情况。结果 27例患者有7名患者有阳性家族史。有8名（30%）患者1岁内有明显的神经系统症状，符合经典A型；4名患者2岁后神经系统累及明显，符合中间型；余下15例患者无明显神经系统症状，归为B型。1例患者首发症状为继发性闭经。有2例中间型及1例B型的晚期患者发现有蛋白尿，提示肾脏也是尼曼匹克病A/B型的靶器官。27例患者中，有24人发现2个致病突变，2人只发现一个致病突变，1人未发现突变，总共是23种不同突变，这些突变不包含其他种族尼曼匹克病患者的热点突变。这些患者中发现有19种新突变，包括4个外显子上小缺失/重复，1个内含子突变，1个终止突变及13个外显子点突变。有8种突变出现过2次，其中最高发生率为16.7%。通过基因型和表型分析，我们发现了9种新突变是严重突变，5种新突变是轻型突变。3个中间型的患者除携带一个常见共有的轻型突变外，分别在另一等位基因携带1个严重型突变，提示中间型在临床表现及基因型均在中间状态。 结论 中国人尼曼匹克病A型比例相对较高；中国人该基因的热点突变完全不同于其他国家，而是有自己的特征；须重视该病的酶学确诊，基因诊断及产前诊断，来防止这种严重疾病在同一家庭再次发生。

毋盛楠 韩连书 叶军 邱文娟 张惠文 高晓岚 王瑜 李筱燕 许浩 顾学范甲基丙二酸血症（methylmalonic academia, MMA）是一种常见的有机酸血症，主要因甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素及甲基钴胺素缺陷，导致患者体内甲基丙二酸、甲基枸橼酸、同型半胱氨酸、3-羟基丙酸及丙酰肉碱等增多，大量有机酸由尿液排出，故可通过串联质谱检测血丙酰肉碱、气相色谱质谱检测尿有机酸进行诊断[1-2]。由于多种因素可导致血丙酰肉碱增高或尿甲基丙二酸水平轻度增高，故对于血串联质谱或尿气相色谱质谱检测结果轻度异常的患者不能轻易诊断此病，需要反复检测或基因检测才能诊断或排除此病[3]。为了帮助临床医生通过分析血串联质谱及尿气相色谱质谱检测结果对此病进行诊断及鉴别诊断，避免漏诊或误诊，现总结2003年12月至2012年3月上海交通大学附属新华医院确诊的162例MMA患者的血串联质谱及尿气相色谱质谱检测结果，探讨MMA患者血丙酰肉碱及尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平的变化特点。对象与方法一、对象2003年12月至2012年3月来自全国200余家医院的送检标本及患者中经上海交通大学附属新华医院确诊的MMA患者162例，其中单纯型MMA患者51例(单纯型MMA组)，合并同型半胱氨酸血症患者65例(合并型MMA组)，未明确分型46例。男111例，女51例，年龄中位数3个月（1 d～34岁），其中<1个月者38例，1～6个月者58例，6个月～<1岁者19例，1～<3岁者21例，3～<6岁者13例，6～<18岁者6例，≥18岁者7例。对照组为200例健康儿童，男143例，女57例，年龄中位数6个月（4 d~12岁）。本研究经过医院伦理委员会的同意，所有检查均获得患者家属的知情同意。二、方法 1. 尿气相色谱质谱检测：采用气相色谱质谱技术检测尿液中甲基丙二酸和甲基枸橼酸水平，为半定量方法，其结果为甲基丙二酸或甲基枸橼酸的离子强度与内标17-烷酸离子强度的比值，具体检测方法参考文献[4]。气相色谱质谱仪为日本岛津公司产品（QP2010型）2. 血串联质谱检测：采用串联质谱技术检测血中游离肉碱（free carnitine, C0）、乙酰肉碱（acetylcarnitine, C2）、丙酰肉碱（propionylcarnitine, C3）和蛋氨酸（methionine, Met）水平，并计算C3与C2的比值（C3/C2）。标本采集用干血滤纸片法，手指采血或静脉抽血，滴于专用采血滤纸上晾干后送检。具体检测方法参考文献报道的方法[5- 6]。串联质谱仪为美国生物应用系统公司产品 (API 2000型/API4000型)3. 甲基丙二酸血症的诊断及分型: 诊断依据：（1）临床表现，如反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍及代谢性酸中毒等；（2）气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平增高；（3）串联质谱检测血C3水平及C3/C2增高；（4）排除维生素B12缺乏等继发因素。部分患者通过基因突变分析确诊。分型依据：MMA患者血清同型半胱氨酸水平增高者为甲基丙二酸合并同型半胱氨酸血症（以下称为合并型MMA），血清同型半胱氨酸水平正常则为单纯型MMA。三、统计学处理采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。由于患者的检查结果为非正态分布，具体检测结果用中位数（范围）表示；多组间差异比较采用Kruskal-Wallis H检验；两两比较采用Mann-Whitney U检验；相关性分析采用Spearman相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。结 果一、尿气相色谱质谱及血串联质谱检测结果 MMA患者与对照组儿童尿气相色谱质谱及血串联质谱检测结果见表1。MMA患者组尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平及血C3、C3/C2中位数均超出正常参考值上限，且显著高于对照组，差异具有统计学意义（均P<0.01）。162例患者尿甲基丙二酸水平均高于正常参考值上限；145例患者尿甲基枸橼酸水平超出正常参考值范围。mma患者组血c0、c2、met水平中位数虽低于对照组（均P＜0.01，表1），但仍处于参考值范围内。表1 MMA患者与对照组尿气相色谱质谱及血串联质谱检测结果比较[中位数（范围）]注：C0：游离肉碱；C2：乙酰肉碱；C3：丙酰肉碱；Met：蛋氨酸 162例MMA患者中15例血C3水平 [3.00(1.50～3.99)mmol/L] 正常，而C3/C2[0.39(0.28～1.27)]高于参考值上限及对照组，差异显著（Z=6.455，P＜0.01）；气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸水平[40.60(6.73～214.39) mmol/L]及甲基枸橼酸水平[2.48(0.00～5.53)mmol/L]显著增高，与对照组相比差异具有统计学意义（分别Z=8.533、5.896，均P＜0.01），经基因检测确诊。