食管癌是常见的恶性肿瘤之一,我国食管癌居国内肿瘤死因的第四位,每年死于食管癌的人数超过全世界食管癌总死亡人数的1/2[1]。目前手术仍是早期和局部晚期食管癌的主要治疗手段,但单纯手术切除的 5 年生存率仅 20% ~25%[2, 3],局部复发和远处转移是食管癌术后失败的主要原因,其中IIa、Ⅱb、III、IVa期2年复发率分别为42.4%、63.6%、69.8%、76.9%[4]。术后较高的复发率和较短的无复发生存(中位生存仅14个月),使得单纯手术的预后并不乐观。食管鳞癌术后放射治疗的价值 理论上术后放射治疗可杀死残余亚临床病灶而减少复发率或提高生存率。食管癌术后放射治疗研究始于1970年,但术后放疗的意义并不明确。1978年Kasai等[5]回顾性研究结果表明,食管癌根治术后放疗的 5 年生存率由单一手术的21%提高到35%,并能预防颈部及纵隔淋巴结转移,提高生存率。进一步分层分析显示,术后放疗能提高淋巴结阴性患者的生存率。然而在20世纪90年代的几个Ⅲ期临床试验报道:食管癌切除术后行预防性照射并未能得到生存获益。Teniere 等[6]首次报道了多中心前瞻性随机试验,结果显示区域控制率提高了15-30%,但5年生存率方面 ,对照组为17.6%,术后放疗组为18.6%,进一步分层分析显示无论淋巴结转移情况如何,术后放疗均未提高生存率。Fok等[7]将130例患者随机分为单纯手术组和术后放疗组,尽管术后放疗组局部复发率较单纯手术组低 (15% vs. 36%),但术后放疗组生存率却低于单纯手术组 (8.7m vs15.2m, p=0.02),在随后的随访中有37%的患者出现严重的胃炎、胃溃疡甚至出血死亡,放疗组死亡率升高可能是由于低分割(DT49-52.5Gy,3.5Gy/次)放疗所致严重并发症造成的。Zieren 等[8]将68个食管癌的患者随机分为术后放疗组和单纯手术组,随访发现术后放疗组吻合口狭窄的发生率明显增加,且术后放疗不能提高OS。一篇Meta分析[9]纳入了包括上述试验在内的5个研究共995例患者,结果显示与单纯手术相比,术后放疗组在OS上并不能获益,相反,它使一年死亡风险率增加了1.23倍(95% CI 0.95–1.59,p=0.11)。然而,有人对此提出异议。Schreiber等[10]和Liu等[11]认为上述部分试验没有根据肿瘤的分期将患者分层以致无法观察到生存率的提高,而且Teniere[6]和 Zieren[8]等入组的患者因腹腔淋巴结转移而具有更高的远处转移风险, 这些可能掩盖了术后放疗带来的潜在获益。 近年来的研究显示术后放疗能够提高部分患者(Ⅲ期及淋巴结阳性)的长期生存率。2003年Xiao等[12]的Ⅲ期随机对照研究中将495例根治术后的患者随机分为单纯手术组(275例)和术后放疗组(220例)。尽管术后放疗未能在整个队列中看到生存获益,但分层分析显示对Ⅲ期和淋巴结阳性患者可降低局部复发率,提高生存率。Chen等[13, 14]的两项回顾性研究认为术后放疗可以提高淋巴结阳性(尤其是>3个淋巴结转移或锁骨上及上纵隔区域淋巴结转移)、分期为Ⅲ/Ⅳa期患者的生存率。Xu等[15]回顾性的分析了725例患者,结果显示对于III期食管鳞癌患者行术后预防性照射能改善生存率(29m vs. 21m, p= 0.002),但对于IIB 期(T1-2N1M0)的患者却未能看到生存获益。Schreiber等[10]进行一个大型的回顾性调查显示:对于临床分期为III 期的食管癌患者行术后预防性照射能显著提高总生存期(24m vs. 18m, p=0.010)。以上研究多采用2维放疗技术,精确放疗可以使食管癌放射治疗的适形度更好,靶区内剂量更大,而周围正常组织的毒性反应更小,可能使更多患者从术后辅助治疗中获益。杨劲松等[16]前瞻性非随机Ⅱ期临床研究对96例术后分期为pT2-3N0M0期且接受3DRT的(3DCRT、IMRT,DT50-60Gy,1.8~2.0Gy/次)患者进行了分析,患者5年总生存率及无疾病进展生存率分别为74%和71%,该研究认为pT2-3N0M0期食管癌术后行3DRT安全可行,且复发率、生存均优于既往文献报道(2DRT)结果。同样的,刘晓等[17]分析了581例pT2-3N0M0期食管癌R0术后患者,其中单纯手术543例、术后放疗38例(IMRT 31例、3DCRT 7例),结果显示、单纯手术组患者失败率为40.3%,术后放疗组患者为15.8%,术后放疗可降低放疗部位失败率且提高DFS。综上所述,对于Ⅲ期及淋巴结阳性的患者, 研究认为术后放疗可生存获益;随着精确放疗的应用,近来研究提示对于pT2-3N0M0的患者也可能生存获益,但仍需进一步大样本量研究。食管鳞癌根治术后靶区设计 目前,关于食管鳞癌根治术后预防性照射的范围还没有达成共识。根据胸段食管癌的淋巴结具有上、下双向性和“跳跃性”转移的特性,理论上术后预防性照射的临床靶区(CTV)应该包括瘤床以及所有区域淋巴结(双侧锁骨上区,全纵隔,贲门旁及胃左淋巴结区)。大的照射野可能有效降低局部复发,但是一些研究表明如此广泛的照射范围的安全性和可行性值得商榷。由于照射范围大,毒性反应损伤明显,易产生放射性肺炎、放射性心脏损伤、吻合口狭窄等并发症。另外,淋巴结跳跃转移的确切概率是很难评价的,一些研究发现发生淋巴结跳跃转移在食管癌中可能仅有5%-10%[18],这为选择最佳的照射范围并且减少毒副反应提供了理论基础。有学者主张缩小照射范围。理论上小野放疗可以减少放疗所致并发症,提高患者耐受性,但对于缩小照射野能否达到同样的临床疗效值得探究。Qiao等[19]对术后预防性照射范围进行了探讨,分为大野组(双锁骨上,全纵隔,吻合口及胃左区)和小野组(瘤床,原发灶相关的区域),结果显示食管癌术后预防性照射,适当缩小照射野不会降低生存率。因此,作者认为局部照射野具有相同的效果而没有必要进行扩大照射野。