广西医科大学第二附属医院科普号

“随着现在生活节奏加快，人们锻炼身体的时间没那么多了，亚健康、职业病越来越多。现在小编告诉你一个不占用时间而又防病治病的锻炼方法——提肛。经常做提肛运动，可以改善身体多方面状态，提高生活幸福感，让大家开心每一天。今天就来指导一下大家吧。乾隆皇帝的养生学在中国历代皇帝中，乾隆为长寿之冠，享年89岁。清宫医案记载乾隆皇帝晚年身体相当健康，87岁时还能外出狩猎，临终前不久尚能读书写字。封建社会的皇帝地位至高无上，纳妾选妃，声色犬马，过着纵欲无度的糜烂生活，因而长寿者甚少。为何乾隆皇帝能够尽其天年呢？医学专家认为，乾隆皇帝长寿的原因之一是他常年坚持提肛锻炼。这个动作是乾隆皇帝最得意的养生功法。我国传统医学中所说的“回春术”，就包括提肛运动这项内容，提肛运动不需要多长时间，但功效却很显著。我国古代长寿秘方《养生十六宜》中也提到“谷道宜常提”（谷道指肛门），孙思邈也提出“谷道宜常撮”（撮，即提缩也）。意思都是说，经常随呼吸做提肛运动，有利于体内气机的升降，以促进体内气血的运行。提肛运动好处多1. 提肛运动锻炼的是骨盆底的肌肉，这样对于脱肛患者、孕妇、痔疮患者、长期便秘和肥胖者有很好的作用。2. 提气缩肛时会对肛周静脉产生一个排挤作用，使局部静脉回流畅通，预防痔疮等肛周疾病等。3. 提肛运动对于女性来说大有裨益，在女性骨盆底和阴道的肌肉中有一束肌肉叫做“耻骨尾骨肌”支撑着骨盆内的全部脏器和阴道的肌肉，女性经常做提肛运动，使得阴道收缩更为有力，可以增强性生活带来的感觉。4. 男性经常有规律的做提肛运动是对前列腺有效的按摩，能促进会阴部位的静脉血回流，可以让前列腺充血减轻及炎症消退。对于前列腺疾病的预防和辅助治疗有很大帮助。 提肛运动该怎么做呢每一次做一个提肛动作，保持5~10秒左右，一次的总时间在10分钟以内。通常来说提肛运动躺着、坐着甚至是站着都是可以进行的，在一次收紧肛肌后要保持5~10秒后再放开，然后慢慢放松10秒，接着继续进行提肛动作。一次练习总的时间控制在10分钟以内，可以根据实际情况来调整，但不可强迫自己一次要练多长时间，量力而为。提肛运动一提一松为一下，一次重复进行20~50下即可，强度不能过大，那样容易导致提肛肌训练过度，反而造成身体损伤，具体可以根据个人情况来调整。提肛运动是可以每天都进行的，但是也要注意频率不要太过频繁，适可而止就好，一天做个2~3次即可获得较好的效果。牢记提肛运动注意事项1. 做提肛运动时，注意收缩时深吸气，放松时呼气，配合这样的呼吸能够增强锻炼效果。2. 锻炼次数不宜过于频繁，强度不易过大，并且在练习过程中一定要注意动作到位，否则就是白做了。3. 锻炼时要以感到舒适为宜，一定不要急于求成，关键在于持之以恒。

患者李阿姨， 55岁，患有糖尿病十余年伴全身骨质疏松，全身状况极差。半年前左侧胸背部至腋窝区域不幸患了带状疱疹并引起严重的感染，皮损区经久不愈并伴有持续辣痛、针刺痛、烧灼感，暴发痛频繁，疼痛难忍，甚至无法入睡和穿衣。半年来多方求医无果，花费不菲，却无法摆脱疼痛折磨，深陷绝望。 随后入住我院疼痛科。疼痛科医护团队认真分析李阿姨的病情，制定个体化治疗方案，先后采用常规药物镇痛、营养神经、神经阻滞、神经射频、医用三氧自体血等疗法，遗憾的是，李阿姨的顽痛改善并不明显，而且病情曾一度恶化，下过病危，曾行24小时连续生命体征监护，住院时间长达2个多月之久。最终，在征得患者及其家属同意后，疼痛科建议她尝试顽固性神经痛治疗的新方法--脊髓电刺激治疗。在广东省第二人民医院疼痛科黄乔东教授的指导下,我科何睿林主任等为李阿姨顺利完成颈5-6水平椎管内脊髓电极植入术，经过2周的电极测试和刺激，李阿姨的顽固性疼痛获得了难以置信的缓解，疼痛评分从入院前的8-9分下降至1-2分，久违的笑容终于在她的脸上再次绽放。 据悉，这是我院完成的广西首例短时程高位脊髓电刺激治疗，标志着我院疼痛科对慢性顽固性疼痛的微创介入治疗水平又迈上了一个新台阶。 带状疱疹后神经痛是由带状疱疹病毒侵袭脊髓背角和脊神经导致神经损害，痛觉敏化，即使皮损愈合后仍然持续存在的难治性神经病理性疼痛，疼痛性质和程度多样化，常常细微的刺激都可以使患者产生剧烈的疼痛。 脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）治疗是目前国际上公认的治疗慢性顽固性疼痛的先进疗法。它是在影像设备引导下，通过穿刺将脊髓刺激器的电极安放于椎管的硬膜外腔，电流刺激脊髓背柱的传导束和后角感觉神经元，干扰和阻断疼痛信号传输到大脑，从而达到治疗疼痛的目的。这种疗法在常规治疗无效的带状疱疹后神经痛、背部手术失败综合征（FBSS）、复杂性区域疼痛综合征（CRPS）、周围缺血性疼痛、残肢痛、幻肢痛等慢性顽固性疼痛方面尤其有效，可使饱受慢性顽固性疼痛折磨的病人解除痛苦，改善生活质量。该手术具有创伤小、副反应轻、可调控等特点，近年来已在国内各大医院广泛开展，深受广大患者的欢迎。 (许圣荣 蒋宗滨/文 何睿林/图)转载自广西医科大学第二附属医院官网，链接：http://www.gxmush.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=49&id=1978

