胆囊结石,或者是胆囊息肉都是一个常见的外科性疾病。很多人会问得了胆结石或者胆囊息肉,怎么办。我们把这类病人大致分为两类,一类是有症状的,一类是无症状的,通常没有上腹部的疼痛以隐痛为主,同时没有餐后上腹饱胀的感觉又或者是消化不良的情况,一般不需要手术处理,定期做彩超检查来判断就可以了,那么检查主要观察什么呢,第一结石或者息肉有没有增大增多,同时胆囊壁会不会增厚因为不断增厚说明胆囊有慢性不断炎症刺激组织增生。这类情况是要考虑手术治疗。如果有右上腹反复疼痛的情况,并且出现进食油腻食物会使症状加剧时候,就择期考虑行微创腹腔镜手术。同时做检查了解胆囊的收缩功能。胆囊有收缩功能的时候,保单才会成功。?但是现在的胆囊收缩功能也有一定的局限性。?如果结石把胆囊管给堵了,那么他的胆囊收缩就会受影响,所以术中也会做一些判断,比如胆囊不会很大,超过10cm,胆囊壁不厚,在2一3mm以下,胆汁不会很粘稠或者是白胆汁。处理结石后胆囊管口有清亮的胆汁排出。第二个方面胆囊的结构有问题,如葫芦一样?,囊壁增厚,超起4一5mm,胆囊腺肌增生也不宜做保胆取石,因为它的收缩功能不佳,容易引起胆囊内胆汁瘀积,易引起结石复发。胆囊息肉太多或有恶变的可能,都不宜行保胆取息肉。息肉切除后创面要用电凝作适当的处理,尽量防止息肉复发。进行操作时要用双钳的通道技术进行,尽量避免水和结石流到腹腔而污染。所有力争操作在腔内进行。彻底冲洗胆囊腔和检查胆囊内无残石,无出血和血块后用5个O的吸收缝合粘膜层和外面用5个0吸收线做浆肌层进行缝合,并检查无漏胆汁后,用生理盐水冲洗创面,然后常规点数,放引流管,缝合固定引流管关腹。 胆囊结石 如何去做好保胆的手术,我们有以下的一些经验。 第一,适应症的选择方面。?胆囊结石没有反复发作的病史,病人的症状比较轻,胆囊壁比较薄,但胆囊收缩功能。?胆囊的结构没有异常。?胆囊的胆汁淤积不明显。?胆囊管里面没有结石。胆囊没有明显的增大,收缩力不足。病人在急性发作期,不适宜做保胆取石手术。 第二,术前一定要做胆囊收缩功能试验试验,进一步了解其收缩功能。 第三,对于胆囊息肉,一般息肉不要太多。?胆囊的炎症不是很明显,如果怀疑息肉有可能是恶性的,不宜做保胆取息肉手术。术中最好将切除的息肉行快速病理检查。 第四,也是比较重要的,认真做好病人的术后随访工作。并且嘱咐病人注意饮食习惯,少吃多餐,不吃动物的内脏,少吃一些刺激性的食物,适当增加一些水果青菜来吃,利胆消炎的药物要坚持服三个月到半年,以防止结石的复发,整体提高患者的: 疗效。 , ,
胆囊结石是消化系统常见病、多发病。从1882年德国学者Carl Langenbuch完成世界首例开腹胆囊切除术治疗胆囊结石开始,胆囊切除逐渐成为胆囊结石等胆囊良性疾病的标准治疗手段,这期间经历了百余年的大浪淘沙和自我革命[1]。20世纪50~70年代,药物溶石疗法曾风靡一时。1972年,梅奥医院的Danzinger等[2]在《新英格兰医学杂志》报道了7例口服鹅去氧胆酸治疗胆囊结石病人的经验。但随即药物溶石的大型随机对照临床试验却带来了失望结果,即使在口服鹅去氧胆酸750 mg/d治疗胆囊结石的病人中,2年的完全溶石率仅为13.5%[3]。20世纪80年代末,慕尼黑大学的学者又率先尝试体外震波碎石治疗胆囊结石,相关经验相继在《新英格兰医学杂志》发表,似乎又为胆囊结石的非手术治疗带来了希望[4-5]。然而,因治疗后结石残留及复发率较高、需长期口服利胆药物维持,该技术未能成为主流[6]。1987年,Mouret完成第1例腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy,LC)并迅速普及推广,其安全性及有效性得到临床试验的广泛认可,尤其因创伤小、恢复快等特点,LC逐渐被公认为胆囊结石的金标准术式[7]。 长期以来,仅去除结石、不切除胆囊是无数病人的美好愿望。药物溶石、震波碎石莫不如此,但均因治疗效果不确切,渐渐被历史淘汰。然而,近年来,保胆取石的术式在某些医院颇为流行,吸引了许多病人笔者认为,应当从科学证据出发,客观评价这一术式。 1 保胆取石术式的形成、发展和探索 首先,保胆取石是一项有着300余年历史的古老术式,远比胆囊切除术历史久远。在1882年Langenbuch完成胆囊切除之时,英国著名的外科先驱Lawson Tait作为胆囊切开取石的引领者,就曾对其竭力反对[8]。历经近30年的争议,1911年,Mayo[9]在JAMA杂志系统论述了胆囊结石的诊断与治疗,并指出胆囊结石可引发癌变,此后,开腹胆囊切除逐渐成为胆囊结石治疗的主流术式。然而,胆囊切开取石仍有同时开展。据统计,从1952—1988年间,共有23项研究纳入2053例病人行开腹胆囊切开取石,总体结石复发率约为34.6%,但由于随访数据不全,无法确定复发的具体时限[10]。 20世纪80年代中期,英国泌尿外科医生Wickham率先开展了经皮肾镜治疗肾结石的技术,并首次提出了“最少侵袭手术(minimally invasive surgery,MIS)”的概念[11]。在此时代背景下,有学者在思索是否能使用经皮肾镜类似的技术来处理胆囊结石。1985年,日本和美国医生几乎同时报道了经皮穿刺入路胆囊造口取石的病例,均为一期建立胆囊穿刺通道,二期进行取石[12-13]。1986年,Wickham和消化外科医生Russell合作,首次使用经皮肾镜等器械为胆囊结石病人一期行经皮穿刺造口取石。1988年,该团队总结了7例病人治疗经验,发表于British Medical Journal杂志[10]。 IDEAL(Idea,Development,Exploration,Assessment,and Long-term follow up)框架是目前全球应用最为广泛的外科创新技术评价方法。它将外科技术的发展分为4个阶段:(1)思路形成阶段。(2a)发展阶段;(2b)探索阶段。(3)评估解读。(4)长期随访阶段[14]。以此为标准,上述阶段可归为保胆取石思路形成的第一阶段。 1989年,英国广播公司(BBC)的科普纪录片“Keyhole Surgery”对Wickham的团队进行了采访报道[15],一度引发了风潮,更多的医学中心投身其中,内镜保胆取石也进入了发展(2a)和探索(2b)阶段。梅奥医院、贝勒医学院、华盛顿大学医学院等相继报道了内镜保胆取石的经验[16-18]。British Medical Journal、Gut等也频频报道相关研究结果[19-20],取石器械和设备被不断研发。我国于1992年引进并开展此技术[21]。 2 保胆取石的长期随访及评价 随着技术推广,内镜保胆取石技术进入了评估解读和长期随访阶段(phase 3~4),术后的结石复发问题也逐渐引起关注。英国Middlesex医院(即Wickham所在医院)的Donald等[22]报道了100例保胆取石病人,平均随访时间为26个月(3~50个月),总体结石复发率为31%。1994年,宾夕法尼亚大学McDermott 等[23]报告了 32 例病人行内镜保胆取石,23例随访1年以上,16%症状复发,22%结石复发。1999年,Frimberger等[24]报告了66例腹腔镜保胆取石术,其中对50例随访1~5年,10例(20%)复发。2007年,原中国人民解放军309医院报道了439例内镜保胆取石的病人,随访10年,182例(41.5%)结石复发[25]。 几乎在同一时期,LC治疗胆囊结石在更大范围内得到推广普及。1995年,9年前曾参与完成首例内镜保胆取石的Russell医生在参编的一本专著中这样写道:“经皮内镜保胆取石的复发率不确定,相比于LC,在胆囊结石治疗中地位微弱”。多年以后,有研究者对几位内镜保胆取石先驱进行了跟踪报道并回顾了他们的研究历程,发现他们多年以后均已放弃保胆相关研究,投向新的领域[15]。2015年,《新英格兰医学杂志》发表了胆囊良性疾病的外科治疗策略的综述,对保胆取石只字未提[7]。在胆囊结石诊治相关的权威临床指南,如欧洲肝病学会指南、东京TG18指南等,对保胆取石均未提及[26-27]。然而,有趣的是,30年前在国外兴起并被逐渐淘汰的技术,现在成了我国一些机构颇为流行的胆囊结石治疗方案,部分医生利用新一代的内镜及腹腔镜装备、器械进行保胆取石,大有欲与LC技术分庭抗礼之势。 3 我国内镜保胆取石现状及研究分析 3.1 我国内镜保胆取石现状 2010年,王惠群等[21]分析了截至2009年发表的53篇内镜保胆取石的中文文献,展示了保胆取石临床应用的基本分布状况。该组文献中,12篇来自7所省部级医院,报道了1620例病人;33篇来自14所地市级医院,包含了1968例病人;8篇来自县区级医院,涉及866例病人。由此可见,内镜保胆取石技术是以地市、县区级基层医院开展为主。笔者在论文标题中以“保胆取石”为关键词检索了中国知网2010—2021年间文献,数量达1430篇,发表单位仍以基层医院为主。与之相比,在论文标题中以“cholecystolithotomy”和“gallbladder-preserving”为关键词检索Pubmed数据库,2010—2021年间仅有31篇文献,其中23篇来自我国。 保胆取石由国外学者首创并逐渐抛弃,但在引入我国后却得以“发扬光大”,这一巨大反差值得关注与思考。 3.2 我国保胆取石认知及技术缺陷总体分析 重新审视保胆取石的相关文献,笔者发现有诸多问题值得进一步商榷,主要包括以下几个方面:(1)相关医生及媒体对保胆取石的宣传和解读有失偏颇。(2)保胆取石的病人选择及手术操作的合理性存疑。(3)保胆取石相关临床论文的规范性、科学性欠妥非个别现象。(4)保胆取石术后长期随访数据仍然匮乏,对继发癌变的问题认识不足。 首先,我国病人和家属对“微创”概念存在普遍的认知“偏离”。“微创”一词是Wickham提出的“minimally invasive surgery”一词的翻译,现有中文电子文献数据库中最早提及“微创”一词来源于一篇关于经胆囊镜取石的译文[28]。笔者认为,该词的确切含义应是“最少侵袭手术”,将其翻译为“微创”,多年来已造成病人甚至业界对相应创伤范围和程度的误解与曲解。笔者曾对就诊的病人及家属进行调查,许多人认为“微创”就是基本无创或创伤极小,导致了概念认知的极大偏倚。以此推论,LC是“微创”,那么保胆取石就接近“无创”了。更令人担忧的是,以保胆取石为由头在网络媒体上的诸多推介,客观存在误导胆石病合理治疗的状况。至于许多宣传资料里经常提及黄志强院士支持保胆取石的说辞,源于其给2007年“全国首届内镜微创保胆取石学术大会”的题词:要重视胆囊功能的探索和研究,应用高科技新技术探索胆囊结石和胆囊息肉的治疗。黄志强院士这句鼓励研究胆囊功能的题词显然被曲解、乱用了。此外,还有人利用“胆”作为六腑之一的中医概念,为保胆取石站台[29]。中医理论有着几千年的积淀支撑,中医体系内“胆”的概念绝非胆囊这一解剖结构所能涵盖,以“六腑”理论为该术式寻找历史依据不仅有生搬硬套的嫌疑,还可能干扰国际学术界对中医理论的正确认知。 其次,保胆取石绝不可能做到所谓的“无创”。镜下取石操作可能造成胆囊黏膜损伤,部分病例还须撕开或切开黏膜取石,胆囊亦需建立创口并缝合,这些局部创伤、炎症渗液及瘢痕会不会成为结石复发甚至癌变的始动因素?在取石、碎石过程中存在结石碎片进入胆总管的风险,即使胆道镜可以进行进一步检查和清理,但手术的复杂性明显增加,对器械也有更多的要求。与LC相比,行保胆取石的病人需同样面临全身麻醉和手术的相关风险(胆囊穿孔、感染、胆漏、切口并发症等)。此外,尚无研究结果证明,取出结石后,胆囊的炎症过程及结果可以逆转。近年来已出现保胆取石后胆囊癌变的事实,必须予以重视。 再者,保胆取石手术的病例选择尚缺乏科学性较强的证据。长期以来,无症状胆囊结石应如何处理存在较大争议。2016年的欧洲肝病学会指南中指出,整体而言,无症状胆囊结石人群随访20年,80%的病人可仍无症状表现,每年出现症状的比例为1%~4%,因此不推荐行预防性胆囊切除术,定期随访复查即可[26]。目前,通常仅建议具有明确高危癌变因素的无症状胆囊结石病人(如瓷化胆囊、胆囊结石直径>3 cm等)切除胆囊。然而,临床实践中经常会遇到部分普通胆囊结石病人,长年无主观不适,饮食起居正常,但一旦出现临床症状便诊断为胆囊癌晚期,使对无症状胆囊结石仅需随访观察的策略遭受严重质疑。可见,如何处理无症状胆囊结石仍有许多科学问题需要回答。保胆取石常用于无症状胆囊结石治疗,既不符合现有指南,也未对避免或减少胆囊炎、胆囊结石严重后期病症提供可验证的依据。 胆囊功能正常经常被内镜保胆取石者视为病人选择的依据之一,但何为胆囊功能正常并无权威、规范的定义。2010年的一项综述分析了53篇保胆取石中文临床研究,对提及要求胆囊功能正常的文献进行分析:5篇仅表述“胆囊功能正常”,9篇表述“口服胆囊造影显示胆囊浓缩功能良好”,15篇表述“收缩试验证实胆囊收缩功能良好”。对何谓“良好”普遍缺乏量化标准,脂肪餐后胆囊收缩程度标准不明确、不统一[21]。由于国外已基本淘汰保胆取石,胆囊放射性显像等功能检查仅用于约20%的常规检查无法明确诊断的病人,对于其准确性(敏感度、特异度)难以科学评价[7]。 在我国保胆取石相关的临床共识中,保留胆囊的相对适应证包括:(1)急性、亚急性期胆囊炎合并胆囊结石。(2)胆囊充满型结石。(3)白胆汁、胆囊萎缩。(4)胆囊壁间结石。(5)胆囊腔内分隔[30]。黄志强院士曾指出:“一个功能丧失的胆囊,类似于一个装满石子、污泥的盲袋,一个不时发生感染的盲袋,一个纤维增厚、丧失功能、流通不畅的淤塞湖,这样的胆囊该不该保留?不该!”作为医学常识,一个萎缩的胆囊、一个充满结石的胆囊,难道会是一个功能正常的胆囊?如果理念与标准已偏离正轨,具体操作岂能不谬以千里? 此外,无论是保胆取石术中还是术后,胆囊癌变的问题往往被忽视或低估。由于仅取石不切除胆囊,术后无法获取胆囊病理,即使胆囊已发生癌变也无法检出。作为保胆取石的倡导者,北京某医院就曾报道过5例与该手术相关的隐匿性胆囊癌[31]。真实世界中,究竟有多少病人在手术时已发生癌变尚不得而知。打开癌变的胆囊进行取石,无异于是在进行医源性的癌细胞播散,出现腹腔种植转移等灾难性后果便不难理解。其实,早在1904年,Lancet杂志就报道了胆囊切开取石之后发生胆囊癌变的病案[32]。1990年,加拿大So等[33]报道了3例分别于保胆取石术后4年、11年和72年发生胆囊癌的病人。此外,国外还有体外震波碎石术后22年发生胆囊癌变的病例报道[34]。在国内,从顶尖的三甲医院、基层医疗机构到笔者所在医院均有保胆取石后继发胆囊癌的病例[35-36]。文献提示,保胆术后癌变的病人绝非罕见;然而,在现有的中文文献资料中,由于随访资料严重缺失或部分研究者刻意回避此问题,导致无法对保胆取石之后的胆囊癌变发生率进行统计评价。“保胆后癌变风险和人群差异无统计学意义”的口号尚无法证伪,保胆实践者们应当使用科学证据对此予以解答。目前认为,胆囊癌变主要与胆囊慢性炎症和胆胰管合流异常有关,它是随着年龄增长而发生的一系列分子事件相互作用的结果[37]。