陈俊强等[20]将213例食管癌术后的患者,分为T型大野组(双锁骨上区、纵隔、贲门旁、胃左动脉淋巴结引流区、吻合口及原食管瘤床),T型小野组(双锁骨上区、上中纵隔淋巴结引流区、吻合口及原食管瘤床)和单纯手术组。结果显示大野组、小野组和手术组的5年生存率分别为36.8%,43.9%,23.6%(P<0.05< span="">), 小野组提高了局控率及生存率,且毒副作用轻,患者耐受好。因此,该研究推荐术后T型小野照射。陈雅云等[21]总结了常见靶区范围也指出不建议大野照射,对各段食管癌术后的照射应区别对待,胸上段食管癌术后双侧锁骨上必须照射,胸中段食管癌术后3、7区淋巴结必须照射,胸下段食管癌术后腹部淋巴结必须照射。 Lu等[18]随访了204例食管鳞癌根治术后行预防性照射的患者,将食管癌术后放疗分为4种模式::全纵隔(M),M+双锁骨上区(S),M+胃左贲门旁区域(L),扩大CTV(M+S+L)。比较4种模式放疗后淋巴结转移情况后发现胸中、上段食管癌不必放疗胃左贲门旁区域,胸下段食管癌不必行双锁骨上淋巴结照射。有学者提出手术后解剖结构、淋巴引流等发生改变,通过分析胸段食管癌术后复发模式可以为术后靶区勾画提供重要的指导。Liu等[11]回顾性研究了414例胸段食管癌术后的患者,发现不论原发灶部位如何,双侧锁骨上淋巴结和上纵隔淋巴结复发率最高,79.4%的的复发部位在双侧锁骨上和上纵隔区域。Xu和Liu等[22]对111例食管癌术后复发模式进行了探讨,结果显示食管胸段鳞癌术后上纵隔、锁骨上是主要的失败区域,术后预防性放射治疗靶区应主要以上纵隔(47.7%)以及双侧锁骨上(33.3%)为主。Li等[23]的研究也揭示了食管癌根治术术后复发亦以双侧锁骨上区、上纵隔为主,建议术后辅助放疗应该包括双侧锁骨上区及上纵隔。基于以上研究认为对于胸段食管癌术后放疗靶区主要为锁上、上纵隔、隆凸下等区域,没有必要包括上腹部淋巴结区。然而,关于术后高危复发的确切部位仍有争议。Lee等[24]报道38%胸中段食管癌患者仍有腹腔淋巴结的复发,而胸下段食管癌,腹部淋巴结复发率高于胸部、颈胸部和颈部淋巴结(分别是69%,44%,26%和4%)。Cai等[25]研究结果显示无论原发灶位置,吻合口,锁骨上,1-5区、7区淋巴结复发率均较高,但胸下段食管癌腹腔转移为36.2%,明显高于胸中、上段的转移率。该研究认为对于胸中、上段食管癌:吻合口,锁骨上,1-5区、7区淋巴结为术后预防性照射靶区,而胸下段食管癌的靶区范围还应该包括上腹部淋巴结。章文成等[26]回顾性分析了195例胸段食管癌患者的复发模式,结果显示胸上、中、下段食管癌患者的锁上区(37.5%、36.0%、30.6%)及纵隔淋巴结(84%, 68.0%, 43.0%)复发率均高且差异无统计学意义,但腹腔淋巴结复发率因不同段的食管癌有所不同, 胸下段食管癌腹腔淋巴结转移率最高(40.8%)。进一步分析发现胸中段食管癌淋巴结阳性者腹腔淋巴结转移率明显高于阴性者,提示对胸中段食管癌淋巴结阴性和阳性其术后照射范围可能不同。该研究建议胸上段及胸中段(淋巴结阴性)食管癌包括放疗靶区包括锁骨上区、上纵隔和瘤床,而胸中段(淋巴结阳性)和胸下段食管癌术后放疗靶区包括锁骨上区、全纵隔及胃左、腹腔干淋巴引流区。同样的,戴明明等[27]研究结果显示胸中上段的锁骨上区淋巴结复发率显著高于胸下段食管癌,胸下段患者的腹腔淋巴结复发率显著高于胸中、上段患者且Ⅲ期患者腹腔淋巴结复发率显著高于Ⅰ、Ⅱ期。建议食管癌术后预防性照射范围应参考食管癌发病部位及肿瘤分期。综上所述,食管癌术后放疗靶区范围尚无统一标准,应参考肿瘤部位、分期及术后复发模式等综合考量。目前多数研究支持术后放疗适当缩小照射野,上中段病变以双侧锁骨上、上纵隔、隆突下以及瘤床为主,大部分研究推荐下段病变应包括上腹部淋巴结区。食管癌鳞癌术后放化疗研究手术联合术后放疗还只是局部治疗手段,无法解决食管癌远处转移以及野外的亚临床灶等问题,有学者认为术后放化疗的综合治疗模式可能带来更大生存获益。Zheng等[28]的Meta分析结果显示:辅助放化疗较单纯手术组显著提高了5 年生存率(OR:2.17,95% CI:1.34~3.49,P=0.001),较单纯辅助放疗组显著提高了3 年生存率 (OR:2.60,95%CI:1.31~5.18,P=0.007)。邓霞等[29]将101例Ⅱ-Ⅲ期食管癌根治术后患者随机分为单纯放疗组(50Gy/25f,49例) 和同步放化疗组(50Gy/25f,同步PF方案,52例),结果显示Ⅱ期患者两组1,3,5年生存率无统计学差异,对于Ⅲ期食管癌根治术后患者,同步放化疗可延长的无瘤生存时间,提高5年生存率,作者建议Ⅲ期胸段食管鳞癌术后患者行同期放化疗,对于Ⅱ期患者能否获益仍需临床研究证实。陈俊强等[30]回顾分析了304例淋巴结阳性的食管癌根治术后的患者,比较术后放疗和放化疗的疗效,两组患者3年总生存率分别为65.7%和52.8%(P<0.05< span="">),且放化疗降低锁上淋巴结复发率和远处转移率。作者认为对于淋巴结阳性的患者在放疗的基础上联合化疗能进一步获益。Chen和林等[13, 14]进一步对该组患者进行了长期随访研究,结果显示5年总生存率放化疗和放疗组分别为47.4%和38.6%(P = 0.030);其多因素分析显示,淋巴结转移数目、 pT分期和化疗化疗周期数是影响患者预后的独立因素。另外,有研究认为胸下段食管癌易出现远处转移,放疗联合化疗可能进一步获益。章文成等[24]分析了不同段食管癌远处转移结果显示:胸下段食管癌易出现远处转移(32.7%),特别是肝转移。戴明明等[27]对食管癌复发模式研究发现胸下段患者的腹腔淋巴结复发率显著高于胸中、上段患者,亚组分析显示腹腔淋巴结转移者出现远处转移明显高于其他区域淋巴结转移者。同样的,Doki等[31]对肿瘤常见复发部位的研究发现胸下段食管癌肝转移概率较高,建议对胸下段食管癌行术后同期放化疗或化疗。Amini等[32]认为腹腔淋巴结的转移可作为腹腔脏器转移的“门户”,并由此导致潜在远处转移及不良预后。