2020年的最后一天，也是我院疼痛科年逾百岁朱奶奶出院的日子！就在一个多月前，朱奶奶右胸部出现了剧烈的疼痛，寝食难安！来到我院疼痛科就诊后，诊断为“带状疱疹性神经痛”。因考虑到朱奶奶年龄高和体质差，医生为朱奶奶制定了个性化的治疗方案——安装脊髓电刺激！并进行脊髓电刺激精准化的程控，细致的轴线翻身保护电极，预防压疮、肺炎、血栓等老年患者的个性化人性化精心护理。安装当晚，朱奶奶睡上了一个多月来第一个安稳觉，第二天也开始有胃口吃东西了，她的女儿王阿姨高兴地为她准备了美食。经过一周的治疗，朱奶奶达到了出院标准，为了祝贺百岁朱奶奶的康复，疼痛科医护人员为她送上鲜花，朱奶奶和王阿姨亲笔写下了感谢信，带着开心满意的笑容出院。广西医科大学第二附属医院疼痛科何睿林关于脊髓电刺激疗法就是通过微创手术将一根电极针对性地植入到疼痛对应的神经部位，通过微弱的脉冲电流刺激脊髓神经产生异样感，阻断痛觉神经刺激的传导，这样既不会因为电流刺激伤害到神经组织，也不会有触电的感觉，患者可能会感觉到微弱脉冲而导致的轻微酥麻感觉。脊髓电刺激疗法通过经皮穿刺植入，创伤小，作用时间长，短时程刺激7-14天，不会破坏神经结构，为病人后续接受其他新疗法保留了机会，是一种“绿色疗法”。脊髓电刺激技术发展至今已超过40年，是截至目前国际医学界针对顽固性神经痛的终极疗法之一。（转载自广西医科大学第二附属医院官网，链接：https://www.gxmush.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=49&id=4949） （刘婷 周增华/文陆世翠/图）

肿瘤综合治疗电子杂志 陈功教授中山大学肿瘤医院结直肠肛门外科“”结直肠癌精准治疗的时代开启，NGS基因检测监测早期复发转移、了解肿瘤生物学活性让预后最差的mCRC群体迎来了新希望。和局部进展期直肠癌不同，局部进展期结肠癌的新辅助治疗研究开展较少，2019年公布结果的欧洲FOxTROT是迄今为止最大型的针对局部进展期结肠癌新辅助化疗的国际多中心随机对照研究6。纳入CT判断为可手术、非梗阻性结肠癌、 cT3~4N0~2M0患者，术前给予6周的新辅助化疗（CAPOX 2疗程或FOLFOX 3疗程），疗效的主要研究终点为2年肿瘤复发率，结果显示，新辅助治疗组减少了肿瘤复发（17.2%减少到13.6%），但未达统计学显著性差异，HR=0.75，95%CI：0.55~1.04，P=0.08。但新辅助化疗确实提高了R0切除率（95.2%∶88.9%，P=0.001）。可见，对于绝大多数可切除局部进展期结肠癌，目前新辅助治疗仍然属于研究范畴，标准的临床实践依然还是直接手术，因为新辅助治疗最大的问题还是术前分期的准确性以及由此而带来的过度治疗问题。但FOxTROT研究中确实看到新辅助治疗能增加外科的R0切除率，因此，在临床实践中加入基于术前基线CT检查判断、外科对R0切除有担忧的情况下，可以采用术前新辅助化疗来提高R0切除率，尤其在一些无法扩大手术切缘的特殊/困难部位，例如胰腺、十二指肠、髂血管等处。FOxTROT研究提供的另外一个重要信息就是dMMR/MSI-H亚组分析的结果，新辅助治疗后dMMR组尽管和pMMR组获得了类似的pCR率，但大多数肿瘤（73.6%）均无病理退缩。2年肿瘤学疗效分析显示pMMR组新辅助治疗获益的HR为0.69（95%CI：0.47~1.00），而dMMR组无生存获益。这些信息将为未来MSI-H的II/III期结肠癌围术期化疗提供重要的参考信息。1高危II期的术后辅助化疗疗程高危II期结肠癌的辅助化疗，一般按照III期结肠癌来进行。MOSAIC研究是IDEA研究之前唯一一个辅助化疗研究中前瞻性设计了高危II期亚组，并发现高危II期患者经奥沙利铂辅助化疗的5年DFS获益和III期患者一样，达到了7.7%。从此国内外各大指南，包括NCCN、ESMO及CSCO不但推荐高危II期要接受辅助化疗，而且均推荐含奥沙利铂的方案化疗。2017年IDEA研究公布III期疾病的结果后，使得该群体患者的辅助化疗策略逐渐明朗，即根据危险度和方案决定采取3个月或6个月的奥沙利铂辅助化疗疗程。但未披露的高危II期的结果，给临床治疗带来了一定的困扰。2019年公布的IDEA研究7高危II期结肠癌数据给该领域提供了新的证据。3723例高危II期的ITT人群主要终点3年DFS为阴性结果（80.7%∶84.0%，HR=1.17，80%CI：1.05~1.31，非劣效性检验P=0.3851），提示6个月化疗优于3个月。和III期IDEA结果一样，方案的选择与疗效有关。CAPOX方案3年DFS分别为81.7%∶82.0%，HR=1.018，FOLFOX方案则为79.2%∶86.5%，HR=1.408；方案间交互作用检验P=0.07，说明方案选择与疗效存在明显关系。除此以外，不同的高危因素也有不同：对T1-T3的高危II期结肠癌，6个月化疗优于3个月。本次结果的公布，对临床实践帮助很大，简而言之，还是可以按照III期疾病来治疗高危II期患者：方案与疗效相关，选择CAPOX方案时，3个月疗程与6个月非劣效，而选择FOLFOX方案时，3个月劣效于6个月。但在2019年ESMO年会特别专场——“II期结肠癌的辅助化疗时程”，与会专家达成共识，对于高危II期结肠癌的辅助化疗，只推荐3个月的CAPOX或6个月的单药氟化嘧啶8。在高危II期的辅助化疗决策中，还有一个充满争议的话题，那就是当患者肿瘤是MSI-H/dMMR并同时存在高危因素时，如何取舍？众所周知，MSI-H是II期患者的低危因素，一般不化疗，仅单纯观察。那么当MSI-H与“高危因素”同时存在时，哪一个权重更多？对于非T4的高危因素与MSI-H并存患者，NCCN、ESMO及CSCO指南一致认为应以MSI-H为重，将其列为低危患者，不再辅助化疗，仅观察。但当T4合并MSI-H时，就有争议了。2019年ESMO会议共识以及2019版CSCO指南（2020版也会维持原样）均认为T4的权重大于MSI-H，推荐含奥沙利铂的方案辅助化疗3个月，而NCCN指南则认为MSI-H的权重大于T4，只要是MSI-H，均为低危II期，不再辅助化疗，仅单纯观察。