单纯取尽结石既无法去除基因、代谢、解剖等相关危险因素,也难以评价是否去除了胆囊癌变的潜在环境。 3.3 我国保胆取石研究质量亟待提升 真实、科学、规范、严格的研究设计是临床研究的基石。然而,回顾保胆取石的大部分文献,很难判定其数据是否真实、统计是否合理、结论是否可信。上述分析了53篇保胆取石中文文献的综述显示,其中无一项前瞻性研究,23篇为非核心期刊,有16篇所谓的“对比”研究随机分组概念含糊,甚至文章内容雷同、数据接近。在随访资料中,仅2篇报道了随访率,但失访率极高;普遍随访时间短:最短2~8周,鲜有随访>5~10年的报道;随访方法不严谨:以电话问病人的情况居多,无确切的B超结果;随访结局指标不完善:绝大多数仅评估结石复发,鲜有涉及症状改善、远期癌变等内容。此外,统计学上更是错误百出,随访截止时间和失访比例没有描述,根本无法得出准确的复发率[21]。近年来,国内有机构发布了多部内镜微创保胆手术指南及共识,却从未对临床证据进行任何评价[30,38],事实上距其自诩的国际认证标准相去甚远[39]。 在此,笔者以两篇代表性的文献为例,探讨保胆取石研究设计方面存在的问题。第一篇是近30年来为数不多的发表于国内权威外科学期刊的论文[40]。作者提供的临床资料仅有性别和年龄,未涉及其他重要因素的描述(如家族史、结石特征、代谢性疾病等),尤其是胆囊结石的特征未见描述(大结石?小结石?泥沙样结石?单发?多发?)。文中将结石复发率作为单一的结局指标,却没有定义何谓结石复发。既未评估术后是否有结石残留、提供基线数据,也未说明术后复发的判定是靠准确的影像学检查还是粗略的电话问询。此外,作者声称随访了15年,但其数据显示在术后3年时已有约一半的病人失访,其15年的真实随访率仅为0.52%,很难想象在极高失访率的情况下得到的复发率是否可信。文中也未回答与病人密切相关的3个基本问题:临床症状有无改善?有多少病人最终切除胆囊?有多少病人继发癌变?一项没有对照组的单臂研究,一项基本临床资料只有病人性别、年龄的研究,一项结局指标不探讨症状改善、再次切除胆囊及癌变情况的研究,一项失访率极高、不探讨混杂因素的研究,一项方法学缺陷明显的研究,能成为保胆取石的循证医学证据吗? 再看另外一篇近期发表于SCI杂志的论文,算是我国内镜保胆取石者近年来发表的最好成果[41]。查阅国内的临床试验注册网站,发现该研究是在2018年底进行的补注册,医院伦理委员会的批准栏为空白,这到底算不算是作者声称的“prospective”(前瞻性)研究?对合并糖尿病、肥胖及胆囊结石家族史的人群(该研究均有纳入)实施保胆术式是否符合伦理规范?研究纳入了有症状的216例胆囊结石病人,但根据表格数据,仅25例有胆囊炎发作病史,不知作者所表述的症状是何表现,对此并未详细说明。并且,216例病人,随访10年共有20例(9.3%)结石复发,且20例结石复发均发生于术后2年内,剩余的8年间无一例胆囊结石复发病人,文章对此特殊现象未进行合理解释,也未提供如何减少结石复发的长期循证策略(仅术后1年内口服熊去氧胆酸)。作者在临床试验中心的注册方案中提及“排除资料不全者”,那么216例病人100%的随访率,会不会是排除了失访的资料不全者之后的结论?遗憾的是,作者并未绘制规范的生存曲线,各时间节点的随访人数未予提供。文中指出100%的病人在术后随访时都完成了胆囊功能试验,但仅术后6个月的单次检查是否足以评估胆囊功能的变化尚存疑惑,且有32例(14.8%)病人术前胆囊收缩功能试验并非完全正常(胆囊排空指数为30%~50%),不知这32例病人恢复情况如何。此外,作者亦未说明该组有无发生胆囊癌变的病例。 基于“保胆取石”病人翔实的临床数据进行严格的长期随访值得称许,但以这两篇论文为代表,可以看出方法学缺陷、数据缺失偏差、统计学错误在保胆取石的文章中并非个别现象。这也导致所谓的大样本研究在方法学上不够严谨,这样的研究结论也易对广大病人群体甚至同行带来认知偏差。笔者赞同基于循证医学理念对“保胆取石”的临床研究进行严格的系统评价,但是否可以进行数据合并与Meta分析,是否可以基于这些结论进一步制订临床指南,值得商榷。 3.4 保胆取石忽视了复杂多样的成石“温床” 100多年前,Langenbuch在认知落后的年代,提出了朴素的“温床”学说:胆囊不仅含有结石,还能生长结石。现如今,这一假说被进一步证实和细化。从局部来看,“温床”可视为胆囊结石形成的复杂生化、免疫和动力环境。胆囊黏膜层及胆汁中的黏蛋白(mucin)及黏蛋白凝胶(mucin gel)不仅是促进胆固醇成核、结晶的重要因子,还是结晶沉积的温床[42-43]。胆囊结石的形成受到一系列激素的影响,如缓激肽、胆囊收缩素等[44-45]。近期有研究指出,胆泥中含有的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs),即中性粒细胞坏死或者凋亡后形成的特殊结构,是促进结石形成的重要原因[46]。从整体来看,“温床”可视为胆囊结石病人本身的致病基因、代谢异常、饮食习惯等。现已公认胆囊结石是有明确的家族倾向及易感基因,高发于合并胆固醇代谢异常等代谢性疾病的病人中[47]。内镜保胆取石仅仅去除肉眼可见的结石,却无法改变胆道系统及胆囊的流体力学特征和诸多促成石因素,纵然技术无限完美,其实并未祛除成石的根源。 如今,内镜保胆取石术式在国内仍有市场,可能会误导大众盲目遵循情感偏好而非科学证据选择治疗方式,为其“照镜子、正衣冠”迫在眉睫。对于这一项疗效不确切、适应证和禁忌证不明确的有创全麻手术,亟需在医院管理部门监督下,进行严格的临床研究管理和数据库管理;在医疗协会及医政机构监管下,进一步规范行业标准,明确开展资质,让医患双方理性、慎重选择[48]。LC作为胆囊良性病变外科治疗标准术式,尽管其手术风险和并发症仍需谨慎、客观面对,但整体来看,LC仍是符合医疗原则和科学规范的首选措施。在胆囊结石病的面前,没有外科医生是胜利者,手术治疗终究只是无奈之举。预防是最好的治疗,胆石成因、炎癌转变等研究仍具有重要的现实意义。医务人员的任务不是天下无胆,更不只是见石取石,而是让胆不成石。面向未来,成石机制、胆囊功能评价、建立结石预防体系三大难题仍有待广大同道探索解决。
腹股沟疝是一种常见的外科性疾病,他是由于腹股沟区腹壁的薄弱缺损区和持续的腹内压增高引起的,它的特点是患者的腹股沟区可复性包块,也就是说,站立或用腹压的时候腹腔内的脏器通过这个缺损向外突出,平卧或者用手按压时这个包块时会便它回纳腹腔而消失。反复突出后可以引起粘连而形成难复性疝。更严重的是突然腹压增加如果剧烈咳嗽等引起疝嵌顿有机会会引起肠坏死。 手术的方法是在脐部做一个10mm腹腔镜观察孔,然后在中下腹左右分别放置一个5mm的操作孔,然后用腹腔镜对腹腔进行检查,发现有无腹腔粘连和腹壁缺损的情况,如果有腹腔粘连,先电凝下分离粘连,充分暴露腹壁的缺损口,然后用可以吸引的倒刺线对缺损口进行缝合关闭,高位结扎疝口,根据疝大小再选择生物网片尺寸,然后必要时进行裁剪,这种生物补片是防粘连并且可以吸收的。然后将这块生物补片在腹腔用钉和缝合的方法固定在腹股沟区上进行修补加固该区的腹壁。 用图解的方法进行描述 经过4年该术式的手术经验积累,认为这是一种方便、有效、损伤小和恢复快的手术,由于不同其他的腹腔镜疝修补手术,要进行分离缝合腹膜等较复杂的操作,由此带来的并发症会多一些如血肿、种液和明显疼痛等,甚至感染等,同时由于放置一些非吸收性材料,还有可能出排斥?反应?。这种可吸收的生物补片弥补了非吸收材料的不足,同时它是防粘连,不会引起腹腔脏器的粘连,经过1年多逐步降解变变自身的纤维组织,达到加强薄弱区腹壁的作用。病人术后的效果良好,随访病人都达到手术目标要求。 巨大缺损腹壁内环口 缝合修补缺损 分离粘连后放置防粘连网片,可吸收材料厂 术后的恢复情况,疝治愈了 这种术式的缺点是用生物补片,价钱会相对其它腹腔镜腹股沟疝修补术高一点。
一、背景资料 胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤,每年我国新发现30余万胃癌患者,胃癌每年死亡率为25.21/10万人口,占世界胃癌发病人数的42%,是威胁我国人民健康的重要疾病。在我国90%患者就诊时已属中晚期,常见转移方式有局部侵犯、淋巴结、血道转移、种植性转移,其中腹膜种植性转移是其主要的转移方式之一,即使行临床手术切除,也约有50%的患者复发腹膜播散转移而死亡。一项来自意大利的研究表明441例病人胃癌根治术后有96例(45%)病人局部复发,77例(36%)病人出现腹膜种植转移,57例(27%)病人肝转移, 20例(9%)病人出现远处转移。一项来自日本的1297例病人的研究认为,胃癌术后腹腔种植转移是胃癌术后复发的常见形式,是导致胃癌术后死亡的重要原因。Yonemura Y总结分析14000例胃癌病例,发现50.4%的病人出现腹膜种植转移。近年的研究认为,胃癌腹膜播散转移是一个多阶段、序贯的复杂过程,造成胃癌术后腹膜复发的主要机制可归属于所谓的“种子-土壤”学说。 有研究指出,切除原发病灶、清除胃周淋巴结、杀灭腹腔内脱落癌细胞三者中任何之一处理不完善,均会导致胃癌治疗的失败。游离癌细胞是胃癌腹膜转移复发的前提,是胃癌独立的预后不良因素之一,也是腹腔内温热灌注化疗( IPHC ) 的治疗依据。20世纪70 年代以来,日本学者开始运用涂片在胃癌腹腔灌洗液中查找到游离癌细胞(ECC)。现在大多数学者认为在腹腔冲洗液中找到ECC是诊断胃癌腹膜转移的金标准。1998年日本胃癌学会已将胃癌腹腔脱落细胞列入胃癌分期的一项重要诊断指标。 一、 腹腔热灌注化疗(introperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy, IHPC) 1、IHPC的来历及抗肿瘤机制 1980年,Spratt等根据肿瘤组织与正常组织细胞对温度不同的耐受性和热化疗协同效应,结合腹腔解剖学特点设计了一种新的化学治疗技术——IHPC。IHPC运用癌细胞和正常组织对温度耐受的特殊性差异,将化疗药物与温热灌注液混合加热到一定的温度,灌注到恶性肿瘤患者的腹腔中,其抗肿瘤的主要机制是高温对肿瘤的直接杀伤效应、高温与化疗药物抗肿瘤的协同作用以及机械冲洗作用。IHPC既可通过大容量腹腔持续灌注机械性冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶,又可使温热方法与化疗药物相结合共同杀灭腹腔内残留癌细胞。大容量的含化疗药物的温热液体能够使腹腔的微小癌转移灶更充分地与化疗药接触,灌注过程中化疗液对腹腔的游离癌细胞起到机械的清除作用,化疗药物灌入腹腔后,可在腹腔内形成较高、恒定、持久的药物浓度,使腹腔热灌注化疗较单纯腹腔化疗治疗在临床应用中具有明显的优势。 IHPC的疗效已被越来越多的医疗机构认可,其在预防和治疗恶性肿瘤腹膜种植转移及其并发的恶性腹水等方面得到了广泛的应用。作为一种恶性肿瘤的辅助治疗手段,IHPC能有效地杀灭腹腔内游离肿瘤细胞和微小癌转移灶,预防和治疗腹腔恶性肿瘤腹膜种植转移及其并发的恶性腹水,具有毒副作用小、经济、安全、有效、患者依从性较好、操作简单等优点,是一种值得广泛开展和推广的恶性肿瘤辅助治疗方法。 (2)IHPC的技术方法变迁 IHPC首次运用至今,国内外学者为提高IHPC临床应用的疗效和安全性,对IHPC的技术方法进行了不断地探索,IHPC技术方法经历了近三十年的发展演变过程,IHPC相关的治疗设备也不断出现并改进。根据应用的技术方法不同,IHPC技术分为以下几种。 1)腹腔灌注液内生场持续加热灌注法:即腹腔穿刺留置灌注管或术中腹腔内留置灌注管,患者仰卧于内生场热疗机治疗床上,选定腹腔区域,腹腔上下左右四个象限部位均放置电极板,电极板与皮肤间加用冰袋。开始内生场升温后,将含有化疗药物的温热生理盐水灌入腹腔,治疗结束后灌注液放出或让其自然流出。该方法可维持腹腔内温度的基本稳定,解决了腹腔内高温只能短时间维持的问题,但腹腔内的实际温度是多少不能精确测量,只能是大致估计不高于治疗温度,腹腔内温度分布不均匀,而且电极加热部位温度过高,需要在电极加热部位放置冰袋,在治疗过程中需要患者不断变换体位,这就会使放置的冰袋位置移动,皮肤热损伤不可避免,且每次治疗耗时5 h以上,不便于临床推广应用。 卢宜民等用NRL-002型内生场肿瘤热疗仪治疗已发生腹膜种植转移的晚期恶性肿瘤,IHPC治疗组32例采用内生场加热法进行IHPC,对照组32例采用单纯腹腔内化疗。治疗组经常规腹腔穿刺放置灌注管,腹腔灌入含有化疗药物顺铂60-80mg/m2、丝裂霉素8-10mg/m2的生理盐水1500-2000ml,患者仰卧于内生场治疗仪上,选定腹腔区域,通过NRL-002型内生场肿瘤热疗仪加热,维持腹腔温度在40-42℃治疗60min以上,每2周1次,4次为1个疗程。治疗组有效率(CR+PR)为84.38%,对照组有效率为56.25%,两组疗效比较,治疗组优于对照组,差异有统计学意义,该学者认为内生场热疗系统持续加热法可以控制和保持腹腔内灌注液的治疗温度恒定,是一种安全有效的治疗方法。祁超等对80例腹腔恶性肿瘤患者进行IHPC,也采用内生场持续加热法,腹腔内灌注2000ml约45℃的生理盐水,同时辅以顺铂为主的化疗。结果:6个月、12个月的生存率分别为66.8%、32.7%,影响患者12个月生存率的指标是治疗次数,直肠温度也与生存率呈正相关,该学者认为该方法可以使化疗药物增效,且内生场法能照顾到更广泛的范围。 3)恒温水浴箱或微波持续升温灌注法:即剖腹探查术后在腹腔上、下、左、右四个象限部位均放置灌注及引流管,采用恒温水浴箱或微波持续加温灌注液到一定的治疗温度,用动力泵将灌注液灌注到患者腹腔中,灌注液自然引流出体外进行非循环灌注或流到专用灌注袋内进行循环灌注。该方法简便,价格便宜,目前国内外IHPC的基础及临床应用研究多采用该方法进行。这种方法改进了灌注液加热的方式,且通过持续或者间断的循环,用持续升温的方式有效控制灌注液的温度,弥补了单纯加热或内生场加热的不足,腹腔灌注液处于流动状态,便于化疗药物与肿瘤腹膜种植转移灶充分接触。该方法可在术中用腹腔撑开器撑开腹腔进行敞开灌注,也可在术后早期进行。但恒温水浴箱或微波持续升温灌注法灌注液温度不稳定,受灌注速度影响较大,灌注缓慢不能补充机体的热量散失,灌注过快温度又达不到设定的高度,可控性较差,且灌注液易于积聚在腹腔内陷凹的部位,化疗药物不能与残存的游离癌细胞和亚临床病灶充分接触,也达不到最好的临床治疗效果。根据灌注液是否循环应用,该方法可分为持续加温非循环灌注法和持续加温循环方法两种。前者灌注液需要不断地补充,多余灌注液直接引流出体外,不再应用;而后者灌注液引流到专用的灌注袋内,进行持续循环灌注。 应敏刚等应用电热恒温水浴器对304例各期胃癌患者行术后早期IHPC,对照组544例,胃癌术后用恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温45℃的生理盐水3000ml+顺铂80 mg/m2+丝裂霉素20 mg/m2,灌注速度1000ml/h,维持3h,灌注化疗期间用数字温度指示仪监控灌注液温度,控制水温在43~45℃。