张闻多医生的科普号

血脂异常通常是指血中总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)、甘油三酯(triglyceride，TG)超过正常或高密度脂蛋白胆同醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-c)低下。血脂异常是心肌梗死、脑卒中等动脉粥样硬化性疾病重要可干预的独立危险因素之一。降低LDL－C水平，可显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)发病及死亡危险一．分类：从临床实用角度出发，血脂异常可进行简易的临床分类，即根据国人的总胆固醇（total cholesterol,TC）、TG、HDL胆固醇（HDL-c）水平而诊断，具体分为四类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症、低高密度脂蛋白血症。二．诊断标准：血脂理想水平（TC无建议，LDL-c<100 mg/dl或2.6 mmol/L，非HDL-c<130 mg/dl或3.4 mmol/L;）血脂合适水平（TC<200mg/dl或5.2 mmol/L；LDL-c<130 mg/dl或3.4 mmol/L;非HDL-c<160 mg/dl或4.1 mmol/L；TG<150mg/dl或1.7mmol/L）；血脂边缘增高（TC≥200mg/dl或5.2 mmol/L且≤240mg/dl或6.2 mmol/L；LDL-c≥130 mg/dl或3.4 mmol/L且≤160 mg/dl或4.1 mmol/L;非HDL-c≥160 mg/dl或4.1 mmol/L且≤<190 mg/dl或4.9 mmol/L；TG≥150mg/dl或1.7mmol/L且≤200 mg/dl或2.3 mmol/L）。血脂升高（TC≥240mg/dl或6.2 mmol/L；LDL-c≥<160 mg/dl或4.1 mmol/L;非HDL-c≥190 mg/dl或4.9 mmol/L；TG≥200 mg/dl或2.3 mmol/L）低高密度脂蛋白血症：HDL-c减低（HDL-c＜40mg/dl或＜1.04mmol/L成人血清总胆固醇＞7.8 mmol/L，16岁以下儿童总胆固醇＞6.7 mmol/L或成人LDL-c＞4.4 mmol/L，应考虑遗传性高胆固醇血症，考虑转诊至上级医院诊治。三．危险分层：依据ASCVD发病危险采取不同强度干预措施是血脂异常防治的核心策略。总体心血管危险评估是血脂异常治疗决策的基础；总体心血管危险评估应按推荐的流程进行；对年龄低于55岁人群应关注心血管病余生危险。ASCVD分层方法为Omnibus_Risk_Estimator（手机APP下载即可操作）。四．血脂检查的重点对象(1)有ASCVD病史者；(2)存在多项ASCVD危险因素(如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟)的人群；(3)有早发性心血管病家族史者(指男性一级直系亲属在55岁前或女性一级直系亲属在65岁前患缺血性心血管病)，或有家族性高脂血症患者；(4)皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者。(2)建议20～40岁成年人至少每5年测量1次血脂(包括TC、LDL－C、HDL－C和TG)；建议40岁以上男性和绝经期后女性每年检测血脂；ASCVD患者及其高危人群，应每3～6个月测定1次血脂。五．相关检查：主要是既往病史的详细询问和危险因素的调查，在需要降脂药物治疗的患者应进行检查了解患者的血常规、肝、肾功能、血糖、尿常规，颈动脉超声多普勒的相关情况。六．治疗1血脂异常明显受饮食及生活方式的影响，饮食治疗和生活方式改善是治疗血脂异常的基础措施。无论是否进行药物调脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式.2高胆固醇血症：（1)不同危险人群的LDL－C和(或)非－HDL－C目标值：低/中危：LDL-c<130 mg/dl或3.4 mmol/L;非HDL-c<160 mg/dl或4.1 mmol/L；高危：LDL-c<100 mg/dl或2.6mmol/L;非HDL-c<130 mg/dl或3.4mmol/L；极高危：LDL-c<70mg/dl或1.8mmol/L;非HDL-c<100 mg/dl或2.6 mmol/L。如果LDL－C基线值较高，若现有调脂药物标准治疗3个月后，难以使LDL－C降至基本目标值，则可考虑将LDL－C至少降低50%作为替代目标。临床上也有部分极高危患者LDL－C基线值已在基本目标值以内，这时可将其LDL－C从基线值降低30%左右作为替代目标。（2)治疗药物治疗药物包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他调等。其中他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石。他汀类：现有上市他汀类药物均可用于ASCVD的一级预防和二级预防，应结合指南并遵循个体化原则，根据每一个体具体情况（如血脂水平、ASCVD情况、并存的危险因素、预期心血管危险和潜在的不良反应危险以及经济水平等）选用合适的他汀及其剂量（表2）。药物常规剂量（mg/d）LDL-C降低（%）高强度（降低LDL-c≥50%）阿托伐他汀10～203940-80mg普伐他汀403420mg辛伐他汀20～4035～41N氟伐他汀40～8025～35N瑞舒伐他汀5～1039-45N匹伐他汀1-237%N血脂康1.2g30%N表2大多数他汀类药物的最好需要睡前服用，其中阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀等也可晨时服用。绝大多数人对他汀的耐受性良好，其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，常见肝功能异常：主要表现为转氨酶升高，发生率约0.5%～3.0%，呈剂量依赖性。血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)和(或)天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理转氨酶可恢复正常。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。他汀类药物相关肌肉不良反应包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。患者有肌肉不适和(或)无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，应减少他汀剂量或停药。他汀类药物的其他不良反应还包括头痛、失眠、抑郁及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。2)胆固醇吸收抑制剂：多与他汀类药物联合使用。每日服用10mg依折麦布可以使血浆LDL-c下降10%～20%。单独应用依折麦布最常见的反应为头痛、腹痛、腹泻、关节痛；极少数出现皮疹和血管性水肿(好发于手、足、唇、眼和内脏器官等黏膜部位,有时出现呼吸困难,严重者可危及生命)。如果与他汀类药物合用可能出现头痛、乏力、腹痛、便秘、腹泻、恶心、肌痛、肌酸激酶升高、转氨酶升高等，但极少能超过正常上限的3倍，大量临床研究表明依折麦布具有良好的耐受性和安全性,不良反应的程度与安慰剂类似。3)普罗布考：常用量每次0.5g，每日2次，早、晚餐时服用。本品最常见的不良反应为胃肠道不适，腹泻的发生率大约为10%，还有胀气、腹痛、恶心和呕吐。罕见的严重的不良反应有：心电图Q-T间期延长、室性心动过速、血小板减少等。有以下情况者禁用对普罗布考过敏者；新近心肌梗死者；心动过缓者；晕厥病史者Q-T间期延长者；血钾或血镁过低者。2.高甘油三酯血症：（1)当血清TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl)时，首先应用非药物干预措施，包括治疗性饮食、减轻体重、减少饮酒、戒烈性酒等。对于心血管疾病患者及其高危人群，经过2～3个月治疗性生活方式改善后若TG≥2.26mmol/L，应启动药物治疗。首选贝特类药物、烟酸或ω-3脂肪酸治疗。（2)治疗药物贝特类：常用的贝特类药物有：非诺贝特片0.1 g/次，3次/d；微粒化非诺贝特0.2 g/次，l次/d；吉非贝齐0.6 g/次，2次/d；苯扎贝特0.2 g/次，3次/d。贝特类最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、腹泻和腹胀等，另外还有皮肤瘙痒、荨麻疹、皮疹、脱发、头痛、失眠和性欲减退等，多出现在服药初期，坚持服药之后会逐渐缓解，一般不需停药，个别症状明显者应减少剂量或停药。血清肌酸激酶和ALT水平升高的发生率均<1%。服用贝特类药物会使胆固醇排入胆汁的量增多，与促进胆结石形成有关，故已有胆结石或胆囊炎等胆道疾病的患者应避免用药。个别患者服药后白细胞、红细胞可能减少，应定期检查血常规。哺乳期妇女禁用。烟酸：建议从小剂量(0.375～0.5 g/d)开始，睡前服用；4周后逐渐加量至最大常用剂量。最常见的不良反应是颜面潮红，其他有肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症和消化道不适等，慢性活动性肝病、活动性消化性溃疡和严重痛风者禁用。速释剂型容易出现颜面潮红；而缓释剂型则容易出现肝毒性；另外有血糖升高的风险。高纯度鱼油制剂：常用剂量为0.5～1.0 g/次，3次/d，服用较大剂量的鱼油制剂有增加出血的危险，应注意慎用于出血风险的患者，并定期检测凝血功能。另外对糖尿病和肥胖患者因增加热卡的摄入而不利于长期应用。3.血脂药物联合治疗的临床适用人群：1)患者LDL-c不能达目标值者；他汀药物治疗发生肝酶升高或肌病等不良反应和或无法耐受者；方案高胆固醇血症首选他汀联合胆固醇吸收抑制剂。也可以考虑他汀联合普罗布考。2)混合型高脂血症（高胆固醇血症合并高甘油三酯血症）可以考虑联合他汀和贝特类药物治疗。服药方案可以早（贝特类药物）和晚（他汀类药物）分开，也有隔日服用的方法。此联合方案发生肝酶升高和肌病的几率增加，吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，应增加监测的频率。3)其他如血脂康胶囊和胆酸螯合剂（消胆胺和考来替泊）均是联合用药的可选方案，血脂康副作用较少，在国内仍不失为替代治疗和联合治疗的选择。胆汁酸蝥合剂为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。胆汁酸螯合剂是安全的降脂药物，因为不被吸收入血，所以不良反应主要集中在胃肠道，表现为恶心、腹胀、消化不良和便秘。七．监测：1.饮食与非药物治疗者，开始3～6个月应复查血脂水平，如血脂控制达到建议目标，则继续非药物治疗，但仍需每6个月至1年复查，长期达标者可每年复查1次。2.首次服用调脂药物者，应在用药6周内复查血脂及转氨酶和肌酸激酶。如血脂能达到目标值，且无药物不良反应，逐步改为每6～12个月复查1次；如血脂未达标，且无药物不良反应者，每3个月监测1次。如治疗3～6个月后，血脂仍未达到目标值，则需调整调脂药物剂量或种类，或联合应用不同作用机制的调脂药物进行治疗。每当调整调脂药物种类或剂量时，都应在治疗6周内复查。3.治疗性生活方式改变和调脂药物治疗必须长期坚持，才能获得良好的临床益处。