以上研究提示应该重视腹腔淋巴结的问题,建议重视对胸下段食管癌行术后全身治疗。综上所述,Ⅱ期的食管癌患者是否需要术后放化疗仍需进一步研究;而对于Ⅲ期、淋巴结阳性及胸下段食管癌的患者,大部分研究认为术后放疗联合化疗能带来更多生存获益。 总结:目前手术仍是早中期食管癌的主要治疗手段,而术后是否行放疗或放化疗及靶区勾画仍存在较大争议。目前研究提示,局部晚期的患者能够从术后放疗中获益,近来研究显示pT2-3N0M0的患者术后放疗可能获益,但仍需进一步的研究支持。放疗靶区范围推荐上中段病变以双侧锁骨上区、上纵隔、隆突下以及瘤床为主,大部分研究推荐下段病变应包括上腹部区域淋巴结,对于局部晚期患者术后放化疗的综合治疗模式可能带来更大获益。总之,食管癌术后辅助治疗需要更多的临床证据,个体化的治疗才能使患者真正从综合治疗中获益。
恶性肿瘤是危害人类健康最严重的一类疾病,对常见恶性肿瘤的防治是我国肿瘤研究的重点。随着医疗科技高速发展,各种诊治手段层出不穷,不可避免的带来诊疗方面的混乱。现代医学强调以人为本的循证医学,在享用高科技的同时如何利用辩证思维来合理取舍、规范肿瘤的诊治是每个临床肿瘤医师必须面临的问题。笔者就这方面感想简述如下,以抛砖引玉。1 诊断——综合、联系首先要获得全面的资料,包括仔细的体检、病史采集,必要的实验室及影像学等辅助检查。所谓必要检查指对疾病的诊断、疗效观察、复发监测、预后评价等有价值的项目,仅有病理诊断是不够的。比如乳腺肿瘤的肿块大小、手术情况、病理分级、雌孕激素受体情况、Cerb-B2以及p53状态、淋巴结情况、钼靶检查结果、肿瘤标记物CA15-3/CEA情况以及病史、年龄、月经生育史、家族史、合并疾患等信息都不同程度地影响治疗策略。因此,收集资料要全面,才可能做出详尽的诊断,并为个体化治疗提供基础。资料收集后,要综合分析所获得的信息,很少有所有临床表现都符合的典型病例,应该利用联系的观点,透过现象看本质,把各种临床表现与肿瘤本质联系、整合起来,尽可能应用一元论来解释,还应把疾病的表现分析清楚,做到知其然且知其所以然。一些特殊的、看似偶然的临床表现经深入细致的观察常能发现与肿瘤有必然的联系,如某些肿瘤可有异位内分泌功能,能引起内分泌、神经、血液等系统发生病变,并出现相应的症状即副瘤综合征;应该能够认识、判断副瘤综合征,从而发现它可能是一些隐匿肿瘤的早期表现,其次不要误把这些症状是肿瘤转移所致而放弃积极治疗。虽然有果必有因,但在临床上还有些目前尚不能解释的现象,也不能钻牛角尖,应根据每个病人的具体情况,要有变通性思维,理解共性与个性的关系。最终要做到的是主观与客观相一致,即你的假说、推测、判断与临床病理、辅助检查等结果相一致。做出诊断就是临床医师的理论学识、临床经验、思维方法综合的过程。总之,采用程序化模式(综合、不易遗漏)收集信息,尽量采用一元论(联系)诊断思维做出诊断。2 治疗——抓主要矛盾、具体问题具体分析诊断明确后,主要根据肿瘤病理和分期,还要考虑病人的一般情况、经济承受能力、意愿等来确定治疗方法。所有的治疗都应建立在掌握肿瘤的发生、发展一般规律的基础上,熟悉各种治疗方法的优势和局限性以及病人的具体情况,抓住各阶段的主要矛盾,进行个体化治疗。众所周知,肿瘤患者的首次治疗最重要,首诊医师的责任也最重。对初诊患者须明确治疗目的:是姑息对症、还是根治性治疗(当然,这可能在治疗过程中发生变化),这是肿瘤医师面临的第一个抉择。当前的治疗遵从循证医学,以提高生活质量、延长生存期为最终目的,故这一抉择应以此为主要出发点,做到有理有据。接诊医师应该明了,患者应该得到什么治疗,而不是接诊的医师能为其提供什么手段的治疗。而且任何肿瘤治疗手段都有不同程度的局限性,应抓住主要矛盾,权衡利弊选择治疗方法。于是就引发下列问题:治与不治。主要权衡的是在生存期上病人能否获益,即病人付出的代价(资金的花费和治疗带来的痛苦)是否值得。我们强调肿瘤早发现、早治疗。但是有些肿瘤是“观察、等待出了问题再治”还是积极治疗仍有争议,例如Ⅲ、Ⅳ期滤泡淋巴瘤患者在病情稳定、没有大肿块、不影响生活质量的情况下给予观察可能是恰当的选择。再如前列腺癌的自然病程较长,可根据病人的年龄、预期寿命等因素综合考虑,对低危病人可选择密切随诊。首选治疗。早期实体肿瘤,多首选手术切除或放疗等局部治疗为主的手段,例如Ⅰ期的非小细胞肺癌,手术治疗的5年生存率在70%左右,而采用放射治疗的5年生存率仅在20%~30%,从延长生存期来看应首选手术治疗;而头颈部某些肿瘤,如早期喉癌,放射治疗与手术治疗疗效相当,但是放射治疗能保持器官形态和功能的完整性,治疗后病人的生活质量较好,故放射治疗的首选。小细胞肺癌、恶性淋巴瘤等因易远处转移且对化放疗敏感,应选择以化疗为主辅助放疗的治疗原则。淋巴瘤化疗方案的选择也很重要,虽然多种方案都有效,但要考虑病人的年龄如ABVD方案对生殖系统毒副作用较小而适用于年龄较小的病人,以及化疗方案的毒副作用如CHOP方案和高强度化疗方案m-BACOD、ProMACE-CytaBOM、MACOP-B等的疗效一致,而后者的毒副作用较强。当然首次治疗的选择还受病人的具体情况限制,如能否耐受治疗措施、是否会出现肿瘤溶解综合征、病人意愿等。总之,可有多种选择时,应两利相权取其重。综合治疗。病人在各期的矛盾重点不同,大多需要采取多种手段综合治疗。综合治疗的目的有二,一是获取更好的疗效:例如某些肿瘤手术后容易局部复发,故采用局部放疗为主,而局部控制良好后可能减少远处转移,从而延长生存期;一些肿瘤的生物学行为表现为易于远处转移,化疗作为一种全身治疗,能控制远处器官转移和受侵;应用化疗和放疗综合治疗既能控制局部复发又能较好地控制远处转移。二是降低治疗毒性:某些淋巴瘤在综合治疗时,可通过减少化疗周期数并采用受累野放射治疗,这样既减少了放化疗的毒副作用,同时又能保证疗效。