灌注开始1h后开放左上腹引流管及盆腔引流管,引出灌注液至体外,该学者认为腹腔内灌注液的温度能达到治疗效果,临床疗效很好。Fujimura等对58例胃癌术后患者进行对照研究,IHPC组22例:手术后用腹腔撑开器撑开腹腔,将顺铂300mg和丝裂霉素30mg加入到10L的生理盐水中,均匀混合,加热到41~42℃后灌入到患者的腹腔内进行循环灌注,用微波持续升温保持灌注液的温度稳定,治疗时间为60min;常温灌注组18例将相同液体加热到37~38℃行常温灌注;单纯手术组18例仅行手术治疗。该技术方法属于持续升温持续循环方法,但循环灌注速度未提及,且敞开的腹腔容易使灌注液降温,控温精度不高,灌注方法不完善。Gusani等应用HT-1000型腹腔热灌注化疗仪进行IHPC,其方法是将含有丝裂霉素30mg的灌注液3000ml灌入腹腔内进行循环灌注,用微波持续升温保持灌注液的温度稳定,以800ml/min的灌注速度治疗60min,之后再加入10mg丝裂霉素灌注40min,多数患者腹腔内治疗温度可达到42℃,既保证了治疗温度又能有效灌洗除去体腔内游离的癌细胞。这是国外文献检索到的惟一的一台IHPC设备,但资料中没有对该设备的测温方法和控温精度进行详细说明。 4)高精度持续循环热灌注治疗法(我院的治疗办法):该方法需要采用专用的高精度控温的腹腔热灌注化疗设备进行,是对恒温水浴箱或微波持续升温灌注法的有效改进。该法的IHPC设备一般采用内外两条循环管路,内循环管路为含有化疗药物的灌注液在腹腔与灌注袋之间循环流动,外循环管路液体为密闭的循环系统,应用加热器补充内循环管路的热量损失,二者通过热交换器进行热能传递,电脑自动控制,可保持腹腔内温度恒定于设定的治疗温度,操作便利,临床应用安全可靠,是进行IHPC治疗的最理想的技术方法。Sayag-Beaujard等应用IHPC对42 例胃癌起源的腹膜癌进行了前瞻性、非随机对照研究。每例患者进行IHPC3~4次,术中放置引流管将3000ml液体灌入腹腔,化疗药物选择丝裂霉素,剂量为10mg/L,共30mg,关腹后进行体外热交换器循环灌注,流入温度46~49℃,持续90min。该试验过程中采用了热交换器作为IHPC恒温灌注的保证,较温水直接灌注法有较好的改进,同时又能保证腹腔内循环灌注,获得了较好的临床疗效,但对控温精度和测温精度未明确说明。Varban等对142例结直肠癌患者进行早期术后IHPC,其方法是采用关腹闭合式腹腔内热灌注治疗,灌注液体量>3000ml,化疗药物选择丝裂霉素,剂量为10mg/L,共30mg,灌注速度600-1000ml/min,用热交换器控制灌注液温度,保持进水口42.5℃左右,出水口40.5℃左右,该设备控温精度在±1℃,已将测温精度控制在非常精确的范围内。Ba等应用自主研发的BR-TRG-I型体腔热灌注治疗系统进行腹腔镜辅助持续循环IHPC治疗恶性腹水,设备自动化控制与调节,测温精度达±0.1℃,控温精度达±0.2℃,灌注流量控制精度达±5%,治疗温度(43±0.2)℃,灌注90min,灌注药物根据原发病的不同选择氟尿嘧啶加奥沙利铂或卡铂,结果19例患者腹水全部消失,2 例部分缓解,有效率为100%,临床疗效满意。近年来,随着腔镜外科的发展,IHPC又被引入到微创外科领域,在腹腔镜辅助腹腔恶性肿瘤切除或腹腔探查的基础上进行腹腔镜辅助IHPC,可充分应用微创外科的优势,避免不必要的手术切口带来的创伤,有着很好的临床应用前景。 3、IHPC的临床应用现状 IHPC抗肿瘤的主要机制是高温对肿瘤的直接杀伤效应、高温与化疗药物抗肿瘤的协同作用以及机械冲洗作用,所以腹腔内有效的治疗温度是获得满意临床疗效的关键。腹腔内灌注液的温度及持续时间、灌注液中化疗药物的选择及其浓度是影响IHPC临床疗效及安全性的关键因素,灌注液的灌注速度也是影响腹腔内保持精确恒温的重要因素,因而,高精度控温及高精度控制灌注速度是IHPC的技术关键。IHPC过程中如腹腔内灌注液的温度过高将对小肠产生热损伤,导致黏连性肠梗阻、肠坏死、腹腔脓肿甚至死亡等严重并发症,如腹腔内灌注液的温度过低则达不到有效治疗温度,影响临床治疗效果。针对国内外临床应用的IHPC设备存在的控温精度不高、安全系数较低等缺陷,国内学者研制出了高精度IHPC设备,该设备可高精度控温和测温、高精度可调节控制流量、自动化程度高、稳定持续循环,且能多次治疗,其技术方法安全程度较高,值得临床推广应用。 临床研究表明:大多数化疗药物和高温的抗癌协同作用在39℃开始出现并随着温度的升高逐渐增强,温度越高,化疗药物和高温的抗癌协同作用越强,但43℃以上的高温将对机体产生热损伤,温度越高,热损伤作用越严重,IHPC治疗后并发症的发生率越高,而不高于43℃的IHPC对术后并发症的发生率无明显影响。目前临床报道的IHPC的治疗温度多为39~45℃,甚至有采用48℃作为治疗温度进行IHPC的文献报道。Aarts等研究报道,腹腔热灌注采用44℃的治疗温度对大鼠进行IHPC持续处理60min,结果发现治疗后大鼠的小肠均广泛坏死,该学者以42~45℃的灌注液温度治疗腹膜种植转移癌60min,结果4例IHPC治疗后7d左右死亡,剖腹探查发现小肠完全坏死,考虑为热损伤所致,说明灌注温度直接影响到治疗的安全性。除治疗温度外,每次IHPC的治疗时间及治疗次数是影响IHPC临床疗效的重要技术参数。目前,国内外学者对IHPC的持续时间、治疗次数缺乏统一认识,大多数文献报道的治疗时间为60~90min或更长。灌注液的选择多用蒸馏水、生理盐水、林格氏液,近年来,奥沙利铂或卡铂作为化疗药物用于腹腔热灌注化疗临床逐渐增多,临床疗效较为肯定,但灌注溶液需改用5%葡萄糖,术中可引起血糖显著升高,需要每隔15~30min检测一次血糖变化并作出相应的处理,术后也应检测患者电解质的改变。根据疾病种类、治疗目的及管道通畅程度的不同,治疗3~5次不等。一般来说,根治性切除术后的预防性治疗次数可相对少一些,可酌情治疗1~3次;而姑息性切除术、减瘤术后、恶性腹水的治疗应适当增加治疗次数,可进行3~5次。 4、IHPC的发展趋势 虽然IHPC在预防和治疗腹腔恶性肿瘤腹膜种植转移及其引起的恶性腹水方面具有较为满意的临床疗效,并被越来越多的医疗机构认可和推广应用,但目前国内多数单位临床应用的IHPC设备存在控温精度差、安全系数较低等缺陷,一些单位采用简陋的设备进行腹腔热灌注治疗,根据临床经验设定治疗温度、治疗时间及治疗次数,参照静脉化疗的药物用量及药代动力学规律选用化疗药物,达不到IHPC的最佳治疗效果,并发症的发生时有报道,使IHPC在我国开展很不规范,限制了IHPC的临床推广应用。尽管国内外关于持续循环IHPC的研究报道很多,但IHPC技术方法存在很大差异,临床技术方法更缺乏统一的标准,没有发挥IHPC的最大治疗效果。有关IHPC临床应用的研究多为方法介绍或临床疗效分析,均没有应用循证医学的方法进行科研设计,缺乏“多中心、大样本、随机对照、前瞻性”的循证医学研究,缺乏IHPC临床应用的规范化技术标准,科研论证的强度较低,研究结果可信度不高。 总之,IHPC作为一种新兴的治疗方法越来越受到广泛的重视,经过不断的改良和发展之后,IHPC设备的各项技术参数也不断提高。为推动IHPC技术的健康发展,促进IHPC技术的临床推广应用,采用高精度控温的IHPC设备,开展“多中心、大样本、随机对照、前瞻性”的循证医学研究,制订IHPC临床应用的规范化技术标准很有必要。
日本胃癌学会制定的《胃癌治疗指南》(以下简称《指南》)第4版于2014年5月出版。胡祥[1]首先在我国介绍了该书的更新要旨,为中日两国胃癌治疗工作的交流作用起到了良好的作用。该书中第Ⅲ章A节为7个“临床问题”[2],是反映当今胃癌治疗方面有进展、有争议的热点或难点问题,亦即按日常诊疗规范规定有3种病变属M1(远隔转移),为非手术适应证。该《指南》提出为适应手术的综合治疗,4种病例不甚适用标准化疗的化疗方案。 本文拟就这些问题做简略解析,以期加深理解,有利外科同道共同推动胃癌治疗工作向前发展。 1 问题1 【问】诊断为胃癌腹主动脉旁淋巴结转移,不是胃切除术的适应证吗? 【答】少数局限在No.16a2、b1淋巴结肿大,无其他非治愈因素,可行包括外科扩大清扫术的综合治疗。 腹主动脉旁淋巴结转移为M1,属远隔转移,该《指南》日常诊疗规范规定为非根治手术适应证。2008年Sasako等[3]报告JCOG9501研究结果,对T2b、T3或T4胃癌行D2清扫术与D2+No.16淋巴结清扫术比较,术后5年存活率前、后组分别为69.2%与70.2%,术后并发症发生率为20.9%与28.1%,否定了预防性No.16淋巴结清扫术的临床价值。然而,日本一些医院仍继续施行此扩大清扫术,10%~20%的No.16淋巴结转移病例获得了治愈。近年,其他国家也有同样报告。发现影像学所见限局在No.16a2、b1 淋巴结肿大者,不能完全否定施行胃切除+No.16a2、b1清扫术的意义。 之后,进一步研究影像学诊断腹主动脉旁淋巴结转移(+)的高度淋巴结转移病例,腹腔镜检查无腹膜转移者,术前行S-1+顺铂化疗两个疗程,然后行扩大清扫+胃切除Ⅱ期临床试验,结果获得5年存活率53%[4]。所以,本手术成为扩大清扫术技术熟练医院积极选择的术式。此外,因No.16淋巴结转移(+)为非治愈因素行化疗者5年存活率为10%。这些报告中也包含着化疗有效后施行胃切除术者,反映了综合治疗的效果。 【解析】根据笔者多年临床、病理学研究与观察[5],胃癌淋巴结转移可分为大结节(融合)型与小结节(孤立)型。大结节型淋巴结明显肿大,常达小指头甚或鸽蛋大小,转移程度轻(转移阳性个数少,转移比例低,N3转移少),癌肿大体型限局型多,组织学生长方式膨胀型(团块+巢状)多,清扫后预后较好;小结节型常如米粒大小,散在,影像学不易显示,生物学特性与大结节型几乎相反,不易彻底清扫,病人预后不佳。该《指南》所言影像学显示No.16淋巴结肿大者当属大结节型,此型病理生物学特性较好,正是本手术适应证的病理生物学基础,成为可能治愈的重要原因之一。此外,在No.16淋巴结分布的4个小分区,不同转移类型中筛选出a2、b1两个分区中的肿大型淋巴结成为适应证,可谓具有“淘金”意义,确是胃癌外科治疗中一大进步。 2 问题2 【问】胃癌肝转移的治疗原则是什么? 【答】转移灶个数少,又无其他非治愈因素,可行包含外科切除的综合治疗。 肝转移是远隔转移,该《指南》日常诊疗常规中规定为非根治手术适应证。 胃癌肝转移多为两叶、多发转移,多伴有肝外转移等,难以成为胃癌切除对象。迄今尚无胃癌肝转移行肝切除的临床试验研究,仅有一些单位长期比较少数肝切除病例的报告。虽然这些研究报告5年存活率10%~40%,但却是经过慎重选择适应证,切除后获得的长期生存者。而且多数报告为少数或单发转移灶病例。近年影像学检查技术有了巨大进步,不必限于单发转移灶,希望对少数转移灶,无其他非治愈因素的病例亦可考虑行肝切除术。 因为对异时性,同时性何者有利尚无共识,即使复发病例,同样条件亦适应手术。但是,多数为切除后复发病例,以往首次手术时未接受术后辅助治疗等。希望今后考虑围手术期化疗。但现在尚无特定方案。 【解析】胃癌肝转移发生率低,过去诊断时多为全肝内多发转移灶,且合并肝外转移,适合外科治疗者极少,又无有效的围手术期治疗方法,疗效不佳。近年,多种影像技术,如超声检查、增强CT、MRI、PET-CT等均取得很大进步,对肝转移多可作出精准诊断,正确判定转移部位、个数、大小。此外,还出现了化疗等多种围手术期治疗方法,于是产生了积极治疗胃癌肝转移的理念。首先考虑对无肝外转移的肝内少数转移灶病例施行包含外科治疗的综合治疗。但是,尚无特定有效方案。 3 问题3 【问】腹腔内脱落癌细胞阳性(CY1)胃癌的治疗方针是什么?对原发灶切除的CY1病例推荐何种化疗方法? 【答】对于无其他非治愈因素病例,推荐行包含常规根治手术的综合治疗。已行原发癌切除者推荐行S-1单药治疗。 日本胃癌手术中一般均行腹腔脱落癌细胞检测。(+)者为远隔转移,该《指南》中日常诊疗规定为非根治手术适应证。但无其他治愈因素的CY1病例施行常规根治手术者不少。从过去的治疗成绩看,中位生存期约为12个月,5年存活率为7.8%,这是仅行手术治疗的结果。 CCOG0301研究组资料包含可能切除的微小腹膜转移(+)的CY1病例47例,行常规根治手术后至复发给予通常量的S-1治疗,无复发生存期和中位生存期分别为376d和705d,5年无复发存活率和总存活率为21%和26%[6]。文献[7]报告,原发癌切除后,CY1病例行S-1化疗120例,5年存活率为26.6%,显示了可重复性。这些成绩比应用S-1前报告的结果良好[7]。与高度腹膜转移的胃硬癌切除后疗效相当。还有JCOG0501 第Ⅲ期试验结果表明,对CY1大3型、4型胃癌行S-1+顺铂新辅助化疗是适宜的,施行根治手术,术后标准治疗是S-1疗法。 基于以上,对CY1病例推荐应用围手术期化疗和常规根治切除术是有意义的。另外,对已行原发癌切除者,推荐术后行S-1单药疗法。对先行化疗,再检测CY结果转为(-)者,施行手术可获得预期的结果。但切除的适宜时间,更佳方案和实施时间尚无循证医学证据,详细的综合治疗仍是今后研究课题。 【解析】1999年日本胃癌学会制定的第13版《胃癌处理规约》中规定,CY(+)与癌残留R1相同,TNM分期均列入Ⅳ期,预后不良,相当于腹膜转移(+),即使切除原发癌与清扫胃周淋巴结,亦为非治愈性切除术。是术后发生腹膜转移的首要因素[8]。临床上是否适合根治切除,甚或是否适合原发癌与清扫胃周淋巴结的切除术,均产生了疑虑或不同主张。本次第4版《胃癌治疗指南》就此问题提出明确的推荐性治疗意见,无疑是重要的、有益的,可谓对CY1胃癌治疗具有“起死回生”意义。尽管当前仍有不甚确定之处,坚信继续努力研究,定会取得更为合理、完善的治疗原则与方法。 4 问题4 【问】胃癌术后辅助化疗中或化疗后早期(6个月以内)复发,可推荐何种化疗方案? 【答】尚无确定性的可推荐方案,但6个月以内复发病例的二次治疗多选择非S-1单药治疗方案。 根据ACTS-GC试验结果[9],S-1单药疗法确立为胃癌根治术后辅助治疗的标准治疗,但确定应用此方案后复发病例的标准治疗方法仍是重要课题。 多数报告应用S-1单药辅助治疗后6个月内复发病例,换用S-1+顺铂联合治疗的有效率(5%)比6个月以后复发有效率(37.5%)明显降低[10],可能是对辅助化疗药物产生了抗药性。但也有与此意见不同的报告。尽管如此,对术后辅助疗法中和早期(6个月内)复发病例的二次治疗,多数学者主张选择非S-1单药治疗。但现在尚无确定的标准治疗。 【解析】2000年前后,开发了几个治疗胃癌新的药物,如S-1、Taxotere、oxaliplatin、Cp-11等。