IAS共识为重症FH患者提出了诊断和治疗规范，包括治疗时机和最佳治疗方案及流程。共识认为，FH 的临床诊断并不困难，但以下三点是严重FH 的定义：（1）未经治疗的患者LDL-c＞10 mmol/L（400 mg/dl）或有一个心血管高危因素+LDL-c＞8 mmol/L（310 mg/dl）或有二个心血管高危因素+LDL-c＞ 5 mmol/L（190 mg/dl）;（2）存在进展性的亚临床动脉粥样硬化；（3）已经存在ASCVD。对于前者的血脂管理的现实要求LDL-c降幅≥ 50%， 理想值LDL-c＜100 mg/dl（2.5 mmol/L）；对于后二者的血脂管理的现实要求LDL-c降幅≥ 50%，理想值LDL-c＜70 mg/dl（1.8mmol/L）。共识提出，患者一经诊断为重症FH应立即启用最大可耐受剂量的强他汀，如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，并联合胆固醇吸收抑制剂一依折麦布，如LDL-C未达到理想目标值或降幅<50％，考虑增加PCSK9抑制剂，如果三药联合治疗情况下，LDL-C仍未达理想目标值，则此时考虑四药联合治疗(加用洛美他派或mipomersen或脂蛋白分离术及肝移植)。无论哪种联合治疗方案，当LDL-C最低降幅≥50％或达到理想LDL—C目标值时，继续维持此方案（表）。PCSK9抑制剂由于有效性、耐受性好及费用较低已成为治疗FH，尤其是重症。FH患者最有前途的新药，目前已经美国FDA批准的PCSK9抑制剂有evolocumab和alirocumab两种，其中evolocumab每4周420mg，或每2周140mg皮下注射，能使纯合重症FH患者的LDL-C降低31％；但反应取决于LDLR基因突变类型，对于LDLR缺失突变的纯合患者无效。重症家族性高胆固醇血症分类诊断细则LDL-c治疗目标尚未表现出ASCVD或晚期亚临床动脉粥样硬化的FH患者(1) LDL-c>10 mmoL/L；(2) LDL-c>8．0 mmol/L和1个高风险素；(3) LDL-c>5 mmol/L和2个高风险因素现实目标LDL-c降幅≥50%理想目标LDL-c＜2.5mmol/L出现晚期亚临床动脉粥样硬化的FH患者冠状动脉钙化积分＞100angatston评分大于同龄同性别75百分数冠脉CTA或血管造影显示存在＞50%狭窄或一根以上的血管有非阻塞性斑块现实目标LDL-c降幅≥50%理想目标LDL-c＜1.8mmol/L存在ASCVD临床表现的FH患者既往心肌梗死、心绞痛、冠脉血运重建、非栓塞性缺血性脑卒中、TIA和间歇性跛行现实目标LDL-c降幅≥50%理想目标LDL-c＜1.8mmol/L

老年人高血压的特点张云鹤 何青【关键词】高血压；老年人作者单位：100730 卫生部北京医院心内科通讯作者：何青，电子信箱：heqingli2001@yahoo.com 高血压是导致心脑血管疾病的主要危险因素，是全球范围内的重大公共卫生问题，我国有超过半数的心脑血管病发病与高血压有关。据“中国心血管病报告2012”显示，目前我国高血压患者达2.66亿，平均每10个成年人中至少有2～3个罹患高血压，居于慢性疾病患病率之首。2002年中国居民营养与健康状况调查资料显示，我国≥60岁人群高血压的患病率为49%，平均每2位老年人就有1人罹患高血压。随着人口老龄化的进展，我国老年人群高血压的患病率将增加。1 老年人高血压的特点1. 1 收缩压增高为主 随年龄增长，心脏、血管顺应性下降，动脉管壁僵硬度增加，老年患者主要表现为收缩压水平逐渐增高，舒张压水平下降，老年单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension，ISH)成为老年人高血压最为常见的类型。研究表明，ISH占80岁以上老年人高血压的90%以上。与舒张压相比，收缩压水平与靶器官损害的关系更为密切，是心血管事件更为重要的预测因素。欧洲收缩期高血压研究(Syst-Eur)显示，收缩压平均下降23 mmHg，老年人高血压患者卒中和心血管事件的发生率可分别下降42%和26%。中国收缩期高血压研究(Syst-China)显示，收缩压平均下降20 mmHg，卒中及心血管事件的发生率分别减少38%和37%，全因死亡率、卒中死亡率及心血管事件死亡率分别减少39%、58%和39%。高龄老年人高血压试验(HYVET)结果显示，坐位收缩压平均下降29.5 mmHg，卒中、心衰的发生率分别减少30%和64%，卒中和心血管事件的死亡率分别减少39%和23%。1.2 脉压增大 与年龄相关的动脉硬化、动脉顺应性及弹性下降，使大动脉对血流的储存及缓冲能力下降，伴随着老年人收缩压升高、舒张压降低，使脉压增大；同时，当老年人主动脉瓣退行性变引起中重度主动脉瓣关闭不全时，同样可以导致脉压增大。正常脉压为30~40 mmHg，老年患者的脉压可达50~100 mmHg。Framingham心脏研究显示，对于60岁以上高血压患者，脉压是比收缩压和舒张压更重要的冠心病预测因素。脉压每升高10 mmHg，冠心病的患病风险将增加1.02倍。1.3 血压波动大 老年人压力感受器敏感性降低，血管顺应性降低，血压更易随情绪、季节和体位等变化而出现明显波动。血压急剧波动时，不良心血管事件及靶器官损害的危险明显增加。1.4 体位性血压变异 直立性低血压(orthostatic hypotension，OH)经典的诊断标准是指从平卧位改变为直立位后3 min内，收缩压下降≥20 mmHg和(或)舒张压下降≥10 mmHg，同时伴有低灌注的症状。老年人高血压患者更容易出现OH。研究表明，血压达标(＜140/90 mmHg)的社区70岁及以上的老年患者1 min内OH的发生率为5%，血压未达标的患者为19%。血压未达标的老年人高血压患者发生跌倒的风险比血压达标者高2.5倍。OH的发病机制涉及多方面，老年人由于自主神经调节功能减退，当高血压伴有糖尿病、脑卒中、或应用大剂量利尿剂、硝酸酯类药物、α受体阻滞剂及三环类抗抑郁药等时容易发生直立性低血压。 体位性高血压(orthostatic hypertension，OHT)通常是指在站立位时收缩压增高≥20 mmHg，而平卧位时血压正常，诊断时需首先排除继发性高血压。OHT的机制目前尚不明确。一项研究发现OHT与交感神经系统尤其是α神经元的过度刺激有关，与非体位性血压变异的患者相比，OHT和OH患者无症状性脑梗死和深部脑白质损害的发生率明显升高，体位性血压变异与老年人高血压脑血管病发病率的关系呈“U”型曲线，提示体位性血压变异是老年脑血管病的危险因素。1.5 血压昼夜节律异常 老年人高血压患者常伴有血压昼夜节律异常，表现为夜间血压下降幅度＜10%(非杓型)或＞20%(超杓型)、夜间血压较白天升高(反杓型)，使心、脑、肾等靶器官损害的危险性显著增加。与年轻患者相比，老年靶器官损害程度与血压的昼夜节律更为密切。1.6 合并症多、合并用药多 老年人高血压常伴有冠心病、脑血管病、外周血管病、缺血性肾病、阻塞性肺病、糖尿病、痴呆等疾病，同时服用多种药物。若血压长期控制不理想，更易发生或加重靶器官损害，显著增加心血管病死亡率及全因死亡率。老年人高血压患者常常临床症状不明显，合并多脏器功能损害或并发症，在处理时需综合考虑。1.7 餐后低血压(postprandial hypotension，PPH) 符合以下3条标准之一者诊断为PPH：(1)餐后2 h内收缩压比餐前下降>20 mmHg；(2)餐前收缩压不低于100 mmHg，而餐后<90 mmHg；(3)餐后血压下降未达到上述标准，但出现餐后心脑缺血症状(心绞痛、乏力、晕厥、意识障碍)。近年PPH的发病率有增高的趋势，老年尤其是患有高血压、糖尿病及各种原因引起的自主神经功能失调的患者更容易发生，有时伴随直立性低血压。与中青年患者相比，老年患者PPH的发病率更高，更容易出现组织低灌注的症状，从而增加跌倒、骨折及靶器官损害的风险。PPH发病机制尚不明确，可能与餐后内脏血液灌注增加使心输出量减少、压力感受器敏感性降低及餐后交感神经张力不足等有关。PPH以预防为主，对于无症状者可采取餐前饮水、减少糖类摄入、避免餐前服用降压药等非药物治疗，做好血压监测。对于有症状者主要以减少内脏血流量、抑制葡萄糖吸收和增加外周血管阻力的药物为主。1.8 白大衣性高血压(white-coat hypertension，WCT) 又称诊室性高血压，为特殊类型的高血压，表现为患者仅在诊室内血压升高而在诊室外血压正常。目前常用诊断标准为诊室内血压值持续≥140/90 mmHg，而24 h平均血压值＜130/80 mmHg，或多次家庭自测血压值＜135/85 mmHg。据2013欧洲高血压指南数据显示，WCT的发生率为13%，占到高血压患者的32%，而老年人群的发病率尚不明确。但有研究显示，随年龄增长，WCT的发生率增高，在女性和不吸烟的个体中更常见。欧洲高血压学会血压测量工作组推荐，一经诊断为WCT，需3~6个月内复诊，并每年随访24 h动态血压监测以观察有无发展为持续性高血压。Meta分析结果显示，校正了年龄、性别及其他混杂因素后，WCT患者与正常血压个体相比，心血管事件的发生风险差异无统计学意义。但还有研究显示WCT患者远期心血管事件的发生风险介于持续性高血压患者和正常血压个体之间，降压治疗后伴有WCT的老年ISH患者与血压正常的老年人相比，心血管事件的发生风险高2倍。所以WCT是否可以等同于正常血压仍存在争议。1.9 难治性高血压 在改善生活方式的基础上联合3种不同作用机制的降压药物(包括利尿剂)治疗至少1个月，血压仍不能达标，或至少需要4种降压药物才能使血压达标，考虑为难治性高血压。难治性高血压更常见于老年患者。Framingham心脏研究显示，老年人群的血压达标率不足25%。老年难治性高血压可能存在以下几方面原因：药物依从性较差；其他药物影响了降压药的作用；与年龄相关的血管重塑及交感紧张。近年发现，睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是导致难治性高血压一个重要原因。研究显示，老年OSA的患病率为37.5~62.0%，是引起老年难治性高血压的独立因素。难治性高血压诊断时需排除由测量方法不当、治疗方案不当及白大衣性高血压等导致的假性难治性高血压，并寻找影响血压的原因和并存的疾病因素，比如用药的依从性、药物的相互作用等。排除上述因素后，要进行继发性高血压的筛查并采取相应的治疗。2 老年人高血压的治疗 多项研究证实了老年人高血压治疗的重要性。老年人高血压治疗的主要目标是保护靶器官，最大限度地降低心血管事件和死亡的风险。老年收缩期高血压研究(SHEP)、Syst-Eur、Syst-China及老年人认知功能和预后研究(SCOPE)等多个大规模临床试验证实，降压治疗可降低老年患者心脑血管事件的发生率及总死亡率。2010年国际维拉帕米SR/群多普利研究(INVEST研究)显示，70~79岁老年人收缩压控制在135 mmHg、≥80岁控制在140 mmHg，在不同指南老年人高血压的治疗目标有所不同 (表 1)，但其相差并不大。与控制在<130 mmHg相比，心肌梗死、卒中及死亡的风险更低。 老年人高血压的非药物治疗即生活方式干预仍是降压治疗的基本措施，应贯穿降压治疗的始终，包括调整膳食结构，适当减少钠盐摄入，戒烟限酒，适量运动控制体重等。 老年人高血压的药物治疗应遵循以下要点：小剂量开始，平稳降压；多药联合，逐步达标；因人而异，个体化治疗；监测立位血压，避免低血压；重视家庭自测血压及24 h血压测量，同时要注意正确的血压测量方法。 目前临床常用的5类降压药物钙离子拮抗剂(CCB)、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及β受体阻滞剂均可用于老年人高血压的治疗。虽然近年对β受体阻滞剂在降压治疗中的地位存在争议，但如无禁忌证，仍推荐作为高血压合并冠心病、慢性心力衰竭老年患者首选药物。JNC8建议，除β受体阻滞剂外，上述药物均可作为老年人高血压患者(伴或不伴糖尿病)的起始治疗。对于合并慢性肾脏疾病的高血压患者起始(或增加)降压治疗应包括1种ACEI或ARB以改善肾脏预后。联合用药主要利用多种不同机制降压，协同增效，减少不良反应，保护靶器官。老年人高血压通常选用两种及以上药物联合治疗，为增加患者依从性，可选择单片复方制剂。 高龄老年高血压患者的降压治疗有其一定的特点。由于老年高血压患者常伴心、脑、肾疾病、糖尿病、血脂代谢异常及多重用药，治疗更困难，更容易发生药物不良反应。因此在强调降压达标的同时，需要注意伴随疾病的影响，并加强靶器官的保护，避免过度降压。根据患者对降压药的反应情况调整剂量或药物种类。在患者能耐受的前提下，在数周甚至数月内逐渐使血压达标。HYVET研究结果提示，80岁以上老年人群将血压控制在150/80 mmHg以内，可从降压治疗中获益。2010年一项对随机对照临床研究进行Meta分析的结果显示，过度降压并不能降低80岁以上老年人高血压患者的全因死亡率。进一步降低血压是否可使高龄老年患者获益尚无足够临床研究证实，临床不建议过度降压。 高血压对于老年人的危害更大，老年人高血压患者发生靶器官损害以及死亡的危险更高，积极控制老年患者血压可获得与中青年患者相似甚至更大的益处。治疗中我们应该结合老年人高血压的特点以个体化治疗为原则，实现平稳降压，降低老年高血压患者的心脑血管事件的发生率及死亡率，提高生活质量。参考文献[1] James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)[J]. JAMA, 2014, 311: 507-520.

