武汉协和医院核医学科科普号

甲状腺癌术后碘治疗后疗效满意(ER)，甲状腺球蛋白符合最低值要求，也就是“毕业”了的病人，优甲乐该吃多少？应该根据时间和复发危险度动态分层来调整优甲乐用量控制促甲状腺素（TSH）在要求范围内。简单一句话，甲状腺癌毕业了不需要吃那么多优甲乐了，以减少心血管疾病风险和骨质疏松的发生。

采用超声检查， 可在高达 30%~67%的正常人群中检出甲状腺结节。由于超声检查不仅能够检出甲状腺结节，还能量化评估这些结节的恶性风险，故其已作为目前诊断甲状腺结节最常用的技术。目前研究提示，一些超声

1持续/复发及转移性分化型甲状腺癌的诊断及动态评估分化型甲状腺癌主要包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、Hürthle细胞癌,共占甲状腺癌的 94%,由于其在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能,如钠碘转运体的表达及摄碘、分泌甲状腺球蛋白、依赖于促甲状腺激素生长的方式等,使得放射性碘131(131 I) 治疗、Tg在复发中的监测及 TSH抑制治疗在 DTC 中具有独特、要的作用。虽然多数DTC经过规范 化的手术、131 I治疗及 TSH抑制治疗后预后较好,但 仍有 14.9%的患者存在疾病持续/复发,7% ~ 23%的患者出现远处转移,这类复发及转移性DTC的处置一直是临床关注的重点。2009年美国甲状腺学会(ATA)指南中首次提出有关 DTC复发风险分层体系,该分层主要纳入了病灶大小、病理亚型、包膜及血管侵犯程度、淋巴结转移、远处转移、131I治疗后全身显像等权重因素 。此后,随着M Xing 等有关分子特征如 BRAFV600E与DTC复发及侵袭性的深入研究 ,以及 GW Randolph等有关淋巴结侵袭特征与复发风险的研究,2015年ATA指南对此复发风险分层又进行了更新,将 BRAF等分子特征以及淋巴结侵犯特征等因素细化地纳入了风险分层；应指出,在 ATA复发风险分层的权重因素之外,患者的一般特征(如年龄、性别)、初始手术、131I治疗、TSH抑制治疗、肿瘤病理特征及分子特征,如BRAF、TERT基因突变等多种因素均影响着 DTC的复发和转移。研究显示,由于生长缓慢等因素,有关 DTC复发或前期治疗后肿瘤持续的概念仍很难界定与区分,有研究将维持无病状态1年以上又出现新的病灶界定为复发,反之则为持续,但该界定仍存争议。持续/复发病灶可以出现在甲状腺床,也可以通过淋巴道、血行或种植等途径出现在甲状腺床以外的部位,如颈部区域淋巴结转移、远处转移等。本指南旨在针对持续/复发及转移性的诊断、治疗及评估进行阐述和推荐。【注释】a.prmDTC的诊治应重视多学科团队的作用,推荐有条件的单位将此类患者的诊疗纳入 MDT管理。b.MDT的实施过程中由多个学科的专家共同分析患者的病史、临床表现、影像、病理和分子生物学资料,对患者的一般状况、疾病的诊断、分 期/侵犯范围、发展趋向和预后作出全面的评估,并根据当前的国内外治疗规范/指南或循证医学依据,结合现有的治疗手段及患者意愿,为患 者制定最适合的整体治疗策略。c.MDT原则应该贯穿每一位患者的治疗全程。d.MDT团队应根据治疗过程中患者病情的变化、对之前治疗的反应而适时调整治疗方案,以期最大幅度地提高治愈率、改善生活质量和延长患者的生存。【注释】 a.Tg的监测有助于进行术后评估及风险分层。在全甲状腺切除后,无 TgAb干扰下,低血清 Tg水平具有较高的阴性预测价值, 如 TSH抑制状态下 Tg检测不到(﹤0.2ng/ml)或刺激性 Tg﹤1ng/ml,预示疾病很可能达到完全缓解；Tg水平增高(如抑制性 Tg＞1ng/ml)则提 示存在疾病持续/复发的可能。而与131I-全身显像显示残余甲状腺不匹配的可疑增高刺激性 Tg水平可能提示远处转移的存在,由于受到残余甲状腺组织、血清 TSH及 TgAb水平等因素的影响,目前尚无明确的最佳131I治疗 前ps-Tg界值点用以指导131I治疗决策,国内有关ps-Tg预测成人远处转移的最佳界值为 52.75ng/ml,儿童为 156ng/ml,这将有助于 为及时修正患者的131I治疗剂量、避免治疗不足提供分子证据。