东西方学者们提出了数个治疗胃癌的著名方案,如日本的ACTS-GC方案,欧美Cunningham等[11]的胃癌围手术期化疗方案等。各方案均有各自特点,其中ACTS-GC方案被认为是适宜治疗东亚人胃癌的方案,特别对预防胃癌腹膜转移是其强项。但临床应用过程中发现有些病例疗效不佳,尚需另外研究新的化疗药物、方案,同时也需要我们更深入地研究这些治疗不佳胃癌的生物学特性。 5 问题5 【问】因严重腹膜转移不能经口进食或已伴有大量腹水病人推荐何种治疗? 【答】依全身状态,应慎重地决定化疗的适应证,尽可能选用毒性小的5-FU和紫杉醇。 因严重腹膜转移不能经口进食或大量腹水时,行S-1+顺铂疗法是困难的。这些病例通常是临床试验之外的对象,无明确的标准疗法。或因全身状态不良,多数考虑行最佳支持疗法(best supportive care),慎重地决定化疗适应证。 日本JCOG0106研究比较了持续静滴5-FU疗法(5-FU ci)和MTX/5-FU 的时间差疗法,结果生存期无差别,5-FU ci毒性小。不能经口进食者改善率为41%(7/27)。因此,对严重腹膜转移不能进食病人,首选5-FUci疗法。但是,此疗法对大量腹水病例效果不明确。此外,日本还进行了第Ⅲ期临床试验(ISO-5FU 10),比较5-FU/leucovorin(LV)疗法与S-1单药疗法,结果,前者并不劣于后者。所以,全身状态良好者也可在门诊进行5-Fu/LV疗法。 一项对腹水病人行紫杉醇每周给药的Ⅱ期临床试验,用CT定点测定评价腹水量,39%(25/61)有改善[12]。对腹膜转移二次治疗的Ⅱ期试验(JCOG0407)与最有效的5-FU比较,每周给予紫杉醇疗法获得了无加重生存期延长的结果,全生存期无差别,紫杉醇每周给药疗法毒性轻。所以,对严重腹水、转移病例可选用每周给予紫杉醇疗法。进而5-FU/LV加紫杉醇的FLTAX疗法对腹水有效率达44%。 【解析】严重腹膜转移不能进食或大量腹水的胃癌病人是临床医生经常面对而又深感“为难”的问题。疾病为末期,全身状态不良同时出现,成为一对极为棘手的矛盾。该《指南》展示了一些研究成果,为正确选择、应用5-FU类(含其不同制剂和组成方案)和紫杉醇对治疗这两种极为难治病例提出治疗意见,尚非标准疗法,都是在无据可循状态中找出了有据可循的推荐意见,具有一定进步价值。另一方面,也必须慎重评价全身状态,决定用药方案,治疗过程中严密观察,不给病人带来明显的毒性反应是前提。在综合采用最佳支持疗法基础上给予上述化疗药剂。预防过度治疗具有更重要意义。 6 问题6 【问】对高龄不能切除、复发胃癌病人推荐何种化疗方法? 【答】对全身状态良好者推荐行S-1+顺铂疗法,但应充分注意毒副反应。根据全身状态,亦可考虑S-1单药疗法。 现在,日本学者对不能切除和复发胃癌行首次化疗的标准疗法是S-1+顺铂疗法。这是根据SPIRITS研究结果确定的[13]。但该组病人年龄多为74岁以下,70岁以上者仅占17%,从年龄亚组分析,高龄组联合疗法效果并不优良。S-1单药疗法与联合疗法比较,生存期无差别。另有报告75岁以上病人S-1单药疗法效果良好。 这样,高龄与非高龄者均应用同样联合疗法就成为值得研究的问题。高龄的定义、高龄别和脏器功能、并发症、既往病等均应共同考虑,但现在尚无确切的评价方法。 今后,对高龄不能切除,复发胃癌临床试验研究仍有必要。现在的情况是,是否应用S-1+顺铂疗法均由负责医生决定,注意全身状态和肾、心功能。可能的话,推荐应S-1+顺铂疗法,但根据情况亦可考虑S-1单药疗法。治疗开始后,继续评价全身状态和脏器功能,不仅注意重度反应,即使饮食功能减弱,口腔炎,腹泻等非重度反应,对高龄病人的影响亦应予以充分注意。 【解析】该《指南》对高龄不能切除、复发胃癌联合化疗中的年龄差别、适应证、疗效、毒副反应等问题均做了有意义的分析比较,为完善高龄病人应用联合化疗或S-1单药疗法,不拘泥“标准”疗法,提出了更为合理、有益、可遵循的原则与注意事项。 7 问题7 【问】HER2(+)胃癌病人的二次化疗推荐何种化疗方案? 【答】推荐紫杉醇(TAX)类抗癌药或伊立替康。未使用曲妥珠单抗的二次化疗方案,联合使用紫杉醇(每周一次法)和曲妥珠单抗疗法可能有效。 关于HER2(+)胃癌的首次化疗方法,ToGA研究推荐联合使用包含曲妥珠单抗的化学疗法。另一方面,已使用过曲妥珠单抗治疗的HER2(+)胃癌,现在尚无特定有充分证据的二次化疗方法,仍推荐治疗胃癌常用的二次化疗方法,紫杉醇类抗癌药或伊立替康。 2013年,日本学者报告了JFMC45-1102试验第Ⅱ期研究的初步结果,对HER2(+)胃癌未使用曲妥珠单抗的化学疗法,使用紫杉醇(每周一次)+曲妥珠单抗联合治疗,46例中有效率为37%,病情控制者占82.6%的良好成绩。安全性方面,发现左心射血分数(LVEF)10%以上者1例[14]。更全面结果待今后报告。
NCCN于2015年3月更新了结肠癌指南,先睹为快~ 一.重要的更新内容: 1. 检测RAS基因状态,包括KRAS外显子2和非外显子2以及NRAS,还需检测BRAF基因状态,不论是否有RAS突变。 2. FOLFOX+Cetuximab作为治疗选择时需注意如下注释:对潜在可切除肝转移疾病的治疗数据仍有争议。 3. 对可切除的转移性疾病,围手术期总的治疗时间不超过6个月。 二.概述 美国的结直肠癌诊断位列第四,癌症导致死亡位列第二,数据显示发病率和死亡率呈下降趋势。发病率与死亡率的改善是癌症预防、早期诊断、更好治疗决定的。临床医生在使用指南时要明确以下几点:1.指南中分期按TNM分期;2. 除非有特别标注,所有推荐级别均为2A。 三.风险评估 大约20%的结肠癌有家族聚集性,新诊断结直肠癌腺癌或腺瘤病人的一级亲属患结直肠癌风险增高。结直肠癌遗传易感性包括:明确定义的遗传综合征如林奇综合征和家族性腺瘤样息肉增生。推荐所有结肠癌病人要询问家族史及风险评估。 1. 林奇综合征是最常见的遗传性结肠癌易感综合征,占所有结直肠癌2%-4%。由DNA错配修复基因(MMR)突变所致,包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。目前检测林奇综合征的方法有免疫组化分析MMR蛋白表达和分析微卫星不稳定性(MSI)。若免疫组化MLH1蛋白缺失,还需检测BRAF突变,后者可致MLH1启动子甲基化影响蛋白表达。 NCCN支持对所有小于70岁病人或是大于70岁、满足Bethesda指南的病人进行MMR检测。另外对II期病人也要进行检查。 2. 结直肠癌的其它风险因素 炎症性肠病患者结直肠癌风险增加,其它可能风险因素包括吸烟、红肉和加工肉类的食用、饮酒、糖尿病、体力活动少、代谢综合征、肥胖或高BMI。吸烟、代谢综合征、肥胖或红肉和加工肉类的食用可能与预后差相关,结直肠癌家族史则预后相对好,数据尚有争论。 四.分期 第七版AJCC分期手册对结肠癌分期作了部分调整。II期疾病根据T3还是T4,及T4侵犯程度分为IIA和IIB、IIC。N1和N2也进一步细分,反应受累淋巴结数量对预后的影响。浆膜下层、肠系膜、非腹膜的结肠周围或直肠周围组织肿瘤沉积定义为N1c。根据远处转移只局限于1个还是多个组织或器官,细分为M1a和M1b。 五.病理学 病理报告中应包括如下内容:癌症分级、穿透深度、向邻近器官延伸程度、区域淋巴结数量、阳性淋巴结数量、是否存在远处转移、远近端切缘及环周切缘情况、是否有淋巴血管侵犯、神经周围侵袭、结外肿瘤沉积。TNM分期中采用的“p”和“yp”分指病理分期、新辅助治疗和手术后的病理分期。 1. 边缘 直肠癌中环周切缘(CRM)是肿瘤浸润最深处、与肿瘤最近的外膜软组织,钝性或锐性分离后腹膜面产生。横结肠是全部由腹膜包绕的结肠,肠系膜切除边缘就是CRM。第七版AJCC中建议外科医生应对切除完整性进行评估,R0是肿瘤完全切除,边缘阴性;R1是肿瘤切除不完全,边缘有镜下阳性;R2是不完全切除,边缘有肉眼阳性。 2. 淋巴结 NCCN委员会推荐至少要检测12个淋巴结,对于T4损害检测更多的淋巴结会更合理。对诊断N0,但检测淋巴结数小于12个者认为是高危因素。 3. 结外肿瘤沉积 也称作肿瘤周围沉积或卫星结节,是肿瘤结直肠周围脂肪组织中肿瘤的分散沉积,不计入受累淋巴结总数中,沉积位置应属于原发肿瘤的淋巴引流区域。大多数沉积认为来自淋巴血管侵犯或是神经周围侵犯。结外沉积数目应录入病理报告,对DFS和OS有影响。 4. 神经周围侵犯 神经周围侵犯与预后差相关,是全身复发的高危因素。 六.维生素D在结直肠癌中的作用 有研究显示维生素D缺乏可能增加结直肠癌发生率,补充维生素D能降低结直肠癌风险。目前尚无研究检测补充维生素D是否能改善病人结果。由于尚缺乏高水平证据,委员会不推荐常规检测维生素D水平,也不推荐结直肠癌病人补充维生素D。 七.小肠和阑尾腺癌 由于小肠和阑尾腺癌极罕见,目前尚无专有NCCN指南。局部小肠腺癌可行手术切除,但局部和远处复发常见、恰当的围手术期治疗不明确。进展期小肠腺癌数据有限,可尝试CapeOX和FOLFOX治疗。 阑尾腺癌数据也很少,多数病人接受去块手术结合全身和腹腔内治疗。有研究显示进展期病人接受联合化疗的反应率与进展期结直肠癌病人相似,含有氟脲嘧啶的方案最常采用。委员会推荐小肠和阑尾的腺癌全身化疗参考结肠癌方案进行。 八.非转移性疾病的临床表现和治疗 1. 恶性息肉的诊治 恶性息肉定义为癌症侵犯粘膜下层,息肉若是没有侵袭粘膜下层的原位癌不会出现区域淋巴结转移。内镜切除腺瘤性息肉或腺瘤后是否需要进一步手术切除,需要对病理学结果评估并咨询病人。 不论是有蒂还是无蒂息肉(腺瘤)内发现有侵袭性癌,如果切除完全,组织学特征良好,则无需再行手术。组织学特征良好包括1或2级、没有血管淋巴侵犯、切缘阴性。对完全移除、单个无蒂息肉、组织学特征良好、切缘阴性者也可行结肠切除,因为无蒂息肉负性结果的发生率明显增高,包括复发、死亡率和血行转移。 如果标本破碎、边缘无法评估,或是标本组织学特征不良,推荐结肠切除、淋巴结整块切除,也可选用腹腔镜切除。不良组织学特征包括3或4级、血管淋巴侵犯、阳性切缘。阳性切缘可以定义为横切缘的1-2毫米内存在肿瘤,或是热消融横断面内有肿瘤细胞。 所有切除息肉的病人应当进行全结肠镜检查以排除其它息肉,并进行内镜随访。I期病人不推荐化疗。 2. 侵袭性非转移性结肠癌的诊治 对侵袭性结肠癌适合切除病人需仔细分期,包括病理评估、全结肠镜检、血常规、生化、CEA以及胸腹及盆腔的基线增CT。如果CT仍不能充分评估则考虑MRI增强。PET/CT并非常规基线检查,但如果CT或MRI显示可疑异常又不能确定时可以考虑,尤其当结论可能会改变治疗策略时。小于1厘米损害不建议PET/CT检查。 如果是可切除的结肠癌产生了完全性肠梗阻,应行结肠切除并整块切除区域淋巴结,如果需要转流者可于转流或支架后再行结肠切除。支架通常用于远端损害,支架可以去除近端结肠压力利于择期结肠切除术吻合治疗。如果结肠癌局部不可切除或病人不能耐受手术,则推荐化疗,争取转化为可切除状态。 (1)手术治疗 对可切除的非转移结肠癌,优选手术治疗是结肠切除及整块切除区域淋巴结。结肠切除的程序需根据肿瘤位置、切除肠和动脉弓包含的区域淋巴结。其它淋巴结如供养肿瘤的静脉起始部淋巴结和切除范围外可疑淋巴结也应当尽可能切除并活检。手术应尽量按治愈目的进行,阳性淋巴结未切除者为R2切除。 (2)腹腔镜结肠切除 委员会推荐腹腔镜结肠切除只有在经验丰富的医生操作下可行,全腹探查是手术的一部分。不推荐用于梗阻、穿孔或肿瘤明确侵犯周围结构者。对腹部粘连高危病人不建议腹腔镜手术,如果术中发现粘连应转为开腹手术。 3.可切除结肠癌的辅助化疗 (1)辅助化疗获益良多,化疗选择主要依据疾病分期: ① I期病人不需要任何辅助治疗 ② 低危II期病人可入组临床试验,或是观察,或是考虑卡培他滨或5-FU/LV治疗。不推荐FOLFOX治疗没有高危因素的II期病人。 ③ 高危II期病人,包括T4、分化差(除外MSI-H)、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肠梗阻、穿孔或穿孔位置距肿瘤很近、不确定或阳性切缘,或淋巴结不足12个,都要考虑辅助化疗,方案包括5-FU/LV、卡培他滨、FOLFOX、CapeOX或FLOX。不行化疗只进行观察也可考虑。 ④ III期病人推荐术后6个月的辅助化疗,化疗方案包括FOLFOX(优选)、CapeOX(优选)、FLOX、5-FU/LV和卡培他滨用于不适合奥沙利铂治疗的病人。委员会不推荐使用贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和依立替康用于非转移疾病的辅助治疗。 ⑤ II期病人伴有MSI-H时预后好,不会从5-FU辅助治疗中获益,委员会推荐II期病人应行MMR检查,分化差的病理类型如果伴有MSI-H则不认为是高危因素。 (2)多基因分析 目前有几种多基因分析方法有希望提供预后和预测信息以助于决定II或III期病人是否行辅助化疗。Oncotype DX对7个具有复发风险的基因和5个参考基因检查,将病人分为低、中或高复发风险。试验显示对II或III期病人的复发、OS、DFS的确有意义,但不能预测辅助化疗是否获益。 ColoPrint对18个基因检测将预后分为低和高风险,由ColoPrint确认的复发风险独立于其它危险因素如T分期、穿孔、淋巴结数量、肿瘤分级等。CoIDx用于检测II期结肠癌高复发风险,由CoIDx确认的复发风险独立于其它危险因素。 虽然上述检查可以获得更多复发风险的评估,但委员会质疑其价值,而且没有证据能预测化疗潜在获益,所以目前不推荐多基因检查决定是否行辅助化疗。 (3)老年病人的辅助化疗 随着病人年龄的增长辅助化疗的使用下降,关于老龄病人化疗安全性和有效性的问题很难回答。人群研究显示老年病人可以从辅助治疗中获益,有研究显示5-FU/LV辅助治疗对老龄和年轻人的获益和毒性相似。委员会警告70岁以上II期和III期病人,5-FU/LV中加入奥沙利铂的治疗获益尚未证实。 (4)辅助治疗的时间 有研究显示化疗每延迟四周,OS会减少14%,因此辅助化疗应当在病人可承受情况下尽早开始。 (5)辅助性放化疗 放疗与含5-FU化疗共同施行只用于高度选择病人,如T4肿瘤穿透至固定结构或复发。放疗区域包括瘤床,术中放疗适合需要增量放疗病人,若不能术中放疗可利用外照射增量10-20Gy,或采用近距离照射。术前联合5-FU放疗有助于可切除性,应采用共聚焦放疗。调强放疗能减少对正常组织毒性,应在特殊情况下应用如复发病人再放疗。 九.转移性疾病的治疗原则 50%-60%病人会出现转移,80%-90%病人出现不可切除肝转移。转移性疾病经常在区域性治疗后出现,肝脏是最常受累部位,20%-34%病人为同时肝转移。肝转移病人若未接受手术则5年生存率低。一些临床病理因素如肝外转移、超过3个肿瘤、DFS小于12个月者预后差。 1. 手术治疗结直肠癌转移 研究显示对选择性病人手术切除结直肠癌肝转移是可能治愈的,5年无病生存可达20%。