2008年我国政府公布的资料显示，我国老年人(≥60岁)有1．6亿。随着我国人口的老龄化，心血管病发病率和病死率逐年上升，冠心病是其中的主要杀手。我国WHO全球疾病负担研究结果预示，2020年中国因心血管疾病死亡的人数将达400万／年。老年冠心病患者的药物治疗与非老年患者药物治疗的种类和原则上并无大的区别，但在具体到每一个药物时有老年患者的应用特点。一硝酸酯类：硝酸酯包括：硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG），二硝酸异山梨醇酯（Isosorbide dinitrate，ISDN），单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide 5-mononitrate， ISMN）和戊四硝酸醇酯（Pentaerythritol tetranitrate，PT），赤藻糖醇四硝酸酯（Erythritol tetranitrate， ET），其中前三者在临床中使用广泛。不同的硝酸酯类药代动力学特点区别显著。 NTG是硝酸酯的代表药物。其特点是性质不稳定、易挥发、易燃、易爆，肝脏的首关清除效应强，口服生物利用度小于10％，因此，不适宜口服。常用剂型为舌下含片、喷剂、透皮贴剂、膏剂和静脉制剂等。NTG半衰期很短，仅约数分钟，停止静脉滴注或透皮贴剂移除后，血药浓度在20-40分钟内即迅速降低。NTG在血管壁进行代谢，静脉血管对NTG的摄取能力明显强于动脉。NTG舌下含片的性质不稳定，应在有效期内使用。 ISDN自1947年问世后，业已成为临床使用最为广泛的长效硝酸酯，其肝脏的首关清除效应明显低于NTG，口服剂型常用，但生物利用度仍较低，约为20-25％。ISDN母药分子的半衰期为50-60分钟，在血中存在时间短，药理学活性很低，在肝脏代谢为两个活性代谢产物2-ISMN和5-ISMN，后者半衰期4-6小时，发挥主要的后续延长的药理学作用（50-60％），而前者活性较弱，几乎无实际临床意义。 ISMN是晚近研制的新一代的长效硝酸酯，1978年开始用于临床，口服后无肝脏的首关清除效应，生物利用度近乎100％。无需经过肝脏代谢，母药直接发挥药理学特性，半衰期长达4-5小时。临床常用硝酸酯的药代动力学特点见表1，ISDN与ISMN的主要区别见表2。表1. 常见硝酸酯的药代动力学特性药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服NTG0.3-0.62-520-30 min舌下含服ISDN2.5-105-2045-120 min口服ISDN10-60 bid, tid15-452-6 h口服ISDN-SR80-120 qd60-9010-14 h口服ISMN20 bid30-603-6 h口服ISMN-SR60-120 qd60-9010-14 h表2. ISDN和5-ISMN的药代动力学区别ISDN5-ISMN生物利用度20-25％100％半衰期30-60 min4-5 h活性代谢产物2-ISMN, 5-ISMN无血浆水平低高剂型静脉，舌下含服，膏剂，喷剂，平片，缓释片平片，SR 老年人应用舌下含服NTG和静脉硝酸脂类药物，尤其是老老年患者，应平卧位或坐位后再服用避免体位性低血压的发生，有些患者可以诱发迷走反射导致大汗，注意补充血容量。有很多老年患者口服长效硝酸脂类药物会导致全天血压偏低，应该治疗个体化，改用贴剂。目前针对硝酸脂类药物对老年冠心病的预后的临床证据不多。二 β受体阻滞剂： β受体阻滞剂 如倍他乐克、比索洛尔等，主要是降低心肌耗氧量，提高运动耐量，从而改善心绞痛， 是临床中应用非常广泛的一大类药物，具有广泛的适应症，在高血压、心律失常、冠心病、心力衰竭等疾病的治疗中发挥着重要的作用。但是在老年患者中，由于种种顾虑，其在整体人群中的使用率偏低，同时与国外指南推荐相比，其应用剂量也偏低。在2006年一项我国基层内科医师问卷调查中显示，在慢性心衰患者中β受体阻滞剂使用率仅有40.0%，达到目标剂量的仅为1.0%。在大型三甲医院的调查中显示，门诊心衰患者β受体阻滞剂使用率可达到77.5%，但也仅有2.5%达到了目标剂量。（一） β受体阻滞剂的临床应用1. 慢性稳定性冠心病适应证：β阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，以控制心肌缺血、预防 MI 和改善生存率，不论既往有无 MI 病史（Ⅰ类推荐，证据水平Ｂ）。慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有 MI 或左心室功能低下患者应首选β阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平 A）。种类和剂量：临床首选β1 受体阻滞剂，常用美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔。非β1 受体选择性者不良反应多均基本不用。 β阻滞剂宜从小剂量开始（如 1/4 目标剂量），若能耐受可渐加到目标剂量。原则上使静息心率降至理想水平（55～60 次/min）为宜。给药剂量应个体化，可根据症状、心率及血压随时调整。注意事项：需特别注意的是，若用药后出现有症状的严重心动过缓（心率低于 50 次/min），应减量或暂时停用，而非停药，否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心绞痛症状频发的风险。段抬高的 MI早期的两项大样本临床试验（ISIS-1 和 MIAMI），以及再灌注治疗广泛应用于 AMI 后的大型临床研究如 TIMI-Ⅱ、美国国家 MI 注册登记 2、GUSTO-I、PAMI 和 CADILLAC 等均证实，β阻滞剂口服或静脉给予可降低 AMI 急性期病死率，改善长期预后. 晚近颁布的 COMMIT/CCS-2 试验是迄今β阻滞剂应用于 AMI 领域规模最大的临床研究，共 4 周。结果主要终点事件（死亡、再梗死或心脏骤停）美托洛尔组和安慰剂组并无差异；静脉应用美托洛尔虽减少了各类再梗死，降低了致死性心律失常和心室颤动的危险，但增加了心原性休克的危险。2013年ACCF/AHA STEMI 指南推荐应用方法：（1）口服：从小剂量开始，逐渐递增，可达到可耐受的最大剂量并维持应用：美托洛尔平片 25～50 mg 每6至12小时一次，逐渐滴定至一天一次的美托洛尔缓释制剂或一日两次的普通制剂；卡维地洛开始每日两次，一次6.25mg,逐渐滴定至最大耐受剂量（2）静脉给药：美托洛尔首剂 5mg 缓慢静注（5～10 min），如需要，5min 后可重复 1 次，共三次。其他静脉制剂亦可应用，但经验较少：艾司洛尔首剂 0.25mg/kg 缓慢静注（5～10 min），必要时以 0.025～0.15 mgkg-1min-1 维持；拉贝洛尔 5～10 mg 静注（3～5 min），必要时以 1～3 mg/min 维持。静脉给药后均应口服β阻滞剂维持。（二） β受体阻滞剂的绝对禁忌症主要包括：共同禁忌症：II度II型及以上的房室传导阻滞，不包括束支传导阻滞；支气管哮喘；急性心衰发作者，尤其伴血压偏低，心源性休克的前期。β阻滞剂在ACS的禁忌证为：有 HF 临床表现（如 Killip≥Ⅱ级）、伴低心排出量状态如末梢循环灌注不良、伴较高的心原性休克风险（包括年龄＞70 岁、基础收缩压<110 mmHg、心率＞110 次/min 等），以及二、三度房室传导阻滞。对于伴严重的 COPD 或哮喘、基础心率<60 次/min 的患者，β阻滞剂亦须慎用。（三）老年心脏病患者使用β受体阻滞剂的必要性 在冠心病的治疗中，β受体阻滞剂可以减慢心率，减少心肌收缩力，降低血压，从而减少心肌耗氧量，同时不论是静息心率还是运动后心率都可以降低。研究显示在心梗后的患者应用可以减少30%的死亡率，但是对于慢性稳定性心绞痛的患者，改善预后的证据不是十分充分。因此在2012年美国ACCF/AHA关于慢性缺血性心脏病的诊断和治疗指南中指出，I类推荐包括心梗后EF≤40%，心梗后左室功能正常建议应用3年，更长时间的应用并没有推荐。而对于其他类型的冠心病只是IIb类的推荐。（四） 临床医生在老年患者中使用β受体阻滞剂的顾虑 老年患者由于机体机能减低，同时合并多种疾病，临床医生应用β受体阻滞剂往往存在种种顾虑。首先是心率的问题，由于老年患者窦房结、房室结及心脏传导系统的退行性变，病态窦房结综合征的发生率相对高一些，所以临床医生常常担心用药后是否会出现心率过慢、心脏停搏及严重的传导阻滞，甚至阿斯综合征的发，我院在实际临床应用中发现在老年，尤其是老老年患者有服用氨酰心安3.125mg 心率从60次/分降至35次/分的个例情况。所以我们建议老老年患者应从低剂量，甚至是最小剂量开始。在CIBIS III研究中，入组了1010例轻中度心力衰竭的患者，都大于等于65岁，平均年龄为72岁，符合老年人群的定义。其治疗方案中比索洛尔靶剂量为10mg/日，观察中发现65%的患者可以达到10mg的靶剂量，82%的患者可以达到5mg及以上剂量，这说明老年患者药物耐受性超过预期的判断。COLA II研究也显示在大于70岁老年心衰患者中卡维地洛耐受性良好，总体耐受性高达80%，并且>80岁的患者耐受性仍达到76.8%。我们对149例80岁以上的高龄老年人进行动态心电图检查，发现其平均心率在68.9±8.4次/分，在正常心率范围内。实际上因为应用β受体阻滞剂引起严重的心动过缓、晕厥等需要住院治疗的，在临床中是很少遇到的。早期的试验显示β受体阻滞剂的使用可能对糖脂代谢有不好的影响，例如增加新发糖尿病的发生率，加重血脂紊乱，掩盖低血糖症状。但是近期的研究显示，有血管扩张效果的卡维地洛对于血脂紊乱和胰岛素抵抗具有中性或正性作用。对于明确的Ⅰ型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂会掩盖低血糖效应，如震颤、心动过速，此时应该选用选择性β1受体阻滞剂。对于COPD的患者，β受体阻滞剂不是禁忌症。COPD常常并存心衰或冠心病，流行病学调查显示COPD患者死亡原因有37%是由于心血管疾病，比例超过了呼吸功能衰竭。对于COPD合并冠心病患者，应用选择性β1受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔等，同样可以减少死亡率，有研究显示对于FEV1等肺功能指标相对安慰剂没有明显差别。但是有部分患者是COPD同时合并哮喘，有时临床上很难鉴别，因此应用时需从小剂量开始，上调剂量时需要更长的时间，并且需要监测呼吸困难症状的变化。卡维地洛在此类患者是不能应用的。（五）老年患者如何更好的应用β受体阻滞剂 所有患者对β受体阻滞剂药物的耐受性均存在个体差异，一般从小剂量开始，根据耐受情况逐步上调剂量。在老年慢性心衰患者中，尤其是心功能Ⅲ或Ⅳ级，其剂量的增加更加谨慎。同时为避免心率的过度降低，需要提醒患者监测静息心率，即清晨醒来时的心率不应低于55 次/分。有些老年患者在应用小剂量β受体阻滞剂时，就出现严重的心动过缓或传导阻滞，其本身可能存在潜在的传导系统功能退化，如确实需应用β受体阻滞剂治疗，可考虑在安装心脏起搏器后再应用。长期接受β受体阻滞剂治疗的患者，其剂量需要及时调整，不能为达到目标剂量而增加剂量，发现心率过慢或血压偏低时可暂时减量进行观察，应避免突然停药，以免发生撤药综合征。