樊英医生的科普号

内分泌治疗-战胜乳腺癌的有力武器常常有患者拿着术后病理报告来问ER, PR是什么，跟乳腺癌有什么关系？其实，这就是我们通常所说的乳腺癌的激素受体检测和内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗起源于Beatson在1896年首次报道，2例绝经前晚期乳腺癌病例，行双侧卵巢切除后，肿瘤的发展得到缓解控制，其中一例在手术后8个月肿瘤全部消退。自此，人们开始了对乳腺癌内分泌治疗的不断探索。乳腺是一个与内分泌激素有密切关联的器官，雌激素与乳腺癌的发病有直接关系；研究表明，雌，孕激素与乳腺上皮细胞上的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）结合并使之活化，可导致正常乳腺上皮细胞增生，而增生细胞比静止期细胞对致癌物质更为敏感，提示它们是肿瘤促进剂，能刺激乳腺癌细胞在体内生长增殖，因此能降低或阻断雌、孕激素对乳腺癌细胞作用的药物对乳腺癌均有治疗作用。50%以上的乳腺癌是激素依赖性肿瘤，这就是乳腺癌内分泌治疗的机理，也是乳腺癌治疗不同于其他癌症的地方，除了手术，放化疗之外还多了一项治疗手段。内分泌治疗的优点在于：1、对正常细胞影响小，相比化疗副作用要小得多，只要病例选择得当，疗效不比化疗差，2、起效需要2－8周，但一旦有效，维持时间比较长，3、治疗费用较低，而且因为毒副作用较轻，较少，不需要升白，止吐等治疗。因此，无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗，还是复发转移后的解救治疗，它都有十分重要的地位。乳腺癌的术后辅助内分泌治疗能降低复发转移和死亡风险，对于雌激素或孕激素受体阳性的患者，不论其年龄，月经状况，肿瘤大小，淋巴结是否转移，均应接受辅助内分泌治疗。现在常用的药物有：他莫昔芬（三苯氧胺）和芳香化酶抑制剂（来曲唑，阿拉曲唑，依西美坦），前者适用于各个期别的绝经前后乳腺癌，后者主要用于绝经后乳腺癌，在绝经后的患者中疗效优于三苯氧胺。目前推荐的最佳给药时间是连用5年，对于在服用三苯氧胺过程中，经医生判断绝经的患者也可以换成芳香化酶抑制剂。对于绝经前的高危妇女也可以选择手术或药物性卵巢去势（戈舍瑞林，亮丙瑞林）。晚期乳腺癌的内分泌治疗根据复发转移的情况可以单独使用，也可以与化疗序贯，主要是缓解症状，延长生存时间。双受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗的有效率为60%~70%，而受体阴性者有效率低于10%。同样需要根据月经情况选择合适的药物，可用药物除了上述药物外，还有孕激素。内分泌药物之间交叉耐药较少，一种药物失败后，还可试用另一种药物。内分泌治疗在乳腺癌治疗中的作用已经得到了普遍肯定和研究的充分证实，是乳腺癌患者与肿瘤作战的一个有力武器，现在国际上仍有很多关于内分泌治疗的研究正在进行中，这些研究的结果将进一步指导患者的治疗，为更加个体化的治疗提供有力的证据。

问：什么是化疗？答：化疗是化学治疗的简称。化疗是一种“以毒攻毒”的全身治疗方法。这类药物主要基于肿瘤细胞较正常细胞增殖更快的特点，通过直接破坏肿瘤细胞的结构或阻断细胞增殖过程中所需的物质来到杀伤肿瘤细胞的目的。因此，化疗对正常细胞也有一定的杀伤作用。问：为什么手术切除后还要做化疗？答：乳腺癌主要的致命危险就是全身转移，手术后身体里可能存在“微小”病灶，通过化疗可以加以控制。问：是不是医生建议我化疗就说明我是晚期了？答：不是。虽然化疗在晚期复发转移的肿瘤中是最主要的治疗手段，但是现在有越来越多的研究显示乳腺癌术后或术前化疗后能减少复发转移的风险，延长无复发时间，改善患者的总生存，提高治愈率。问：是不是乳腺癌术后都需要化疗？答：就像裁缝量体裁衣一样，医生会根据患者术前术后的病理情况（包括肿瘤大小，淋巴结转移个数、手术术式、免疫组化的情况等）做出选择，有些患者可能不需要化疗。问：为什么我已经诊断乳腺癌，医生让我先接受化疗而不是手术？