笔者本人支持NCCN的观点，主要理由是我相信MSI-H的患者从奥沙利铂的化疗中可能获益甚微，FOxTROT新辅助化疗的亚组数据更加让我坚定了这个观点。但这确实是一个没有充分证据来回答的争议性话题。2液体活检ctDNA的临床应用ctDNA液体活检是精准医学应用于早期结直肠癌临床实践的典范：即甄别术后高复发风险患者，更早、更有效检测肿瘤复发与转移，并能开始治疗。术后ctDNA持续阳性的患者，肯定是高复发风险，那么对此进行个性化强化治疗也许是进一步提高疗效的方法。（1）早期复发的监测2019ESMO年会报道了一项西班牙的研究9，使用NGS基因检测，配对检测肿瘤组织的基因突变情况，并在后续的ctDNA检测中追踪原发灶出现的肿瘤性突变以监测早期复发转移。结果提示，29个基因套餐的术前ctDNA阳性率为63.8%，且与分期有关，II/III期患者的阳性率显著高于I期，但无预后预测价值，而术后ctDNA阳性率为20.3%，具有强烈预后预测价值，ctDNA阳性者DFS明显缩短（HR=6.96，P=0.0001），复发率为57.1%，而阴性组仅为10.1%。通过连续采血检测ctDNA进行突变追踪，显著提高了复发风险的预测，并能预测辅助化疗后的早期复发，较常规的影像学检查提前了11.8个月。（2）个性化术后辅助化疗的决策价值2019ESMO年会报道了法国IDEA研究10对ctDNA技术的预后价值及对于不同化疗时长的疗效预测价值的探索，ctDNA的检测采用ddPCR技术，仅检测2个甲基化的标志物（WIF1和NPY）。结果发现基线ctDNA（术后、化疗前）阳性率为13.54%，具有强烈的预测预后价值，阳性组与阴性组患者的2年DFS分别为64.12%和82.39%，HR=1.85（95%CI：1.31~2.61），P<0.001。不管化疗时长是3个月还是6个月，ctDNA阴性组患者的预后均明显优于阳性者（P<0.0001），高危组尤甚。而那些ctDNA阳性但接受了6个月化疗的患者，其预后接近ctDNA阴性且化疗3个月者。即便在低危组，ctDNA阳性而又仅接受3个月辅助化疗组的患者预后最差。随着技术日臻完善，相信ctDNA检测将会成为早期结肠癌术后复发转移监测的重要手段，这一点大概是无人会怀疑了，但仍然存在如下问题:第一个问题，应该检测什么样的ctDNA?使用多大的panel是适合的？当然要考虑敏感性、特异性，基于肿瘤原发灶突变基因的ctDNA突变追踪无疑是很有前途的一个方向。其次，当然就是要考虑花费及代价。第二个问题，ctDNA甄别出来的高复发风险患者，应该强化治疗吗？法国IDEA研究能给我们的临床实践带来很多有益的思考。基于越来越多的证据，临床实践中可以考虑在传统标准里没有化疗适应证或证据很弱的群体，比如部分I期患者、无高危因素的大部分II期患者，如术后ctDNA阳性、患者治疗意愿强烈、身体条件允许，可以考虑进行辅助化疗以期改善预后。而对于III期患者，法国IDEA的结果能很好的指导个体化辅助化疗方案的时长。对于那些即便是低危（T3N1），但术后ctDNA阳性，尤其是在化疗3个月后还持续阳性的患者，应该延长治疗至6个月；非常期待这些结果在IDEA子研究SCOT、日本ACHIEVE研究中得到进一步验证，因为这些研究中更多患者比例使用了CAPOX方案辅助化疗，而IDEA研究总体结果发现CAPOX方案基本能达到非劣效，尤其是对低危患者，因此，如果ctDNA仍然具有类似的功效，那就应该在ctDNA阳性患者中使用6个月化疗，即便是CAPOX方案。结合这些信息，我将来的临床实践应该会做出一些改变，来帮助我开展更加个体化的辅助化疗临床决策，基于ctDNA的结果来做“加减法”，主要针对化疗/不化疗、单药/联合、3/6个月疗程等具体问题，ctDNA阳性者倾向于“加法”，而阴性者则反之，倾向于“减法”。第三个面临的问题，治疗结束后的随访过程中，当ctDNA提示可能复发但常规影像学又没有证据时，如何处理？西班牙研究显示提前了将近1年时间，但是仅凭ctDNA能治疗吗？如何选择治疗方案以及治疗时长？这些都是存在的问题，而且目前实践中没有答案，只能通过加强临床检查来发现这些ctDNA阳性患者到底可能的复发转移在哪里，但还不能对此进行治疗。晚期疾病篇：IV期结直肠癌（mCRC）的治疗进展晚期疾病篇：IV期结直肠癌（mCRC）的治疗进展与早期疾病篇相比较，晚期疾病mCRC领域的进展反而不多，主要有以下几个点：2.1 mCRC一线姑息治疗新策略：强化治疗能带来更多的生存获益越来越多的研究证据表明，在mCRC一线姑息治疗中，强烈治疗可以带来更多的生存获益，不但体现在抗VEGF靶向治疗的策略中，也体现在抗EGFR靶向治疗中。抗VEGF治疗领域探索了最强方案FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比标准治疗模式。西班牙的VISNU-1研究11探索了对于基线时血液CTC≥3个的mCRC患者，在标准一线治疗FOLFOX+Bev中加入伊立替康，能否进一步带来生存获益。主要研究终点PFS从9.3个月延长到12.4个月，HR=0.64，95%CI：0.49~0.82，P=0.0006，达到了研究终点。ITT人群的ORR分别为52%和59%，OR=0.74（95%CI：0.49~1.14），P=0.1685；可评价人群的ORR则为57%和69%，OR=0.61（95%CI：0.38~0.97），P=0.0381。OS延长了4.7个月，分别是17.6月和22.3月，但差异无统计学意义（HR=0.84，95%CI：0.66~1.06，P=0.1407）。