我们的做法是首先将原剂量减半，2天以后心跳血压没有明显反跳时，如果需要的话，可将剂量进一步减半或已经是小剂量时彻底停药。实际上，在长期服用β受体阻滞剂的患者，出现严重的缓慢性心律失常或低血压，完全性停用β受体阻滞剂也是通常采取的措施，到目前为止也没有发现很严重的反跳现象。三 钙拮抗剂：冠脉的作用主要是使血管平滑肌和冠状动脉扩张，增加冠状动脉血流和抗冠状动脉痉挛。ACTION研究的高血压亚组硝苯地平控释片改善内皮依赖性血管扩张能力。NORMAUSE和CAMELOT的研究结果均表明CCB可以稳定和逆转冠脉斑块。累积心血管事件发生率降低。然而到目前为止，ACS应用CCB(长效)的有效性和安全性尚无直接的大规模的临床研究。目前在老年冠心病患者的应用询证医学证据不多。钙离子拮抗剂无论是非二氢吡啶类CCB还是二氢吡啶类CCB治疗冠脉痉挛引起的不稳定型心绞痛的临床地位已经被确定：但是并非所有ACS患者应用CCB的适应证都已经确定。为了避免或减少钙离子拮抗剂的副作用，尽量避免在ST段抬高心肌梗死中使用钙离子拮抗剂，在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗中恰当地选择适应证，合理应用（详见在不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死和变异心绞痛章节）。（一）合心爽适用于治疗：冠状动脉痉挛引起的心绞痛和劳力型心绞痛（二）禁忌症： 1.病态窦房结综合症未安装起搏器者。 2.II或III度房室传导阻滞未安装起搏器者。 3.收缩压低于12kPa（90mmHg）。 4.对本品过敏者。 5.急性心肌梗死或肺充血者。（三）注意事项之老年患者用药：未查到老年人用药的临床资料，但建议老年患者可以从正常人常用剂量减半开始用药。（四）药物相互作用：1.β-受体阻滞剂：研究表明盐酸地尔硫卓与β受体阻滞剂合用耐受性良好，但在左心室功能不全及传导功能障碍患者中资料尚不充分。本品可增加普萘洛尔生物利用度近50%，因而在开始或停止两药合用时需调整普萘洛尔剂量。2.西米替丁：由于抑制细胞色素P450氧化酶影响本品首过代谢，可明显增加本品血药浓度峰值及药时曲线下面积。雷尼替丁仅使本品血药浓度轻度升高。3.地高辛：有报告本品可使地高辛血药浓度增加20%，但也有不影响的报告，虽然结果矛盾，但在开始、调整和停止本品治疗时应监测地高辛血药浓度，以免地高辛过量或不足。4.麻醉药：对心肌收缩、传导、自律性都有抑制，并有血管扩张作用，可与本品产生协同作用。因此，两药合用时须仔细调整剂量。四 曲美他嗪 曲美他嗪主要通过抑制游离脂肪酸代谢和增加葡萄糖代谢而改善心肌的能量代谢。游离脂肪酸和葡萄糖是心肌的主要供能物质，游离脂肪酸氧化产生等量ATP 的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且游离脂肪酸过度氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。因此，抑制游离脂肪酸氧化，增强心肌葡萄糖代谢有利于改善心肌缺血引起的细胞损伤和心肌功能。本品可使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生心肌能量供应。此外，本品可使游离脂肪酸代谢产生的乙酞辅酶A 减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接增强葡萄糖氧化。目前指南推荐是在稳定性冠心病患者中可以使用（II A） 2012年6月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息，推荐限制曲美他嗪的使用，EMA日前完成了对曲美他嗪安全性和有效性的评价，特别关注了曲美他嗪的有效性评价，以及收到的引起帕金森的不良事件报告。欧盟人用药品委员会（CHMP）得出结论认为：1.对于心绞痛的患者，曲美他嗪的临床收益仍大于风险。但只限制用于对其他心绞痛药物不耐受，或者心绞痛用其他方法未能得到控制的患者。2.对于耳鸣、眩晕及视野障碍的患者，曲美他嗪的有效性证据不足。因此，CHMP建议曲美他嗪不再使用该适应症。3.根据目前数据，曲美他嗪可能导致运动功能障碍，如帕金森综合症的风险。因此，CHMP建议应在药品说明书中增加警告信息：警告医务工作者和患者关于服用曲美他嗪可能导致运动功能障碍的风险，如帕金森综合症。并增加禁忌症：帕金森综合症患者或有类似帕金森综合症症状的患者禁用，有严重肾功能障碍的患者禁用。五 他汀类药物：近年，随着多项他汀类药物调脂治疗大规模临床试验结果的公布，他汀类 药物被视为安全、有效的调脂药物，成为各国心脑血管疾病防治指南推荐的治疗措施。由于多数I临床试验是在经过严格筛选的70岁以下心血管疾病及高危患者中完成，临床医师对老年人群尤其是高龄老年人使用他汀类药物是否能同样获益，以及长期治疗的安全性心存疑虑，老年人他汀类药物的处方率较低，有用药适应证的老年人他汀类药物的使用不足半数。（一）老年患者使用他汀类药物的汇总分析：Statins for Secondary Prevention in Elderly Patients是对老年患者应用他汀类药物二级预防进行的荟萃分析，对近年来9个临床试验(4S、CARE、LIPID、HPS、PLAC I、REGRESS、nARE、uPs、PROSPER)中19 569例65～82岁的冠心病患者进行汇总分析，结果显示他汀类药物治疗组全因死亡率15。6％，安慰荆组18.7％；使相对危险降低22％(RR 0.78，95％可信区间，0.65-0.89)。同时，他汀类药物使冠心病的病死率降低30％(RR 0.70；95％可信区间0.53～0.83)，非致命心肌梗死减少26％(RR 0.74；95％可信区间，0.60-0.89)，血运重建减少30％，卒中减少25％。每治疗28例挽救1人，比过去的汇总分析显示出更大的获益(治疗6l例挽救1人)。其中PROSPER研究是针对老年人群的降脂试验：危险老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective study of pravastatin in the elderly at risk, PROSPER)：5804例(男性2804例，女性3000例)年龄70～82岁有血管病史或心血管病危险因子的老年患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果显示与安慰剂比较，普伐他汀组LDL-C降低34％，复合临床终点事件降低15％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低19％，卒中或全因死亡无差异。（二）高甘油三酯血症：消除诱因、进行生活方式的改变即可有效降低甘油三酯水平在1.70-2.25 nunol／L者，主要采取非药物治疗措施，如调整饮食结构、减轻体重、增加体力活动。TG水平在2．26—5．50mmoL／L(200～499 mg／d1)者，可使用烟酸类或贝特类。TG≥5。65 mmol／L(500 me／d1)时，治疗首选贝特类或烟酸类。n-3多不饱和脂肪酸(鱼油)3—5 g可使TG下降25％～30％，贝特类或烟酸类与n-3多不饱和脂肪酸合用常可获得较好疗效，而很少发生药物不良反应。上述治疗仍不能获得满意疗效者，加用他汀类药物有助于降低TG水平。六、ACEI目前各项指南中就ACEI在老年冠心病中的应用并没有特殊的建议。可以按各指南的建议应用。老年人开始治疗之前应检查肾功能和血钾等。ACEI类疗效没有明显差异,主要区别在于其化学结构有含巯基、羧基、磷酸基。排泄途径主要经单通道排泄或经肾、肝胆双通道排泄,如贝那普利和福辛普利。经双通道排泄的药物可用于肾功能不良的老年人。七老年冠心病的抗栓和抗凝治疗：大量循证医学证据显示, 抗栓治疗可使冠心病患者明显获益。但是, 对于老年冠心病患者，抗凝与出血风险的权衡是在现实应用过程中面临难题。（一） 抗凝治疗：ExTRACT-TIMI 25研究每1000例接受依诺肝素治疗的患者，与普通肝素治疗相比在75岁以下患者多减少27次缺血性事件，仅增加4次出血事件；而在75岁以上患者减少22次缺血性事件，仅增加2次出血事件。ASSENT 3-PLUS研究发现，年龄>75岁以上人群应用常规治疗剂量依诺肝素导致中风和颅内出血的发生率增加，Extract-TIMI25研究发现应用依诺肝素组轻度出血和大出血发生率分别为2.6%和3.1%,高于UFH的1.8%和1.4%,其中主要见于年龄>75岁和肌酐清除率<30ml/min患者。所以2007 STEMI指南建议依诺肝素按年龄调整药物剂量。OASIS-5试验中, 磺达肝癸钠与依诺肝素对比, 对于死亡、心肌梗死和顽固性缺血联合终点的影响无差异, 但磺达肝癸钠的安全性更好。对于老年患者, 磺达肝癸钠可降低出血的绝对和相对风险, 分别为2.8% vs 0.7%和50.9% vs 33.3%。OASIS-5研究中，65岁以上患者出血发生率明显高于65岁以下患者，但是与依诺肝素比较，磺达肝癸钠出血危险仍较低，无肾功能受损的老年患者（>75岁）无需调整剂量。ACUITY研究年龄亚组中，比伐卢定与肝素及Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联用比较, 在＞75岁非ST段抬高型ACS人群中, 治疗效果相似, 但出血事件明显减少，与肝素+血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂相比，每16例高龄PCI患者接受比伐卢定治疗可避免1次大出血，而55岁以下患者则是每接受比伐卢定治疗38例可避免1次大出血。说明比伐卢定对高龄患者的安全性更好, 对老年冠心病患者产生更好的临床净效益。口服的Ⅹa因子抑制剂上午在老年人群中应用的现有的临床数据有限。（二）抗血小板治疗抗血小板治疗中国专家共识临床推荐：(1)阿司匹林和氯吡格雷长期治疗剂量无需改变；双联抗血小板治疗时，阿司匹林剂量不超过100mg/d。(2)急性期使用氯吡格雷75mg/d，酌情降低或不使用负荷剂量。(3)使用血小板GPⅡb/Ⅲa抑制剂需严格评估出血风险。(4)使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时，联合质子泵抑制剂( PPI)。荟萃分析结果表明, 应用阿司匹林进行二级预防, 心血管死亡率、心肌梗死和中风复合终点发生的风险降低22%。这种风险的降低在老年人和年龄＜65岁的患者人群中是相似的, 分别为19.4%和23.1%。荟萃分析表明, 随着ACS患者年龄的增加, GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床获益下降。对＞70岁以上的患者, 应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂仅提高4%的非统计学显著意义的疗效, 但是出血的相对风险增加62%。TRITON-TIMI 38研究显示，新的P2Y12受体拮抗剂普拉格雷,而对具有高危缺血因素的冠心病患者, 如既往短暂心肌缺血、中风、年龄＞75岁, 体质量＜60 kg, 应用普拉格雷的净效益是负面的。因此, 对于年龄＞75岁的老年冠心病患者, 普拉格雷不常规推荐使用。有研究表明 ＞65岁的患者和≤65岁的患者应用替格瑞洛预防心肌缺血, 结果均显示替格瑞洛比氯吡格雷更有效。然而, 在＞75岁以上的人群中显示, 应用替格瑞洛心肌缺血降低的绝对值与≤75岁患者相似, 为1.5% vs 1.8%, 相对降低值略减少, 为6% vs 18%。但是在75岁以上年龄组, 替格瑞洛并未显现出比氯吡格雷的净效益更优。