答：手术之前化疗称为新辅助化疗，是相对比较新的治疗理念。对于某些乳腺肿块较大或腋窝淋巴结较多患者可以先给予化疗，能缩小肿瘤，降低肿瘤分期，及早预防远处转移的发生，提高长期生存率。问：化疗周期是指一周吗？答： 所谓化疗周期是指多长时间重复给化疗药。根据药物的不同，通常2-4周为一个周期，即从注射化疗药物的第1天算起，至第14天、21天或28天。问：化疗是天天用吗？答：不是。在一个化疗周期中通常化疗药只输注几天，其余的时候可以休息，帮助身体恢复，迎接下一个周期化疗。只有少数口服化疗药可能服药的时间更长，甚至低剂量持续口服。问：化疗一般持续多长时间？答：术后通常4-8个周期不等，晚期患者4-6个周期不等，但具体时间医生会根据药物和毒性的情况加以调整。问：什么叫化疗方案？答：化疗方案是指同一周期里面单独或联合使用的几个化疗药物的组合。问：乳腺癌常用的化疗药有哪些？答：环磷酰胺、表阿霉素、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨都是乳腺癌常用的化疗药物。问：化疗有哪些不良反应？答：化疗常见的不良反应包括脱发，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，包括心脏、肺、肝肾在内的内脏功能受损，骨髓抑制，免疫功能下降、神经毒性等。不同的药物副作用发生率和严重程度不同。问：我非常恐惧化疗，化疗后身体变差会不会加速肿瘤进展？答：化疗的确有一些副作用，但要正确看待化疗副作用。大部分副作用目前都是可以通过药物等手段控制和减轻的，医生会权衡化疗带来的好处和可能的毒性选择是否给予化疗。问：化疗的副作用还能恢复吗？答：化疗药在体内通过一定的时间都能代谢排出，因此大部分化疗的副作用在化疗停止后都能恢复。问：化疗都是静脉用药吗？答： 大部分化疗药都是通过静脉输注的，但现在也有一些口服的化疗药物具有良好的疗效，毒性相对更轻，方便在家服药。因此不要认为体质差拒绝接受化疗，可能反而会失去治疗机会。问：化疗期间可以服用中药吗？答：化疗期间可以根据身体状况和副反应大小服用中药调理身体，减轻化疗反应，但建议一定要到正规中医院或肿瘤专科医院中医科就诊，不要轻信某些宣传。更不应该听信某些偏方或中药能治疗肿瘤而放弃正规的治疗。问：是不是化疗的副作用越大疗效越好？答：化疗的副作用情况是因人而异的。绝大部分副作用与疗效没有关系。有些患者误以为副作用越大疗效越来，出现副作用后采取强忍的方式，不告诉医生进行相应处理，其实是错误的，影响后续对化疗的依从性，产生害怕心理，对治疗有害而无利。问：我怎么才能知道化疗药物对我是否有效？答：对于术后预防性化疗的患者目前没有合适的检测手段问：化疗期间可以上班吗？答：理论上不建议。但是，化疗期间可以进行适当的锻炼和娱乐活动，比如打太极拳，听音乐等，既可以改善体质，又可以减轻化疗带来的精神压力。问：化疗期间可以用其他药物？答：有些药物可能会干扰化疗的疗效或加重毒性。化疗期间使用其他药物前应该跟医生确认是否能够使用。问：化疗期间应该怎么吃好？答：在化疗期间，应少食多餐，不可不吃。饮食以清淡，少渣，易消化为主，避免刺激，油腻，辛辣食物。营养要充足，合理搭配。

乳腺癌的靶向治疗什么是靶向治疗？所谓的分子靶向治疗是指药物进入体内会特异地选择分子水平上的致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”，一般只对肿瘤有抑制作用，而对正常组织的副作用较小，其特点是高效、低毒，是一种理想的肿瘤治疗手段。靶向治疗药物属于化疗吗？靶向治疗本质上属于一种生物治疗，不属于化疗，两者之间存在本质的区别。传统意义的化疗药物主要指细胞毒药物，它们是一种具有杀伤性的化学物质，除了对肿瘤细胞具有杀伤作用外，对于许多同样分裂旺盛的正常组织细胞也有毒性，例如：白细胞、血小板、胃肠道粘膜、毛囊等。所以化疗往往会造成一些相关的副作用，例如：白细胞下降、血小板下降、恶心呕吐、脱发等。