其中14例为合并型mma，1例为单纯型mma。二、血C3水平及C3/C2比值与尿甲基丙二酸水平相关性分析采用Spearman相关分析结果显示，MMA患者血C3水平分别与尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平呈正相关性（r =0.410、0.236，均P<0.05）；C3/C2与尿甲基丙二酸水平呈正相关性（r =0.336，P<0.05）； C3/C2与尿甲基枸橼酸水平无线性相关关系（r =0.126，P>0.05）。三、不同类型MMA患者与对照组儿童血串联质谱及尿气相色谱质谱检测结果比较不同类型MMA患者与对照组儿童血串联质谱及尿气相色谱质谱检测结果比较结果见表2。3组间各检测指标的总体差异具有统计学意义（均P＜0.01）。合并型mma组尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸水平，血c2、c3及met水平均低于单纯型mma组，差异具有统计学意义（分别Z=5.27、4.24、2.23、4.08、5.58，均P＜0.05）。单纯型患者血met水平与对照组比较差异无统计学意义(Z= 1.12，P>0.05)；合并型患者血Met水平中位数低于对照组，差异具有统计学意义（分别Z=8.91，P＜0.05）。表2 不同类型MMA患者与对照组血串联质谱及尿气相色谱质谱检测结果比较[中位数（范围）注：C0：游离肉碱；C2：乙酰肉碱；C3：丙酰肉碱；Met：蛋氨酸；与对照组比较，ap＜0.05；与单纯型患者比较，bp＜0.05讨 论MMA是一种常见的有机酸血症，由于甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶腺苷钴胺素缺陷，体内缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和奇数碳脂肪酸等分解代谢过程中的甲基丙二酰辅酶A不能转化成琥珀酰辅酶A，旁路代谢增强，导致甲基丙二酸、丙酸和甲基枸橼酸等异常蓄积，造成多脏器损伤，尤其是神经系统损伤。体内蓄积的有机酸与游离肉碱结合，转化为酰基肉碱进行代谢，故患者体内丙酰肉碱增高，尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高。MMA根据酶缺陷的类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶钴胺素(cbl) 缺陷两大类，后者分为cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 5个亚型。MMA患者临床表现以反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍和肌张力低下等神经系统症状为主，呼吸困难、代谢性酸中毒常见，若不及时诊断治疗，病死率可达80%[7]，幸存者多生长发育迟缓、智力低下。该病患病率美国约为1:48 000，意大利约为1:115 000，德国约为1:169 000 [8]。国内患病率尚不清楚。韩连书等[9]对3070例临床遗传代谢病高危儿童进行血串联质谱检测，检出MMA患者58例，提示国内该病并不少见。气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸和串联质谱检测血C3是诊断MMA的重要方法，同时可伴有其他酰基肉碱或有机酸的变化[10-11]。气相色谱质谱技术可检测尿中多种有机酸水平，其中尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸水平增高是诊断MMA较为特异的指标[10,12]。本研究162例MMA患者尿甲基丙二酸水平均高于参考值上限，且显著高于对照组，与血C3水平、C3/C2比值呈正相关，进一步证实尿甲基丙二酸水平增高是诊断MMA较可靠的指标，极少出现假阴性。但由于在其它疾病继发酸中毒时，或慢性疾病引起维生素B12吸收不良等情况下，也可导致尿甲基丙二酸排出轻度增多，而血C3水平及C3/C2比值往往正常[13-14]，可以此排除MMA；故对于尿甲基丙二酸水平轻度增高患者，需结合血串联质谱检测结果综合分析，部分还需要基因检测进行诊断，以免造成假阳性，误诊此病。串联质谱检测血C3和C3/C2比值增高对诊断该病有重要意义，本研究162例患者中15例患者血C3水平处于正常参考值范围内，而C3/C2比值增高，以此提示此病可能，结合气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸水平增高，并经基因检测诊断为MMA；可能由于急性期MMA患儿进食少或有呕吐，肉碱摄入不足，此病又消耗大量肉碱，导致体内游离肉碱水平降低，结合的肉碱即酰基肉碱（如C2、C3）相应降低，此时血C3可在正常范围，但与其他酰基肉碱的比值（如C3/C2）仍增高。除此之外，其它疾病引起酸中毒时可导致继发性血C3轻度增高而C3/C2比值往往正常。上述情况下，若仅依据血C3水平则可造成假阴性或假阳性，导致漏诊、误诊[15]。为降低仅依据血C3水平诊断MMA所造成的假阴性及假阳性率，la Marca等[16]和Shigematsu等[3]分别建立了利用串联质谱和气相色谱质谱技术检测干血滤纸片中甲基丙二酸的方法作为二级检测指标，可提高MMA诊断特异性，但这些方法对实验条件、技术和费用的要求较高，尚未得到推广。目前主要通过对血C3及其与其它酰基肉碱水平的比值进行综合分析以更好的辅助诊断[17-18]。Lindner等[19]对20万例新生儿筛查血串联质谱检测酰基肉碱谱的结果进行分析发现，仅依据血C3水平增高诊断MMA，特异性约为98.465 %，仅利用C3/C2比值增高即可将诊断特异性提高到99.764%，而综合分析血C3水平和C3/C2比值可使诊断特异性提高到99.903%。上述结果均进一步提示利用串联质谱技术诊断MMA时，C3/C2比值可能比血C3水平更为可靠，可降低假阳性及假阴性率。另外，其它疾病如丙酸血症时血C3水平和C3/C2比值亦可同时增高，仅以此尚不能诊断MMA，此时必需结合气相色谱质谱检测尿有机酸，丙酸血症患者尿甲基枸橼酸、3-羟基丙酸及丙酰甘氨酸增高，MMA患者尿气相色谱质谱甲基丙二酸增高，以此可对两者进行鉴别。