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传性疾病。本症的发病机制是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常，导致体内LDL代谢异常，造成血浆总胆固醇(TC)水平和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平升高 [1-3]。FH分为杂合子FH和纯合子FH，在美国，杂合子FH发病率约1/500，在特定的人群中发病率稍高些；纯合子FH非常罕见，在美国发病率为1/百万[4-7]。欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）治疗杂合子家族性高胆固醇血症漏诊和治疗不足的新共识文件[8]对杂合子FH的病理生理学和遗传学进行了简要介绍， Nordestgaard表示，写作组仅能找到20个国家和地区的诊断率数据；使用能接受的FH估计发病率（1/500），实际确诊的病例数：荷兰33 000例（FH诊断率71％），美国68 000例，加拿大620 000例，诊断率<1％。一项copenhagen研究对69000名大众人群进行了筛查，发现明确或可能患有fh的患病率要高得多：每筛查200人就有1例。基于这一发现，nordestgaard说，全世界未确诊的fh病例在1370万至3430万之间。欧洲为180万-450万。< p="">FH者早发冠心病的风险很高（50岁男性风险＞50%，60岁女性风险＞30%）。未经治疗的患者其冠心病症状男性在40岁时出现，女性推迟10～15年。大规模临床试验证据支持应用他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可以降低心血管疾病的发病率和死亡率[9]。鉴于FH患者LDL-C的高水平导致相关的心血管疾病风险，所以没有有关他汀用于FH人群的随机安慰剂对照的终点研究（由于伦理原因），尽管如此，有观察性研究证实了他汀可以改变这类疾病的临床进程[10]。因此，对于FH的患者不论男女强化血脂管理是非常重要的，目的是预防或延缓冠状动脉粥样硬化进展。一、筛查和诊断（一）、欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）小组决定，如果满足以下条件之一，儿童，成人和家庭应进行FH筛查，家庭成员应进行FH 筛查。1.成年人血浆中的胆固醇> 8 mmol/L (>310 mg/dL)2.儿童血浆中的胆固醇>6 mmol/L (>230 mg/dL)6毫摩尔/升3.早发性冠心病4.肌腱黄色瘤5.突然心脏过早死亡（二）鼓励医生制定“家族谱系”对年龄、低密度脂蛋白水平、有或无FH进行追踪，使用确诊患者后代作为索引病例，并开始进行串联筛查。（三）主要流行的三个临床诊断标准分别来自于英国西蒙标准 [10]，美国的 MEDPED 标准 [11]，以及荷兰的临床监测指南（DLCN）。共识推荐根据 DLCN 进行临床诊断，若评分＞ 8 分，则可确诊 FH ；若评分为 6 ～ 8 分，则极可能为 FH ；若评分为 3 ～ 5 分，则可能为 FH；若评分为 0 ～ 2 分，则不太可能是 FH。每组指标只能选择评分最高的因素。评分＞5分，黄色瘤患者及早发冠心病的高胆固醇血症患者推荐其进行基因学检测。评分因素得分家族史一级亲属早发冠心病 (男<55岁; 女性<60 岁years)一级亲属有肌腱黄色瘤和或脸黄瘤，或18岁以内儿童血LDLc大于正常上限的95%可信区间 1 2病人有早发冠心病病史 (男<55岁; 女性<60 岁years)2病人有早发脑卒中和外周血管病史(男<55< span="">岁; 女性<60 岁years)1体检发现肌腱黄色瘤645岁以内发现脸黄瘤4胆固醇水平 (mmol/L)LDLC, ≥8.5LDLC, 6.5–8.4LDLC, 5.0–6.4LDLC, 4.0–4.98531LDL受体功能性基因突变的测定为阳性8（四）我国 FH 临床诊断主要来源于1998 年出版的《临床冠心病学》提出的标准 [12]：成人血清总胆固醇＞ 7.8 mmol/L，16 岁以下儿童总胆固醇＞ 6. 7 mmol/L或成人LDL-C ＞4.4 mmol/L，患者或亲属有肌腱黄色瘤者诊断为纯合子家族性高胆固醇血症，未达纯合子标准者诊断为杂合家族性高胆固醇血症。缺乏分子生物学诊断。因此，亟需开展我国自己的 FH 研究，并制定相应的规范化管理策略。二、治疗目标就治疗目标而言，一旦确诊为 FH，患者必须立即接受治疗。与 ESC/EAS血脂异常指南提出血脂控制目标一致，共识所推荐的 FH 治疗首要目标仍是 LDL-C 达标。成人患者＜ 2.5 mmol/L（＜ 100 mg/dl），伴冠心病或糖尿病患者则为＜ 1.8 mmol/L（70 mg/dl）或LDL-C较基线水平至少下降50%。FH儿童（8-10岁）的LDL控制目标为<3.5 mmol/L (<135 mg/dL)，比成人更“宽松”，因为要考虑儿童的正常生长。然而，不论是成人 FH 或儿童 FH 患者，现有治疗手段下，这一目标值很难实现。降低 LDL-C 可显著降低心血管事件发生率，并降低总死亡率。LDL-C 每降低1 mmol/L，5 年内心血管死亡率降低 22%，总死亡率降低12%。三、治疗措施（一）生活方式改善：有效的饮食调节和适当的运动是治疗FH患者的前体条件。通过饮食和改善生活方式降低LDL-C的水平变异很大，取决于患者的初始饮食、依从性以及遗传反应性。多数患者LDL-C下降10%～15%[13,14]。强调低脂饮食，食物脂肪应限制在每日25～35g左右、胆固醇每日<300mg。对于纯合子型fh，目前常用反复换血来降低血清ldl水平。鼓励临床医生将fh患者转给注册营养师或其他有资质的营养专家进行医学营养治疗和建议，使得ldl-c达到饮食控制所能达到的最大降幅。国家胆固醇教育计划（ncep）第三次成人治疗建议（atp< span="">Ⅲ）治疗性生活方式改变（TLC）所要求的饮食，对于FH患者，建议限制总脂肪（占能量摄入的25%～35%），饱和脂肪酸（占能量摄入＜7%＝，以及胆固醇（＜200 mg/d＝的摄入。还需指导患者辅助摄入植物固醇／甾烷醇酯2 g/d以及可溶性纤维10～20 g/d，上述两者均可以减少胆固醇的吸收[15,16]。除了遵从TLC饮食建议外，FH患者需要通过体育锻炼以及合适的热量摄入以达到并保持健康体重。如果患者超重或肥胖，显著减轻体重可以改善血脂水平。每减轻1公斤体重可以实现LDL-C浓度下降大约0.8 mg/dl[17]。并建议限制饮酒以及戒烟。已知戒烟可以升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平[18]以减少FH患者除高脂血症之外的心血管危险因素负担。接受药物治疗的FH患者不能忽视饮食调整的作用，因为它可以辅助降脂药物直接降低LDL-C浓度[19-21]。需要对FH患者强调饮食管理对于治疗高胆固醇血症的重要性，而且需要全面解释吸烟的不良影响。（二）药物治疗FH患者会经常制定生活方式改善计划，但通常来讲，仅仅改善生活方式对于LDL-C达标往往是不够的[22]。由于在妊娠以及哺乳期间某些药物可能有害。本节FH的治疗建议主要针对没有禁忌证或非怀孕女性。1.他汀类药物：FH一旦确诊（除外引起高胆固醇血症的继发因素），成年FH患者初始即需要接受高效力他汀的治疗（像阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀），使得LDL-C较基线下降≥50%（其中匹伐他汀、辛伐他汀使LDL-C较基线水平下降50%的可能性较小）[6,7,23]。一般来讲，低效力的他汀（像氟伐他汀、洛伐他汀以及普伐他汀）不适宜用于FH患者的初始治疗。他汀抑制HMGCoA还原酶，即胆固醇合成的限速酶，使得肝脏胆固醇合成减少，以及肝脏LDL受体上调。LDL受体活性增加使得循环中LDL-C浓度降低。杂合子FH患者50%LDL受体具有功能，所以他们对他汀的反应良好。甚至有些纯合子FH患者其LDL受体基因发生突变，但其LDL受体活性足以使他们对他汀治疗反应良好。不过总体而言还不足以使LDL-C达标[24,25]。在高胆固醇血症患者中，他汀应用到最大允许剂量时可使LDL-C降低50%～60%[26-28]。2.非他汀类药物：他汀对于那些不能使用他汀的患者，应建议联合应用其他降低LDL-C的药物。在那些不能耐受高效力他汀的最大允许剂量时，也可考虑加用一种或多种非他汀的降胆固醇药物，以使LDL-C下降≥50%。(1)依折麦布：特异性地抑制胆固醇以及植物醇的吸收，通过与小肠上皮细胞结合，干扰NPC1CL1甾固醇类的转运。胆固醇从肠道到肝脏的重吸收减少会导致肝脏LDL受体代偿性增加，从而增加肝脏对循环LDL以及其他脂蛋白颗粒的摄取。依折麦布单独使用或者与他汀联合使用时可以降低LDL-C约15%～20%，因此对于不能耐受他汀的FH患者，依折麦布可以与其他降脂药物联合使用[32-37]。(2)胆酸螯合剂（盐酸考来维仑、消胆胺考来烯胺、考来替泊）：是阴离子交换化合物，阻止胆汁酸在肠道的重吸收。它们可降低LDL-C浓度达20%[38]，用于经他汀治疗的FH患者需进一步降低LDL-C的联合治疗[39]。由于它们不被系统吸收，所以通常认为较其他降脂药物安全。消胆胺考来烯胺、考来替泊可出现严重胃肠道不良反应，尤其是便秘以及多种药物间相互作用。市场上最新的胆汁酸螯合剂是盐酸考来维仑。与消胆胺考来烯胺、考来替泊相比，它的胃肠道不良反应以及药物间相互作用少，而且在较低剂量即发挥效应，因此它在临床使用时患者依从性更好。它还被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。因此，推荐盐酸考来维仑作为用于FH患者治疗的胆酸螯合剂。盐酸考来维仑与他汀联合应用可进一步降低LDL-C达20%[39]。(3)烟酸：烟酸是一种水溶性B族维生素，可以降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）以及LDL-C，同时升高HDL-C，但由于其扩张血管，存在一些不良反应如潮红等[40-42]。烟酸分为速释、缓释以及恒速释放三种剂型。缓释产品最常用，恒速释放剂型由于其潜在肝毒性而不被推荐。推荐烟酸缓释剂（剂量不超过2 g/d）与稳定剂量他汀联合，可以有效降低LDL-C[43,44]，烟酸虽然可以降低LDL-c，但2013年公布的 HPS2-THRIVE研究结果显示其在他汀治疗的基础上加用烟酸并不能改善预后；其发生副作用（尤其感染和出血）的几率远大于预计的概率，达3%；其在中国人群中肌病的发生率要高于其他人群。(4)普罗布考：为强烈的抗氧化剂，有利于抑制AS的形成与发展，可使黄色瘤减轻或消退，能使患者血浆TC降低25%，LDL-C降低10%～15%，与他汀类药物联合使用效果较好。但在治疗家族性高胆固醇血症尚无临床研究证实其效果。贝特类（吉非罗齐、非诺贝特酸以及非诺贝特）降低甘油三酯，升高HDL-C，但不降低LDL-C，而且贝特类可以增加他汀诱发的肌病风险[45]，因此贝特类应该谨慎使用。