上海东方肝胆外科医院放疗科科普号

放射治疗是利用一种或多种电离射线（包括了X线、电子线、γ-射线、质子重离子等）对恶性肿瘤进行 “定点爆破”。外科手术可以治愈22%的恶性肿瘤，放疗则可以治愈18%的恶性肿瘤，有70%的恶性肿瘤患者在整个治疗过程中，需要接受放射治疗。放射治疗是恶性肿瘤治疗中最重要的方式之一。

立体定向放射治疗是将窄束放射线聚集于肿瘤靶区，使肿瘤产生局灶性破坏，而正常组织受到的损伤较低。根据目前的文献报道，立体定向放疗的5年生存率与肝移植、手术切除、射频消融等根治性治疗手段相似。因此，立体定向放疗可以作为上述局部治疗或治疗失败后的一种替代治疗。以射波刀为代表的立体定向放疗的不良反应较小，时间短（3天-1周），肝功能保护好，可以有效治疗大血管旁、肝门、膈顶部等特殊部位肿瘤。

原发性肝癌属于放射敏感肿瘤，只要病变无法手术切除，或者患者有严重合并症无法耐受手术，而且不论病变在什么部位，放疗都可以考虑作为潜在根治性、综合治疗的一部分或姑息性治疗手段应用于不同分期的患者。（1）潜在根治性SBRT：肝癌CNLCⅠa期、部分选择性的Ⅰb期患者，尤其是肿瘤直径≤5cm的小肝癌患者，若无手术或消融治疗等适应证，或患者由于高龄或严重合并症等无法耐受手术或消融治疗，或患者不愿接受有创性治疗，以及通过其他治疗后残留和复发的肝癌均可采用SBRT治疗。患者具有以下情况时，如：肿瘤直径>3cm；肿瘤位于膈下、邻近大血管、中央胆道系统、心脏等部位；或肿瘤在超声下不可视；SBRT与射频消融相比可能具有一定优势。经过恰当的SBRT治疗后3年肿瘤局部控制率高达83.6%-100%；5总生存率约为48.3%-70.0%；可以取得与根治性手术相似的疗效。（2）放疗和肝动脉栓塞化疗（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）的综合治疗：肝癌CNLCⅠb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期无手术适应证HCC患者，采用包括放疗在内的综合治疗属于优选治疗，尤其是TACE联合放疗不论在局部控制率还是生存率方面更具优势。TACE对于大多数患者并非根治性治疗，TACE和放疗的综合治疗可以互相取长补短显著提高患者的疗效。荟萃分析表明，对于不可手术肝癌患者TACE联合放疗与单纯TACE治疗相比，联合放疗组的中位总生存期为22.7个月，明显优于单纯TACE组的13.5个月（P<0.001），1年到5年的生存率及肿瘤控制率均是联合治疗组更高。（3）手术和放疗的综合治疗：等待肝移植患者，放疗可以作为桥接治疗控制肿瘤，维持患者的肝移植候选状态；部分晚期肝癌患者通过放疗可以缩小肿瘤，转化为可手术切除；接受窄切缘（<1cm）手术的患者术后放疗可以明显降低局部复发率和肝内外转移率，取得与根治性手术患者相似的总生存期。（4）癌栓的放疗：肝癌合并癌栓是最主要的不良预后因素之一，支持治疗的生存期仅2-4个月。放疗是癌栓局部治疗中最有效的手段，门脉癌栓放疗后的客观缓解率达50-70%；对于下腔静脉或右心房癌栓患者放疗后的客观缓解率达80-90%；采用包括放疗在内的综合治疗后中位总生存期可以延长到10.6个月。放疗可以使门静脉或者下腔静脉癌栓缩小甚至消失，从而降低门静脉压力，不仅控制肿瘤的进展，还降低了由于门脉压力过高造成的消化道出血和腹水产生的风险。（5）放射治疗与免疫治疗：肝癌有50%以上为“冷肿瘤”，天生免疫耐受。放射治疗尤其是单次大剂量的SBRT治疗，可以使可以“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，增加肿瘤的“免疫原性”，同时改变肿瘤的免疫微环境，从而提高免疫治疗的疗效。因此，肝癌SBRT联合免疫治疗，很有可能成为今后肝癌治疗的重要方法。（6）胆道恶性肿瘤术后辅助放疗：对于肝内及肝外胆道恶性肿瘤，对术后切缘阳性或淋巴结阳性患者，推荐进行术后辅助放疗；对于肝外胆道恶性肿瘤，术后分期pT3/4可行术后辅助放疗。（7）胆道恶性肿瘤术前新辅助放疗：对肝内胆道恶性肿瘤在如下情况考虑行新辅助放疗：①肝内病灶长径≤6cm;②肝内病灶及淋巴结转移在手术切除范围内；③无肝内及肝外播散转移。对于肝外胆道恶性肿瘤，临床分期在T3以上或者淋巴结阳性的局部进展期病灶，可考虑行术前新辅助放疗。（8）姑息性放疗：有肝外转移的CNLCⅢb期肝癌患者或晚期胆道肿瘤患者，出现淋巴结转移、肺、骨、肾上腺和脑等的转移时，放疗可使转移病变缩小，缓解肿瘤所致的疼痛、梗阻或出血等症状，预防或减少并发症的发生；从而提高生活质量。寡转移病灶也可以行SBRT治疗，提高局部控制率，延长生存时间。