意大利的TRIBE-2研究设计则更为大胆、新颖、独树一帜12，该研究在右半或RAS/BRAF任一突变的mCRC群体中采用一线三药FOLFOXIRI+Bev，进展后二线再次引入三药FOLFOXIRI+Bev，来对比目前的标准临床实践策略：一线两药化疗+Bev，进展后更换为另外一个两药化疗+Bev。这种设计正是出于目前临床上对三药方案耐受性的担心，以及后续治疗选择的顾虑，而且，在目前标准临床一二线治疗策略（也即计划的一二线双药序贯策略）下，二线治疗结束时，也能够接受所有三个细胞毒药物的治疗，三药方案的优势和必要性受到质疑。TRIBE-2结果显示，一二线三药化疗+Bev序贯的新模式全面提升了疗效：一线治疗中，ORR从50%提高到62%，OR=1.61，95%CI：1.19~2.18，P=0.002；PFS从9.8个月提高到12.0个月，HR=0.75，95%CI：0.63~0.88，P<0.001；最后，主要研究终点PFS2（随机到第二次PD的时间）从17.5个月延长到19.1个月，HR=0.74，95%CI：0.62~0.88，P<0.001；OS从22.6个月延长到27.6个月，HR=0.81，95%CI：0.67~0.98，P=0.033。一线三药化疗+Bev后进展的患者仅为4%，而高达86%的患者接受了二线治疗。和经典的两药方案+Bev一二线序贯治疗策略对比，TRIBE-2研究提出的一线FOLFOXIRI+Bev进展后二线再次引入的模式，能显著延长患者PFS和OS，尽管整组患者群体的预后不良特征较多，但总生存仍然达到27.6个月，因此，研究认为对于右半、RAS/BRAF突变的患者，如果身体适合，FOLFOXIRI+Bev应该是最好的一线治疗方案。这种初始强烈治疗模式也在抗EGFR治疗领域得到初步尝试。德国的VOLFI研究13探索了RAS野生型mCRC患者中FOLFOXIRI+帕尼单抗对比单纯FOLFOXIRI，主要终点ORR显著提高，从60.6%提高到87.3%，OR=4.47，95%CI：1.614~12.376，P=0.0041；转化成功的手术切除率从12.1%提高到33.3%，OR=3.63，95%CI：1.13~11.67，P=0.029。最后OS从29.8个月延长到35.7个月，HR=0.67；95%CI：0.41~1.11，P=0.12。2019年涌现的这些新数据均提示一种新的治疗理念：mCRC姑息治疗中，对适合的患者给予强烈初始治疗能带来更大的生存获益。这里指的强烈治疗就是三药化疗FOLFOXIRI联合靶向治疗。尽管目前临床上对三药方案的使用开始增多，但仍备受争议，很多肿瘤内科医生仍在观望，这种情况在我国尤甚。除了对耐受性/毒性的担忧之外，还面临其他问题：一线治疗里一次性就将几乎所有能用的药物全部用完，疾病进展后如何选择后续治疗？如果一线治疗选择两药化疗+Bev，按目前标准策略，二线更换化疗并跨线继续使用Bev，那么患者就会在二线治疗结束后使用到了所有的三个细胞毒化疗药，这样还有必要使用如此强烈的FOLFOXIRI方案吗？基于上述三个研究的数据，可以得到如下几个结论：①和标准两药方案+靶向比较，一线三药+靶向方案均能获益；②预后越差的群体，越需要强烈治疗，并获益越大。③一线使用三药FOLFOXIRI+靶向进展后的治疗选择是多样化的，对于应答者，要合理布局“诱导”与“维持”，为强烈方案“再引入”创造条件；经一线最强烈治疗仍然进展的患者为快速进展群体，预后极差，应该进入新药临床试验或停止治疗，转而保证生活质量。事实上，这些患者在如此强烈的方案治疗下也无法控制疾病，如在一线接受传统的两药+靶向治疗，只会加速疾病的进展，或者说，会有更多的患者进展。因此，从这个角度看，那些进展风险更高的患者，更应该在身体情况允许的前提下接受最强烈的治疗来减少进展的风险。由此可见，这种初始强烈治疗的理念及策略会越来越多的应用于临床，为那些总体预后不良或以转化为目的的体力状况良好mCRC患者带来更大的获益。所有的临床医生都应去积极践行这种新理念。2.2 末线治疗的精准策略：（1）BRAF突变mCRC由于BEACCON研究的横空出世，BRAF突变型mCRC的“三靶点联合阻断治疗”应该算2019年结直肠癌领域精准医学实践最重要的典范。MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是EGFR信号传导通路上最重要的一条通路，跨膜受体EGFR的信号传导进入细胞膜后，主要通过MAPK通路进行传导，RAS位于上游，而BRAF、MEK依次位于下游，是通路调控中的关键蛋白激酶，这些激酶均可以通过不同的分子信号激活，再依次通过磷酸化将上游信号传递至下游应答分子，最终将细胞外的刺激信号传导至细胞及核内，从而引起细胞发生增殖、分化、转化及凋亡等生物学反应。阻断BRAF后，由于存在负反馈调节，信号会通过旁路，例如CRAF绕过BRAF后继续向下游传导，从而使BRAF阻断失去效应，因此，需要同时阻断下游的MEK位点；同时，由于RAS未突变，上游的EGFR信号还会继续下传，因此，也需要在源头上给予EGFR阻断。这就为BRAF突变型mCRC患者的三靶向治疗（抗EGFR、抗BRAF、抗MEK）提供了理论依据。前期的基础研究也验证了这一点：双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）阻断均可明显提高抑瘤活性，既往的临床研究SWOG1406也证实双靶点治疗是成功的。