结直肠癌还可发生肺转移,大多数推荐肝转移治疗策略也适用于肺转移,肝肺联合切除只适合高度选择的病人。还有数据显示对再次肝复发的转移病灶可再行手术切除,但5年生存率会随着每次手术而降低,手术时存在肝外疾病是独立的预后差因素。 对原发和转移灶同时可切除者可行同时切除或分次切除。对不可切除转移且原发肿瘤未出现急性梗阻时,姑息性切除原发灶是极少见的适应症,化疗是首选治疗。 2. 肝脏治疗 尽管可切除转移性疾病的标准治疗是手术切除,也可对某此病人进行肝脏局部非手术治疗。 (1)肝动脉灌注(HAI) 手术肝转移切除治疗时可置入肝动脉港或是泵,以便后续通过肝动脉化疗治疗肝转移。HAI治疗的副作用包括胆道毒性。委员会认为HAI治疗适合选择性病人,而且只应在手术和肿瘤治疗经验都丰富的地方使用。 (2)动脉栓塞治疗 经动脉化疗栓塞(TACE)包括肝动脉插管造成阻塞利于局部实施化疗。现有证据不足以推荐TACE治疗结直肠癌肝转移,除非是临床试验。 (3)放疗 放疗包括动脉内置入具放射性的粒子栓塞,或是共聚焦外照射。前者只用于高度选择的病人,后者只适合有限肝肺转移的病人或病人症状明显或临床试验,而且不应照射手术部位,放疗技术应选择三维聚焦放疗、调强放疗和IMRT。 (4)肿瘤消融 对身体不能耐受切除手术的病人可考虑消融治疗,消融技术包括射频消融、微波消融 、冷融。委员会不推荐采用消融治疗代替可切除病人的手术治疗。不推荐手术或消融或消融联合手术治疗不能将病灶全部去除的病人。 3. 腹腔转移 大约17%的病人出现结直肠癌腹腔转移,2%的病人只有腹膜转移,此种病人PFS和OS通常短于无腹腔转移的病人。治疗目的多为姑息。委员会警告,使用结直肠支架的病人接受贝伐单抗治疗增加穿孔风险。 已有研究阐述细胞减灭术和围手术期加温腹腔内化疗(HIPEC)治疗腹腔转移,治疗相关并发症高,死亡率达8%,似乎长期生存也没有改善,目前委员会认为采用细胞减灭术结合HIPEC治疗弥漫腹腔转移只适合用于临床试验。但委员会同时也认识到需要更多试验来证实这种治疗手段。 4. 决定是否可切除 病人诊断为潜在可切除结直肠癌则应接受多学科评估,包括手术咨询以评估可切除状态。确定病人转移性疾病可切除的标准是能完全切除所有疾病且切缘阴性、保有充分肝功能。对残肝功能不足者可术前门脉栓塞受累肝脏以增加肝保留。需指出的单纯肿瘤大小并不是肿瘤切除的禁忌症,切除肝脏转移目的是治愈疾病,去块手术无获益。 5. 转化为可切除 大部分诊断转移的病人都是不可切除的疾病;但肝脏有限转移如累及关键结构,则肿瘤退缩后可行手术切除,这种病人要高度考虑化疗以减小转移灶,使其转化为可切除;肝脏或肺脏有多个转移者,单纯化疗不能获得R0切除,这种应认为不能转化的不可切除病灶。 任何用于治疗转移性疾病的化疗方案都可用于转化治疗,目的不是去除微转移灶而是试图获得肿瘤回缩。重要的是含伊立替康和奥沙利铂的方案可致肝脏脂肪性肝炎和窦性肝损伤。为减少肝毒性,推荐一旦手术可实行时要尽快执行。对初始不可切除疾病的化疗,委员会推荐再评估病情需每二个月一次。 6. 可切除疾病的新辅助和辅助性治疗 委员会推荐转移性病人接受切除术后应进行全身化疗,以去除残留病灶,围手术期治疗时间约6个月。术前、术后化疗方案选择依赖化疗史和反应情况、安全性,辅助和新辅助化疗推荐方案一致。如果肿瘤在新辅助化疗时继续生长,则换用其它方案或是观察。恰当的化疗顺序不清楚。可切除病人应先进行肝切除,然后行术后辅助化疗或是采用围手术期化疗。 术前化疗可能优势是:更早治疗微转移疾病、确定化疗反应,避免早期疾病进展病人行局部治疗。缺点是如果治疗中进展或是完全缓解,则可能错过了手术机会。所以术前化疗病人需频繁评估,多学科专家之间及病人间要密切沟通,优化术前治疗策略,恰当时机手术介入。术前化疗其它风险为肝毒性,故新辅助化疗最好限制在2-3个月。 7. 进展期或转移性疾病的化疗 治疗多发转移结直肠癌的药物既可联合应用也可单独应用,包括5-FU/LV、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普和瑞格菲尼。治疗选择依据治疗目的、既往治疗类型和时间、治疗药物毒性。若病人体力状态等能耐受较强化疗,推荐如下五个方案之一:FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV 或FOLFOXIRI。 (1)治疗顺序与时间 靶向治疗时代前,有研究显示不论是先给予强化疗还是先给予较弱化疗,临床结果没有太大差别。对于转移性疾病,上述方案均等,无优先推荐,对生物制剂的初始治疗也无优先推荐。 (2)不推荐采用的方案 IFL方案因其毒性和降低有效性不推荐;CapeIRI方案或CapeIRI/贝伐单抗方案不推荐一线治疗转移性结直肠癌;不推荐联合应用生物学制剂,因其不改善结果却增加毒性。 (3)卡培他滨的毒性 委员会指出:肌酐清除率下降的病人可以产生药物累积,所以应进行剂量调整;手足综合征的发生率高于5-FU/LV;北美病人出现副作用的机会可能更高,应密切监视,根据副作用调整剂量。近期有研究显示手足综合征与改善的OS相关。 (4)伊立替康的毒性 主要包括早期和晚期腹泻、脱水和严重的中性粒细胞减少。伊立替康由一种称作UGT1A1的酶失活,该酶参与胆红素转化,缺乏时可导致间接胆红素升高。因此UGT1A1缺乏时或间接胆红素增高时使用伊立替康要谨慎。 某些UGT1A1缺陷导致伊立替康代谢失活下降、药物累积、增加毒性。因此伊立替康剂量要依据病人UGT1A1表型确定,如下表型*1/*1、*1/28、*28/*28伊立替康最大耐受剂量分别为850mg、700mg和400mg。对已出现毒性的病人不推荐UGT1A1检测,因为无论结果怎样,病人都需减量。 (5)5-FU/LV或卡培他滨治疗 对不能耐受强化疗的病人,指南推荐采用5-FU/LV或卡培他滨治疗,加或不加贝伐单抗。如果此种强度较低的治疗不能改善病人的功能状态,则宜改为支持治疗;如状态改善则应选用如上推荐的较强治疗方案。 (6)FOLFOXIRI 这种强化疗只用于高度选择的、可能转化为可切除的病人。 (7)贝伐单抗 是人源化单克隆抗体,用于阻滞肿瘤血管生成。研究显示贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌获益,没有数据阐明是否贝伐单抗应用于可切除转移性疾病的围手术期治疗。委员会不推荐贝伐单抗用于切除术后IV期疾病的辅助性治疗,除非新辅助治疗时可见贝伐单抗治疗反应。 有试验显示腹腔去块手术增加胃肠道穿孔风险,而腹腔内未处理肿块则不增加穿孔风险。FDA同意在贝伐单抗说明书上增加警告,即存在坏死性筋膜炎的风险,有时可致命,通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或贝伐单抗使用后瘘形成。 使用贝伐单抗可能会干扰伤口愈合。委员会推荐在择期手术和最后一次贝伐单抗治疗之间至少6周间隔。前临床研究显示停止抗VEGF治疗可能会加速复发、复发肿瘤更具侵袭性、增加死亡率,但近期研究结果显示没有反弹效应。 (8)西妥昔单抗和帕尼单抗 二者都是单克隆抗体,作用于EGFR抑制其下游信号。治疗时可以有严重的输注反应包括过敏;还可产生皮肤毒性,皮肤毒性与治疗反应和生存相关;此外二者都可致静脉血栓以及其它严重副反应。 (9)KRAS、NRAS、BRAF 委员会强烈推荐转移性结直肠癌病人应对原发或转移肿瘤检测RAS、BRAF。推荐RAS检测并不意味着一线治疗中优先考虑某种方案。早期建立RAS状态对保证治疗连续性有益,如果存在突变则考虑其它治疗。抗EGFR制剂在I、II、III期病人中无作用,不推荐检测。 KRAS突变是结直肠癌的早期事件,原发和转移灶中突变状态存在紧密的关联性。若只为了明确RAS状态,则不需要新活检的标本,除非原发或转移标本皆不存在。委员会推荐KRAS、NRAS、BRAF检测只应在CLIA-88授权实验室进行,无特别检测方法推荐。RAS突变的病人不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。 委员会推荐诊断IV期疾病时要行BRAF检测。委员会认为尚无证据表明可以根据BRAF突变状态使用抗EGFR治疗。有研究表明BRAF突变伴有特别高危的临床病理特征,与近端肿瘤、T4肿瘤和分化差之间存在一定的关联。 (10)西妥昔单抗+FOLFOX 根据CALGB/SWOG80405结果,委员会推荐可采用西妥昔单抗+FOLFOX初始治疗进展期或转移性疾病。委员会警告西妥昔单抗用于围手术期治疗可能有害,西妥昔单抗+FOLFOX治疗可切除转移病人及潜在可转化切除病人时要谨慎。委员会认为化疗中加入西妥昔单抗、帕尼单抗或贝伐单抗在转移癌、一线治疗、RAS野生型时是同等选择。 (11)进展后治疗 转移性疾病进展后的治疗依赖以前的治疗。委员会不推荐使用丝裂霉素、干扰素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他滨,不论是单药还是联合。而且有研究显示5-FU治疗后进展病人,单用卡培他滨无客观反应存在。 一线含5-FU/LV或卡培他滨方案治疗进展后推荐的治疗选择主要依据初始治疗方案: ① 接受FOLFOX或CapeOX初始治疗病人,FOLFIRI或伊立替康单药或联合西妥昔单抗或帕尼单抗(RAS野生型),贝伐单抗或阿柏西普也是推荐选择。 ② 接受FOLFIRI方案作为初始治疗病人,FOLFOX或CapeOX或联合贝伐单抗;西妥昔单抗或帕尼单抗联合伊立替康;单药西妥昔单抗或帕尼单抗也是推荐选择。 ③ 接受5-FU/LV或卡培他滨单药治疗病人,二线治疗选择包括FOLFOX、CapeOX、FOLFIRI、单药伊立替康或伊立替康联合奥沙利铂。上述方案都可与贝伐单抗或阿柏西柏联合。 ④ 接受FOLFOXIRI作为初始治疗病人,西妥昔单抗或帕尼单抗单药或联合伊立替康是野生型RAS病人的推荐选择。 (12)非一线条件下贝伐单抗的应用 根据研究结果委员会在2013版指南中就将贝伐单抗加入了二线治疗,可以与任何方案组合(不包括其它生物制剂),与伊立替康联用的证据尚缺乏,但用于含5-FU/LV或卡培他滨方案进展的病人是可接受的。如果初始治疗中未应用贝伐单抗,进展后可加入贝伐单抗。 (13)非一线条件下西妥昔单抗和帕尼单抗的应用 委员会不推荐西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败后换用另一种。 (14)阿柏西普 该药最常见副作用是虚弱、腹泻、高血压、静脉血栓和感染。委员会认为阿柏西普联合FOLFIRI或伊立替康适合二线治疗,且病人一线治疗时未使用含伊立替康的方案。 (15)瑞格非尼 委员会推荐瑞格非尼用于对化疗耐药的转移性结直肠癌的三线及以上的治疗。对于突变型RAS病人,瑞格非尼用于三线治疗,野生型RAS病人接受瑞格非尼作为三线或四线治疗。最常见3级以上副作用是手足皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻、皮疹,尚有少部分致死性的肝毒性。 8. 同时转移性疾病的治疗 对怀疑有结肠腺癌转移的病例应进行充分检查,包括RAS,野生型者考虑BRAF检测。不推荐常规PET/CT,某些潜在手术可治愈病人可选,目的是确定是否还有其它转移灶;也不用于评估化疗反应,因为化疗后可有暂时阴性结果,还可因为感染或手术炎症而形成假阳性。 潜在手术可治愈标准中包括那些经过术前化疗转化为可手术治愈的病人。对大多数存在肝外转移的病人不存在治愈性切除可能,转化性切除更适合仅限于肝转移的病人。 (1)可切除的肝肺同时转移 结直肠癌肝转移可与原发灶同时切除也可分次切除,分次切除中通常先切除原发灶,但现在先切除肝转移灶再切除原发灶,再行辅助化疗则更被人们接受。另外数据显示在肝脏和原发灶切除之间化疗对某些病人很有效。 如果病人同时有肝肺转移且可切除,委员会推荐如下选择: ① 同时或分次行结肠切除术和肝肺切除,然后行辅助化疗,FOLFOX或CapeOX优选; ② 新辅助化疗2-3个月(FOLFIRI、FOLFOX、CapeOX化疗或联合贝伐单抗,FOLFIRI、FOLFOX联合帕尼单抗,FOLFIRI联合西妥昔单抗),再行同时或分次结肠和肝肺转移切除; ③ 结肠切除后行辅助化疗(方案同上)及切除转移病灶。新辅助化疗和辅助化疗总计不超过6个月。对只有肝转移病例,在有经验的中心还可行HAI治疗。 (2)不可切除的肝肺同时转移 对可能转化的病人要选择高反应率的化疗方案,病人应每2个月评估一次,如果加入贝伐单抗治疗则最后一次治疗与手术间隔至少6周,术后也要6-8周再重新开始贝伐单抗治疗。对转化为可切除疾病者可行同时或分次切除。在有经验的中心还可行HAI治疗。消融治疗单独或联合手术治疗所有转移性疾病都可被治疗的病人。 对治疗无反应的病人应继续接受化疗,化疗方案参照转移性疾病的治疗方案;非治愈性去块手术或消融不推荐;只有肝或肺转移且不能手术切除者推荐化疗;委员会认为在不可切除情况下对无症状原发肿瘤切除的风险远超过获益。姑息性切除只适合即将发生的梗阻或急性出血。去除原发肿瘤并不减少贝伐单抗穿孔风险,因为结肠和原发灶穿孔很稀少。 (3)同时伴有腹腔转移 对可能很快产生梗阻的腹腔转移病人应行姑息性手术切除,包括结肠切除、转流性结肠切除、旁路或支架,然后行化疗。对非梗阻病人的治疗是化疗。 9. 非同时转移性疾病的治疗 对转移疾病的检查包括增强CT或MRI,PET/CT也可考虑以快速明确有无其它肝外转移灶,确定RAS状态,考虑BRAF检测。治疗非同时转移性疾病不同于同时转移性疾病,可切除者的治疗包括切除并行6个月围手术期化疗,方案根据既往化疗史选择。 对无化疗史者FOLFOX或CapeOX为优选方案,FLOX、卡培他滨和5-FU/LV也可选。有一些病例不推荐围手术期化疗,特别是奥沙利铂化疗史者可切除后选择观察,对新辅助治疗。