如上所述，由于气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸和串联质谱检测血C3都可能出现假阴性或假阳性结果，临床工作中不能仅依据气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸水平增高或串联质谱检测血C3水平增高诊断MMA，需将两种方法密切结合，一般血C3、C3/C2和尿甲基丙二酸同时增高才能诊断[15,17]。对于有反复呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒等临床表现而上述检测指标轻度异常者，则需多次送检，必要时行基因检测进行诊断。另一方面，有部分患者病情危重，可于发病数天内死亡，若仅采尿进行气相色谱质谱检测或仅采血进行串联质谱检测，待结果出来，需要进行血串联质谱检测或尿气相色谱质谱检测进行鉴别时，可能会因患儿死亡不能再次采血或尿进行验证是否为此病，进一步提醒临床医生对于疑似有机酸血症的患者需要同时送检尿气相色谱质谱及血串联质谱，以便尽快做出诊断及鉴别诊断。MMA中的cblC、cblD、cblF 3型同时导致钴胺素缺陷，而甲基钴胺素是同型半胱氨酸合成蛋氨酸的辅酶，故该3型同时导致蛋氨酸合成障碍，患者血甲基丙二酸及同型半胱氨酸均增高，蛋氨酸降低，表现为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。而甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷型及cblA、cblB型由于不影响甲基钴胺素活性，蛋氨酸合成正常[13,20]。本研究资料分析结果单纯型MMA组血Met水平中位数正常，合并型MMA组血Met水平中位数低于参考值下限，且低于单纯型MMA组和对照组，符合其发病机制。值得注意的是，维生素B12缺乏症时患者亦可出现血清同型半胱氨酸及甲基丙二酸浓度增高，需与合并型MMA鉴别[21]。综上所述，气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸水平显著增高对诊断MMA具有特异性，但尿甲基丙二酸轻度增高者不能诊断此病；串联质谱检测血C3水平和C3/C2比值增高，对诊断MMA有重要提示价值，其中C3/C2比值增高更为可靠，但亦存在假阳性及假阴性可能。故诊断MMA需将两种检测方法相互结合，以便减少漏诊及误诊。血C3水平、C3/C2比值及尿甲基丙二酸水平轻度增高的患者可能为继发性改变，需要反复检测或基因检测才能确诊。志谢：参与试验患者及其家长的配合；全国送检样品的医生的支持。

黄倬 韩连书 叶军 邱文娟 张惠文 高晓岚 王瑜 季文君 李晓燕 顾学范甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia）是由于甲基丙二酰CoA变位酶或其辅酶腺苷钴胺素缺陷，导致甲基丙二酰CoA生成琥珀酰CoA途径障碍，目前已发现7种亚型。其中cblC、cblD和cblF亚型除导致腺苷钴胺素缺乏引起甲基丙二酸血症外，还伴有蛋氨酸合成酶的辅酶甲基钴胺素合成减少，导致血同型半胱氨酸增高，因而表现为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症。患者表现神经系统、眼、血管、皮肤及血液系统等多个脏器和系统损害。甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症自1969年被首次报道以来，治疗方案逐渐完善，目前通过维生素B12、甜菜碱、叶酸、维生素B6及左旋肉碱综合治疗，患者死亡率下降，生活质量提高，但远期预后仍不容乐观[1-3]。近年来国内外关于该病治疗及预后的文献多为个案报道，大样本量观察较少。现总结上海新华医院小儿内分泌遗传代谢病研究室2004年9月至2012年4月治疗并随访的58例甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者的门诊随访资料，分析其治疗后的病情转归和预后。对象与方法一、对象58例甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者来自中国16个省市，男34例，女24例。其中50例为临床患者，首诊年龄18 d～30.8岁，根据发病年龄≤1岁定义为早发型、＞1岁为迟发型[1]。早发型42例，发病年龄中位数为1个月（生后1 d～7个月），迟发型8例，发病年龄中位数为8.8岁（1.6～30岁）。另外8例为新生儿筛查发现，3例在治疗前出现临床症状。发病患者（53例）的临床表现包括：喂养困难37例，嗜睡32例，抽搐28例，反复呕吐26例，发育迟缓或倒退24例，皮肤损害11例，肌力低、肌张力异常37例，小头畸形25例等。常规实验室检查异常主要有：贫血28例（其中13例为大细胞性贫血），代谢性酸中毒14例，高血氨21例，乳酸增高18例。共有32例患者行头颅MRI检查，28例显示有脑损害改变。8例行脑电图检查均提示异常。二、方法1. 诊断方法：诊断方法参考文献[4]及[5]，归纳为：（1）临床表现及一般生化异常，如反复呕吐、嗜睡、抽搐、发育落后或倒退、贫血及代谢性酸中毒等；（2）串联质谱检测血丙酰肉碱（Propionylcarnitine，C3）大于4μmol/L、丙酰肉碱与乙酰肉碱（Acetylcarnitine，C2）比值（C3/C2）大于0.25；（3）气相色谱质谱检测尿甲基丙二酸大于3.6和/或甲基枸橼酸水平大于1.1（尿结果检测值为与内标17烷酸的比值）；（4）血同型半胱氨酸水平大于14μmol/L；（5）排除维生素B12、叶酸缺乏。来自新生儿筛查患者可无临床表现。部分患者通过基因突变检测确诊。2. 治疗方法：急性期给予补液、纠酸；高热量低蛋白饮食，天然蛋白质摄入量控制在0.8～1.2 g/(kg·d)，同时给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治疗，对于蛋氨酸缺乏患者补充蛋氨酸（200 mg/d）；左旋肉碱100～200 mg/(kg·d)静滴或口服；维生素B12，1 mg/次，每日1次，肌内注射，通常连续5 d。稳定期治疗包括肌肉或皮下注射维生素B12（氰钴胺或羟钴胺，1mg/次，每周1～2次），口服甜菜碱（0.5～3 g/d，年长患者剂量可达6～9 g/d）、左旋肉碱[50～100 mg/(kg·d)]、叶酸（10～30 mg/d）及维生素B6（10～30 mg/d），必要时给予蛋氨酸（200 mg/d）；通常不需要限制饮食，部分病情反复患者减少天然蛋白质摄入[1～1.5 g/(kg·d)]，同时给予特殊奶粉或蛋白粉[1～3 g/(kg·d)]以保证营养。