靶向治疗药物理论上只针对肿瘤细胞，对正常组织没有作用或作用较小，所以往往不会出现化疗相关的副作用。临床上应用的分子靶向治疗药物有哪几类？根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：①小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼；②抗表皮生长因子受体的单克隆抗体，如西妥昔单抗；③抗原癌基因人类表皮生长因子受体2的单克隆抗体，如曲妥珠单抗；④抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，如贝伐株单抗；⑤哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激酶抑制剂，依维莫司；⑥抗CD20的单克隆抗体，如利妥昔单抗等。HER-2是什么？如何检测和解读？HER-2（C-erbB2）的中文名称是人表皮生长因子受体-2，目前用于检测HER-2的主要方法有免疫组织化学法（IHC）和荧光免疫杂交法（FISH），两者各有优缺点。IHC法用特异的抗体检测HER-2蛋白，而FISH法检测的是HER-2基因的扩增。IHC检测简便、普及、价格便宜，但是结果受标本、试剂、技术的影响较大，有时容易出现假性的结果。FISH法复杂、昂贵、很多医院无法开展，但是结果更准确、客观。一般情况下，所有乳腺癌的标本均进行IHC法检测HER-2，结果分为-、+、++、+++等几种情况，－和+通常定义为HER-2阴性，+++定义为HER-2阳性（过表达），而对于++，HER-2可能为阴性，也可能为阳性，需要用FISH法进一步核实。而FISH法的结果可以量化，分为无扩增和扩增，无扩增患者定义为HER-2阴性，扩增患者定义为HER-2阳性。HER-2阳性有什么意义？HER-2阳性是一种不好的指标，提示乳腺癌复发转移的风险增高或者对一些治疗的效果不好，这类患者手术后一般要给予辅助化疗，而化疗联合曲妥珠单抗等抗HER-2药物治疗则可以进一步提高疗效。为什么需要重复检测HER-2？HER-2的检测结果受很多因素的影响，如标本固定、取材等。另外，由于各个医疗机构的检测水平存在一定差异，也可能导致结果不一致。再者，即使同一个患者，不同部位的的肿瘤标本检测出的HER-2可能也有差异，尤其当肿瘤发生转移时，其HER-2结果可能会发生改变，得到和原发肿瘤不同的检测结果。因此，很多情况下重复检测HER-2是很必要的，可能给患者带来新的治疗机会和生存机会。哪些患者需要接受曲妥珠单抗（赫赛汀）的治疗？HER-2阳性的乳腺癌患者可能需要接受曲妥珠单抗治疗。HER-2阳性包括HER-2过度表达或者扩增，即IHC法检测HER-2 +++，或者FISH法检测HER-2基因扩增。乳腺癌中约有25%的患者为HER-2阳性，这些患者主要在两种情况下需要接受曲妥珠单抗治疗：其一就是在根治性手术以后，和化疗同时或者化疗结束后开始使用，属于术后辅助治疗，目的是为了预防肿瘤复发；其二就是在肿瘤复发转移之后使用，一般也是联合化疗或者内分泌治疗，目的是为了控制肿瘤发展，减少肿瘤对生命的威胁，延长患者的生存期。曲妥珠单抗（赫赛汀）的疗效如何？曲妥珠单抗的疗效与HER-2的状态密切相关，HER-2阳性患者的疗效明显优于阴性患者。因此目前不推荐HER-2阴性患者接受曲妥珠单抗治疗。对于HER-2阳性的乳腺癌患者，曲妥珠单抗的使用能够显著提高治疗效果。当然，曲妥珠单抗单药使用的有效率偏低，低于20%，但是联合化疗或者内分泌治疗，有效率往往超过50%。对于尚未复发或转移的早期患者，术后使用曲妥珠单抗1年，可以显著减少50%左右的复发风险。.曲妥珠单抗（赫赛汀）的副作用有哪些？曲妥珠单抗不同于化疗，其副作用较轻。大约40%的患者在第一次使用时会出现类似感冒的症状，例如：发热、寒战，一般程度较轻，多数可以自行缓解，尤其首次使用，需要密切观察。一旦出现药物过敏，将来不再建议再次使用曲妥珠单抗。