2019 ESMO年会公布的BEACON研究14正是基于该理论基础来设计的，是第一个也是唯一一个旨在探索BRAF V600E突变型mCRC患者中使用BRAF/MEK抑制剂联合靶向治疗的III期试验，对比三靶向治疗（BRAF抑制剂Encorafenib/MEK抑制剂Binimetinib/西妥昔单抗），双靶向治疗（Encorafenib/西妥昔单抗），或由研究者选择的对照组标准治疗——伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗。主要终点三靶向组对比对照组的ITT人群OS分别为9.0个月∶5.4个月，HR＝0.52（95%CI：0.39~0.70），P<0.0001；入组头331例患者的ORR则分别为26%∶2%，P<0.0001；两者均为阳性结果。而三靶向对比双靶向的OS分别是9.0个月∶8.4个月，ORR分别是26%和20%，均显著高于对照组的2%。BEACON研究发现不论三靶向（抗EGFR+抗BRAF+抗MEK）还是双靶向（抗EGFR+抗BRAF）治疗，对比标准治疗伊立替康或FOLFIRI+抗EGFR治疗，均能显著改善BRAF突变型经治mCRC患者的总生存，并显著提高ORR，毒性虽然有所增加（尤其是BRAF相关的一些副作用），但都是可以处理的。这为该群体患者确立了一种全新的治疗模式。未来研究的重点会聚焦于三靶向和双靶向两种方案的细化分析，包括生存获益、治疗毒性乃至花费。为何说BEACON研究开创了一个新时代呢？我认为最关键的是基于基础研究的发现与构思，它颠覆了传统的抗EGFR治疗单一靶点阻断治疗理念，提供了一种全新思路与全新理论。本质上来说，BEACON模式的治疗，还是属于抗EGFR的治疗，BEACON最大的价值在于认识到不但要在源头上抗EGFR，而且还要阻断下游整个MAPK通路上任何一个突变位点，也就是“EGFR通路全阻断”理念，来保证整个EGFR通路的完整性，为抗EGFR发挥疗效扫清障碍。BEACON研究最终不但取得了成功，也为癌症治疗的其他联合治疗模式提供了范例。那么，BRAF突变型mCRC治疗的现状和未来的方向是什么呢？首先是三靶向还是双靶向的问题，临床实践中除了疗效，还要考虑安全性、耐受性及费用，综合来看，可以预见得到，未来相当长一段时间，双靶向组合也许会是临床使用的主流。各种BRAF、MEK抑制剂中，应该选择哪一种？刚刚更新的2020 V1版NCCN指南就在这个领域删除了VIC（维罗非尼+伊立替康+西妥昔单抗）方案，据指南专家组组长Venook教授说，删除VIC方案的主要原因是维罗非尼毒性大。其次，就是治疗的时机问题，何时可以用到一线？BRAF突变型mCRC目前最佳的一线治疗模式应该是含贝伐单抗的强烈治疗，根据患者身体情况选择联合单药、两药或三药化疗。身体允许者，三药FOLFOXIRI+贝伐单抗是目前的标准，EGFRi+BRAFi+/-MEKi这种精准多靶向治疗模式何时能用于一线治疗，目前尚不清楚，这会是最近几年的热点话题。另外，特别需要注意的是BRAF突变mCRC中，MSI-H的比率要高于整体的mCRC群体，而且对免疫治疗应答好。鉴于免疫治疗在该人群中的特殊疗效，如果是合并MSI-H的BRAF突变mCRC患者，应该首先考虑PD-1单抗免疫治疗，未来不管是一线还是末线治疗，也许抗EGFR/BRAF/MEK的靶向治疗均要让位于PD-1单抗免疫治疗。总之，尽管走得有点慢，但结直肠癌精准治疗的时代已经开启，而BRAF突变型mCRC的治疗变迁正是这个精准医学时代的缩影，让这个本来预后最差的mCRC群体，迎来了新的希望。（2）HER2扩增mCRCHER2是和EGFR相同的激酶受体信号传导通路家族成员，在乳腺癌中被成功用在晚期和辅助治疗中的靶点。随后，抗HER2的治疗也被成功应用于晚期胃癌。HER2在结直肠癌中的表达是很罕见的（总体大约3%左右），但在RAS/BRAF野生型肿瘤中的过表达率要更高（据报道为5%~14%）。没有证据表明HER2过表达具有预后价值。然而，初步的研究结果提示HER2过表达可能是EGFR靶向药物耐药的疗效预测标志物。HERACLES和MyPathway两个研究已经探索了抗HER2治疗在HER2过表达mCRC中的治疗价值。2019年ESMO大会一共公布了关于抗HER2治疗的三项重要研究，详见下表。这三项研究的目标人群均是类似的：RAS野生型的HER2过表达mCRC患者，给予不同模式的双抗HER2治疗，均取得了令人鼓舞的疗效，为陷入绝境中的晚期患者带来了新的希望，是精准医学推动临床实践、“异病同治”理念的典范，也改写了指南，2019 V2版NCCN指南最早做出反应，标准治疗失败的mCRC患者如果HER2扩增阳性推荐抗HER2治疗（曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗）。近期探索的热点将会是HER2扩增的mCRC患者，左半RAS/BRAF野生型患者的一线治疗，还应该使用EGFR单抗如西妥昔单抗吗？那些伴有HER2扩增的患者，也不太可能从单纯抗EGFR治疗中获益，但具体的HER2拷贝数截断值是多少、联合抗EGFR和抗HER2会否增加疗效，仍然是未知数。不管怎样，基于NGS检测靶点突变的精准医学实践，已经在mCRC治疗领域开始开花结果，针对MSI-H人群的检查点抑制剂免疫治疗、针对BRAF突变的多靶向治疗模式已经开启，接下来，也许该是抗HER2的治疗时代了。2.3 MSS型mCRC的免疫治疗自2015年开启结直肠癌免疫治疗的MSI时代以来，免疫治疗MSS型mCRC的各种努力和探索相继折戟沉沙，直到2019年，才在如下三个方面取得了些许突破。