射波刀是采用实时影像引导技术的放射外科治疗设备，治疗中利用身体骨架结构做为靶区定向和射束修正的系统。射波刀治疗优势体现在：（1）同步呼吸跟踪肿瘤照射：有些部位的肿瘤会随着呼吸运动而运动，此时，射波刀可利用CCD摄像头和同步追踪软件，预测并追踪肿瘤在不同时间点的运动轨迹，然后指令机械手随着肿瘤运动同时运动，确保照射时加速器始终对准肿瘤，在有效杀灭肿瘤的同时，达到周围正常组织的损伤最小化。（2）灵活的机器人手臂：射波刀最大的特点是拥有6个自由度级的精密、灵活的机器人手臂。为治疗提供了最佳的空间拓展性及机动性。能有多达1200条不同方位的光束，从而将照射剂量投放到全身各处的病灶上，真正实现从任意角度进行照射，精确的杀灭各种不规则肿瘤。（3）多个肿瘤同时治疗：射波刀拥有上千条入射光束，可以将多个肿瘤的“手术”安排在同一治疗计划中，同时对不同部位各个不相邻的肿瘤进行治疗。射波刀诸多的优越性，使它成为目前世界上最先进的肿瘤立体定向放射治疗系统之一。“股神”巴菲特和“苹果之父”乔布斯都是射波刀的受益者。

肝癌属于放射敏感肿瘤，只要病变无法手术切除，或者患者有严重合并症无法耐受手术，而且不论病变在什么部位，放疗都可以考虑作为潜在根治性、综合治疗的一部分或姑息性治疗手段应用于不同分期的患者。 放射治疗肝癌的主要适应证如下： （1）潜在根治性SBRT：肝癌CNLCⅠa期、部分选择性的Ⅰb期患者，尤其是肿瘤直径 ≤ 5cm的小肝癌患者，若无手术或消融治疗等适应证，或患者由于高龄或严重合并症等无法耐受手术或消融治疗，或患者不愿接受有创性治疗，以及通过其他治疗后残留和复发的肝癌均可采用SBRT治疗。患者具有以下情况时，如：肿瘤直径>3 cm；肿瘤位于膈下、邻近大血管、中央胆道系统、心脏等部位；或肿瘤在超声下不可视； SBRT与射频消融相比可能具有一定优势。经过恰当的SBRT治疗后3年肿瘤局部控制率高达83.6%-100%；5总生存率约为48.3%-70.0%；可以取得与根治性手术相似的疗效。 （2）放疗和肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的综合治疗：肝癌CNLCⅠb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期无手术适应证HCC患者，采用包括放疗在内的综合治疗属于优选治疗，尤其是TACE联合放疗不论在局部控制率还是生存率方面更具优势。TACE对于大多数患者并非根治性治疗，TACE和放疗的综合治疗可以互相取长补短显著提高患者的疗效。荟萃分析表明，对于不可手术肝癌患者TACE联合放疗与单纯TACE治疗相比，联合放疗组的中位总生存期为22.7个月，明显优于单纯TACE组的13.5个月（P