7例患儿家长在患儿稳定期自行将维生素B12改为口服（3～6 mg/d），其余治疗未变。本研究室于2010年9月开始采用羟钴胺治疗，故部分患者先后接受氰钴胺和羟钴胺肌注或皮下注射治疗。3. 随访方法：治疗初期每1～3个月随访1次，病情稳定后半年～1年随访1次。随访方案：了解病情变化、体格发育及运动语言发育进展；检测血常规、血气、血氨及乳酸等常规实验室检查项目；动态监测血串联质谱、尿气相色谱质谱及血同型半胱氨酸水平；以及进行头颅MRI、脑电图等辅助检查。其中血串联质谱和尿气相色谱质谱为每次随诊必查项目。4. 统计学方法：采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。由于检测值多为非正态分布，用中位数（最小值～最大值）表示。结果比较均采用“配对设计资料的符号秩和检验”，以P＜0.05为差异有统计学意义。结 果一、58例患者均为维生素B12有效型，其中3例早发型患儿分别于治疗随访3周、5个月及1个月后死于多器官衰竭，死亡时年龄分别为5个月、11个月和1岁。其余存活的早发型患儿，治疗随访最短1个月，最长7年1个月；8例迟发型患者，治疗随访最短40 d，最长3年1个月；8例新生儿筛查患儿，治疗随访最短1个月，最长3年3个月。患者临床表现变化53例出现临床症状的患者经急性期治疗后，精神好转，呕吐抽搐停止，胃纳改善。幸存的发病患者在稳定期治疗后，皮损消失，体格发育多数可达正常同龄儿水平，8例在上感、肺炎、发热等应激状态下再次抽搐，肌力肌张力改善较慢、6例仍有肌力低表现，小头畸形仅2例头围恢复正常。存活的39例早发型患者中，37例有不同程度运动语言发育迟缓，其中末次随访年龄＞1岁者23例，15例1岁6个月～4岁时会独走，但目前仅12例会讲话，13例进行神经心理发育评估，发育商或总IQ＜50分；5例出现眼部并发症，包括眼斜视3例，眼不追视2例。8例迟发型患者遗有不同程度智力低下、认知障碍或步态异常。8例新生儿筛查患者中，4例持续无症状，无明显发育落后；4例出现发育迟缓，其中2例行Bayley量表测试提示发育指数＜（50～60）分；1例出现眼斜视。二、患者辅助检查结果变化55例存活患者中，酸中毒者经积极补液纠正代谢性酸中毒后，pH、HCO3-及BE均正常；25例贫血患者血红蛋白从23～108 g/L升高至106～152 g/L（正常参考范围110～160 g/L），2例仍有轻度贫血，其中大细胞性贫血者红细胞体积从96.5～111.5 fl回复至82～87.8 fl（正常参考范围82～95 fl）；仍有2例高血氨，2例乳酸增高。7例复查头颅MRI，1例稍有改善，3例无明显变化，3例有进一步脑损害改变。2例复查脑电图提示异常程度减轻。三、患者血串联质谱、同型半胱氨酸及尿气相色谱质谱结果变化患者治疗前后血C3水平、C3/C2比值变化见表1。治疗后患者血C3水平和C3/C2比值明显降低，差异有统计学意义，其中38例C3水平降至正常，51例C3/C2比值降至正常。5例患者治疗前由于血游离肉碱水平降低，导致血C3水平正常，但C3/C2比值增高，结合尿气相色谱质谱结果甲基丙二酸增高确诊。患者治疗前后血同型半胱氨酸水平变化见表1。治疗前患者血同型半胱氨酸水平均显著高于正常参考值，治疗后降低，与治疗前比较差异有统计学意义，但仍高于正常参考值。治疗前25例患者血蛋氨酸水平[（5.22±1.22）μmol/L]低于参考值[（8～35）μmol/L]，治疗后恢复正常。患者治疗前后尿甲基丙二酸和甲基枸橼酸水平变化见表1。治疗前患者尿中甲基丙二酸水平均高于正常上限值，甲基枸橼酸水平增高或正常。治疗后患者尿甲基丙二酸和甲基枸橼酸水平较治疗前降低，差异有统计学意义，其中17例尿甲基丙二酸水平降至正常，50例尿甲基枸橼酸水平降至正常。表1 患者治疗前后血C3、C3/C2、同型半胱氨酸和尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸（与内标17烷酸的比值）的结果变化[中位数(最小值～最大值)]组别例数血串联质谱检测血同型半胱氨酸（μmol/L）尿气相色谱质谱C3（μmol/L）C3/C2甲基丙二酸甲基枸橼酸（正常值 0.5～4）（正常值＜0.25）（正常值 6～14）（正常值 0.2～3.6）（正常值 0～1.1）治疗前587.730.7497.30168.553.02(1.50～18.61)(0.29～2.06)（25.10～250.00）(6.73～1032.82)(0.00～17.17)治疗后582.740.1643.806.810.35(0.47～12.09)（0.03～0.62）(17.00～97.80)(0.00～95.43)(0.00～4.64)Z值6.3456.6245.2466.6246.471P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01注： C3：丙酰肉碱；C3/C2：丙酰肉碱/乙酰肉碱四、维生素B12口服与肌注治疗效果比较7例患儿家长在患儿稳定期自行将维生素B12改为口服（3～6 mg/d），其余治疗未变，1至3个月后检测患儿尿甲基丙二酸水平较肌注或皮下注射时增高（由7.97～142.31升至26.51～325.53），差异有统计学意义（Z=2.366，P=0.018）。五、氰钴胺和羟钴胺治疗效果比较共有17例先后采用氰钴胺和羟钴胺治疗，血C3水平、C3/C2比值及尿甲基丙二酸水平变化见表2。与氰钴胺相比，换用羟钴胺治疗后患者血C3水平、C3/C2比值及尿甲基丙二酸水平降低。表2 17例患者分别采用氰钴胺和羟钴胺治疗后血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸（与内标17烷酸的比值）的结果变化[中位数(最小值～最大值)]治疗用药例数C3（μmol/L）C3/C2甲基丙二酸（正常值 0.5～4）（正常值＜0.25）（正常值 0.2～3.6）氰钴胺178.180.3953.32(2.12～11.74)(0.14～1.14)(6.92～437.36)羟钴胺173.690.2323.47(1.35～7.21)（0.11～0.48）(5.96～65.08)Z值3.3383.2452.817P值0.0010.0010.005注：C3：丙酰肉碱；C3/C2：丙酰肉碱/乙酰肉碱。