（1）TMB可能有助于甄别潜在获益者加拿大的CCTG CO.26研究18使用CTLA-4单抗Tremelimumab联合PD-L1单抗Durvalumab用于难治性MSS型mCRC的末线治疗，对比安慰剂，OS从4.1个月延长到6.6个月，未调整的HR=0.70（0.53~0.92），P=0.03，达成主要研究终点。进一步的分析发现，仅有TMB（总突变负荷）>28的患者能从免疫治疗获益，(HR=0.34, 90%CI：0.18~0.63)。同时也发现，TMB>28也是预后不良的因素。该研究提示TMB也许是一个有用的标志物，来帮助筛选潜在的获益人群。（2）放疗联合PD-1/CTLA-4单抗放疗可以通过放射线照射杀死肿瘤细胞，并使后者崩解释放出肿瘤相关抗原，刺激机体免疫细胞，从而增强免疫杀伤效应。临床前期模型显示，辐射诱导的细胞损伤可能通过“远端效应”增强免疫治疗的反应性，并且有证据提示放疗和双重免疫检查点阻断之间存在协同作用。来自美国麻省总院癌症中心的一项II期研究19探索了放疗联合PD-1单抗及CTLA-4单抗治疗MSS型mCRC的价值。40例MSS型mCRC患者于标准治疗失败后先接受1个周期的Nivolumab和Ipiliumab治疗，然后选取转移灶中的一个给予局部放疗，8Gy×3，同期给予同前的免疫双抗治疗，RT结束后继续免疫双抗治疗直至疾病进展。结果显示，接受了RT治疗的27例患者中共有4例（15%）达到疾病的客观缓解，取得CR/PR/SD患者的中位OS达到15.8个月，而PD患者的OS仅有8.9个月。放疗助攻逆转MSS型mCRC免疫治疗耐受的效果仍需进一步深入探讨。（3）REGONIVO模式：小分子TKIs联合PD-1单抗来自日本的这项研究20探索了小分子TKI瑞戈非尼联合PD-1单抗Nivolumab在MSS型mCRC中的治疗价值。瑞戈非尼采用剂量递增模式，大多数患者的耐受剂量为80~120mg，最终结果显示24例MSS型mCRC患者中，一共有8例（33%）取得客观缓解，而且，这8例患者全为男性（胃癌队列取得ORR的11例患者也全部为男性）、均有肺转移，多数（>70%）合并淋巴结转移，但仅有1例同时合并肝转移。REGONIVO无疑是2019年度结直肠癌免疫治疗领域最令人惊艳的研究。人体免疫相关抑制细胞如调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）或有助于改善免疫检查点抑制剂的治疗效果。而靶向药物瑞戈非尼是已被证实有效的抗血管生成小分子多激酶抑制剂，除了阻断VEGFR靶点外，还可通过CSF1R和Tie-2减少肿瘤模型中的TAMs，尤其是M2型巨噬细胞。并且，在肿瘤小鼠模型中，瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗可观察到更明显的肿瘤生长抑制作用。对比治疗前和治疗后，出现肿瘤客观反应的患者中可观察到FoxP3hiCD45RA-Tregs的减少。大家所熟知的世界著名免疫治疗先驱、华人科学家陈列平教授最近开发的新型免疫治疗制剂Siglec15，针对的靶点主要就是肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞。从这些机理层面分析，REGONIVO模式的成功有一定的道理。当然，还有很多问题无法解释，比如，研究中全部治疗有效的患者均为男性，这是巧合还是背后隐藏了必然的科学线索，仍需进一步探讨。不管怎样，REGONIVO研究是2019年度肠癌免疫治疗最大的明星，我们期待施贵宝和拜耳公司携手合作的全球III期研究尽快完成，来最终验证该模式是否真的能突破MSS型肠癌的免疫耐受问题，为大多数患者带来生命的希望。总而言之，在2019年结直肠癌治疗领域的进展陈功教授对其梳理，都是能够给临床实践带来一定改变的，期待能让更多患者获益。参考文献1.Wasmuth HH, Frden AE, Myklebust T, et al. Transanal total mesorectal excision for rectal cancer has been suspended in Norway. Br J Surg. 2019 Nov; DOI: 10.1002/bjs.114592.Larsen SG, Pfeffer F, Krner H; Norwegian Colorectal Cancer Group. Norwegian moratorium on transanal total mesorectal excision. Br J Surg. 2019 Aug;106(9):1120-1121.3.Glynne-Jones R, Wyrwicz RL, Tiret E, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 28 (Supple 4): iv22–iv40, 2017 doi:10.1093/annonc/mdx2244.中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019 版）;中华胃肠外科杂志2019:22(10):901~9125.Zhang Z, Sun XC, Liu AW, et al. A multicenter randomized phase III trial of capecitabine with or without irinotecan driven by UGT1A1 in neoadjuvant chemoradiation of locally advanced rectal cancer (CinClare). J Clin Oncol 37:5s, 2019 (suppl; abstr 3510)