我国是胃癌高发地区,每年新发胃癌病人40余万例,几乎占全球年新增病例数的一半。然而,我国平均早期胃癌诊断率仅为10%左右,绝大部分病人确诊时已属中晚期,与日本、韩国等相比,整体治疗水平仍有较大差距。为改善我国胃癌诊治水平,除应进一步提高早期胃癌的临床诊断水平外,有效地防治肿瘤的复发、转移同样具有极其重要的临床意义。 据大量文献统计分析,尽管对进展期胃癌病人施行了根治性切除术,仍有约60%的病人术后会复发、转移,其中约70%发生在术后2年内,约90%发生在术后5年内。按照复发、转移的部位,东、西方学者报告的资料有一定区别,相比之下,西方学者报告的局部复发率较高,平均约在40%以上,甚至接近80%,这与有限的术中淋巴结清扫不无一定关系;但在日、韩与我国的胃癌治疗中心,由于普遍将胃癌D2根治术作为标准术式加以普及,故仅约20%的病人以手术野淋巴结、残胃吻合口等局部复发为主,约30%的病人以经血行转移、复发为主,多见于肝脏、肺脏或骨髓等处;而最常见的肿瘤复发、转移部位则是以腹膜为主,约占50%以上。进展期胃癌一旦术后发生复发、转移,则治疗上颇为棘手,实际疗效难以提高。因而,笔者认为做好以下4项工作非常重要。 1.充分了解肿瘤复发、转移的病理生物学特征 迄今为止,对胃癌复发、转移的病理生物学特征尚未明确,鉴于胃癌是一类分子水平上高度异质性的肿瘤,单纯从细胞或组织病理学判断病人的预后难以从根本上解决问题。笔者曾通过对525例胃癌TNM病理分期与预后的分析,发现某些早期胃癌行根治性手术后很快复发,而另有一部分晚期胃癌病人仍可获得较长生存期;即使在同一分期的病人中,其个体间肿瘤相关基因表达也有很大差异,并在很大程度上影响着病人的预后。因此,针对临床上能精准判断病人的复发、转移,建立高通量的基因筛选与分析平台,开展胃癌分子病理分型有着重要的临床意义。根据新近国际癌症基因组图谱研究网络对295例胃癌研究的最新成果,可以将胃癌的分子分型列为4类亚型,分别是: (1)EB病毒感染型。主要表现为周期性PIK3CA突变、DNA高度甲基化、JAK2、CD274与PDCD1LG2等基因的扩增。 (2)微卫星不稳定型。主要表达为可编码癌基因信号传导蛋白高突变类基因。 (3)基因稳定型。组织学多呈肿瘤细胞弥漫性生长,主要表现为RHOA基因突变或RHO家族GTP酶激活蛋白的融合。 (4)染色体不稳定型。主要表现为显著的染色体异倍体、局灶性酪氨酸激酶受体扩增等。胃癌的分子分型与病人的复发、转移密切相关,并且不完全受到TNM分期的影响,对精准判断病人的预后也起到了决定性作用,应用于临床将有助于了解胃癌复发、转移的生物学行为,从而为临床治疗提供合理的路线图。 在临床开展分子病理分型转化研究过程中,胃癌TNM临床病理分期与Borrmann分型、Lauren分型及Ming分型等对评估病人复发、转移的风险或判断预后仍然具有重要的临床价值。特别是不断完善的日本《胃癌处理规约》与国际抗癌联盟(UICC)胃癌TNM临床病理分期法已采用了共同的T、N、M定义与分期标准,使得临床上制订以手术为主的综合治疗方案、判断复发、转移风险与评估病人预后有了统一的参照依据,应该在临床上进一步普及与应用。 2.应更加重视对肿瘤复发、转移的预防性治疗 胃癌一旦发生复发、转移,治疗上则十分棘手,且疗效不尽满意,故应该重视预防性治疗。目前,临床上较成功的经验是对Ⅲ或Ⅳ期病人采取积极的围手术期综合治疗,可达到降低术后复发、转移发生率。以进展期胃癌术后最常见的腹膜复发为例,对于经术前分期为Ⅲb或Ⅳ期的胃癌病人或术前经腹腔镜探查证实腹腔内游离癌细胞(FCC)阳性者,应针对原发肿瘤、转移淋巴结与腹腔内转移灶进行积极的术前综合治疗。 近年来多采取联合腹腔内与全身性给药的新辅助化疗方案(NIPS)。Yonemura等对96例晚期胃癌病人,采用三药联合NIPS方案,以S-1连续口服(60 mg/m2) 21天;泰素帝30 mg/m2、顺铂 30 mg/m2分别在第1、8、15天经腹腔内给药,21天为1疗程。结果显示NIPS治疗前,腹腔内FCC阳性者68例(70.8%),治疗后为21例(22.9%);NIPS治疗后对82例病人行肿瘤细胞减灭术(CRS),其中肉眼未见肿瘤残留(CC-0)为58例(70.8%);中位生存期(MST)为14.4个月,术后1、3、5年存活率分别为61%、16%与16%,较对照组疗效有明显改善。 笔者曾报告一组118例进展期胃癌的前瞻性研究,其中52例行术中腹腔热灌注化疗(HIPEC),术后腹膜肿瘤复发率为19%,较66例单纯手术组病人的45%腹膜复发率明显为低;术后两组的2、4、6年存活率分别为[(70.8% vs.52.0%)、(60.6% vs.42.5%)、(56.3% vs.30.8%)(P<0.05)。此外,术毕前应用腹腔内灌洗疗法(EIPL),用大量生理盐水反复灌洗腹腔,旨在去除腹腔内的FCC,也可降低术后腹膜复发的风险。Kuramoto等报道的88例行根治性胃癌手术病人中,单纯手术组29例,辅以腹腔内化疗(IPC)组29例、辅以EIPL+腹腔化疗(IPC)组30例,各组术后腹膜复发率依次为89.7%、9.3%和40.0%;各组总的术后复发率依次为100%、6.6%和56.7%,且差异均有统计学意义(P<0.0001)。综上所述,针对进展期胃癌开展围手术期预防性治疗,可以有效地降低术后复发、转移率。 3 强调首次手术的规范性与根治性 对于进展期胃癌,能否保证胃的足够切除范围以及淋巴结的规范化清扫关系到术后残胃、吻合口与淋巴结的复发、转移。来自欧美等国的报告,若常规施行D1胃癌手术,由此导致的残胃与手术野淋巴结复发率高达72%;而施行D2胃癌根治术后则降低至27%(P<0.05%)。据来自荷兰的一项多中心研究报告,对380例施行D1胃癌手术与331例标准D2胃癌根治术病人长达15年随访结果,发现D1术组的腹腔内与手术野局部复发率为19%~22%,D2术组为12%~13%;与肿瘤相关病死率分别为48%与7%;术后5年存活率分别为21%与29%;说明淋巴结清扫程度与肿瘤复发及预后密切相关,因而认为对可以切除的胃癌,应该推荐行D2胃癌根治术。 尽管在我国已将标准的D2胃癌根治术作为进展期胃癌的标准术式加以推广普及,但在广大基层单位仍然存在手术质量控制的问题,特别是普及腹腔镜胃癌根治术的同时,如何掌握合理的指征,如何在学习过程中坚持手术根治原则都是临床面临的严峻问题。因而,在任何时候,都必须强调首次手术规范性与根治性原则,即:(1)肿瘤无远处转移。(2)确保切缘无肿瘤残留。(3)足够范围的淋巴结清扫。(4)手术标本必须整块切除。 4.对复发、转移病人坚持积极的综合治疗 尽管对于已发生复发、转移的胃癌病人尚缺乏理想的治疗措施,但近年来由于新型分子靶向药物的问世,放化疗方案的优化,手术技术的改进,特别是采用多学科诊疗模式,不乏有治疗复发、转移胃癌病人成功经验的报告。胃癌肝转移(GCLM)是血行转移最常见类型。GCLM 的生物学行为有别于结直肠癌肝转移,即前者多伴有肝外其他转移灶,特别是腹膜转移,而后者较少涉及肝外的转移。因此,处理GCLM首先应将其视为全身性疾病来对待,而非单纯切除肝内转移灶。据文献统计分析,在209例GCLM病人中,即使切除肝内转移灶,肝内再次复发率仍可高达79%。影响GCLM手术疗效的因素很多,除肝外转移灶外,主要包括肝内转移灶的数目、单叶内转移灶的分布、转移灶大小、有否包膜形成等,其中肝内单个转移灶手术后的疗效最佳,或者转移灶≤3个者,术后5年存活率仍可达到37%。 对于胃癌的腹膜复发、转移,若采取积极的综合治疗,同样可以取得较为满意的疗效。Kitayama等对64例术前经腹腔镜探查证实为腹膜转移伴腹水的胃癌病人予以口服S-1、静脉与腹腔内给予紫杉醇(PTX)的NIPS方案,平均治疗5个疗程,有34例经NIPS治疗后因无其他远处转移,复查腹腔内FCC转阴,且原来腹膜转移灶缩小或得到有效控制而分别行D1或D2胃癌根治术,其中22例(65%)获得R0切除,该组中位生存时间(MST)为26.4个月,1年存活率达到82.0%,另30例未行手术者MST与1年存活率分别为12.1个月与26.0%,该研究结果提示应用S-1与紫杉醇联合的NIPS方案,并给予积极的手术治疗仍然能够有效地延长腹膜转移伴癌性腹水等晚期胃癌病人的生存期。此外,对于残胃或局部吻合口复发的癌灶,积极施行手术并辅以其他综合治疗,仍能使病人获得较高的存活率。 为有效地预防与治疗胃癌术后的复发、转移,结合我国的具体情况,应进一步加强重视以下几方面的工作: (1)应用转化医学研究成果,通过临床分子病理分型,明确胃癌术后复发、转移的分子机制。 (2)充分重视对进展期胃癌围手术期的处理,特别应规范地进行术前治疗,以达到术前肿瘤降期并控制微小转移灶的目的。 (3)高度重视术后随访工作,将早期发现肿瘤复发、转移作为随访的主要内容,力争早期诊断复发、转移,早期干预治疗。 (4)对于肿瘤复发、转移的病人,采用多学科综合治疗(MDT)模式,尽可能给病人积极的治疗,包括各种姑息疗法或最佳支持疗法等。只要临床医生高度重视,积极采取措施,一定会逐步提高对胃癌复发、转移病人治疗的效果,从而进一步提高胃癌病人的整体疗效。
本文原载于《中华医学杂志》2015年第21期 肝细胞癌( HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一,在城市巾居第2位,农村占第1位,男性多于女性,病死率仅次于肺癌。近年来,随着HCC影像引导下微创介入治疗技术的不断进步和相关大规模临床随机试验开展,微创介入治疗的地位得到彰显。同时,HCC的多学科综合治疗模式也得到临床广泛认可。本文结合我国肝细胞癌临床特点及诊疗现状,旨在体现肝细胞癌的个体化、理性化、科学化的建设性模式治疗模式,更加全面、综合、具体。 一、诊断 HCC的诊断包括临床诊断和病理诊断两大部分。临床诊断主要取决于慢性肝炎[ HBV和(或)HCV感染]和(或)各种原因所致的肝硬化病史,血清学诊断,影像学诊断3个方面。 (一) 血清学诊断 我国60%以上HCC患者伴有甲胎蛋白(AFP)水平>400 ug/L,因此AFP对我国HCC监测及诊断仍具有重要意义。对于AFP≥400 ug/L超过1个月,或≥200 ug/L持续2个月,或由低浓度逐渐升高不降,排除妊娠、生殖腺胚胎瘤和活动性肝病,应该高度怀疑HCC。应注意AFP正常或未达到诊断标准并不能排除HCC可能。约30% HCC患者AFP水平低于20ug/L。因此,AFP不能作为HCC监测及诊断的唯一指标。目前许多研究发现异常凝血酶原( DCP)也称维生素K缺乏或拮抗诱导蛋白Ⅱ( PIVKAⅡ)、AFP-L3/AFP等可以提高早期肝癌诊断的敏感性及特异性。当DCP> 40 mAU/ml或AFP-L3/AFP>15%提示肝癌可能。 (二) 影像学诊断 影像学诊断在HCC诊断巾占有至关重要的地位。目前用于HCC影像学检查方法主要有超声(us)、电子计算机断层成像( CT)、磁共振(MRI)、数字减影血管造影(DSA)等。动态增强CT和(或)MRI是HCC主要诊断手段,动一门脉造影CT( CTAP)/肝动脉造影CT( CTHA)联合碘油CT( Lp-CT)可以提高HCC(尤其是直径2 cm结节,敏感度更高达96%[5]。应注意弥漫型肝癌特殊表现。弥漫型肝癌定义为肝内弥漫分布边界不清的病灶,累及多个肝叶,占HCC的7%~13%,在HBV感染患者巾更多见,预后差。弥漫型肝癌多伴有肝硬化,类似肝硬化结节,CT及MRI难以发现。MRI诊断较CT更有意义,其影像诊断特点为T1WI呈不均匀稍低信号,T2WI呈稍高信号,弥散受限,动脉期多呈不均匀或粟粒状强化,门脉期多不出现廓清表现,呈持续强化。 因为动态增强CT/MRI诊断1 cm肝癌。肝特异性对比剂虽然可以提高磁共振对2 cm时,RFA疗效优于PEI。对临近大血管或较大肿瘤,微波消融效果可能更佳。但目前RFA与WMA对比研究显示,两者局部疗效及并发症方面差异并无统计学意义21。冷冻消融出血等并发症发生率远高于RFA,因此冷冻消融在肝癌治疗巾应用并不广泛[22]。HIFU实现体外治疗、适形治疗与实时治疗的相结合,对多发及特殊部位肝癌具有一定优势。然而HIFU仍有治疗速度过慢、定位不易;B超监控时受肋骨和胃肠气体影响;治疗的剂量学及治疗超声后场对正常组织(非消融区)的影响不明确等不足。临床上缺乏HIFU与其他消融治疗的对比临床研究,具体疗效难以评估。IRE作为一种新的非热能消融技术,利用高电压不可逆地破坏细胞膜,诱导细胞凋亡。IRE治疗具有治疗时程短、消融范围精确,不受热沉效应影响,不易损伤大血管和胆管等优点,因此IRE对特殊部位(如大血管及胆管旁、包膜下等)肝癌的治疗提供了新的方式,但仍需大量临床试验来证实其有效性及安全性。 3.肝动脉介入治疗:肝癌介入治疗主要包括肝动脉栓塞( TAE)、肝动脉化疗栓塞(TACE)、肝动脉灌注化疗(TAI)及肝动脉放射栓塞( TARE)等。TACE作为巾期肝癌(2~3个>3 cm,或>3个病灶且无门脉癌栓及肝外转移)患者的一线治疗,临床应用最广泛,疗效优于TAE、TAI及全身化疗。传统的化疗栓塞将超液态碘油与化疗药物充分混合成乳剂。常用化疗药物有阿霉素或表阿霉素、顺铂、5一氟尿嘧啶、羟基喜树碱以及丝裂霉素等,联合用药比单一用药效果更佳。动脉化疗栓塞和药物洗脱微球( DEB-TACE)利用药物洗脱微球足量携带和缓慢释放化疗药物,使肿瘤组织内药物浓度达到并保持致死剂量数天至数周,而全身血液循环内的药物浓度很低。相关研究显示DEB-TACE较TACE肝脏毒性及药物相关不良事件显著降低,而抗肿瘤效应差异无统计学意义。 TACE将诊断与治疗相结合,具有以下优点:使肿瘤坏死、缩小,达到降期作用,获得手术或消融的机会;可发现其他影像学遗漏的病灶,特别是子灶和散在小病灶;减少肿瘤内部及周边血供,从而减少热沉作用的影响;沉积的碘油有利于能量沉积,利于提高消融治疗疗效,同时沉积的碘油具有定位作用,提高治疗的精确性。对于肝功能良好的早、中期HCC患者,推荐首先进行TACE治疗[28。但是单独TACE不易使肿瘤完全坏死(完全坏死率仅20%左右)且难以杀灭癌灶周边肿瘤。反复TACE损害肝功能,故必须配合局部治疗如局部消融、外科手术、生物治疗等杀灭残余肿瘤。推荐首次TACE治疗后3—4周时复查肝脏增强CT或MRI,若影像学随访显示病灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大、无新病灶,则可以联合消融治疗。最初2~3次TACE治疗间隔可以较短,此后,在肿瘤无进展的情况下应延长治疗间隔,以保证肝功能的恢复。依据随访结果按照需要给予再次TACE治疗或联合其他治疗方法。 TARE是经动脉内注入90Y、I微球或类似物,对癌细胞持续近距离放射。其主要适应证包括:(1)因肿瘤巨大而不适合行TACE者;(2)合并门脉癌栓者;(3)TACE或索拉非尼治疗后疾病进展者。对伴有肝硬化患者,TARE容易导致动一静脉、动一门脉分流形成,从而影响疗效。当总胆红素>34 umol/L时,放射性肝病的风险明显增加。TARE易导致肺穿孔及放射性肠炎,因此TARE的应用仍需进一步临床证实[30]。 4.分子靶向治疗:索拉非尼主要用于治疗肝功能良好(Child-PughA或B级)伴有大血管侵犯或肝外转移患者。回顾性研究发现索拉非尼与TACE联合治疗晚期患者效果优于索拉非尼单药治疗,但缺乏RCT研究结果。此外,索拉非尼应用于早期患者外科手术或局部消融术后的辅助治疗或中期患者联合TACE等仍需大量临床研究。 5.放射治疗:放射治疗易导致放射性肝病,加重肝功能损害,特别对伴有肝硬化患者耐受性差,限制了其在HCC巾的应用。 6.生物免疫治疗:HCC是炎症相关癌症,研究证实免疫缓解与肿瘤和患者结局相关。生物治疗有助于提高抗肿瘤疗效,增强免疫力。基于免疫治疗的I/Ⅱ期临床试验研究发现,DC细胞对于进展期肝癌治疗安全、有效。回顾性研究发现肝癌大部分负荷去除后再联合DC-CIK生物治疗,能延缓肿瘤复发,使患者获益。 7.中医中药辨证:中医巾药诸多药物和治疗方式,有利于重建患者免疫力及改善生活质量,有利于减轻放、化疗的毒副作用,延缓肿瘤进展。 