讨 论甲基丙二酸血症是有机酸血症的常见病种，张尧等[6]报道甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症是中国人甲基丙二酸血症的常见类型。由于甲基丙二酸及其相关代谢物（如甲基枸橼酸、丙二酸和丙酰CoA）的神经毒性和肾毒性[7-8]以及同型半胱氨酸蓄积导致的血管损害和神经损害[9-10]，若无及时有效的治疗，疾病将持续进展，患者预后凶险。甲基丙二酸血症的治疗原则是减少代谢毒物的生成及加速其清除[11]。目前甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症的治疗以药物治疗为主[5,10]：①维生素B12：使突变的酶蛋白活性最大化，有助于增加辅酶的合成；②甜菜碱：作为甲基供体，激活同型半胱氨酸重甲基化的旁路途径；③叶酸：作为甲基供体，增强蛋氨酸合成酶催化的同型半胱氨酸重甲基化途径；④维生素B6：提供同型半胱氨酸转硫化的辅酶；⑤左旋肉碱：预防肉碱缺乏，并促进有毒代谢物的排泄。多数学者认为，维生素B12的给药类型羟钴胺优于氰钴胺，给药途径肌肉或皮下注射优于口服[12-13]，本研究也支持这一观点，患者经羟钴胺肌肉或皮下注射治疗后，异常代谢指标降低更为显著，且代谢控制更为稳定。关于是否限制天然蛋白摄入尚未达成共识，因患者自身蛋氨酸合成障碍，特殊饮食治疗可能进一步加重蛋氨酸缺乏，因而，对于病情稳定的患者，我们鼓励天然饮食；而对于急性发病期或病情反复的患者，适当的饮食控制，有助于甲基丙二酸水平的降低和病情的恢复[14]。与既往报道的治疗效果相似[3,6,15]，本研究患者临床表现如呕吐、抽搐、嗜睡、体格发育落后、皮损、肌力低、肌张力异常及精神症状均有明显改善，但已造成的神经损害如小头畸形、智力落后、运动障碍等较难恢复，生化异常如代谢性酸中毒、贫血、蛋氨酸缺乏等可被纠正，异常代谢物水平均显著下降，但尿甲基丙二酸及血同型半胱氨酸水平较难降至正常。根据Yang等[1]和Rosenblatt等[2]的观察，早发型较迟发型死亡风险高，本研究3例死亡患者均为早发型，虽然治疗后临床症状一度好转，血C3/C2比值及尿甲基丙二酸水平均有显著降低，但由于病情反复、进行性加重，最终死于多器官衰竭。张尧等[4][6]报道的迟发型病例中30%完全康复，而国外学者总结的迟发型病例中痊愈者较少见[15-17]，本研究迟发型患者尚无完全康复者，可能由于随访时间尚短或治疗前已发生不可逆损害。随着新生儿筛查的普及，越来越多患者得到早期诊断和治疗，本研究新生儿筛查确诊患者新生儿期即开始治疗，目前无死亡病例，代谢控制较稳定，其中50%未发病，提示早期诊治，尤其在症状出现前开始治疗，有助于降低该病的发病率及死亡率，与Dionisi-Vici等[18]报道一致。另外，本研究中，有8例患者感染等应激状态下再次抽搐，提示感染等因素可能导致病情反复，根据经验，及时给予葡萄糖溶液输注以防止分解代谢，增加维生素B12的治疗频率（如每天1次），以及其他对症支持治疗，患者可能避免急性发作及猝死。如前所述，治疗后患者临床表现及生化异常明显改善，但已造成的神经损害较难逆转，是影响远期预后的主要因素。文献报道中多见神经发育迟缓、脊髓病变等神经系统并发症[19-20]。本研究中，49例患者有不同程度运动语言及智力落后。6例患者无明显发育落后，可能由于诊治及时，治疗前尚未发生不可逆神经损害。但有学者指出，多数患者在胎儿发育期已受到损伤，除有毒代谢物的神经毒性作用，蛋氨酸合成缺陷导致细胞内s-腺苷蛋氨酸/s-腺苷同型半胱氨酸比值降低，继而干扰胎儿器官发育期的DNA和组氨酸甲基化[20]，导致构成大脑结构完整性的重要物质合成障碍[9]。视力损害是该病另一个常见的后遗症。研究者们发现，尽管早期治疗，许多患者仍出现斜视、眼球震颤、黄斑病变、视网膜病等，甚至失明，主要见于早发型患者[20-23]。本研究中，6例患者出现眼部并发症表现（斜视和眼不追视），5例为早发型，1例为新生儿筛查确诊患者，尚无迟发型患者有类似表现。另外，Gerth等[23]发现在早发型患者中视损害与年龄增长呈正相关，因而随着随访时间的延长，视损害的发生率是否增加值得进一步观察。由于单纯型甲基丙二酸血症和单纯型同型半胱氨酸尿症患者中视损害罕见[24]，故其发病机制有待进一步阐明，以期指导治疗改善预后。综上所述，维生素B12、甜菜碱、叶酸、维生素B6及左旋肉碱联合治疗可有效改善患者急性期临床表现及血尿生化异常。其中，维生素B12类型优选羟钴胺，给药途径优选肌肉或皮下注射。早期诊治有助于减少该病的发病率和死亡率，迟发型及未发病患者的治疗效果优于早发型患者。

韩连书 叶军 邱文娟 张惠文 高晓岚 王瑜 李筱燕 许浩 顾学范临床儿科杂志, 2012, 30(9):806-809.【摘要】 目的 了解中国新生儿期发病的氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病的的疾病谱，有助于提高儿科医生对这些疾病的认识。 方法 对2003年2月~2012年5月来自全国的2547例遗传性代谢病疑似新生儿，进行血串联质谱和尿气相色谱检测，对确诊的127例患儿的疾病谱及临床表现进行分析。结果 在2547例新生儿患儿中诊断氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病127例（5%）。其中氨基酸代谢病38例（29.1％），以鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（16例）和枫糖尿病（14例）多见；有机酸代谢病76例（59.8％），以甲基丙二酸血症（50例）最常见，其次为丙酸血症（13例）和异戊酸血症（10例）；脂肪酸氧化代谢病14例（11.0％），以多种辅酶酰基A脱氢酶缺乏症多见（6例）。结论 新生儿期甲基丙二酸血症最常见，其次为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、枫糖尿病、丙酸血症和异戊酸血症。儿科医生尤其是新生儿科医生需要重视利用串联质谱和气相质谱进行遗传代谢病检测，早诊断早治疗。