以乳腺癌为例,目前有辅助化(放)疗、新辅助化(放)疗、各种手术方式、多种化疗方案、放射治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫支持治疗等,每种治疗方法的使用时机、使用的必要性、合理性,都需要根据病人的不同时期、肿瘤情况、免疫状态等,应抓住各阶段的主要矛盾,综合判断,“辨证施治”,做到有理有据。总之,要打破治疗手段的局限,树立综合治疗的观念,应避免一种肿瘤、一个医师、一治到底;况且现今肿瘤治疗进展日新月异,一个专科医师很难全面、准确把握各种治疗手段,应强调医师之间、科室之间的沟通和协作。避免过度治疗。过度治疗是目前肿瘤治疗领域常见且严重的问题,有些肿瘤医师强调“宁左勿右”的治疗原则,认为治疗越多越好,甚至给术后辅助化疗的病人每隔几个月“巩固”几次化疗,殊不知治疗也是双刃剑,这有可能削弱病人的免疫功能而起不到巩固效果。治疗过于积极有时并不能换来生存期的延长,而毒副作用却严重降低了病人的生活质量。例如对N0,N1的Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌病人,有研究表明术后放疗相对死亡危险增加21%,2年生存率下降7%,术后加用放疗反而有害而无益。化疗也遵循循证医学,达到最大受益即停。例如对于不适合手术切除的晚期肺癌,推荐联合放化疗,而且倾向于同步应用化放疗,化疗方案为含铂类二药联合、3-4个周期为最佳选择,增加周期数并不增加反应率,也不提高生存率,相反可增加累加毒性。通俗一点说,抗肿瘤治疗要把握好“度”,有些晚期肿瘤病人,给予最好的支持治疗反而生存期长而且生存质量较高。总之,诊治过程中要做出正确的判断、决策,不但要求医师与时俱进、学习掌握丰富的新理论知识、及时总结临床经验,而且需要临床思维的锻炼培养。现代肿瘤治疗遵循循证医学,强调以人为本,要求我们在诊治过程中重视与病人沟通,做到把握原则、合理取舍、有理有据有度;同时要运用综合、联系、抓主要矛盾、具体问题具体分析等辩证思维方法分析问题,对于每一个病人都应采用个体化原则,明确治不治、何时治、如何治、治到什么程度,而这些都应以病人能最大获益为出发点。本文系李明焕医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
胶质母细胞瘤放射治疗靶区设计现状与思考作者单位: 250117 山东省肿瘤防治研究院 放疗科 特需病区 0531-67626782,sy_lmh2001@163.com【摘要】 术后放射治疗是胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)的重要治疗手段,放疗大都采用MRI与CT融合影像来勾画靶区,但是否包含瘤周水肿区尚有争议。根据术后、放疗后的复发范围,不论靶区设计是否包含水肿区,大部分复发都发生在MRI显示增强原发肿瘤灶外2cm之内,瘤周水肿程度与复发模式无必然关系。GBM的临床和病理特征对放化疗疗效预测和预后也有重要指导意义。在联合有效的化疗,MRI影像学和精确放疗时代,GBM的靶区设计趋向于个体化,在保证疗效同时减少治疗毒性。【关键词】脑肿瘤;胶质瘤;靶区;放射治疗Target volume delineation for glioblastoma multiforme: current practice and advice. Department of radiation oncology, Shandong cancer hospital and institute, Jinan 250117, China Corresponding author:LI minghuan, E-mail: sy_lmh2001@163.com【Abstract】 The use of adjuvant external-beam RT is well established in the postoperative treatment of glioblastoma multiforme (GBM). It is consensus that target volume should be determined based on the fusion images of MRI and CT, but the inclusion of peritumoural edematous is controversial. The vast majority of recurrences occur within 2 cm of the original tumor site or “in radiation field”, and few distant failures were observed. The clinical, pathological and genetic molecular characteristics may be as predictive and prognostic factors for the treatment of GBM. In the current era of combination with chemotherapy, mr imaging, and more precise radiotherapy, the optimal treatment volumes should be tailored to maintain or improve known outcomes while continuing to reduce treatment toxicity.【Key words】 brain tumor; glioblastoma; target volume; radiotherapy在高级别胶质瘤中,60%-70%为胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM),早期的随机研究显示术后放疗可提高高级别胶质瘤患者的生存率,此后放疗即成为高级别胶质瘤重要的治疗手段【1】。