8.抗病毒治疗:根据最新的《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》,HBV/HCV相关性HCC患者进行抗病毒治疗可减少HCC的复发率及病死率,减少HBV/HCV再激活,控制疾病进展,改善肝功能,减少终末期肝病事件的发生。 9.其他治疗:对症支持治疗主要包括镇痛、护肝、利胆、改善营养状况、纠正贫血、低蛋白血症、控制腹腔积液、防治消化道出血等(图2)。 (二)特殊问题处理 1.门脉癌栓的治疗:根据癌栓累及的门脉范围将PVTT分为3型,即累及主干(I型),一级分支(Ⅱ型),二级及以上分支者(Ⅲ型)。I型预后最差,Ⅲ型预后最佳。对局限癌栓(Ⅱ、Ⅲ型)通过TACE、外科切除、消融、粒子植入等取得一定疗效。若癌栓已达门静脉主干(I型)易导致严重并发症,此时应首先缓解门静脉高压如门静脉支架,随后进行门脉癌栓治疗。对门脉主干癌栓可通过外科手术联合TAI、TACE联合局部消融或粒子植入的综合治疗。然而,肝癌伴门静脉癌栓,尤其是主干癌栓,治疗后极易复发,大部分病例的治疗效果和长期生存仍不满意。 2.肝外转移的治疗:伴有肝外转移的晚期患者,分子靶向治疗(索拉非尼)虽然具有一定疗效,但仅仅延长3个月生存期。此外,该期患者常常死于肝内病灶进展而非肝外转移。因此,仍然主张采用肝内病灶治疗联合肝外转移灶局部治疗的多学科综合治疗。对Ⅳ期肝癌应该还可以继续细分,以区分有限转移和转移肿瘤负荷较重的患者。例如对Ⅳa期,应该区分转移淋巴结≤5个的患者,我们定义为Ⅳa-l,>5个则定义为Ⅳa-2。对5个及以下器官转移的患者,我们可以分为Ⅳb-l;对5个以上器官转移的患者,分为Ⅳb-2。对于Ⅳa-l及Ⅳb-l患者可以通过消融或粒子植入消灭有限的转移灶,从而获得较长的生存。 3.肝癌复发的治疗:肝癌复发多由多中心起源以及肝内转移所致。由于我国肝癌患者大部分有肝炎肝硬化背景,切除后肝炎及肝硬化仍然存在,且肝癌具有异时多中心起源的特性,加之可能存在目前常规影像学难以发现的极微小病灶,肝癌在切除后2年内复发率极高,5年内更高达80%。研究发现肝癌术后联合TACE治疗可降低复发率,而其生存率差异无统计学意义。对肝癌治疗后复发患者,若血供丰富,则采用TACE联合RFA治疗;若血供不丰富,单纯热消融治疗也可取得很好的效果。对于TACE和消融治疗后的残余的微小癌灶和循环系统巾的癌细胞,采用CIK等生物免疫治疗、中医药治疗、抗病毒治疗等可以起到一定作用。 4.特殊部位肝癌的治疗:特殊部位肝癌包括肝尾叶病灶;靠近胆囊和胃肠道病灶;肝左叶靠近心脏病灶;第一、二肝门处病灶;膈顶某些部位病灶;大血管旁病灶。这些病灶通过TACE联合选择性的消融手段实现完全或大部分灭活肿瘤。若肿瘤紧贴胆囊、胃肠、膈肌或突出于肝包膜可以通过制造人工胸水治疗膈顶肿瘤,或人工腹水治疗胃肠和胆囊旁肿瘤,可考虑采用PEI、粒子植入、HIFU、IRE或者腹腔镜下RFA的治疗,或经过正常肝组织进针消融,避免直接穿刺肿瘤进行治疗。
【导读】为探讨国外是否进行过保胆取石手术,郭绍红(南京医科大学附属明基医院肝胆胰外科)对国外保胆取石手术的历史和现状进行了文献总结,结果显示在治疗胆囊结石的临床实践中,西方外科医师340年来,始终在研究取出结石保留胆囊的方法,出现了很多方法,取得一定的效果,但也始终存在一些问题,仍然需要进一步深入研究。该文发表在《中国微创外科杂志》2017年8月第17卷第8期,P673页上,我仅做了部分校对,但基本保持原貌。希望这一篇详实的论文能有助于同道和我的患友能理解:努力保住一个“有功能”的胆囊,是有意义的,但术后遗留的问题也是存在的,科学态度是必须的。 中国人的内镜微创保胆治疗如火如荼,但反对之声仍然不绝于耳,估计国内拒绝这种方法的外科医师依然超过接受这种手术的医师。西医来源于西方,反对之声的理由之一就是“西方国家没有保胆取石术”。但事实是否真的如此呢?另一个需要回答的问题是“为什么目前国外的医师不做微创保胆取石术?” 作者对Pubmed、ScienceOnline、ScienceDirect、SpringerLink、Wiley-Blackwell等几个重要的英文医学文献数据库进行了检索。检索词:cholecystotomy,laparoscopic cholecystotomy,cholecystolithotomy,laparoscopic cholecystolithotomy,cholecystostomy,Gallbladder conservation therapy,leaving the gallbladder in situ,gallbladder conservation,preservation of the gallbladder。对检索出的文献进行分析,并对保胆取石治疗的发展史进行初步探讨。本文并不重点讨论对于危重及高龄胆囊炎患者进行的各种迫不得已的胆囊造口手术。绝大多数导致胆囊疾病的是胆石而不是胆囊本身【加注:大多数情况下,胆囊是肝病的“背锅侠”,肝胆相照的实质时胆囊受罪!】,只要结果是取出了结石或是溶解结石,而没有切除胆囊的治疗方法,都应属于保胆取石手术/治疗的范畴。以此为基础进行讨论。 1.20世纪70年代以前的保胆取石术 1676年Joenisius做了第1例有记载的经腹壁胆瘘窦道取出胆囊结石[1]。1867年7月15日JohnS.Bobbs(美国)应用氯仿麻醉为一位30岁女性患者行急性胆囊炎胆囊造口术,缝合胆囊在切口的下方,挽救了这位濒临死亡的患者,这一里程碑式的手术使他获得了1905年美国医学会杰出贡献奖[2]。 1878年4月18日Sims(美国)[3]做了第1例择期开腹胆囊造口取石术(cholecysto- lithotomy,CLT):43岁,女,石炭酸消毒,2名助手,乙醚麻醉,用时27min,做了一个长3英寸的正中切口,切开胆囊,取出60枚结石,取出结石后将胆囊缝合在腹壁切口的上端。1882年7月15日Langenbuch(德国,27岁)[4]成功完成世界上第1例开腹胆囊切除术(OC):患者43岁,男性,胆绞痛16年。限于当时的诊断、手术技术设备的限制,当时切胆手术的死亡率高达50%【加注:可见,胆囊造口取石术早于胆囊切除术4年,但Sims的术式非常近似于我国某些小切口保胆取石术,只是名称不同而已。因而,在牢记日Langenbuch是胆囊切除术的祖师爷时,也可以把Sims当做保胆取石的祖师爷,哈哈】。1885年有人在BMJ上写文章评说切胆与保胆各自的优缺点,认为切除胆囊是一场灾难,保胆不是复发的原因。Tait[5]行CLT15例,随访7年死亡仅1例,认为即使复发再次手术也非常简单。 1886年JustusOhage完成美国第1例OC,至1897年有100例报道,死亡率达20%。之后的30年,每次外科学术会议都在争论是胆囊切除还是胆囊造口取石术。1880~1910年CLT与OC的数量基本持平。然而1911年Mayo[6]发表了一篇里程碑式的文章,“Innocentgallstones:amyth(胆石无罪:是个神话)”,这篇文章促使外科医师更多地采用OC治疗有症状和无症状的胆囊结石,OC成为治疗胆囊结石的“金标准”。当时的OC,很多都是家庭医师在实施,出血与胆管损伤很多,让人感到OC是既不简单也不安全的手术,因此,当时仍有不少医师在开展CLT。但20世纪60~70年代CLT术后长期随访结石的复发率高达83%[7],随着各种技术的发展,OC安全性逐渐提高,使OC逐渐成为有症状胆囊结石的主要治疗方法。 2.20世纪80年代以后的保胆取石术 虽然20世纪80年代OC胆管的损伤率已经下降到0.1%~0.2%,但是随着OC手术的积累和随访时间的延长,人们逐渐发现OC仍有较高的并发症率和死亡率,而且不少患者术后几个月甚至几年后仍有症状,胆囊切除还可能与结肠癌发生有关。为避免切除胆囊,保留胆囊功能,也为了避免切胆手术严重的并发症,西方医学家创立了多种新的保留胆囊的治疗方法。新的治疗方法包括:?非侵入性的溶石、碎石疗法和?侵入式的经皮胆囊造口、经皮经肝胆囊造口取石术、穿刺胆囊灌注溶石药物溶石术、小切口胆囊造口取石术以及2种方法的结合(联合应用)。 2.1溶石、碎石 1972年Danziger等[8]和Thistle等[9]发明口服鹅去氧胆酸溶石的方法,对高选择患者有效率可达40%。高选择患者使用熊去氧胆酸溶石2年,完全溶解占30%,部分溶解占30%[10]。但口服药物溶石后结石的复发率可高达61%[11,12]。口服鹅去氧胆酸溶石因对结石的大小、数目、成分有严格的限制,且疗程时间很长、胆囊管结石嵌顿、药物副作用、价格贵等问题而逐渐被放弃[13]。碎石主要是体外冲击波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL),借鉴ESWL在泌尿外科取得的良好效果,1986年出现ESWL治疗胆石。约20%的人适合这种疗法,有效率22%(全部病人的4.4%),5年复发率10%。这种方法的问题是结石碎屑梗阻及排出困难的问题[14],ESWL术后3年复发率为11%[15]。结合溶石和碎石各自的优点,出现ESWL碎石联合口服药物溶石的治疗方法,这种综合治疗对于胆囊有功能,胆囊内单发胆固醇结石的患者,治疗2年结石完全消失的可能性可达90%[16]。因口服药物溶石速度缓慢,1985年出现了经皮穿刺胆囊注射甲基叔丁醚(MTBE)快速溶解胆囊结石的治疗方法[17]。经皮经肝穿刺胆囊注入MTBE,95%(72/75)结石被成功溶解,溶石平均需要12.5h[18]。MTBE灌注溶石速度很快,但对胆囊及全身均有毒性作用,因残余的碎屑很多,导致复发率很高。这些问题导致这种治疗方法极少被推广或持续使用。虽然后来出现ESWL联合灌注MTBE溶石的治疗方法,但终因成功率低、并发症多及复发率高等问题逐渐被放弃。 2.2经皮胆囊造口取术(percutaneous cholecystolithotomy,PCCL)及经皮经肝胆囊造口取石术(percutaneous hepatic cholecystolithotomy,PCHCL) 1988~1997年先后出现侵入式的PCCL和PCHCL,这些方法的一个共同特点是,它们都不是一次性闭合胆囊穿刺口或切口,而是放置气囊尿管,术后数天以后拔除。英国Kellett等[19]1988年首次报道8例PCCL。8例是有症状的胆囊结石,口服胆囊造影胆囊有功能,采用经皮肾镜、全麻、在X线胆囊造影与超声波引导下,肋缘下做1cm切口,穿刺腹膜腔(不经过肝脏),穿刺胆囊。一期取出或击碎后取出胆囊结石,胆囊内留置Foley导尿管7~10d后拔出。7例成功取出结石,随访3个月,无结石残留无并发症。Chiverton等[20]1990年报道相同手术60例。Donald等[21]报道PCCL88例,78例取净胆囊结石,53例平均随访8个月(加注:随访时间太短!),68%的患者无症状,5例结石复发(复发的主要原因是残留有不易发现的结石碎屑)。 1994年McDermott等[22]报道32例有症状胆囊结石行PCCL,23例随访1年以上,16%的患者症状复发,16%胆囊有结石碎片,22%结石复发,9例胆囊功能正常。他们认为PCCL可以有效治疗高危患者的胆结石症状,可以保留胆囊功能,但问题是结石复发。Donald等[23]1994年利用介入技术清除胆囊结石,前瞻性研究100例有症状胆结石行PCCL。患者胆囊壁薄,禁食时胆囊容量>15ml。术后3、6、12个月进行临床及超声随访,以后每年随访一次,平均随访26个月(3~50个月),结石复发率为31%,6、12、24、36和48个月复发率分别为7%、19%、28%、35%和44%(加注:48个月复发率44%)。复发的31例中,17例没有临床症状,7例有胆绞痛,2例腹痛,3例有不典型的上腹部症状,2例有继发于胆总管结石的黄疸。没有复发的患者中,13例仍然有症状,6例有腹痛,7例有非特异性上消化道症状,8例行胆囊切除术。结石的复发率与性别及胆囊内结石数目没有相关性。术后辅助使用化学溶石治疗的56例中,结石的复发率显著减少。结论认为:复发是少数且通常是没有症状的。即便有较高的复发率,作者仍然认为经PCCL对于选择性的患者是可选择的。 Pereira等[24]1995年报道对要求保留有功能胆囊的24例实施PCCL,术后随访36个月结石复发率为53.4%,结石+胆泥的复发率为63.4%。2000年日本Maetani等[25]报道72例急性胆囊炎PCCL的长期随访,造口后放置气囊导管,窦道形成后用纤维胆道镜取石,或液电碎石后胆道镜取石,术中活检发现2例胆囊癌,术后平均随访54个月(1~120个月),结石复发率14.7%,大部分是没有症状的,随访12、42、60个月分别发现1例胆囊癌。结论认为即使结石被取出,仍有发生胆囊癌的可能,PCCL对手术风险很大的患者是有益的。 2013年Sanjay等[26]报道一项高危患者(ASAⅢ、Ⅳ级占82%)经皮胆囊造口取石的多中心临床研究结果:2000~2010年回顾性研究,患者53例。超声定位18%或CT定位71.6%,经肝穿刺胆囊28.4%或经腹穿刺胆囊13%。胆漏5例、出血1例、十二指肠漏1例,22%的患者因胆囊炎复发而再次住院,术后1年以上患者的死亡率37.7%。Anderson等[27]2013年报道急性胆囊炎经皮胆囊造口取石与胆囊切除的临床效果比较,对1998~2010年病例回顾性研究,结石性胆囊炎248229例,无石性胆囊炎58518例,接受胆囊造口的患者年龄较大,合并症较多,手术并发症率较接受胆囊切除低,但胆囊造口术死亡率较高、住院时间较长、总费用较高。 2.3小切口胆囊造口取石术 1987年Gibney等[28]报道超声引导下小切口胆囊造口取石术,需要全麻,36例老年高危患者,置入F24胆囊造瘘管,7~10d后在X线下取石。35例胆囊胆囊结石被取净,6例胆囊管结石被取净,5例胆管结石被取净,但是Cheslyn-Curtis评论这种手术方法与只需要局部麻醉的PCCL比较并无明显优越性[29]。1990年英国Majeed等[30]采用腹壁切2.5cm切口,直视下插入胆囊一个自制的带鞘的腹腔-胆囊镜,用标准的泌尿科器械观察取出胆囊结石或超声/液电粉碎后取出胆囊结石。同年Hamilton等[31]报道24例体质很差的老年人局部麻醉下小切口胆囊造口取石术,无手术并发症,仅1例结石复发,1例死于恶性肿瘤,剩余22例恢复良好无症状。1991年Leahy等[32]对26例老年危重患者行小切口胆囊造口取石术,局部麻醉,3cm小切口,胆囊造口,内镜及插管造影证实取净结石,7d后再次造影证实结石取净后拔管。结果24例结石被取净,发现4例胆总管结石经乳头切开取石,随访36周,无结石复发。 3.LC出现后腹腔镜保胆取石、取息肉术 1985年9月12日,Muhe(西德)做了第1例腹腔镜胆囊切除(laparoscopic cholecystectomy,LC),1987年PhilipMouret(法国)报道LC。