内外痔症状不同在人体直肠和肛管的交界处有一道锯齿状的黏膜和皮肤分界线，叫齿线，距离肛门口 3～4cm。位于齿线上的直肠下端的痔叫内痔，位于齿线下的肛管和肛门缘的痔叫外痔，在同一部位跨越齿线上下的叫混合痔。 由于齿线上下的神经来源和组织结 构不同，所以内外痔的临床症状也不同。内痔由对痛觉不敏感的植物神经支配，表面覆盖黏膜，发病时主要表现为排便时出鲜血，发展到后期时痔还会从肛内脱出肛外，一般不痛，只有在脱出后没有及时还 纳肛内、形成水肿嵌顿时才会剧烈疼痛。如果便鲜血，伴有黏液或脓液，或血与粪便混杂，或伴有下坠、里急后重者，应考虑与一些低位的直肠溃疡、直肠癌鉴别。外痔由对痛觉敏感的脊神经支配，表面覆盖 皮肤，通常情况下无疼痛等不适症状，但 当在某种因素作用下出现痔组织水肿、皮下血栓形成时，就会突然出现剧烈的肛门疼痛，但这种疼痛会随着水肿的吸收消退 而逐渐减轻。如果疼痛逐渐加重或伴有发 热，应考虑与肛门直肠周围脓肿鉴别。内痔而言， 药物可完全治愈及时合理的药物治疗不仅可以缓解或消除症状，对有些痔还能起到消除体征甚至避免手术的作用。手术时机与方法的选择 当病情较重或药物治疗不能有效控制症状和体征时，就应该选择手术治疗。痔疮的治疗方法较多，应根据其种类和轻重程度合理选择。内痔以出血为主，适用于1、2度内痔可选择注射疗法，目前有内痔消痔灵注射法，肠镜下透明帽辅助内镜下硬化术（Cap-assisted endoscopic sclerotherapy, CAES）是一种利用透明帽辅助内镜治疗内痔的方式等。痔疮注射疗法是用注射器将药物直接注入痔核内，使痔核坏死、硬化或萎缩而达到治疗目的的治疗方法。 硬化剂注射这种疗法 1869年起源于英国，当时注射的药物主要是坏死剂，仅适用于初期内痔、注射疗法是治疗轻度内痔较理想的手术方法，但使用时应熟练掌握注射方法，选择合适的药物，并控制药量，防止注射局部坏死出血和术后引起直肠狭窄。但仍有组织坏死、肛管 直肠狭窄、前列腺损伤、阴道损伤、感染、性功能障碍、局部水肿、过敏反应一系列并发症的发生。部分患者术后出现反复血便或粘液血便，里急后重，肛门坠胀、 排便不尽感，内镜随访可检测到直肠难治性溃疡的形成。个体差异、药物副作用、操作方式、术后感染、伴有疾病等可能是导致并发症的众多原因建议禁用坏死剂，慎用硬化剂，而使用安全性较高的软化萎缩剂，如芍倍注射液。对于3、4度内痔及混合痔应采用手术治疗分述如下。混合痔常见的手术方式痔上黏膜环切术(PPH)、外剥内扎切除术（MMH），选择性痔上黏膜环切术（TST）。对内痔脱垂嵌顿和混合痔可采用外痔剥离、内痔结扎法，术中应禁止对外痔的结扎，防止术后水肿和疼痛。 环状混合痔应采用分段外剥内扎，术中分段要合理，外剥和内扎时要保留适量的基底组织。混合痔主要是由外痔静脉丛互相融合和肥大的肛垫组织融合而成，是内痔和外痔的结合，多数Ⅲ度以上的内痔会发展为混合痔，随时间的累积，症状逐渐加重，部分患者可发展为环状混合痔，最终脱出肛门外，伴血栓形成，疼痛剧烈，不能回纳，严重者痔核可被括约肌嵌顿，导致其进一步发生水肿、坏死的情况。外剥内扎术作为痔切除的经典术式，可在保留部分肛垫、皮桥的基础上，切除痔核治疗彻底，但这种手术方式的缺点及术后并发症较多。PPH术又被称为痔上黏膜环状切术，整个手术切除的过程只需半小时，手术操作简单有效，近年来PPH术在临床应用较广，已成为治疗Ⅲ～Ⅳ 期脱出为主痔病的成熟手术方式。PPH主要通过切除直肠下段黏膜及黏膜下组织达到治疗内痔的目的，同时具有吻合黏膜断端，对于下移或脱垂的肛垫起到一定的牵拉或悬吊的作用，有助于肛垫的复位，进而恢复直肠下段及肛管的正常生理结构。由于PPH术切断了痔区供血的血管，术后痔核会发生萎缩、甚至是消退。与此同时，肛门的功能也得到一定的改善，排便时对肛门的刺激也会相应的减少术后出血的机率就会相应的降低。与传统的手术相比较，大大减轻了患者的疼痛感，将 痛苦感降到很低。PPH手术与外剥内扎手术两种术式的联合， 发挥了互补的优势，由于PPH术的提拉，缩小了原本脱出较大 的痔核，脱出较小的痔核被拉平，将大大减小传统的外剥内扎术的手术难度和手术给患者造成的损伤，虽另外增加了切口， 但并不会造成太大损伤，可快速恢复。另外，由于联合了外剥 内扎术，能够妥善对遗留的痔核进行处理，保持术后肛门外观 的平整性，弥补了PPH术的局限，使用PPH手术联合外剥内扎手术治疗环状混合痔效果明显优于传统的外剥内扎手术法，不仅增强治疗效果， 患者恢复期也明显缩短，疼痛感减轻，且术后并发症少。因此对于内痔、外痔、混合痔应严格选用合适的治疗方案。痔疮的预防：痔疮的治疗目前以手术治疗为主，良好的生活习惯是预防发作的关键，保持足够活动避免久坐；坚持提肛运动即自我调整肛门括约肌收缩与放松，每次50下、约3min，每日一到两次。保持大便通畅、注意饮食方面调节，保持充足饮水多吃蔬菜水果，痔疮术后宜多吃清淡、不食辛辣刺激食物；养成定期排便习惯等。参考文献[1]张玲. 痔疮的类型与治疗方法[J]. 解放军健康,2009,03:22.[2]张燕生,刘仍海,高晓光.痔注射术后的常见并发症与防治[J].中医杂志,2003,(z1):41-42.[3]易小敏.结肠镜监测内痔硬化剂治疗相关性直肠溃疡的演变[J].右江民族医学院学报,2004,(03):331-333.[4]李天煜,郑碧英,林鸿程,罗锡庆,蔡伟杰,陆浩林,陈耀坤,蔡社兴,许家榕. PPH+外痔环切齿形缝合术治疗重度环状混合痔的临床效果观察[J]. 结直肠肛门外科,2018,03:278-281.[5]周艳宾. PPH术联合外剥内扎术治疗环状混合痔的临床效果[J]. 中外医学研究,2017,08:145-146.