根据使用设备和技术的不同，放射治疗大体可分为两种种：（1）远距离照射：又称外照射，照射装置远离患者，放射线必须经过体表皮肤及体内正常组织，然后才能到达肿瘤组织。为了提高肿瘤的受照剂量，通常采用多照射野，多线束方式。这是目前放射治疗中应用最多的方式。（2）近距离照射：将放射源密封好，然后放入需要治疗的组织内（组织间照射）或者人体的天然空腔内（腔内照射），如宫颈、食管等。此方式的优点是靶区肿瘤组织内高剂量，周围正常组织剂量小；缺点是剂量分布不均匀，应用受到解剖部位的限制。因此，近距离治疗主要用于对肿瘤局部的加量照射，在多数情况下要与外照射配合使用。 根据放射治疗的目的和方法不同，又可分为根治性放疗、姑息性放疗、术前放疗、术中放疗、术后放疗等。 根据放射治疗单次分割剂量的大小分为：（1）立体定向放射治疗（Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT）治疗: 若肿瘤≤5 cm，肝功能分级Child-Pugh A级时，多采用总剂量30-50 Gy，3-5次完成；若肿瘤>5 cm，或靠近胃肠道时单次剂量可以减少为5-5.5 Gy，共照射5-10次左右。最佳剂量和分割模式尚无统一标准，临床具体选择主要取决于肝脏功能和正常器官剂量限制，也与病变的大小、数量和位置等有关。射波刀（Cyber knife）是目前实施SBRT治疗的代表性设备，其采用实时影像引导技术，利用身体骨架结构做为靶区定向和射束修正的系统，能在“手术”过程中实时追踪病灶的放射外科利器。其它具备影像引导技术，并能进行良好呼吸控制的直线加速器和伽玛刀也能实施SBRT治疗。（2）常规分割放疗：用于分期较晚，体积较大或与胃肠粘连紧密的晚期肝癌的放疗，多采用单次1.8-2.0 Gy的分割模式，总剂量为50-60 Gy。目前大部分直线加速器采用三维适形放疗（3-Dimensional Conformal Radiatherapy，3D-CRT）和调强放射治疗（Intensity-Modulated Radiation Therapy，IMRT）进行常规分割放疗。

肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging， CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。CNLC Ia期：体力活动状态（performance status，PS）评分 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径≤5cm，无血管侵犯和肝外转移；CNLC Ib期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径＞5cm，或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm，无血管侵犯和肝外转移；CNLC IIa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，2～3个肿瘤、最大直径＞3cm，无血管侵犯和肝外转移；CNLC IIb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤数目≥4个、肿瘤直径不论，无血管侵犯和肝外转移；CNLC IIIa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、有血管侵犯而无肝外转移；CNLC IIIb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、有肝外转移；CNLC IV期：PS 3～4，或肝功能Child-Pugh C级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论。

血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。血清AFP轻度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。血清甲胎蛋白异质体（Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3）、异常凝血酶原（Protein induced by vitamin K absence/antagonist-II，PIVKA II或Des-gamma carboxyprothrombin，DCP）和血浆游离微小核糖核酸（microRNA）也可作为肝癌早期诊断标志物，特别是对血清AFP阴性人群。