不过非诺贝特酸是FDA批准与低剂量他汀联合应用的贝特类药物。如果同时存在甘油三酯水平升高，也可以应用反式omega-3脂肪酸酯。(5)新药：目前主要在研或新上市的其他药物中，能够明显降低LDL-c，且有较多临床试验证实的有以下三种：抑制前蛋白转化酶枯草杆菌酶/kexin9(PCSK9)的单克隆抗体；载脂蛋白B合成抑制剂Mipomersen；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP) 抑制剂。靶向PCSK9抗体降低他汀类药物不耐受的患者的LDL胆固醇水平；该类药物的应用是安全的；但就其改善临床终点事件还需进一步临床研究证实。（6）其他：除了植物甾醇（石烯醇）和可溶性纤维这些作为TLC饮食的辅助治疗之外，其他非药物调脂物质像大豆、红曲以及绿茶，对于一些高胆固醇血症的患者有帮助[14,80-82]。但这些物质在已接受多种药物治疗的FH患者中应用需谨慎：大豆（具有FDA批准用于降低胆固醇的适应证，但近期研究表明其效应非常弱）；红曲（某些产品包含洛伐他汀活性成分，所以应当按照洛伐他汀应用，而且不能与其他他汀合用）；绿茶（对于其降胆固醇作用仅有流行病学资料建议，而缺乏临床试验数据证实）。3.联合治疗：在选择联合治疗时需考虑的另一项重要因素是潜在的药物间相互作用。他汀的药物间相互作用与细胞色素P450代谢、药物转运体以及酸化有关。因此，他汀与以下药物联合应用时需谨慎，包括贝特类（主要是吉非罗齐）、抗真菌药物（除了可与他汀联合应用的特比萘芬）、大环内酯类药物、抗心律失常药物、环孢素、蛋白酶抑制剂。经常饮用西柚汁的患者服用他汀也需谨慎。由于瑞舒伐他汀不像阿托伐他汀以及辛伐他汀，它不经过细胞色素P450 3A4途径代谢，所以它与其他药物间产生相互作用的可能性较小。胆酸螯合剂尤其是消胆胺考来烯胺、考来替泊可以减少其他药物的吸收。依折麦布通过特殊的作用机制抑制胆固醇的吸收，因此不干扰其他药物的吸收。在选择联合治疗时需考虑的其他主要因素还包括血脂其他成分异常情况以及合并其他疾病情况，特别是高血压、糖尿病（1型或2型）以及肥胖这些可增加冠心病风险的疾病。除了治疗高胆固醇血症，对于FH患者还需强调诊治其他心血管危险因素。FH患者的预后主要依赖于LDL-C所降低的程度，但治疗其他可改变的危险因素如高血压、糖尿病以及吸烟等，可以进一步降低心脏病的风险。4.洗脱治疗：对于通过饮食以及最大剂量药物治疗（6个月后）LDL降低幅度仍不能达标的患者以及不能耐受药物治疗或有禁忌者，可以考虑采用洗脱LDL的治疗方案，建议用于以下患者：纯合子FH，LDL-C≥300 mg/dl（或非HDL-C≥330 mg/dl）；杂合子FH患者LDL-C≥300 mg/dl（或非HDL-C≥330mg/dl）合并0～1个危险因素；杂合子FH患者LDL-C≥200 mg/dl（或非HDL-C≥230 mg/dl）及高危特征如合并≥2个危险因素或脂蛋白（a）≥50 mg/dl；④杂合子LDL-C≥160 mg/dl（或非HDL-C≥190 mg/dl）及合并极高危特征（确诊的冠心病，其他心血管疾病，或者糖尿病）。洗脱LDL是美国FDA批准的一种方法，通过应用硫酸右旋糖酐纤维素或肝素进行体外沉淀选择性地从循环中去除ApoB颗粒[49-52]。这一过程需要每1～2周重复一次。在一次操作中，洗脱LDL通常可以去除至少60%ApoB所含的脂蛋白[51]。基线血脂水平越高，对洗脱LDL治疗的反应越好。鉴于ApoB合成和循环的周期性特性，通常在大约12～13天时高胆固醇血症复发[53]。同时应用他汀可以增强洗脱LDL的效果[54]。长期治疗可以使LDL-C下降20%～40%[55]。几项临床试验证实了洗脱LDL可以预防并延缓心血管疾病进展[48,56-62]，可以改善内皮功能[63]，扩张冠状动脉[63]，改善微循环[64]以及心肌灌注[65]。洗脱LDL还可以促使脂黄瘤的消退[51]，改善血管性疾病相关的标记物，包括脂蛋白（a）[66]。洗脱LDL是惟一可以使脂蛋白（a）持续下降超过50%的治疗方案[67]。尽管洗脱LDL对于阻止动脉粥样硬化进展是有效的，而且对于纯合子FH是惟一可以选择的治疗方案，但该方案费时（每1～2周需要花3小时以上）而且非常昂贵[68,69]。(三)妊娠期女性他汀、依折麦布以及烟酸不能用于怀孕或哺乳期女性。FH女性患者应该接受怀孕前建议或在取消避孕措施前停用他汀、依折麦布以及烟酸至少4周，在妊娠以及哺乳期不能服用上述药物。建议妊娠期女性根据内科医生建议来服用其他的降脂药物。对于那些意外怀孕的FH女性患者，应立即终止他汀、依折麦布以及烟酸治疗并尽早咨询医生。妊娠期的治疗选择：妊娠期LDL-C浓度会由于激素变化而升高[70-72]。由于胆固醇对于胚胎以及胎儿的神经系统发育是必需的，所以认为在非FH患者这种变化是有益的。但对于FH女性患者，激素引起的胆固醇增加以及为防止出生缺陷而停用他汀（X类）、依折麦布（C类）和烟酸（C类）等因素会导致患者的心血管风险增加。盐酸考来维仑是妊娠期B类降脂药物，因而当适应证明确时可以应用。不过妊娠期无法进行对照试验。如果存在明确动脉粥样硬化疾病或者是纯合子FH，那么在妊娠期间可考虑进行洗脱LDL治疗。尽管没有明确推荐，但病例性研究已经提供了有关FH女性患者妊娠期间进行洗脱LDL治疗的安全性证据[73]。（四）难于管理的患者在高胆固醇血症患者中，有一部分患者的LDL-C不能达到NCEP ATPⅢ的目标值[74,75]。他们当中很多是FH患者以及那些不愿接受降脂治疗的患者。这些难于管理的患者，特别是纯合子FH，应用当前可用的药物不能使LDL-C达标，因而需要改变治疗方法来降低胆固醇[76]。对于那些不能耐受药物治疗或者不能耐受洗脱LDL的方法，其他可选择的治疗方案包括部分回肠旁路术以及肝脏移植术。肝脏移植术由于可以提供正常LDL受体所以通常会导致LDL水平明显下降，但由于移植风险高而非常少用。部分回肠旁路术也很少应用来治疗FH。基因治疗是另一种治疗选择，由于其潜在不良反应以及长期安全性有待解决，所以目前仍处于考察阶段[77-80]。（五）.心理治疗：FH往往在儿童时发病，发展为动脉粥样硬化及冠心病时间短且危害大，容易给患者造成很大的心理负担，体现在以下几个方面：①被贴上了疾病的标签（心理压抑）；②生活和工作没有保障；③直系亲属的道德责难；④对后代的担忧[81]。所以对FH患者及其家族成员进行必要的心理辅导也有很重要的作用。（六）.基因治疗：对于杂合子型FH，可以通过药物来刺激LDLR的表达，使LDL水平下降。但对于纯合子型FH，仅用药物治疗难以达到治疗的目的。近年来随着分子克隆、人类基因组计划的完成和基因转运技术的发展，遗传性疾病的基因治疗有了长足的进展。基因治疗是FHC的根本治疗。短短的几年时间内，科学家们已建立了FHC基因治疗的动物模型：WHH兔[82]（Watanbe heritable hyperlipidemic rabbits）及LDLR基因敲除大鼠[83]。Pakkanen M 等用WHH兔为动物模型，采用在体内将基因转导入肝脏的已经改进了的方法来研究其降低血浆胆固醇水平的疗效。具体方法是：将鼠白血病病毒—获得性逆转录病毒（包含了LDLR-cDNA）反复注入门静脉，并同时行部分（10%）肝脏切除术及用质粒/脂质体介导的胸腺嘧啶激酶基因转移后用ganciclovir（9-1;3-二羟-2-丙氧甲基鸟嘌呤）治疗来刺激肝脏细胞增生。治疗2～3月之后，血浆LDL水平最大下降了35%，并仍有20%的WHH兔在随后的52周的随访期内LDL水平有持续的下降，而且其中50%的WHH兔的甘油三脂也有下降[84]。在上述动物实验的基础上已经证实了这种基因治疗的安全性，早在1992年Grossman等就开始将其应用于临床。操作步骤大致相同，包括切除部分肝脏，分离肝细胞及培养肝细胞并经过至少一个周期的细胞分裂期后，用重组的包含LDL受体cDNA的逆转录病毒感染肝细胞。第二天，把转染的肝细胞通过导管注入到肠系膜下静脉并同时切除肝脏。但是这种治疗方法也存在着一定的局限性，如需要手术切除肝脏及需要在体外培养大量的肝细胞，而且很难对移植的肝细胞进行定量[85]。

“心血管疾病药物治疗高峰论坛2014”由北京医学会心血管病分会、卫生部北京医院共同主办，《中华心血管病杂志》及“365心血管网”协办。拟定于2013年06月07日～06月 08日在北京举办。本次会议主要面对心血管内科医生、急诊科医生、普通内科医生及其他感兴趣的临床医生，将邀请高润霖、胡大一、霍勇、 杨杰孚、张澍、郭继鸿、杨跃进、吕树铮、孙宁玲、周玉杰等国内著名心脏病学专家教授讲授介绍心血管病药物的合理规范应用以及2013-2014年心血管药物的最新进展，本次论坛将聚焦当今国内外心血管药物治疗学的最新进展及各个热点领域，本届论坛将继续坚持以“绿色用药、和谐治疗，百家争鸣，百花齐放”的方针，突出理论与临床实践的结合，关注多学科交叉，并有精彩多病种病例讨论。欢迎广大临床医生踊跃报名参会，共襄盛举。高峰论坛参会须知：1.会议时程: 2014年06月07日～06月08日，06月06日报到；2.会议地点：北京国际饭店3.报名时间：2014年01月01日--2014年06月06日；4. 报名地点：北京市东城区东单大华路1号，卫生部北京医院教育办公室收，邮编：100730。5.参会报名方式：1)填写报名回执表，邮寄或发送至cangioplasty@Gmail.com进行报名；2)电话报名：李笑嫣（教育处010-58115031 或010-85137282 ）、

心血管系统药物在致QTc间期延长的多种心血管系统药物中，发生率最高的是抗心律失常药，常见有Ⅰa类（Na + 通道阻滞剂）与Ⅲ类（K + 通道阻滞剂）。前者主要通过抑制K + 外流从而使动作电位时程、QT 间期延长。后者多数通过作用于快速延迟整流钾电流（Ikr），而Ikr是心动过缓时的主要复极电流，在心率减慢时其抑制作用会加强，易发生TdP。但是，胺碘酮仅延长QT间期而不增加复极离散，故TdP的发生率较低。新一代的抗心绞痛药物雷诺嗪也阻断IKr，但因为此药物也可能阻断生理性的晚钠电流，因而其延长QT间期的程度很有限[3.4]。在大型的临床试验中，雷诺嗪也被认为与TdP的发生率增加无关[5]。利尿剂中吲达帕胺和莫昔普利能延长QT间期，但尚缺乏足够临床证据证明其有致TdP的风险[6]。非心血管系统药物 非心血管系统药物属于致QT间期延长的低危型药物，但这类药物覆盖范围广，品种数量大，它们的危险性也不可低估。抗菌药物能够引发QT 间期延长的抗菌药物(喹诺酮类、大环内酯类、唑类、抗真菌药等)中, 大环内酯类药物导致QT间期延长和TdP的概率最大，而一直以来阿奇霉素被认为是其中较为安全的一种，但近年来，出现了服用常规剂量阿奇霉素引起QTc延长乃至心脏停搏的病例报道[7.8]。2013 年美国FDA也发出警告称，阿奇霉素用于高危人群（如老年、有心脏基础疾病、存在低血钾或镁）时可能导致心脏电生理活动异常改变，从而引发致命性心律失常。胃肠动力药根据亚利桑那教育和治疗研究中心列出的可引起TdP 的最新药物清单所示，西沙比利引发TdP的风险小至0.001%[6]。多潘立酮引起TdP的发病率虽然未知，但通常认为要大于西沙比利。此药可经过静脉、口服、吸入途径引发TdP,其发生与阻断HERG编码的钾离子通道影响Ikr有关，应避免与强CYP3A4抑制剂和其他QT延长药物联用[9]。抗组胺药已知依巴斯汀、咪唑斯汀可延长QT间期引发严重的心律失常如TdP。