Tg在131I治疗前预测疗效及动态疗效评估也有其价值,近期我国学者采用兼顾 血清学及影像学的治疗疗效评估体系探索 Tg与131I治疗疗效的关系,显示ps-Tg水平对 DTC患者的治疗反应具有预测价值,ps-Tg＞26.75ng/ ml时对治疗后结构性疗效不佳病灶具有较好的预测价值,为131I治疗前评估、特别是高ps-Tg者131I治疗剂量的 合理定制提供了依据。在手术、131I等治疗后动态监测 Tg的变化,有助于判断131I治疗疗效,对于远处转移性 DTC患者 Tg动态监测还有助 于预测碘难治性 DTC的出现。b.甲状腺球蛋白抗体的存在会降低通过化学发光免疫分析方法检测血清 Tg的测定值,从而影响通过 Tg监测病情的准确 性,故须同时监测 Tg和 TgAb水平的变化,并动态分析,在治疗前 TgAb明显增高者,TgAb的下降提示手术及131I治疗有效。TgAb的中位清 除时间约 3年,对治疗后 TgAb持续不降或下降后再次升高者,应进行相关影像学检查。c.对于 prmDTC患者,建议采用多种影像学检查,以便准确评估疾病状态。其中超声是一线检查手段。d.超声检查应采用高分辨率超声仪器,并由有甲状腺超声检查经验的医生进行操作。颏下至锁骨上、胸骨上后方均是扫查范围,采用横切 面及纵切面扫查侧方和中央区,可疑部位使用多切面及多普勒扫查。需特别关注咽后、咽旁及气管食管沟区域。颈部超声评估内容包括颈部 淋巴结、甲状腺床、颈部软组织、血管及气管食管。其主要超声成像特点如下(图 1)：超声不易区别甲状腺床良性病变(术后瘢痕、缝线肉芽肿、食管气管憩室、断端神经瘤以及炎性反应增生性淋巴结等)和复发病灶。超声图像的正确解释需结合临床病史和化验指标。如超声发现局部恶性或可疑恶性病灶,应加做颈部增强 CT检查；甲状腺全切术后,超声评估时机应根据患者的复发风险分层和动态疗效评估进行。1~3个月内超声评估应对比术前临床及影像学资料,判断外科手术是否达到预期目标；清甲后 3个月,评估病灶大小及清甲疗效；1~5年内,低危和中危患者/Er和 IDr患者不必要每年一次超声检查；高危患者,推荐每年 1~2次超声检查；术后 ＞5年,低危和中危患者/Er和 IDr患者：不再推荐规律超声检查；再 5年之后,行第 2次风险评估,之后的随访间隔取决于该次评估结果；对于高危患者同前。甲状腺侧叶切除术后 6~12个月第 1次评估根据疾病复发风险,定期行超声检查；当超声检查发现了异常回声区(甲状腺床可疑复发病变及颈部可疑淋巴结肿大),经验丰富的医师仍难以明确诊断时,可采取超声导引下细针穿刺活检或FNA-Tg检查。对于超声可疑淋巴结最短径线≥8~10mm时可行FNA细胞学检查和FNA-Tg；对于超声不确定淋巴结,应结合患者分期、病史、结节大小、部位、血清 Tg水平,评估是否行 FNA细胞学检查和 FNA-Tg；短径 ﹤5~7mm的淋巴结评估困难,可能 FNA临床意义有限；甲状腺床可疑超声病变,可疑病变大于 8mm,可行 FNA细胞学检查和 FNA-Tg。如病灶较小且监测径线稳定,可观察。由于实验室条件不同,操作者手法、测定方法及测量仪器也不同,FNA-Tg的阳性值标准并不一致。2013年欧洲指南和 2011年法国甲状腺内分泌研究组的专家共识对甲状腺术后 FNA-Tg的建议诊断阳性值是：Tg﹤1ng/FNA：正常,Tg＝1~10ng/FNA(需要同细胞学检查对比),Tg＞10ng/FNA：提示淋巴结内或甲状腺床存在肿瘤组织(TgAb过高会干扰 FNA-Tg的测量,导致虚假的 FNA-Tg低水平表达)。受到标本量和穿刺经验是否丰富的限制,并且目前临床意义不明,不做为常规推荐。图 1 ① ~②甲状腺床局部复发：①甲状腺乳头状癌术后,横切面显示左侧甲状腺床低回声结节,纵横比大于 1；②纵切面显示肿瘤内可见血流信号；③ ~⑥可疑转移淋巴结：③淋巴结门消失,部分囊性变；④淋巴结内大部分囊性变；⑤淋巴结内可见高回声；⑥淋巴结边缘型血流；⑦不能确定性质的淋巴结：Ⅲ区淋巴结,短轴长约 5mm；⑧正常淋巴结；⑨ ~⑩肌肉软组织复发；K静脉瘤栓：右侧甲状腺床肿瘤组织延伸至右侧颈内静脉；L气管受侵：右侧甲状腺乳头状癌术后复发,侵及气管。