当前初治GBM的标准治疗为最大限度安全切除的前提下,术后外照射放射治疗30次共60Gy,同步替莫唑胺化疗,随后辅助化疗6个周期的替莫唑胺【2,3】。20世纪80年代CT扫描和90年代MRI的应用,提高了肿瘤靶区勾画水平,目前GBM的放射治疗大都采用MRI与CT融合影像来勾画靶区,但是在靶区设计的是否包含水肿区、边界的外放等方面上却有明显的差异【2,4,5】。GBM的放疗靶区设计是基于对瘤周水肿、复发进展模式、临床和病理预后因素等的认识,本文将回顾这三方面研究进展并提出问题供同道商榷。1 瘤周水肿:GBM大体标本病理研究显示绝大部分的肿瘤组织都在CT强化和肿瘤周围的水肿带内,但水肿带并不能很好的反映浸润的肿瘤细胞,即有些水肿区并无肿瘤细胞,而非水肿区却有肿瘤细胞,若以强化肿瘤加水肿区再外放3cm为靶区则可覆盖绝大部分对应的肿瘤病理(包括大块肿瘤组织和游离的肿瘤细胞)。Kelly【6】等分析了40例初治胶质瘤,通过CT或MR重建肿瘤病变范围,在CT或MRI引导下获取了195个立体定向活检病理标本,研究增强区、低密度或低信号区等对应的肿瘤情况。结果显示对比增强区一般对应的为肿瘤组织;低密度区对应的为散在游离肿瘤细胞浸润的脑组织,或为低级别胶质瘤肿瘤组织,或为单纯的水肿;游离的肿瘤细胞浸润范围至少为T2加权像显示范围。Lu【7】采用核磁共振弥散张量成像分析瘤周水肿,将胶质瘤的水肿组成分为2部分:血管源性水肿和肿瘤细胞浸润性水肿,认为部分弥散各向异性分数可能区分两种不同的水肿,但需要进一步病理对照研究证实。目前的研究提示我们水肿区内可能有肿瘤细胞存在,然而瘤周水肿对局部治疗后复发和预后的影响却结论不一致。Schoenegger【8】等认为手术前MRI显示的瘤周水肿是独立于一般状况评分,年龄,手术切除程度的预后因素,水肿较大组(>1cm)有明显差的预后。Pope【9】等的研究也显示在MR影像中水肿、非对比增强的肿瘤大小、卫星灶、多中心病灶等是影响预后的有意义因素而坏死、肿瘤大小、位置等均无明显预后意义。而Iliadis【10】的研究表明瘤周水肿与年龄、肿块大小无明显相关,而与肿瘤位置、肿瘤坏死等因素密切相关,其中坏死程度可能是预测瘤周水肿程度最强的因子,由于受激素使用等因素影响较大瘤周水肿并不能真正反映肿瘤负荷,与生存无相关性。Ramakrishna【11】等将T1增强相看作是实体肿瘤负荷,而T2增强相看作为游离肿瘤细胞负荷,分别观察T1,T2与预后的关系,结果表明T1增强相所示的肿瘤侵犯方式和范围是最主要的预后因素,而T2大小以及T2/T1值都不影响生存。笔者认为之所以有不同的结论,除样本量大小影响外,可能是水肿成分复杂,其性质而又不能很好区分之故。另外,水肿区虽然有肿瘤细胞,但是活性如何不得而知。目前美国放射治疗肿瘤协作组的靶区设计包含水肿区域【4】: 第一阶段的靶区GTV(Gross Tumor Volume)包括T2和FLAIR 显像所示的所有信号异常范围,在此基础上外放2cm为计划靶区PTV(Planning Target Volume);23次共46Gy。第二阶段缩野,不再照射可能的水肿区仅包括(术前MR影像)增强区外放2.5cm 到PTV; 7次共14Gy。而加拿大和欧洲癌症研究和治疗组织的GTV则可不包括水肿区【2,5】:以对比增强影像(术前/术后则包括术腔)为GTV,加2cm(或3cm,依部位不同)到临床靶区CTV(Clinical Target Volume),再根据不同治疗中心摆位误差外放至PTV;总量50Gy-60Gy,1.8 Gy -2.0 Gy的分割。非随机的回顾性研究显示两种靶区设计的生存无明显区别。Chang【12】的研究观察复发灶与瘤周水肿的关系,以术腔和残存灶为GTV,外放2cm为PTV执行放疗;并以包括水肿带作相应的模拟治疗计划,结果两套计划的失败模式完全一致,90%为野内或水肿带内复发,其余复发位置为边缘和远处复发,即使采用包含水肿带的美国放射治疗协作组标准,也未能避免。总之,对于高级别胶质瘤来讲,大部分的肿瘤成分都在强化灶,瘤周水肿组织内并非都有肿瘤细胞浸润,而且水肿对预后的影响并不明确。随着影像学技术的进步,若能区分开肿瘤细胞浸润性水肿与血管性水肿则可能有利于靶区勾画。笔者倾向于以术腔和强化灶为基础设计靶区而不必一定在水肿区基础上外放2cm,这样可以明显减少受照射体积。2 胶质瘤(术后)复发进展模式:早期手术研究显示78%胶质瘤患者复发灶在手术边界的2cm内,而且56%患者的复发在手术边界1cm内。针对放疗的研究显示,绝大部分患者在强化灶2cm之内复发进展,而且伴有10%的多灶性复发,而以术前增强灶外放2cm为CTV则几乎所有的GBM复发均在90%的等剂量曲线范围内。Lee【13】等对仅接受外照射放疗的幕上高级别胶质瘤靶区剂量递增70Gy或80Gy的研究,采用第一阶段PTV为增强病变外放2-3cm,第二阶段追量为增强病变外放1.5cm,第三阶段追量靶区为增强像外放0.5cm,其复发模式显示:89%为中心复发(95%复发体积在95%的等剂量曲线之内),8%在野内复发(80%的复发体积在95%的等剂量曲线之内),8%为边缘复发(20%-80%的复发体积在95%的等剂量曲线之内),仅有3%表现为照射野外复发(小于20%复发体积在95%的等剂量曲线之内)。Minniti【14】等对欧洲癌症研究治疗组织和美国放射治疗协作组不同的靶区勾画的复发模式进行了比较。研究纳入了105例接受标准放疗联合替莫唑胺的GBM,治疗计划的CTV采用欧洲癌症研究治疗组织标准,即增强MR显示的残存灶和术腔外放2cm;模拟治疗计划采用美国放射治疗协作组标准即包含水肿带信息基础上外放2cm。通过治疗计划CT和复发后的MR融合方法来研究复发模式。79例为中心型复发,野内复发6例,边缘复发6例,远处转移14例。