特非那定和阿司咪唑因数起引发TdP发作致死的病例而在美国撤市[10]。氯雷他定在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP 3A4清除，当与某些酶抑制剂如大环内酯类、唑类抗真菌药等联用时，TdP发生风险会增大[11]。西替利嗪是第一代抗组胺药羟嗪的衍生物，主要以原形从肾脏排出,与羟嗪相比，很少有数据证明西替利嗪可致QT间期延长，但肾衰会导致西替利嗪在体内积聚，因此对肾衰病人应避免使用此药物[12]。其他药物此外，某些抗精神病药和抗抑郁药、镇静镇痛麻醉药、抗肿瘤药等也可致QTc间期延长、TdP发作。对抗精神病药伊潘立酮的全基因关联研究表明其引起QT间期延长与6号染色体上CERKL and SLCO3A1 基因的SNP有关[13]。抗肿瘤药中，三氧化二砷、奥沙利铂及多种分子靶向药物均可QTc延长、TdP发作[14.15]。药物联用药物联用导致QTc延长的机制主要有两种：1、两种或以上引发QT 间期延长的药物药效学叠加作用. 2、与降低延长QT 间期药物清除率的药物联用后使血药浓度增加。[16.17.18]例如：甲硫哒嗪在体内被CYP2D6生物灭活，因而当联用CYP2D6抑制剂如奎尼丁、氟西汀时，甲硫哒嗪的血浆药物浓度会增加，可能会导致QTc延长乃至TdP的发生[19]。药物引起QTc间期延长的遗传易感性近年来关于QTc间期延长的遗传易感性是研究的热点。主要包括引起LQTS的基因突变和基因多态这两点。大约2/3的 LQTS的发生来自于KCNQ1或KCNH2的突变。它通过导致3期复极化的波动引起动作电位时程和QT间期的延长。药物引起的QT 间期延长和TdP 也可能预示着存在LQTS 基因的缺陷。事实上，在对单纯由药物引起的获得性LQTS 的个体进行先天性LQTS 的三个主要易感基因检测的阳性结果占到约10% ～15%[20.21]。另外在编码心肌离子通道的基因中存在大量的基因多态，其中某些能够降低复极储备，发挥修饰效应。例如：在非洲黑人中，SCN5A-S1103Y是最常见的多态。10%- 15%的人是这种非同义单核苷酸多态的杂合子。对于非洲裔美国人来说，细胞酸中毒时SCN5A-S1103Y被认为可以增加晚钠电流，这与临床上致心律失常和早年（婴儿）的猝死有关[21]。一项英国的针对白人的队列研究研究显示NOS1AP 基因的rs10800397 SNP与药源性的LQTS尤其是胺碘酮诱发的QT间期延长有关[22]。目前遗传易感性与用药风险之间的关系还不明确，因此需要对高风险和低风险的药物进行一个相对区分，高风险药物如抗心律失常药、美沙酮、氟哌啶醇，这些药物可能会使携带基因突变的个体出现TdP的风险增加。而低风险的药物如莫西沙星，可能需要其他危险因素的参与，如电解质紊乱，方能引发TdP。QTc间期延长的其他危险因素大量研究表明，在住院患者中女性发生TdP的风险明显高于男性，大约是男性的2倍，一些研究认为这种差异是由于性激素调控相关的离子通道所引起的[23]。＞65岁的老人发生TdP 的风险高于年轻人[24]。TdP的易感因素还包括扩张型心脏病、心衰、心肌缺血、糖尿病、甲状腺功能减退、肥胖、心动过缓和电解质紊乱（主要是低钾和低镁）等[25.26.27]。因此，当多种危险因素作用于同一人时，服用药物引起QTc间期延长和心律失常的发生风险会增加。

β受体阻滞剂适应症选择误区 ——在老年心脏病患者中的应用β受体阻滞剂是临床中应用非常广泛的一大类药物，具有广泛的适应症，在高血压、心律失常、冠心病、心力衰竭等疾病的治疗中发挥着重要的作用。但是在老年患者中，由于种种顾虑，其在整体人群中的使用率偏低，同时与国外指南推荐相比，其应用剂量也偏低。在2006年一项我国基层内科医师问卷调查中显示，在慢性心衰患者中β受体阻滞剂使用率仅有40.0%，达到目标剂量的仅为1.0%。在大型三甲医院的调查中显示，门诊心衰患者β受体阻滞剂使用率可达到77.5%，但也仅有2.5%达到了目标剂量。 我们先从一个具体病例开始，男性75岁，因急性冠脉综合征收入院，冠脉造影结果为三支血管病变，后行PCI治疗，植入2个支架。既往COPD病史10余年。查体：Bp 120/70mmHg，HR 90次/分，双肺底少许湿啰音。心界不大，心尖部2/6级收缩期杂音，双下肢不肿。超声心动有节段性室壁运动异常，EF 40%。那么这个病人是否应该应用β受体阻滞剂呢？我们从下面的内容开始说起。 一 β受体阻滞剂的适应症 β受体阻滞剂是一大类的药物，大体上可以分为非选择性β受体阻滞剂和选择性β1受体阻滞剂。国内上市并广泛应用的主要有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、阿替洛尔、阿尔马尔等，静脉制剂目前只有短效的艾司洛尔。其适应症包括心绞痛、心肌梗死、房颤、心力衰竭、高血压、二尖瓣脱垂、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤（联用α受体阻滞剂）、偏头痛、青光眼、原发性震颤等，同时也应用于主动脉夹层、肥厚梗阻性心肌病、门静脉高压等。但应用最广泛的领域仍然是心血管系统疾病，包括冠心病、心力衰竭和高血压病。 二 β受体阻滞剂的绝对禁忌症主要包括以下3点： 1 Ⅱ度Ⅱ型及以上的房室传导阻滞，不包括束支传导阻滞； 2 支气管哮喘；3急性心衰发作者，尤其伴血压偏低，心源性休克的前期。 三 老年心脏病患者使用β受体阻滞剂的必要性 在心衰治疗中，β受体阻滞剂已经是标准治疗，推荐级别Ⅰ级A类证据。流行病学调查显示，在所有心衰患者中，超过50%是大于75岁的老年患者，因此在老年心脏病中更应广泛使用。MERIT-HF研究的亚组分析显示，在老年患者（75岁以上）应用β受体阻滞剂，降低死亡率，减少猝死发生率，减少再住院率，其临床获益与较年轻的患者结果一致。在冠心病的治疗中，β受体阻滞剂可以减慢心率，减少心肌收缩力，降低血压，从而减少心肌耗氧量，同时不论是静息心率还是运动后心率都可以降低。研究显示在心梗后的患者应用可以减少30%的死亡率，但是对于慢性稳定性心绞痛的患者，改善预后的证据不是十分充分。因此在2012年美国ACCF/AHA关于慢性缺血性心脏病的诊断和治疗指南中指出，Ⅰ类推荐包括心梗后EF≤40%，心梗后左室功能正常建议应用3年，更长时间的应用并没有推荐。而对于其他类型的冠心病只是Ⅱb类的推荐。对于高血压治疗，β受体阻滞剂可以明显的降低血压。但是其对于年轻患者、交感兴奋占主导的人群降压效果明显。对于老年高血压患者，钙离子拮抗剂、利尿剂降压效果更明显。同时在一些荟萃分析中显示，β受体阻滞剂在减少死亡率、降低心血管事件发生率等方面没有明显获益，虽然这些试验中多数是应用阿替洛尔等老的β受体阻滞剂。在老年高血压患者中，没有其他适应症，不推荐单独应用β受体阻滞剂治疗。在高血压联合治疗中，β受体阻滞剂联合利尿剂降压效果显著，可发挥协同作用。 四 临床医生在老年患者中使用β受体阻滞剂的顾虑老年患者由于机体机能减低，同时合并多种疾病，临床医生应用β受体阻滞剂往往存在种种顾虑。首先是心率的问题，由于老年患者窦房结、房室结及心脏传导系统的退行性变，病态窦房结综合征的发生率相对高一些，所以临床医生常常担心用药后是否会出现心率过慢、心脏停搏及严重的传导阻滞，甚至阿斯综合征的发生。在CIBIS III研究中，入组了1010例轻中度心力衰竭的患者，都大于等于65岁，平均年龄为72岁，符合老年人群的定义。其治疗方案中比索洛尔靶剂量为10mg/日，观察中发现65%的患者可以达到10mg的靶剂量，82%的患者可以达到5mg及以上剂量，这说明老年患者药物耐受性超过预期的判断。COLA II研究也显示在大于70岁老年心衰患者中卡维地洛耐受性良好，总体耐受性高达80%，并且>80岁的患者耐受性仍达到76.8%。我们对149例80岁以上的高龄老年人进行动态心电图检查，发现其平均心率在68.9±8.4次/分，在正常心率范围内。实际上因为应用β受体阻滞剂引起严重的心动过缓、晕厥等需要住院治疗的，在临床中是很少遇到的。早期的试验显示β受体阻滞剂的使用可能对糖脂代谢有不好的影响，例如增加新发糖尿病的发生率，加重血脂紊乱，掩盖低血糖症状。但是近期的研究显示，有血管扩张效果的卡维地洛对于血脂紊乱和胰岛素抵抗具有中性或正性作用。对于明确的Ⅰ型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂会掩盖低血糖效应，如震颤、心动过速，此时应该选用选择性β1受体阻滞剂。对于COPD的患者，β受体阻滞剂不是禁忌症。COPD常常并存心衰或冠心病，流行病学调查显示COPD患者死亡原因有37%是由于心血管疾病，比例超过了呼吸功能衰竭。对于COPD合并冠心病患者，应用选择性β1受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔等，同样可以减少死亡率，有研究显示对于FEV1等肺功能指标相对安慰剂没有明显差别。但是有部分患者是COPD同时合并哮喘，有时临床上很难鉴别，因此应用时需从小剂量开始，上调剂量时需要更长的时间，并且需要监测呼吸困难症状的变化。 五 老年患者如何更好的应用β受体阻滞剂所有患者对β受体阻滞剂药物的耐受性均存在个体差异，一般从小剂量开始，根据耐受情况逐步上调剂量。在老年慢性心衰患者中，尤其是心功能Ⅲ或Ⅳ级，其剂量的增加更加谨慎。在COPERNICUS研究中，卡维地洛从极小剂量3.125mg Bid开始，每2周增加一次剂量，直到达到目标剂量25mg Bid或可耐受的最大剂量，为临床用药提供了比较合理的方案。同时为避免心率的过度降低，需要提醒患者监测静息心率，即清晨醒来时的心率不应低于55 次/分。有些老年患者在应用小剂量β受体阻滞剂时，就出现严重的心动过缓或传导阻滞，其本身可能存在潜在的传导系统功能退化，如确实需应用β受体阻滞剂治疗，可考虑在安装心脏起搏器后再应用。慢性心衰患者病情加重时，β受体阻滞剂仍可继续使用，首先应加大利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的用量，以稳定临床情况。如果心衰进一步恶化，可酌情减量或停用β受体阻滞剂，待临床情况稳定后再加量或继续使用。长期接受β受体阻滞剂治疗的患者，其剂量需要及时调整，不能为达到目标剂量而增加剂量，发现心率过慢或血压偏低时可暂时减量进行观察，应避免突然停药，以免发生撤药综合征。我们的做法是首先将原剂量减半，2天以后心跳血压没有明显反跳时，如果需要的话，可将剂量进一步减半或已经是小剂量时彻底停药。实际上，在长期服用β受体阻滞剂的患者，出现严重的缓慢性心律失常或低血压，完全性停用β受体阻滞剂也是通常采取的措施，到目前为止也没有发现很严重的反跳现象。最后回到前面的那个临床病例，这个老年患者有冠心病、心力衰竭（代偿期），心室率偏快，具有很强的β受体阻滞剂应用指征。长期的β受体阻滞剂治疗临床获益显著，能改善患者的预后，减少心血管事件。临床医生对于β受体阻滞剂要有更深的理解和体会，更广泛更准确的应用。