各种影像学检查手段各有特点，应该强调综合应用、优势互补、全面评估。1、超声检查（Ultrasonography，US）：超声检查因操作简便、实时无创、移动便捷等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声可早期、敏感地检出肝内占位性病变，可鉴别其是囊性或实质性、良性或恶性，并观察肝内或腹腔内相关转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可观察病灶内血供，同时明确病灶性质及与肝内重要血管的毗邻关系。超声造影检查可提示肝肿瘤的血流动力学变化，帮助鉴别诊断不同性质肝肿瘤，在评价肝癌的微血管灌注和引导介入治疗及介入治疗后即刻评估疗效方面具有优势。超声联合影像导航技术为肝癌的精准定位和实时微创消融提供了有效的手段。术中超声及术中超声造影检查能更敏感地显示肝内直径约为5 mm的肝癌，更好地协同手术治疗。超声弹性成像可检测肝实质和肝内占位性病灶的组织硬度，为明确肝癌手术的可行性提供更多的辅助信息。多种超声技术的联合应用，可为肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估起到重要作用。2、X线计算机断层成像（Computed tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）：动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。目前肝脏动态增强CT除常见应用于肝癌的临床诊断及分期外，也应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别是对经动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT后处理技术可进行三维血管重建、肝脏体积和肝肿瘤体积测量、肺和骨等其他脏器转移评价，广泛应用于临床。肝脏多模态MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可多方位多序列参数成像的优势，且具有形态结合功能（包括扩散加权成像等）综合成像技术能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。多模态MRI检出和诊断直径≤2.0cm肝癌的能力优于动态增强CT。使用肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）可提高直径≤1.0cm肝癌的检出率以及对肝癌诊断与鉴别诊断的准确性。多模态MRI在评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支、以及腹腔或后腹膜淋巴结转移等方面较动态增强CT也更显优势。肝癌影像学诊断主要根据为“快进快出”的强化方式。动态增强CT和MRI动脉期（主要在动脉晚期）肝肿瘤呈均匀或不均匀明显强化，门静脉期和（或）平衡期肝肿瘤强化低于肝实质。肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA（钆塞酸二钠注射液）增强MRI检查显示：肝肿瘤动脉期明显强化，门静脉期强化低于肝实质，肝胆特异期常呈明显低信号，5%～12%分化较好的小肝癌，肝胆特异期可呈吸收对比剂的稍高信号。肝癌MRI诊断，尚需结合其他征象（如包膜样强化、T2加权成像中等信号、扩散受限等）进行综合判断，肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI检查联合应用肝胆特异期低信号、动脉期强化和扩散受限征象可明显提高小肝癌的诊断敏感性，同时有助于鉴别高度异型增生结节等癌前病变。基于肝癌CT和（或） MRI信息的临床数据挖掘建立融合模型有助于改善临床决策（病人治疗方案选择、疗效评价及预测等）。3、数字减影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA）：DSA是一种侵入性创伤性检查，多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查。该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。DSA检查可显示肝肿瘤血管及肝肿瘤染色，还可明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。DSA检查能够为血管解剖变异、肝肿瘤与重要血管解剖关系、以及门静脉浸润提供准确客观的信息，对于判断手术切除的可能性、彻底性以及制定合理的治疗方案有重要价值。4、核医学影像学检查：（1）正电子发射计算机断层成像（Positron emission tomography/CT，PET/CT），氟-18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身显像的优势在于①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移；②再分期，因PET/CT功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移灶；③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确；④指导放疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位；⑤评价肿瘤的恶性程度和预后。碳-11标记的乙酸盐（11C-acetate）或胆碱（11C-choline）PET显像可提高对高分化肝癌诊断的灵敏度，与18F-FDG PET/CT显像具有互补作用。（2）单光子发射计算机断层成像（Single photon emission computed tomography/CT，SPECT/CT）：SPECT/CT已逐渐替代SPECT成为核医学单光子显像的主流设备，选择全身平面显像所发现的病灶，再进行局部SPECT/CT融合影像检查，可同时获得病灶部位的SPECT和诊断CT图像，诊断准确性得以显著提高。（3）正电子发射计算机断层磁共振成像（Positron emission tomography/MRI， PET/MRI）：1次PET/MRI检查可同时获得疾病解剖与功能信息，提高肝癌诊断的灵敏度。

对肝癌高危人群的筛查，有助于肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性风险更大。借助于肝脏超声检查和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）进行肝癌早期筛查，建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查[3]。上海东方肝胆外科医院放疗科李勇