【关键词】 新生儿；遗传代谢病；串联质谱；气相质谱Diseases spectrum analysis of amino acid, organic acid and fatty acid oxidative metabolism disease in newborns【Abstract】 Objective To investigate the spectrum of neonatal-onset metabolic diseases such as amino acid diseases, organic acidemias and fatty acid oxidation disorders, so as to help pediatricians improve the awareness of these diseases. Methods From February 2003 to May 2012, 2547 neonates suspected with inherited metabolic disorders from all over China were tested by tandem mass spectrometry (MS/MS) and gas chromatography mass spectrometry (GC-MS). For the 127 confirmed cases, the analysis of disease spectrum and clinical manifestations was made. Results 127 cases (5%) with metabolic diseases were diagnosed from the 2547 cases. 37 cases (29.1%) were amino acid metabolic diseases, among which ornithine transcarbamylase deficiency (16 cases) and maple syrup urine disease (14 cases) were common. 76 cases (59.8%) were organic acid metabolic diseases, among which methylmalonic acidemia (50 cases) was the most common, followed by propionic acidemia (13 cases) and isovaleric acidemia (10 cases). Another 14 cases (11%) were fatty acid oxidation disorders, among which multiple CoA carboxylase deficiency (6 cases) was common. Conclusion In the newborn period, methylmalonic acidemia was the most common disease, followed by ornithine transcarbamylase deficiency, maple syrup urine disease, propionic acidemia and isovaleric academia. Pediatricians, especially neonatologists, should pay attention to the utilization of MS/MS and GC-MS to detect inherited metabolic disorders, which is helpful for early diagnosis and early treatment.【Key words】neonates, inherited metabolic disorders, tandem mass spectrometry, gas chromatography mass spectrometry遗传性代谢病（inherited metabolic disorders, MD）或称先天性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism, IEM）是由于遗传性代谢途径缺陷，导致异常代谢物质的蓄积或必需物质的缺乏，而出现相应的实验室检查异常和临床症状的一类疾病，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖和激素等多种物质的代谢异常，目前已报道的疾病种类多达500余种。虽然单一病种患病率低，但种类繁多，总体发病率约在1/2555~1/784[1]。其中部分疾病在新生儿期发病，临床表现无特异性，常表现为嗜睡、喂养困难、呼吸暂停、肌张力增高或减低、代谢性酸中毒和高氨血症等，诊断困难。近几年开展的血串联质谱和气相质谱技术可检测40余种氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病[2]。本研究室于2002年率先引进串联质谱技术对氨基酸、有机酸和脂肪酸代谢紊乱等遗传代谢病进行临床研究[3]。本文分析2003年2月至2012年5月本研究室应用串联质谱仪和气相色谱-质谱仪检测并确诊的127例患儿，氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病的疾病种类，探讨我国哪些疾病在新生期发病率较高，以期提高儿科医生对于氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病的认识，做到早期诊断、早治疗。1. 对象与方法1.1 对象来自全国各地100余所医院的疑似遗传性代谢病新生儿2547例，主要来自属于三级甲等医院的儿童医院或儿科（包括澳门仁伯爵和镜湖医院），其中男1647例，女900例，年龄在1 d～30d。标本采集用干血滤纸片法，足跟采血，滴于专用采血滤纸上，晾干后送检。尿为新鲜尿或尿滤纸片。所有检测均经过本院伦理委员会批准并取得家长的知情同意。1.2 方法1.2.1 串联质谱检测方法：串联质谱检测干血滤纸片中酰基肉碱和氨基酸的方法参考文献[3,4]报道的方法，干血滤纸片经含氨基酸和酰基肉碱内标的甲醇萃取，盐酸正丁醇衍生后，利用串联质谱仪进行检测。1.2.2 气相色谱-质谱检测方法：气相色谱-质谱尿有机酸检测方法参考文献[5]报道的方法，尿样经尿素酶、盐酸羟铵、氢氧化钠和盐酸处理，除去尿素及蛋白质，并加入17烷酸作为内标，用乙酸乙酯两次萃取，再用双（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺与三甲基氯硅烷混合物进行甲基硅烷化衍生后，进行气相色谱-质谱检测。