有些甲减和甲状腺癌患者，需要服用甲状腺素治疗。有些饮食习惯或影响甲状腺素的吸收，如：葡萄柚，黄豆类，浓咖啡，牛奶以及高纤维饮食等，因避免与此类食物同服。 Tips：甲状腺素应用白水送服，起床后顿服，半小时后进食。与含铁、钙食物或药物间隔 2 小时左右；与奶、豆类食品间隔 4 小时左右；

今年国家癌症中心发布的「全国最新癌症报告」显示，我国甲状腺癌总体发病率呈直线上升趋势，已居恶性肿瘤发病率第 7 位，在城市中发病率达6.42%，处在女性恶性肿瘤发病率第 4 位，其中女性发病率是男性的 2-4 倍，且好发于 20～40 岁年轻女性。 甲状腺癌分乳头状癌、滤泡性癌、髓样癌和未分化癌是甲状腺癌的四种类型，其中前两种合称分化型甲状腺癌（DTC），占甲状腺癌 90% 以上，其中，乳头状甲状腺癌又占分化型甲状腺癌 90% 以上。 手术治疗、131 碘治疗和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗是甲状腺癌的主要治疗方法，其中 TSH 抑制治疗是降低甲状腺癌术后复发转移的基石，已有大量的研究结果证明术后 TSH 抑制治疗可显著降低甲癌的复发率和病死率。 1手术治疗 甲状腺腺叶切除 我国与美国对甲状腺癌腺叶切除术式的选择适应症稍有差异，如下表所示，对于单腺叶+峡部切除术，手术指证相似。 但国内综合了肿瘤大小及转移、放射史及手术复发因素，符合我国国情需要，尽可能一次手术切除所有病灶，国内较多学着推荐我国指南切除范围。 淋巴结清扫术 颈部中央区淋巴结是甲状腺癌转移的第一站淋巴结，对于中央区淋巴结是否需要清扫，国内指南未做明确规定，虽然术前常规的颈部 CT、B 超未提示有淋巴结转移，但 DTC 隐匿性的中央区淋巴结转移率可达 50%。 且应局部淋巴结未清扫往往导致二次手术，二次手术清扫的风险及难度均较大，所以对于影像学检查明确有区域淋巴结转移应清扫中央区。 对于影像学检查未提示区域淋巴结转移的患者，如存在高危因素（如 T3-T4 病变、多灶癌、家族史、幼年电离辐射接触史等）须行中央区清扫；不伴有高危因素，可个体化处理。 国内指南与国外指南在侧颈区淋巴结是否清扫结论一致：在明确有侧颈区淋巴结转移后才需清扫。 2术后碘 131 清甲治疗 根据术后复发风险层决定是否行 131I 清甲治疗。对于高危复发危险分层患者强烈推荐，中危分层可考虑行 131I 清甲治疗。 但其中镜下甲状腺外侵但癌灶较小或淋巴结转移个数少，受累直径小且不伴高侵袭行组织亚型或血管侵犯等危险因素的中危患者，不推荐行 131I 治疗，低危患者不推荐131I 治疗。 131I 治疗禁忌症：1、妊娠期或哺乳期妇女；2、计划 6 个月内妊娠者 3术后 TSH 抑制治疗 TSH 抑制治疗是指 DTC 术后应用甲状腺激素制剂（主要 L-T4）将病人血液中 TSH 水平在正常范围的低限或底线以下的一种治疗方法。 对于无病生存的低危患者、未实施清甲的低危患者、血清测不到 Tg、颈部超声检查阴性的患者，TSH 控制在 0.1-0.5mU/L； 对于无病生存的中、高危患者、存在任何部位转移的患者，TSH 维持在小于 0.1mU/L 至少 5 年，5-10 年随访无复发及新转移提高 TSH 为 0.1-0.5mU/L； 病情持续进展或进展无限期者，保持 TSH 在 0.1mU/L 以下。 但长时间维持极低水平的 TSH，有加重心脏负荷引发心率失常及心肌缺血、增加绝经后妇女骨质疏松和骨折的风险。临床实际应用中应根据实际情况进行调节，迄今为止，对最佳 TSH 目标值尚无一致意见。 对于 50 岁以下的患者，L-T4 初始剂量一般为 1.5-2.5ug/kg/d，增量时间可较短；对于年纪较大者合并冠心病、骨质疏松、绝经后妇女初始剂量应适当减少，逐步缓慢增量。 每次调整 L-T4 剂量后，4-6 周随访复查甲状腺功能，待达到理想状态后 1 年内 2-3 月复查，2 年内 3-6 月复查，5 年内 6-12 月复查。 服药后应与某些食物有适当的时间间隔，如与维生素、滋补品间隔 1 h，与含铁、钙或药物等间隔 2 h, 与豆、奶制品间隔 4 h，与降脂药物间隔 12 h。 性别预警，发生率重女轻男 目前, 甲状腺癌的发病因素明确的有两个: 电离辐射和家族遗传因素。女性的甲状腺更容易癌变，是由多因素造成的。 女性情绪容易波动, 面对压力, 或严重精神刺激时, 其免疫力调节能力更易出现异常。 女性雌激素水平较高, 尤其是 20-40 岁女性, 处于生命旺盛期, 体内激素水平是一生中最高, 更容易中招。 此外, 很多女性为了减肥, 饮食不规律, 营养跟不上, 也将导致甲状腺无法正常代谢, 提高甲状腺病变概率。 如何预防甲状腺癌？ 良好的生活习惯 避免食用过多的海产品（含碘较高），同时尽量少吃刺激性食物；劳逸结合，保持心态平和；戒烟限酒；适当锻炼，增强身体抵抗力。 学会自检 学会自行检查颈部的方法，如发现肿块、结节，及时就诊；甲状腺癌患者术后需服用左甲状腺素片，如服药期间出现心慌、怕热等不适，及时就诊。 避免放射线物质的照射 放射线照射或者接触放射线物质是导致甲状腺癌的高危因素之一。要尽量避免受到放射线物质的照射，特别是婴幼儿及儿童。 定期体检 建议增加甲状腺及颈部淋巴结的超声检查。甲状腺癌有一定的遗传倾向，因此如果家人有甲状腺癌的病史，需多留意身体状况，一旦发现异常，及时就诊。

导读隐匿阴茎属于男性青少年常见外生殖器畸形之一，发病率为0.68％，仅次于包茎和包皮过长。隐匿阴茎是近年来引起重视的疾病，成年人群可能重视不足，但绝对存在。那么到底什么是隐匿阴茎，隐匿阴茎需不需要手术，什么时候手术，怎么手术。通过本课件，我们将跟大家一起讨论隐匿阴茎的诊断与治疗方法。