曲妥珠单抗对心脏有一定的影响，发生率2%～5%，多数仅仅表现在检测指标的异常，而患者本身没有症状。一般建议用药前，以及用药过程中每3～4个月，均需要进行心功能状况评估，轻度的心脏毒性往往停药后可以自行缓解，不需要特殊处理，多数不影响将来继续使用曲妥珠单抗。有症状的心脏毒性很少见，但一旦发生，不建议将来再次使用曲妥珠单抗。如何使用曲妥珠单抗（赫赛汀）？曲妥珠单抗采用静脉输液的方式给药，剂量需要根据患者的体重计算。目前推荐的标准方案是：初始4mg/kg静脉注射，随后每周2mg/kg静脉注射，每周一次。还有一种3周给药方案，其疗效等同于每周一次给药，但患者输液次数减少，更为便捷，其具体给药方案是：初始8mg/kg静脉注射，随后每3周6mg/kg静脉注射，每3周一次。目前中国能买到的曲妥珠单抗是每支440mg的冻干粉针剂加含有特殊防腐成分的灭菌注射用水20ml。用曲妥珠单抗包装配送的无菌注射用水配置的溶液在2～8℃下可保存28天，并可多次抽取，供多次使用，避免浪费。一旦使用上曲妥珠单抗（赫赛汀），是否就不能够停止使用？一般在两种情况下使用曲妥珠单抗，推荐的使用时间也各不相同。对于早期乳腺癌术后患者，使用曲妥珠单抗预防复发，目前推荐的治疗时间是1年。对于已经转移的患者使用曲妥珠单抗，原则上没有治疗时间的限制，只要疾病被控制住，而曲妥珠单抗也没有明显副作用，就可以连续长期使用。即使在曲妥珠单抗治疗期间出现肿瘤情况进展，目前认为还可以继续使用曲妥珠单抗，只要更改联合的化疗或内分泌治疗方案即可。是否还有其他抗HER-2的靶向治疗药物？抗HER-2的药物主要包括两类，一类是抗体类药物，主要包括曲妥珠单抗；另一类是小分子化合物，其代表药物是拉帕替尼（Lapatinib）。此外还有其他多种抗HER-2的靶向治疗药物，已经显示出较好的治疗效果，可能在不久的将来能够上市。其中主要包括抗体类药物T-DM1，和小分子化合物Neratinib（HKI-272）、Afatinib（BIBW2992）等。拉帕替尼的副作用有哪些？拉帕替尼为口服药物，其副作用较轻，主要表现为皮疹、腹泻和轻度的肝脏功能受损。极个别的患者会出现心脏的毒性，但发生率和严重程度均比曲妥珠单抗（赫赛汀）的心脏毒性低，而且停用拉帕替尼后心脏功能往往能够自行恢复到正常。还有哪些靶向治疗药物可以用于治疗乳腺癌？除了抗HER-2的靶向药物外，还有很多其他作用靶点的药物可以用于治疗乳腺癌。其中主要包括贝伐珠单抗（商品名：阿瓦斯丁/安维汀）、依维莫司等，其中多数处于临床研究阶段，还没有广泛应用，目前只有贝伐株单抗和依维莫司已经被部分国家批准用于治疗乳腺癌。贝伐珠单抗的作用原理是什么？贝伐珠单抗属于抗血管生成药物，也属于肿瘤靶向治疗药物的一大类。它主要通过抑制肿瘤血管生成，干预肿瘤营养供应，达到“饿死”肿瘤的目的。肿瘤生长到一定大小，就会生成很多小血管，为肿瘤的生长提供更多的营养和氧，因此，控制肿瘤新生血管生成，理论上可以达到控制肿瘤生长和转移的能力。贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，而血管内皮生长因子正是血管生成的关键促进因子。贝伐珠单抗的疗效如何？贝伐珠单抗治疗乳腺癌表现出一定的疗效。其中单药治疗乳腺癌的疗效有限，有效率5%～10%，但是联合化疗或者其他靶向治疗，可能会进一步提高的疗效。目前较常见的联合药物包括紫杉醇、长春瑞滨等化疗药物和曲妥珠单抗等靶向药物。贝伐珠单抗有哪些副作用？贝伐珠单抗的副作用主要为高血压、蛋白尿、出血性疾病和血栓形成等，需要在使用过程中密切关注，尤其对于有相关病史的患者更需要慎重使用。221.是否所有乳腺癌均可以使用靶向治疗？靶向治疗的作用机理是瞄准靶标以后实施打击，因此只有存在相应的靶标的乳腺癌，才会对相应的靶向治疗有效。正是由于靶向治疗更强的靶向选择性，使得靶向治疗更需要个体化使用，只有选择好合适的患者，采用合适的靶向治疗药物，才可能达到靶向治疗高效、低毒的治疗效果。因此，靶向药物并非对所有乳腺癌均有效，千万不要盲目使用靶向药物，否则会延误治疗时间，也浪费治疗费用。