1.2.3 疾病诊断：疾病的诊断主要依据各种疾病的发病机制，由串联质谱和气相色谱-质谱检测的相应特异指标，参考文献报道进行判断[6,7]，结合临床表现、常规的实验室检查及相应的治疗效果进行综合诊断，部分患儿经过基因突变检测确诊。2. 结果2.1 检测结果及临床资料分析在2547例新生儿患儿中，诊断127例（5.0%）共17种遗传代谢病，男84例，女43例，年龄中位数9天（1天～30天）。其中氨基酸代谢病7种37例（29.1％），见表1，有机酸血症5种76例（59.8％），见表2，脂肪酸氧化代谢病5种14例（11.0％）。常见临床表现为：喂养困难87例（70.0％）、抽搐（58例，45.3％）和肌张力低下（47例，36.7％）。除上述异常外，部分疾病具有相对特异性表现，如异戊酸血症患儿多有特殊汗脚味。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症和瓜氨酸血症1型表现为嗜睡或昏迷，血氨显著增高。有机酸血症患儿无特异性表现，以酸中毒和神经系统损害表现为主，常规实验室检测以酸中毒(49例，64.5%)、高乳酸血症（14例，18.4％）和尿酮体阳性(8例，10.5%)。多种羧化酶缺乏症患儿多伴有严重的皮疹、眼角、口角及肛周糜烂。头颅CT或核磁共振检查表现为不同形式的脑损害。脂肪酸氧化代谢病患儿主要为进行性的肌张力减退、嗜睡或昏迷等，实验室检查肌酸激酶增高为其特点。2.2 氨基酸代谢病患儿临床特点及特异检测指标氨基酸代谢病患儿临床表现及主要异常指标见表1。鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症最多见，其次为枫糖尿病和瓜氨酸血症-I型。鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症患儿主要表现为高血氨（6例>500umol/L）、昏迷，血气分析多数正常；血串联质谱示瓜氨酸降低，尿气相质谱结果示乳清酸和尿嘧啶升高。枫糖尿病患儿临床症状较重，多变现为肌张力增高，角弓反张、双下肢“剪刀样”交叉，伴酸中毒，头颅MRI提示脑损伤，6例死亡。表2 氨基酸代谢病患儿37例临床特点及血尿特异性指标氨基酸代谢病种类例数主要临床表现血尿异常指标死亡鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症16黄疸、高血氨、呼吸暂停、血瓜氨酸↓5反复抽搐、嗜睡、昏迷尿乳清酸、尿嘧啶↑枫糖尿病14反应差、嗜睡、肌张力增高血亮氨酸、缬氨酸↑6酸中毒、尿焦糖样气味尿2-酮-异己酸、2-酮异戊酸、2-酮-3-甲基戊酸↑瓜氨酸血症-I型4反应差、喂养困难、昏迷血瓜氨酸↑0肌张力增高尿乳清酸、尿嘧啶↑希特林蛋白缺乏症1圆胖脸、肝大、黄疸血瓜氨酸、蛋氨酸及0酪氨酸↑氨甲酰磷酸合成酶缺乏症1反应差、喂养困难谷氨酸↑瓜氨酸↓06-氧合脯氨酸尿症1拒乳、反应差脯氨酸↑尿氧合脯氨酸↑02.3 有机酸血症患儿临床特点有机酸血症患儿临床表现见表2。甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemias，MMA）最多见，其次为丙酸血症（Propionic Acidemia，PA)和异戊酸血症。甲基丙二酸血症和丙酸血症患儿临床多表现为喂养困难、难治性酸中毒、嗜睡、抽搐等，二者临床表现无明显差异，病情危重，MMA患儿死亡15例（30%），PA患儿死亡2例（15.4%）。串联质谱检测MMA和PA均表现为丙酰肉碱增高。另外，PA患者伴甘氨酸增高，尿3-羟基丙酸及甲基枸橼酸增高，MMA患者尿中甲基丙二酸及甲基枸橼酸升高。异戊酸血症患儿10例，多出现抽搐、肌张力异常、特殊汗脚味，死亡5例（50%）。戊二酸血症-I型患儿表现为低血糖、酸中毒、脑水肿。血尿检测异常指标见表2。表2 有机酸血症患儿76例临床特点及血尿特异性指标有机酸代谢病种类例数主要临床表现血尿异常指标死亡甲基丙二酸血症50喂养困难、难治性酸中毒血丙酰肉碱↑15反复抽搐、嗜睡、昏迷尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸↑丙酸血症13反应差、嗜睡、肌张力异常血丙酰肉碱、2呼吸暂停、酸中毒甘氨酸↑尿3-羟基丙酸及甲基枸橼酸↑异戊酸血症10喂养困难、特殊汗脚味血异戊酰肉碱↑5抽搐、肌张力增高或低下尿异戊酰甘氨酸↑戊二酸血症-I型2低血糖、酸中毒、脑水肿血戊二酰肉碱↑1尿戊二酸↑多种辅酶A羧化酶缺乏症1皮疹、口角糜烂血3-羟基异戊酰肉碱↑1尿甲基巴豆酰甘氨酸↑2.4 脂肪酸氧化代谢病患儿临床特点及特异检测指标脂肪酸氧化代谢病相对氨基酸或有机酸代谢病少见，共计14例（10.9%），其中多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症6例，短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症3例，原发性肉碱缺乏症2例，极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症2例，肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症1例。临床表现主要有呕吐、低血糖、反应差等。短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症以丁酰肉碱增高为主，多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症以辛酰肉碱增高为主，极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症以肉豆蔻烯酰肉碱和肉豆蔻酰肉碱增高为主，肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症以棕榈酰肉碱增高为主。尿气相色谱-质谱有机酸检测短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者显示乙基丙二酸增高，其他疾病患者表现为多种二羧酸增高。3. 讨论新生儿期发病的遗传代谢病患儿，发病急，进展快，由于无特异性临床表现，多被误诊为败血症、缺氧缺血性脑病等，治疗效果不佳。