LC因创伤微小,恢复快,适应证广泛,被迅速推向全世界。目前,每年美国有60万例LC。LC胆管损伤的发生率相比OC有显著增加,2009~2010年统计LC胆管损伤发生率为0.3%~1.3%。胆囊切除术后据说还有很多远期并发症,如十二指肠胃返流、胃食管返流、食管炎、腹泻,胃肠道传输时间缩短、胆总管扩张、Odds括约肌功能障碍导致的LC术后综合征等,由于缺乏数据,而且缺乏诊断标准,远期并发症有待循证医学证据。Walsh等[33]建议对不适合做LC的老年人和不希望切除胆囊的年轻人需要有一个替代方法。 3.1腹腔镜保胆取石一期闭合胆囊切口 世界上最早报道腹腔镜下胆囊切开取石(取息肉)(laparoscopic cholecystotomy,LCT)并一期闭合胆囊切口的是德国医师EFrimberger。他工作于Department of MedicineⅡ,Klinikumrechtsder Isar,Technical University of Munich。1979年他研制了手术腹腔镜(德文)[34],于1984、1987年介绍了LCT[35,36],1989年用自己研制出全套的腹腔镜胆囊造口器械行LCT[37],1992报道LCT34例(33例为有症状的胆囊结石,1例为胆囊息肉,胆囊都有功能),具体手术方法是:全麻,平卧,气腹,3孔(肚脐、右上腹、右下腹),用专用带关节电视腹腔镜、纤维胆道镜网篮取石,电凝钳取息肉,放置气囊导尿管(5例)或钛夹夹闭切口+生物胶水粘合切口(29例),放置腹腔引流管1根1~2d。术后第2天开始口服熊去氧胆酸,10mg·kg-1·d-1,持续4周。禁忌证:胆囊萎缩、胆囊无功能、急性炎症、胆囊壁增厚、胆管疾病及有腹部手术史。结果:1例因粘连中转LC。最初5例,放置气囊尿管,以后29例均用钛夹夹闭胆囊切口,再用生物胶粘合。放置气囊尿管的患者中1例导管脱落,1例胆囊出现出血,均改LC。随访1~28个月,1例复发,1例残石[38]。动物实验表明用钛夹夹闭胆囊切口,然后用生物胶粘合,可以替代胆囊放置气囊导尿管引流。 1999年Frimerger[39]报道66例腹腔镜胆囊造口术,65例成功,1例因术后胆漏而行LC。术中胆道镜证实取净胆囊结石,术后超声证实胆囊内无结石(100%),50例随访1~5年,10例复发(色素结石无复发),他认为这种方法的特点是手术取石后直接闭合胆囊切口,适合胆囊功能良好的胆囊结石患者,与其他各种微创保胆取石手术不同的是,它是一次性治疗,避免术后放置气囊导管引流胆囊,不会导致LC术后出现的胆道功能紊乱及严重的胆管损伤。内镜直视操作可以避免超声、X线引导的“半内镜”法,因无法直视造成的副损伤,避免放置气囊导尿管。LCT适应证:有症状的胆囊结石、胆囊息肉、要求保留胆囊;禁忌证:胆囊无功能(胆囊收缩不足30%),胆囊壁增厚明显、胆囊管梗阻,既往有腹部手术史,不能耐受全麻;最佳适应证为:怀孕、快速减肥导致的胆囊结石、老年人色素结石(CT检查可以判断胆石成分)。缺点:胆囊结石复发[39]。LCT术后随访1~5年(平均3.6年),胆固醇结石复发率为20%(10/50)。Frimerger团队对术后复发的问题进行了研究[40],他们在术中抽出胆囊胆汁,分析胆囊胆汁的成分,观察胆汁中胆固醇结晶出现的时间,结果显示术后结石的复发与胆汁的总胆汁酸,各种胆汁酸盐、胆固醇、卵磷脂、黏蛋白、蛋白质、总脂质浓度无关,与胆固醇饱和指数无关,复发的10例均是胆囊胆固醇结石,且胆汁内都在抽出后1~2d内(平均1.5d)出现胆固醇结晶,13例胆色素结石无论是否在2d内出现胆固醇结晶均无结石复发,2d内(含2d)出现胆固醇结晶的28例中,胆结石年复发率为12%~15%,22例结晶出现时间>2d,均无结石复发。他们认为胆汁胆固醇结晶的快速出现是结石复发的主要因素。术中穿刺抽出的胆囊胆汁如果胆固醇结晶在2d内出现,且胆囊结石是胆固醇结石,这样的患者适合术后口服胆汁酸预防和治疗。术前穿刺抽吸胆囊胆汁,观察胆固醇结晶出现的时间,对于是否选择保胆手术有意义。 1997年Ure等[41]报道1例小儿LCT,随访4年无复发。2001年Ure等[42]报道9例小儿5孔LCT(1993~1999年),平均9岁,使用胆道镜取石,可吸收线缝合胆囊切口,随访20个月,结石无复发,胆囊收缩功能正常。但是同年爱尔兰DeCaluwé等[43]报道10例LCT(1974~1999年),2~23岁,随访5年,30%的患者右上腹疼痛复发,30%的患者胆囊结石复发(术后7~12个月),1例术后8.5月行胆囊切除术。建议有症状的胆囊结石做胆囊切除手术。 2009年西班牙Roques等[44]报道2003~2009年16例小儿LCT,术中确认取净结石,随访10年,1例术后几个月改做LC(复发还是残留结石原因不明);1例术后腹部疼痛没有改善,但化验指标正常;2例仅随访5、7年,无症状复发。剩余的11例随访6年均无症状,实验室和影像学检查均无异常。他们认为LCT安全、简便且复发率低,适合胆囊内仅有1~2枚结石、2年内结石无增大、胆囊正常、无明确病因、无合并症、胆管正常的小儿胆石病患者。2014年Castano等[45]报道LCT后胆囊功能的改变。随访24年(1989~2013年)10例小儿LCT术后胆囊功能变化,仅1例结石复发并有胆绞痛,其余均无结石复发且无症状,胆囊功能都非常好,全部患者胆囊收缩功能都>30%,术后空腹胆囊平均容积为18.37ml,脂肪餐后为7.16ml,平均收缩率为57.63%。他们认为小儿取石术后结石的复发率仅为10%,胆囊收缩功能很好,收缩率>30%,对于选择适当的患者,LCT治疗小儿胆囊结石是一个良好选择。 3.2腹腔镜保胆取石,放置胆囊引流管 Perissat等[46]1989年报道17例腹腔镜保胆取石术,在腹腔镜监视下,切开胆囊,硬性胆囊镜观察胆囊,超声碎石器粉碎胆囊结石,冲洗吸引胆囊,最后放置胆囊引流管,引流7d。1992年新加坡Ooi等[47]报道腹腔镜保胆取石术,方法是在腹腔镜监视下经皮经肝穿刺胆囊,扩张窦道,置入经皮肾镜,超声碎石,取出结石,留置气囊尿管,4例术后很顺利,后来发现这种方法结石残渣、残石率、复发率均很高,已经被淘汰。Orr[48]报道2例保胆取石术20~30年后发现胆囊癌,认为无论是碎石还是经皮或经腹腔镜保胆取石术都应该放弃,除非患者病情非常严重、全身情况很差、胆囊切除术非常危险。 3.3单孔腹腔镜保胆取石一期闭合胆囊切口 1991年德国Mentges等[49]对Frimberger的两孔腹腔镜保胆取石的方法进行改良,创立了单孔腹腔镜保胆取石术。自制全套的单孔腹腔镜保胆取石设备,主要设备和技术:一个带主通道和4个辅助通道的胆囊镜,主通道置入10mm或3mm硬性内镜,4个辅助通道置入4个微型橡胶头抓钳,用于钳夹胆囊底部的4个角,拉紧胆囊后,通过主通道送入穿刺器,穿刺胆囊,抽吸胆汁冲洗胆囊后,用气囊或抓钳扩张穿刺孔,3mm内镜监视下取出胆囊结石,或用碎石设备粉碎结石后取出,最后用钛夹夹闭穿刺孔。用猪胆囊做100例离体模拟实验后,做12头猪的动物实验,采用全麻,CO2气腹,上腹部做一个1.5cm切口,按上述方法手术,全部成功,无胆漏,动物恢复顺利,2~3周后剖腹探查胆囊情况,无胆漏,无腹膜炎,钛夹被纤维包裹或被薄的胆囊黏膜覆盖。Mentges等认为这种方法可以以局部麻醉的方式应用于人体的胆囊结石治疗,这可能是最早的单孔腹腔镜手术的文献。 4.总结 综上所述,“西方国家没有保胆取石术”的说法并不是事实。事实是取出胆石保留胆囊的方法出现在胆囊切除术出现之前,当胆囊切除术出现后,保留胆囊也一直是西方外科医师的梦想和采用各种方法进行尝试的课题。学术界从19世纪90年代开始到现在,对切除胆囊与保留胆囊优缺点的争论就一直没有停止。胆囊切除术出现前,取出结石保留胆囊是被迫的,当胆囊切除术出现后,保留胆囊是主动的。20世纪20年代以前,保留胆囊的主要缘由更多的是考虑胆囊切除的手术风险。随着手术技术的成熟、安全性的提高以及LC的出现,保留胆囊更多考虑的是保留胆囊的生理功能。中国的西医是新中国成立前后才从西方传入的,这个时期西方治疗胆囊结石的方法已经经历了开腹胆囊造口的阶段,20世纪40~60年代开腹胆囊切除已经成为主流,20世纪70年后半段国内出现口服药物溶石的临床研究,但并未推广应用。 1991年后我国胆道外科很快衔接上了LC时代,这样的历史发展过程会使国内的医生误认为“西方国家都不采用保胆取石”。为什么目前国外的医师不做微创保胆取石术?答案或许是这样的:近10年国外报道的保胆取石术很少,腹腔镜保胆取石术就更少了。原因可能与LC出现前大量的开腹胆囊造口取石、口服药物溶石、ESWL以及经皮胆囊造口取石研究不太令人满意的结果所致。大量研究显示:①保胆取石有胆囊结石复发的可能。口服药物溶石和ESWL碎石+溶石治疗都只有少量适应证,且5年复发率高达50%。②各种经皮或经皮经肝胆囊造口取石术,术后均需要留置引流管1周以上,让患者和医师难以接受。手术操作复杂,并发症并不比LC少。③腹腔镜或小切口保胆取石术,虽然可以一次取净胆囊结石,也能一次闭合胆囊切口,但术后也需要长时间溶石治疗以预防结石的复发,即便如此,术后长期随访的复发率也很高。一项对36年23篇文献2053例开腹胆囊造口取石术的文献综述总结显示,随访1~19年,平均胆石复发率为35%(0~80%)[19]。④担心胆囊癌的发生。加之LC出现后,近期效果极其突出,创伤小、恢复快、简单经济、治疗彻底、无复发的优点,成为他们较少开展微创保胆取石手术的主要原因。 目前,保胆与切胆的争论仍然存在,支持切胆的观点认为,溶石治疗停止5年后结石的复发率可达50%,老年人远期胆囊癌的发生率高达0.3%~2%[50],碎石、灌注溶石、经皮经肝胆囊造口取石术后都有胆石复发的问题。一些复发可能是结石的残留、结石的碎片,一些是新的结石形成。结石的碎屑、颗粒、粘在或埋入黏膜内难以发现和清除,这些会成为结石复发的巢穴[51]。手术可以有效治愈症状消除复发。反对切胆的人认为:LC的胆管损伤率比开放手术显著增加,胆囊切除术后约40%的患者仍有症状[52]。有些研究初步认为:胆囊切除后失去了胆囊储存胆汁的功能,胆汁的代谢与动力学发生改变,胆汁流入十二指肠由与进食相关的间断性变成了持续性,胆汁的成分也发生了改变,胆汁返流性胃炎可高达50%[53,54];胆囊切除术后胃食管返流也显著增加[55]。术后胆盐池减小50%,会导致亚临床的脂肪吸收不良及术后腹泻[56];胆汁酸循环增加,在细菌的作用下,次级胆汁酸生成增加,与术后右半结肠癌的发生有关[57,58]。胃切除、迷走神经切断术、幽门成形术后容易出现胆汁返流性食管炎,还有迷走神经切断术后腹泻的患者更应考虑保留胆囊[59]。经皮胆囊造口取石术后,虽然有较高的结石复发率,但复发的结石大多是没有症状的[60]。 如果保留胆囊,这些与胆囊被切除有关的并发症就会避免。保胆手术唯一的并发症就是结石的复发和极其少见的被保留胆囊癌变的风险,这些方面需要做大量的研究工作。在这些问题还没有有效解决的今天,无论是切除胆囊还是保留胆囊都应评估好个体化的优缺点,给患者选择的权利。在有效预防结石形成的方法还很有限的今天,找到不容易复发的和不容易形成胆囊癌的病例就更为重要[61],也应找到胆囊切除术后容易出现并发症严重的病例。目前看来各种手术或非手术造成患者合并有返流性胃炎和(或)食管炎、胃肠道功能紊乱经常腹泻的患者保胆手术更为有利;家族性胆囊结石病、家族性胆囊癌或其他消化系统肿瘤患者,切除胆囊可能更为安全。多发胆固醇结石、胆囊胆固醇息肉患者保胆取石术后预防复发应该是一个长期任务。预防复发 的要点至少应该是:降低胆汁胆固醇的含量、增加胆汁中胆汁酸的含量、控制。
胆囊息肉是形态学名称,泛指向胆囊腔内突出或隆起的病变,可以是球形或半球形,有蒂或无蒂,多为良性。 病理可分为:1,肿瘤性息肉,包括腺瘤和腺癌,其他少见的还有血管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、神经纤维瘤等;2,非肿瘤性息肉,如胆固醇息肉、炎性息肉等,尚有很少见的如腺瘤样增生、黄色肉芽肿、异位胃粘膜或胰腺组织等。 临床表现:多数病人平素无特殊症状,少数病人有类似于胆囊炎的症状,可有右下腹压痛、恶心呕吐、食欲减退;极少数病人可引起阻塞性黄疸、无结石性胆囊炎、胆道出血、胰腺炎等。体检可有右上腹痛。最常用丶最经济而且确诊率较高方式是腹部B超。B超或胆囊造影可以了解胆囊收缩功能。由于胆囊息肉体积较小,常规的CT及核磁共振检查中容易被遗漏。临床高度怀疑恶性息肉病变,可以做Pet-CT检查确诊。 治疗:应注意本病危险因素: 1、直径1cm以上,尤其>1.5cm 2、单个病变 3、年龄超过50岁 4、息肉逐渐增大, 增多,而且明显 5、合并胆囊结石 6、腺瘤样息肉 7、基底部宽大 8、胆囊壁增厚(>5mm)。 有以上因素者,提示有可能会发生癌变或可能为早期胆囊癌,应尽早手术治疗。 若无以上情况,不用急于手术治疗,应每3~6个月复查肝胆B超,进行定期追踪检查。若复查中有以下情况应高度重视:如短时间息肉增多、息肉直径增大(大于2~3mm)、胆囊壁增厚(大于5mm),可以考虑腹腔镜下胆囊切除术。腹腔镜胆囊切除术尤其微型腹腔镜或单孔腹腔镜手术是一种成熟的技术,其对于胆囊良性疾病治疗具有创伤更小、恢复更快、术后并发症少、住院时间短优势,被认为是治疗胆囊良性疾病的金标准。我院是大陆开展腹腔镜手术最早的医院,对胆囊良性疾病的治疗,有自已独特的技术。自大陆第一台腹腔镜下胆囊切除术在我院开展以来,我们医院已有过16000多例的腹腔镜胆囊手术经验。 保留胆囊,单纯息肉切除术----保胆手术 隨着社会科技和微创技术不断发展丶提高,人们对胆囊保留要求日益强烈,近几年我们医院也开展了胆囊息肉的保胆手术。从这几年临床经验上看有几点个人看法:1) 胆囊收缩功能比较好,璧无增厚。2) 息肉数量不太多,不超过6个,这样息肉再复发机会会少些。3) 较大丶生长快, 高度怀疑恶性息肉不宜行这种手术,因为会直接影响手术疗效,如果术中病理证实为癌,还要做区域淋巴清扫等根治性手术。4) 基底较宽和腺瘤样息肉病人,基底胆囊壁处理要彻底,部分病人甚至要切除息肉在内一小块胆囊壁组织,然后缝合创面和做必要生物处理,这样才能提高病人疗效。因此腹腔镜外科医生的操作技术要求非常娴熟,尤其镜下缝合技术,双镜(腹腔镜丶胆道镜或肾镜) 技术要很熟练,才能顺利完成手术。5) 病人年纪轻,对保留胆囊有明确要求。年纪大(50岁以上) 病人不主张行息肉保胆手术。6) 胆囊息肉保胆手术的开展,有息肉的病人可考虑早-些接受手术,服用药物等非手术治疗是无效的。7) 保胆手术后病人的胆囊收缩功能很定会受到不同程度影响,以后才能逐步恢复,但很难恢复到平常正常水平 。所以病人术后除注意饮食调节,还要定期做腹部B超随访检査。8) 胆囊息肉合併结石,多数糸胆固醇样息肉,手术时对病人的胆囊粘膜观察很重要,炎症要轻,结构无明显改变。手术操作不能明显破坏胆囊粘膜,病人疗效才能有保证。总之我们不能违背循证医学的原则。