降脂达标已成为防治动脉粥样硬化性心血管疾病的核心策略，而他汀类药物则被视为血脂异常和抗动脉粥样硬化药物治疗的基石。然而，中国第二次血脂治疗现状调研结果显示[1]，采用他汀稳定剂量治疗的高胆固醇血症患者的达标率低，而尤为严重的是高危、极高危患者的达标率仅为39%和23%。究其原因包括许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值以下，另有一些患者由于种种原因（肝功能异常，肌酸激酶升高、肌痛及横纹肌溶解等）不能耐受他汀治疗。 那么在不能应用他汀的患者中如何选择呢？ESC/EAS 指南[2]推荐不能耐受他汀治疗的患者可以选择胆固醇吸收抑制剂单用或与胆酸结合剂、烟酸连用（IIb/c）。依折麦布和烟酸 依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物， 是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间的相互作用，安全性和耐受性良好[3]。 ENHANCE[4]研究入选720例家族性高胆固醇血症患者， 其目的为比较家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀治疗与单独应用高剂量辛伐他汀治疗后颈动脉内膜中层厚度（IMT）的平均变化。然而， 试验结果显示，尽管依折麦布联合辛伐他汀比单用辛伐他汀显著降低了LDL-C和C反应蛋白的水平，但未见颈动脉内膜中层厚度的显著差别。 但依折麦布目前经过SEAS[5]、ARBITER-6 、SHARP和即将公布结果IMPROVE IT[6]等大规模临床试验证实单用依折麦布可以使LDL-c降低17.2%，在他汀的基础上加上依折麦布后进一步使LDL胆固醇降低了16.5%，且使在他汀的基础之上，能够把C反应蛋白更大幅度的降低（26%），降低动脉粥样硬化事件发生率达17%，而且依折麦布单药治疗的安全性和耐受性与安慰剂相当、联合他汀治疗安全性和耐受性与单用他汀相当。虽然SEAS显示此药有增加癌症发生的可能，但临床荟萃分析显示其并不增加癌症的发生。 烟酸虽然可以降低LDL-c， 且小规模的临床研究显示可以减少心血管事件的发生，但2013年公布的 HPS2-THRIVE研究涉及6个国家的25,673例心血管高危患者，基线时大约80%有冠状动脉疾病史，1/3有脑血管疾病史，1/3患有糖尿病。在磨合期内确定所有受试者都能耐受全剂量烟酸之后，研究者将受试者随机分组，给予2 g/d缓释型烟酸+40 mg拉罗皮兰以缓解面部潮红或安慰剂。 研究结果显示其在他汀治疗的基础上加用烟酸并不能改善预后；其发生副作用（尤其感染和出血）的几率远大于预计的概率，达3%;其在中国人群中肌病的发生率要高于其他人群。

2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy（与2013年ACCF/AHA心力衰竭指南和2012年ESC心力衰竭指南有所不同）1.窦性心律患者的CRT指征：1.1LBBB +QRS时程>150 ms。慢性HF患者，LVEF≤35%，在充分的药物治疗下仍处于NYHA II、III和不卧床IV，推荐CRT。（I/A）1.2LBBB+ QRS时程120-150 ms。慢性HF患者，LVEF≤35%，在充分的药物治疗下仍处于NYHA II、III和不卧床IV，推荐CRT。（I/B）1.3非LBBB + QRS时程>150 ms。慢性HF患者，LVEF≤35%，在充分的药物治疗下仍处于NYHA II、III和不卧床IV，应该考虑CRT。（IIa/B）1.4非LBBB + QRS时程120-150 ms。慢性HF患者，LVEF≤35%，在充分的药物治疗下仍处于NYHA II、III和不卧床IV，可以考虑CRT。IIb/B）1.5慢性HF患者，QRS时程<120 ms不推荐CRT。（III/B）2.起博模式的选择：2.1 CRT的目标是尽可能达到100%双心室起博，生存率获益和住院时间下降和双心室起博的百分比增加强相关。（IIa/B）2.2 LV电极应该尽可能避免放置于心尖部。（IIa/B）2.3LV电极可以放置在最晚激动的LV节段。（IIb/B）3.永久性心房颤动患者的CRT指征：3.1HF，宽QRS和LVEF下降的患者：3.1.1慢性HF患者，固有QRS≥120 ms，LVEF≤35%，在充分的药物治疗下仍处于NYHA II、III和不卧床IV，假如双心室起博能够尽可能接近100%，应该考虑CRT。（IIa/B）3.1.2当不完全双心室起博时，应进行AV交界区消融。（IIa/B）3.2心率未控制，准备AV交界区消融的患者：LVEF下降，准备行AV交界区消融来室率控制的患者，应该考虑CRT。（IIa/B）4.有传统起博指征和心力衰竭的患者升级或直接CRT治疗的指征：4.1从传统的PM或ICD升级：HF患者，LVEF <35%，心室起搏比例高，在充分的药物治疗下仍处于NYHA III和不卧床IV者，有CRT指征。（I/B）4.2直接CRT治疗：HF患者，EF下降，预计心室起搏比例高，为了降低HF恶化风险应该考虑CRT。（IIa/B）5.同时ICD治疗的指征（CRT-D）5.1当根据ICD指南准备安置ICD时，如有指征，推荐CRT。（I/A）5.2当准备CRT时，根据下列临床情况应该考虑CRT-D。（IIa/B）一级预防CRT-P或CRT-D选择的临床指导：支持CRT-P的因素：严重心力衰竭；严重肾功能不全或透析；其他严重合并症；虚弱；恶病质。支持CRT-D的因素：预计生命>1年；稳定心力衰竭，NYHA II；缺血性心脏病（MADIT风险积分中低）；没有合并症。2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure（与2012 ACCF/AHA/HRS Focused Update of the 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities一致）Class IGDMT（遵循指南的药物治疗）下，LVEF≤35%，窦性心律，LBBB，QRS时程≥150 ms，NYHA II，III或非卧床IV级的病人有CRT指征。（LoE：NYHA III/IV为A；NYHA II为B）Class IIa1.CRT可用于GDMT下LVEF≤35%，窦性心律，非LBBB，QRS时程≥150 ms，NYHA III或非卧床IV级的病人。（LoE：A）2.CRT可用于GDMT下LVEF≤35%，窦性心律，LBBB，QRS时程120-149 ms，NYHA II、III或非卧床IV级的病人。（LoE：B）3.如果a)病人需要心室起搏，或其他方面符合CRT标准且b)AVN消融或药物控制心室率可以达到接近100%心室起搏，CRT可用于心房颤动且GDMT下LVEF≤35%的病人。（LoE：B）4.CRT可用于GDMT下LVEF≤35%且需要新植入或者更换起搏装置，并且预期需要明显（>40%）心室起搏的病人。（LoE：C）Class IIb1.CRT可以考虑用于GDMT下LVEF≤35%，窦性心律，非LBBB，QRS时程120-149 ms，NYHA III或非卧床IV级的病人。（LoE：B）2.CRT可以考虑用于GDMT下LVEF≤35%，窦性心律，非LBBB，QRS时程≥150 ms，NYHA II级的病人。（LoE：B）3.CRT可以考虑用于GDMT下LVEF≤35%，缺血造成心力衰竭，窦性心律，LBBB，QRS时程≥150 ms，NYHA I级的病人。（LoE：C）Class III：无益1.CRT不推荐用于NYHA I或II级和非LBBB且QRS时程< 150 ms的病人。（LoE：B）2.CRT不推荐用于合并症和/或虚弱导致预计功能状态良好生存期不足1年的病人。（LoE：C）2012 ESC心力衰竭指南1、窦性心律、NYHA III-IV级，最优化药物治疗后持续射血分数减低者：1.1、QRS形态为左束支传导阻滞窦性心律、QRS≥120ms、QRS形态呈左束支传导阻滞、EF≤35%，预计良好功能状态生存期超过1年，应植入CRT-P/CRT-D以减低HF住院风险和过早死亡（I/A）1.2、QRS形态非左束支传导阻滞窦性心律、QRS≥150ms、不管QRS形态、EF≤35%，预计良好功能状态生存期超过1年，应植入CRT-P/CRT-D以减低HF住院风险和过早死亡（IIa/A）2、窦性心律、NYHA II级，最优化药物治疗后持续射血分数减低者：2.1、QRS形态为左束支传导阻滞窦性心律、QRS≥130ms、QRS形态呈左束支传导阻滞、EF≤30%，预计良好功能状态生存期超过1年，应行CRT（特别是CRT-D）以减低HF住院风险和过早死亡（I/A）2.2、QRS形态非左束支传导阻滞窦性心律、QRS≥150ms、不管QRS形态、EF≤30%，预计良好功能状态生存期超过1年，应行CRT（特别是CRT-D）以减低HF住院风险和过早死亡（IIa/A）3、最优化药物治疗后症状性心衰（NYHA II-IV），持续EF减低的房颤或有常规起搏治疗适应症者：3.1、持续性房颤的病人NYHA III-IV级，QRS≥120 ms，EF≤35%，预计以良好功能状态存活超过1年，如果存在下列情况可以考虑行CRT-P/CRT-D降低心衰风险：3.1.1、病人因自身心室率缓慢需要起搏治疗（IIb/C）3.1.2、病人因房室结消融起搏器依赖（IIb/C）3.1.3、病人静息心室率≤60 b.p.m.且活动后心室率≤90 b.p.m.（IIb/C）3.2、有常规起搏适应证且没有其他CRT指证的病人对于预计以良好功能状态生存超过1年的病人：3.2.1、NYHA III或IV级，EF≤35%，不管QRS宽度，应考虑CRT以减少HF恶化风险（IIa/C）3.2.2、NYHA II级，EF≤35%，不管QRS宽度，应考虑CRT以减少HF恶化风险（IIb/C）2012 ACCF/AHA/HRS Focused Update of the 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm AbnormalitiesClass IGDMT（遵循指南的药物治疗）下，LVEF≤35%，窦性心律，LBBB，QRS时程≥150 ms，NYHA II，III或非卧床IV级的病人有CRT指征。（LoE：NYHA III/IV为A；NYHA II为B）Class IIa5.CRT可用于GDMT下LVEF≤35%，窦性心律，LBBB，QRS时程120-149 ms，NYHA II，III或非卧床IV级的病人。（LoE：B）6.CRT可用于GDMT下LVEF≤35%，窦性心律，非LBBB，QRS时程≥150 ms，NYHA III或非卧床IV级的病人。（LoE：A）7.如果a)病人需要心室起搏，或其他方面符合CRT标准且b)AVN消融或药物控制心室率可以达到接近100%心室起搏，CRT可用于心房颤动且GDMT下LVEF≤35%的病人。（LoE：B）8.CRT可用于GDMT下LVEF≤35%且需要新植入或者更换起搏装置，并且预期需要明显（>40%）心室起搏的病人。（LoE：C）Class IIb4.CRT可以考虑用于GDMT下LVEF≤35%，缺血造成心力衰竭，窦性心律，LBBB，QRS时程≥150 ms，NYHA I级的病人。（LoE：C）5.CRT可以考虑用于GDMT下LVEF≤35%，窦性心律，非LBBB，QRS时程120-149 ms，NYHA III或非卧床IV级的病人。（LoE：B）6.CRT可以考虑用于GDMT下LVEF≤35%，窦性心律，非LBBB，QRS时程≥150 ms，NYHA II级的病人。（LoE：B）Class III：无益3.CRT不推荐用于NYHA I或II级和非LBBB且QRS时程< 150 ms的病人。（LoE：B）4.CRT不推荐用于合并症和/或虚弱导致预计功能状态良好生存期不足1年的病人。（LoE：C）