因此，在临床工作中，对所有的危重新生患儿，临床医生都要警惕遗传代谢病的可能性。在新生儿期发病的遗传代谢病，多为氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病。近年来，随着串联质谱仪的应用，临床医生逐步加深了对遗传代谢病的认识，使得遗传代谢病患者检出率较前明显提高。Zytkovicz等[8]研究表明，50％的遗传代谢确诊病例来源于只占人口总数5％的NICU人群，说明NICU人群是遗传代谢病发生的高危人群。通过我们的统计，在2547例遗传代谢病疑似新生儿中检出氨基酸、有机酸和脂肪氧化代谢病患儿共128例，检出率为5.0%，表明较高的患病率。其中有机酸血症患儿占59.4%，提示有机酸血症在中国新生儿遗传代谢病中比较多见。氨基酸代谢病患儿38例（占所有诊断病例的29.7%），仅次于有机酸血症患儿。脂肪酸b氧化代谢病在欧美国家的患病率较高,中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症最多见[9]，本研究仅检测到脂肪酸氧化代谢病14例（占所有诊断病例的10.9%），提示脂肪酸氧化代谢病在中国新生儿期患病较少见。香港地区新生儿筛查发现氨基酸代谢病、有机酸代谢病和脂肪酸的患病率之比约为5:1:1，与本研究有所差异[10]，原因可能为前者为新生儿筛查确诊患儿，本研究为新生儿期发病患儿，说明部分氨基酸代谢病在新生儿期并没有发病。有机酸代谢障碍是由于氨基酸、脂肪及糖代谢途径中某种酶的缺陷，导致其中间代谢产物有机酸增加，有机酸过多的蓄积造成神经系统及其他脏器损害，严重时出现酸中毒、低血糖和高血氨等。甲基丙二酸血症在有机酸代谢障碍中最常见，其次是丙酸血症和异戊酸血症。国外大样本筛查结果表明，甲基丙二酸患者的发病率在1/169 000~1/48 000[11]之间；本研究室利用串联质谱筛查40余万例新生儿，结果显示甲基丙二酸血症患病率为1/33 000。本组研究中，甲基丙二酸患儿占有机酸血症的65.8%，表明在中国甲基丙二酸血症是最常见的有机酸血症。主要表现为嗜睡、反应差、抽搐等神经系统症状，实验室检查常提示代谢性酸中毒、高血氨；病情进展迅速，短期内出现代谢危象，患儿昏迷、甚至死亡。本研究中死亡15例（30%），进一步证实新生儿期发病的甲基丙二酸血症患者病情危重，如未能早期诊断、及时治疗，可引起严重后遗症或死亡。氨基酸代谢病是由于氨基酸代谢障碍所造成的一组疾病。在中国新生儿筛查疾病中苯丙酮尿症患病率最高，达1:100 00。本研究结果显示在新生儿期发病的氨基酸代谢病鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症最常见，占43.2%，主要表现为高血氨、昏迷，部分患者可有呼吸暂停甚至死亡（5例）；血串联质谱示瓜氨酸降低，但部分患儿瓜氨酸正常。尿气相质谱检测结果显示乳清酸和尿嘧啶升高。枫糖尿病在新生儿期也较常见，在本研究中占氨基酸代谢病的37.8%，多引起神经系统损伤，表现为嗜睡、昏迷、抽搐及肌张力增高，伴酸中毒。头颅MRI显示脑损伤，死亡6例。希特林蛋白缺乏症表现皮肤黄染和肝肿大，生化检查显示肝功能异常，总胆红素和直接胆红素增高，甲胎蛋白显著增高，经无乳糖奶粉治疗，5例患儿恢复正常。国外近几年利用串联质谱检测血酰基肉碱水平，用于脂肪酸氧化代谢病的新生儿筛查和临床高危患者的诊断，发现脂肪酸氧化代谢病的患病率较以往增高，在高加索人群中中链酰基辅酶脱氢酶缺乏症最多见[9]。本研究结果显示新生儿期发病的脂肪酸代谢病较氨基酸代谢病、有机酸血症少，且多为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，与高加索人种不同。脂肪酸氧化代谢病患儿临床表现无特异性，表现多样化，主要影响肝脏、心肌和肌肉。本研究确诊的患儿主要表现为反应差和肝肿大。常规实验室检查表现低血糖、酸中毒及肌酸肌酶显著增高。2例患儿猝死，可能与心脏受累有关。Dott等[12]对不明原因死亡的干血滤纸片进行串联质谱检测，诊断4例（0.5％）脂肪酸氧化代谢病，2例MCAD，2例VLCAD，提示猝死的病因之一为脂肪酸氧化代谢病。综上所述，本组患儿的临床和常规实验室检查结果显示，当新生儿期遇到原因不明的反应差、喂养困难、抽搐、意识障碍和肌张力异常等神经系统表现，或有呕吐、喂养困难和肝脾肿大等多脏器损害的症状体征，常规实验室检查有酸中毒、高血氨、高乳酸血症、低血糖、肝功能异常、贫血和酮症，或者头颅 CT、磁共振表现为不同形式的脑损害时，应考虑到有机酸、氨基酸和脂肪酸氧化代谢病的可能，及早留取血样或尿样进行血串联质谱、尿气相质谱特异性检测，达到早诊断、早治疗的目的，有利于降低新生儿期死亡率，减轻或避免不可逆的脏器损伤。[1]基金项目：上海市卫生局科研课题(2009210)；上海市科委重大课题（11dz1950300）作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院，上海市儿科医学研究所， 200092通讯作者：韩连书，电子邮箱：xhhanlianshu@yahoo.com.cn

糖原累积病由于糖原分解障碍，在患儿有发热，腹泻，呕吐，不能正常进食的情况，常常容易发生严重的低血糖，酸中毒，可表现为面色苍白、出汗、易激惹，严重者表现为抽搐、意识不清，呼吸急促，甚至昏迷、死亡。需要患者家长甚至医院的急诊处理。如不能及时有效积极的处理，患儿常可发生严重后遗症，甚至危及生命，家长应掌握这种疾病的常规急诊处理的知识并将自己孩子的病情告知急诊医生。1.低血糖：血浆血糖浓度<2.8mmol/L,或全血葡萄糖<2.5mmol/L。2.临床表现 ：患儿可表现为抽搐、意识不清、脉搏细速；无抽搐者可表现为心慌、饥饿感、面色苍白、大汗、心率加快。此时急查血糖常<2.8mmol/L3.处理3.1 立即口服葡萄糖水3.2不能吞咽者在转入医院的途中可插入鼻饲管将葡萄糖水从鼻胃管中打入。一旦到了医院，立即开放静脉，10分钟内给入大剂量50% 葡萄糖0.5-1ml/公斤体重或10%葡萄糖5ml/kg，继之以10%葡萄糖液静脉滴注12小时，糖速6-10mg/ kg /分钟（10%葡萄糖6-10 ml /kg/小时）3.3必要时吸氧，同时注意血糖检测，控制在5-8mmol/L4.其他注意事项： 患儿有感染时，常常需要额外补充葡萄糖，尤其是发热、呕吐和腹泻时，可按照上表中的维持期葡萄糖量给入。外科手术需要禁食的时候，需要静脉补充葡萄糖并检测血糖。