该研究表明不同靶区勾画方法的失败模式相似,水肿程度与复发距离并不相关,而且大肿块并不意味着更远距离的复发,采用不包含水肿的靶区设计的脑组织受照体积却明显小。在放疗同步联合化疗时,一些研究作了缩小外放的尝试。McDonald【15】研究了在放疗联合替莫唑胺治疗下GBM复发模式,第一阶段的CTV采用T2加权像显示的术腔和残存灶外放0.7cm,第二阶段追量时CTV为T1增强像显示的残存灶和术腔外放0.5cm,而PTV 为CTV加0.3cm 或0.5cm。该研究中92%的缩野追量PTV为增强病灶外放小于1cm。与此对应他们作模拟计划第一阶段采用2cm外放,第二阶段2.5cm外放。共62例患者,43例复发进展,其中41例有影像学资料完整,其结果也为38例中心或野内复发,其余2例为边缘复发,1例远处失败。该研究认为GBM的缩野追量时仅取强化病灶外放1cm并不会增加复发风险。Dobelbower 【16】等对术后接受标准放化疗的GBM复发模式进行了观察,采用原发肿瘤和水肿区外放1cm为第一阶段PTV(46Gy),仅增强肿瘤外放1cm追量至60Gy, 结果90%为野内复发,10%为边缘失败,其中4例(20%)患者同时合并有独立的卫星灶失败,在95%的等剂量曲线之外。这些研究也提示若参考水肿区勾画靶区时,外放缩小至1cm或更小也同样可行,并未造成局部失败的增加。总之,目前比较一致的结论是术后的复发范围绝大部分都在术腔或增强病灶外2cm内;按照放疗靶区范围则大部分为野内复发,部分为边缘复发,少数为远处出现新病灶或卫星灶。所以笔者倾向于参考T1增强相勾画大体肿瘤(GTV),而将水肿带看做亚临床病灶(CTV)可能更合适。所以笔者建议以术腔和强化灶为基础设计靶区外放2cm为CTV;或T2或FLAIR为CTV,在缩野追量阶段,可在T1增强相基础上外放一定的摆位误差。3预后因素:同为GBM,其生物学行为也有明显差异,放化疗的反应也有不同,在确定放疗靶区时应考虑这些因素。目前比较明确的与预后相关的临床因素包括:一般状况评分,年龄,手术切除程度,放/化治疗,肿瘤组织病理学特征等。3.1 临床特征:大部分研究【17-19】认为①一般状况评分 ≤70和>70有显著预后差异;②年龄越大,预后越差,大部分研究将<50岁列为年轻的胶质瘤患者并认为>50岁者预后差。但Korshunov【20】等的研究中,40岁以下患者的5年生存为34%,而40岁以上者则为6%,他们建议以40岁为界可能更恰当;③手术切除程度:早期的术后接受单独放疗研究【1】显示全切组、部分切除和活检组的中位生存分别为11.3,10.4 和 6.6个月。Yabroff【21】等回顾性分析发现术后接受放疗联合替莫唑胺化疗的GBM患者,手术切除程度对生存有明显影响,未手术者、仅活检或手术情况不明组、部分切除组、全切组的中位生存分别为10,14,13和20个月。Lamborn【22】 等通过以上因素采用RPA方法(recursive partitioning analysis),将GBM患者分为4个风险等级:两个低危组包括年龄小于40岁,最低危组仅包括肿瘤位于额叶。中危组包括患者一般状况评分大于70,次全切或全切,年龄在40-65岁之间。高危组指所有年龄大于65岁患者,和年龄在40-65岁之间但一般状况评分 小于80或仅活检者。3.2 组织病理学特征:①增殖指数是GBM一个主要的预后因子,免疫组化检测高的增殖指数与短的无进展生存和总生存相关。②肿瘤内细胞和组织构成对GBM生存也有影响:显微囊性改变,有星形细胞分化,有钙化成分等可能预示预后较好;而出现坏死灶则提示预后较差。③甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化:多项研究表明MGMT甲基化提示对烷化剂等敏感,MGMT也与预后相关,长期存活者中,MGMT甲基化更常见【23】。Dunn等【24】研究中甲基化率(甲基化≥9%)为 53.2%,未甲基化组2年生存率为0,而甲基化组则为35.2%。Hegi【25】等通过对206例GBM研究,也显示甲基化率为44.7%,甲基化组术后放化疗联合治疗者2年生存率为46%,而非甲基化组仅为22.7%;术后单纯接受放疗者,非甲基化组2年生存率<2%,而甲基化组为13.8%。GBM的临床和病理特征对指导治疗有重要意义,因为在缺乏有效的治疗措施时,肿瘤的生物学行为在一定程度上决定了预后,如上所述对于MGMT非甲基化组,尽管给予标准治疗,2年生存率仍明显低于甲基化组。Minniti【14】的研究提示MGMT甲基化者有更多的野外转移(31% vs 5.4%),而未甲基化者野内进展更常见(91% vs 64%),说明未甲基化者对放化疗相对抗拒。对于此类患者是否可以加大放疗剂量或采用非常规分割来提高局控值得进一步研究。所以笔者认为应参考患者的临床和病理特征来个体化靶区设计,例如仅活检术后、或部分切除术后残留肿瘤较大、MTMG未甲基化者,这类肿瘤局部进展是主要问题,我们建议可仅给予T1相增强的肿瘤为基础设计靶区,而不必要考虑水肿区。对于部分切除术后,对于一般状况评分低、年龄大者对放化疗耐受差,MGMT未甲基化者放化疗效果差,也建议以T1相增强为基础设计靶区。而对于全切或近全切术后,或对治疗敏感者,辅助放化疗对延长生存的意义可能更大,应积极处理,可以水肿为基础来设计靶区。综上所述,对于GBM,不论靶区设计是否包含水肿区,大部分复发都发生在MRI显示增强原发肿瘤灶2cm之内,瘤周水肿程度与复发模式无必然关系。在联合有效的化疗,MRI影像学和精确放疗时代,靶区设计趋向于仅包括增强病灶和术腔。肿瘤的生物学行为在一定程度上决定了预后,有效的治疗对预后也有明显影响。所以在确定GBM的靶区时,应考虑临床、病理特征,根据治疗目的个体化设计,追求最大的治疗性价比。参考文献:1. 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山东省肿瘤医院 放疗科 山东济南 250117摘要:肿瘤放射治疗中很重要的一点是如何把握放疗获益和放射损伤间的平衡,追求最大的性价比。放射治疗设备和技术的进步使得最大限度杀伤肿瘤的同时,周围的危及器官得到更好的保护,但是盲目的提高放射剂量并非总能带来生存获益,而综合治疗不但使得近期疗效和生存获得提高,而且在一定程度上减轻了放射治疗的远期毒性。关键词 恶性肿瘤;放射治疗;生存;生活质量Radiation Oncology- Dose and Survival LI Ming-huan, Department of Radiation Oncology, Shandong Cancer Hospital and Institute, Jinan, Shandong, China. 250117Abstract: To balance the radiation benefit and damage and get the highly cost effective are important in radiation oncology. The advances of radiation equipment and technology have made most effective tumor-killing and better protection of organs at risk. In another hand, higher radiation dose not always made better survival. Individualized comprehensive treatment can get better the response and survival, and to some extent, reduce the long-term toxicity of radio-therapy.Key words: malignant tumor; radiation; survival; quality of life放射治疗是利用放射线来消灭肿瘤,随着放疗设备和技术的发展和人们对肿瘤认识的深入,放射治疗已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一。大约70%的癌症病人在治疗癌症的过程中需要用放射治疗,约有25%的癌症可以放疗获得根治。但放射治疗是一把双刃剑,在穿过正常组织杀伤肿瘤细胞的同时,不可避免的对正常组织产生影响。肿瘤放射治疗中很重要的一点就是如何把握放疗获益和放射损伤间的平衡,追求最大的性价比。本文列举一些临床常见肿瘤放疗剂量与患者生存和生活质量的研究,试图阐明放射治疗剂量个体化的必要性。1 早期肿瘤剂量越高越好吗?一般认为,早期肿瘤相对局限,通过提高剂量加强局部治疗,可以最大限度的消灭肿瘤细胞,从而延长无病生存时间。早期前列腺癌和非小细胞肺癌的治疗就是例证。早期的放疗技术为四野箱式常规照射,由于周围器官的剂量耐受限制,前列腺区的剂量一般为64Gy~68 Gy。随着三维适形和调强等新技术的应用,目前对于局限在前列腺内的肿瘤,给予75.8Gy-86.4Gy的剂量,加大靶区剂量同时并不增加肠道和泌尿系统放射毒性,相应的局控率和生存率都明显提高【1】。对于I期非小细胞肺癌,普通技术的放射治疗,由于肿瘤周围组织的限制,一般照射剂量在60-70Gy之间,获得的5年生存率在20%-30%。立体定向消融放疗(Stereotactic Ablative Radiotherapy,SART)是指采用外照射技术,分1到数次,将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上,从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。而通过SART技术,大多数研究表明,其3年的局控率超过80%,生存率约为50%-80%,可与外科手术媲美,而且在不良反应方面由于早期肺癌靶区相对较小,即使对于能耐受手术的肺癌患者,放射治疗对肺功能影响并不明显【2】。所以对于早期非小细胞肺癌,特别是针对拒绝手术或难以耐受手术的患者,SART可能是一种合适的治疗选择,可以通过提高放疗剂量,获得较好的局控从而转化为生存获益。但是一些对放化疗均很敏感的肿瘤,虽然经放射治疗也可治愈,考虑到放射治疗的远期并发症,放疗剂量并非越高越好。放射治疗在既往淋巴瘤的治疗中有重要地位,单独放射治疗可以治愈预后好的I-II期的霍奇金淋巴瘤,曾是其标准治疗模式。由于早期淋巴瘤绝大部分都获得长期生存,后来的随访发现,放疗远期毒性(心脏、肺、二重癌)逐渐成为影响生存和生活质量的重要因素【3】。所以对于I-II期的淋巴瘤,目前研究显示放疗并非剂量越高越好。而是根据年龄、乳酸脱氢酶水平、淋巴结累及区域数、大块型病变、B症状情况等因素来判断是否存在预后不良因素来设计放疗剂量,对于无危险因素者可给与20-30Gy即可,存在预后不良因素者给予30-36Gy。非霍奇金淋巴瘤也类似,可以参考高、中、低恶性度来给予不同放疗剂量。而且考虑到淋巴瘤是一种全身性疾病,对化疗比较敏感,在过去的几十年里,霍奇金淋巴瘤的放射治疗发生了很大的变化,其发展模式由最初的全淋巴结区照射、次全淋巴结区照射、累及野照射到甚至减少的累及野照射。总的趋势是化疗地位升高而放射范围逐渐缩小,放疗剂量也在减小。而对于I期的精原细胞瘤,目前认为虽然放疗也可治愈,但是越来越多的证据表明,1-2个周期的卡铂单药化疗即可获得长期生存,不但没有明显的远期并发症,而且对生殖等生活质量无明显影响。思考:对于早期肿瘤,有些可以通过采用先进的放射技术提高剂量并获得延长生存,但对于一些敏感肿瘤,也应根据现有的循证医学证据选择合适的放疗剂量,有些则不必太高剂量或减少剂量来平衡生存与生活质量。2 放疗增量还是综合治疗?有些肿瘤的放射治疗通过提高剂量可以改善生存,但是在不了解肿瘤的生物学行为前提下盲目的提高剂量可能适得其反,却加重了治疗毒性。以食管癌为例:我国一些早期的研究提示50Gy和70Gy的根治性放疗在长期生存率上无差异,即使放疗剂量增加到60Gy-70GY,其局部失败率也仍旧高达70%-80%,而且高剂量容易造成食管狭窄、食管瘘等严重并发症。国外一些术前放射治疗(同步化疗)的研究显示,放疗剂量在40Gy-64.8Gy之间,其病理完全缓解率大致相近,都在20%-40%,而且放疗大于70Gy食管癌患者耐受差,并发症增加。这似乎提示我们,食管癌对放射治疗的敏感性有很大的差异,部分对放疗敏感的食管肿瘤50Gy已经足够,而不敏感者再增加有限的剂量也很难提高缓解率。再者对于有区域淋巴结转移的食管癌,由于易于出现远处转移,食管癌的局控并不能很好的转化为生存获益。而通过辅助化疗或化疗增敏,可以在一定程度上增加局部缓解率并控制远处转移,最后转化为生存获益。在美国,根据前瞻性随机分组对照的研究结果食管癌的标准治疗是氟尿嘧啶加顺铂,美国美国放射治疗肿瘤协作组的8501的研究显示,4个周期的顺铂联合氟尿嘧啶化疗外加50Gy放疗(其中一疗程的化疗与放疗同步),与单纯放射治疗64 Gy相比,放化综合治疗明显改进了局部控制和总生存,该研究得到后续大多数研究的证实。目前大多数研究表明通过联合化疗,较单独放疗能够显著提高食管癌患者的缓解率和生存【4】。放射治疗也是恶性胶质瘤的主要治疗方法,在手术的基础上加用放射治疗可使初治胶质母细胞瘤患者的生存从3-4个月延长到7-12个月。对于高级别胶质瘤患者术后的放疗剂量≤50Gy 与60Gy相比,高剂量组的生存期明显延长。但是多数研究表明,常规放疗总剂量大于60Gy,并不能进一步生存获益,美国放射治疗肿瘤协作组的7401研究和欧洲癌症研究和治疗组织的 1374研究将超过600例胶质母细胞瘤患者随机分成60Gy和70Gy组,其中位生存期分别为9.3月和8.2月。目前为止,试图通过增加放疗剂量或采用非常规照射方案(超分割和大分割)来进一步提高生存率的研究均告失败【5】,而联合替莫唑胺化疗却较单独放射治疗明显的延长了生存,中位生存近15个月,2年生存率达26.5%,5年生存率9.8%【6】。同样是胶质瘤,已有研究表明对于1p/19q 共缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者,无论放疗后序贯辅助化疗,还是先诱导化疗再放疗,均能从化疗中明显生存获益,而对于无1p/19q 共同缺失者,则化疗联合放疗与单纯接受放疗生存无统计学差异【7】。思考:肿瘤的生物学行为在很大程度上决定治疗反应和预后。目前阶段,由于正常器官耐受等原因,对于一些即使局限性的肿瘤,由于不了解其生物学行为,盲目的追加剂量并不能生存获益,而通过联合化疗,有利于放疗增敏或控制全身转移能进一步提高局部控制、延长生存。但是,可以看出并非所有的患者都能从化疗中获益,如何筛选获益人群需要进一步有研究。3 放化疗联合后放疗增量可否进一步获益?对于食管癌、肺癌、胶质瘤的研究均显示,通过联合化疗可以进一步延长生存,那么在此基础上放疗加量,可否进一步获益?早期的研究提示非小细胞肺癌根治性放疗剂量在60~74 Gy之间,非随机的研究显示高剂量的放射治疗可能进一步生存获益,但在美国放射治疗肿瘤协作组的0617 研究针对III期非小细胞肺癌同步放化疗并辅助化疗的研究中,提高放疗剂量(60 Gy vs 74 Gy)虽然没有明显的治疗毒性增加,却也未发现生存获益。而对于食管癌,由于同步放化疗后的局部失败率仍然高达50%,所以又开展了食管癌同步放化疗中提高放疗剂量的研究,包括美国放射治疗肿瘤协作组的 9012 和9405两个前瞻性随机对照研究均未能证实在总生存上获益。其中9012研究将放疗剂量从50Gy提高到64.8Gy,但结果显示局控率和生存与50Gy相似但是治疗不良反应和治疗相关的死亡率更高。后来的研究也证实对于进展期食管癌同步放化疗合适的剂量为50Gy,再增加放疗剂量也不能提高疗效,反而有可能加重不良反应【4】。思考:对于进展期或负荷较大的肿瘤,由于个体间放疗敏感性差异或大部分患者对放射治疗不敏感,有限的剂量提高并不能从本质上克服放疗抗拒,而周围组织的耐受又限制了更高剂量的使用;第二,对于进展期肿瘤远处转移也是影响其生存的重要因素,单纯增加局控并不能很好的改善生存;第三,不排除提高剂量导致放射性损伤增加,甚至造成生存减少的可能。但是这些都是基于群体化的循证医学研究,目前亟需通过个体化研究,能筛选出对放射治疗敏感的亚群,通过先进的放疗技术,对其追加剂量,可能改善局控和生存。总之,对于不同期别的肿瘤,应根据病人一般情况等决定治疗目的为根治性、辅助性或姑息性。而了解肿瘤的生物学行为是个体化放疗的必要前提,首先要明确该类型肿瘤对放疗敏感与否,是否易于远处转移等。这样就可区分哪些患者通过放疗增量能延长生存、哪些联合化疗受益更多。在保证疗效的同时,还要关注生活质量。所谓剂量合适,也就是能够达到杀伤肿瘤和正常组织(损伤)耐受的平衡。早期肿瘤之所以提高剂量能改善生存,只不过是通过先进的技术设备,更好的保护了周围组织,最大程度的消灭了肿瘤。进展期肿瘤通过化疗增敏或减少远处转移而获得生存获益,但是现有证据并不支持盲目的再追加剂量。由于放射治疗的一些损伤是不可逆的,对于一些预后较好、能长期生存的患者,必须注意其远期并发症,而这些并发症不但影响生活质量,甚至影响生存。循证医学发展到了多学科综合的个体化治疗时代,我们应重视基础和转化研究,了解肿瘤的放射敏感性和周围组织的耐受情况,筛选出真正能从放射治疗获益的人群,努力避免剂量不足损失了生存获益,也要防止剂量过高加重放疗毒性。但在放射治疗个体化方面,除了个体化的放射治疗剂量,靶区勾画、分割模式等也应个体化对待,我们只是刚刚起步,路漫漫其修远兮,需要我们不懈地追求和探索。参考文献1. 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