(m：肿瘤；IJV：颈内静脉；CCA：颈总动脉；Trachea：气管)e.颈部增强 CT或 mrI有助于评估超声可能无法完全探及的部位,如纵隔和Ⅱ区淋巴结,或者 Tg阳性而超声检查阴性时。转移性淋巴结在 CT中常表现为平扫点状钙化,增强时不均匀强化、囊变或坏死。此外,颈部增强 CT联合 US检查较单独 US检查可以更准确的检出DTC的复发病灶,帮助明确是否存在更多潜在 prmDTC病灶。颈部增强 CT或 mrI还有利于评估复发病灶或淋巴结与周围结构及器官的相对关系,如气管、食管、颈动脉鞘的关系,为手术范围提供帮助。f国内临床尚无123I和124I,放射性碘显像所用核素为131I。131I-WBS可发现具有摄碘能力的病变,用于评估甲状腺残留复发和转移病灶的摄碘情况,判定其治疗效果。对摄碘部位进行 SPECT/CT显像,有助于判断摄碘部位的性质,排除假阳性摄取。g.怀疑肺转移者应行 CT检查,以评估肺转移病灶部位,大小,数量,并结合治疗后131IWbS,部分肺转移性 DTC患者可能存在 CT不能发现的微小病灶(直径 ﹤1mm),而131IWbS表现为弥漫放射性浓聚。h. MRI具有良好的软组织分辨率，是探查肿瘤脑脊髓转移的常规影像检查项目。i . DTC骨转移应行骨扫描，但其诊断效能高低与转移病灶骨代谢活跃程度有关，且骨扫描发现病灶数目和范围可能低于131I-WBS。j. PET/CT常用放射性药物为18F-FDG。虽然不推荐18F-FDG PET/CT作为DTC初诊的常规检查，但是对于复发和转移的高危病人，如有条件可以考虑，特别是经131I清甲治疗后Tg或TgAb持续升高，而131I-WBS全身显像阴性，超声，CT或MRI等影像学也无阳性发现时。k. 大体检查应包括以下内容：标本类型、肿瘤部位、肿瘤大小、大体形态、肿瘤与毗邻组织结构的关系、淋巴结检出数目、大小和分组。l. 光镜检查应包括以下内容：需参照2017年新版WHO甲状腺肿瘤分类明确组织学类型及亚型、肿瘤大小、侵及范围、腺内播散、切缘、脉管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移数和总数、TNM分期。对形态学为PTC的病例，在可能的情况下进一步回报可能提示不良预后的组织学亚型，如高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型及靴钉亚型等；如所含对应肿瘤成分达不到某一亚型的诊断标准，应注明提示不良预后的组织学亚型所占比例。对形态学为FTC的病例，需尽可能评估血管内癌栓数量。m. 常用的用于提示起源的免疫组化标记物包括CK、Tg、TTF-1、TTF-2、PAX-8、Syn、CgA、Calcitonin和CEA等。常用的提示良恶性的免疫组化标记物包括：galectin-3、HBME-1、CK19、CD56、TPO、E-cadherin、p27、cyclinD1、P53、Ki-67指数等。n. 常用的分子标记包括BRAFV600E、NRAS 61号密码子、HRAS61号密码子及KRAS 12/13号密码子突变，RET/PTC及PAX8/PPAR重排等。常用的提示预后不良的分子标记包括BRAFV600E、TERT启动子、TP53。其中，多篇研究证实，BRAF与TERT启动子共突变与PTC的侵袭性、复发、死亡风险及发生碘难治性甲状腺癌的风险等密切相关，这些研究使分子特征驱动的DTC风险分层及个体化治疗决策令人期待。2持续/复发及转移性分化型甲状腺癌多学 科综合治疗2.1治疗基本原则对于prmDTC的治疗方案包括手术切除、对可摄取131 I的病灶行131 I治疗、外照射治疗、L-T4抑制 治疗下的随诊观察、试验性治疗(如靶向药物、射频消融及经皮超声引导乙醇注射)等。其中,对于有 手术指征且可以手术切除的病灶应首选手术治疗。2.2外科治疗prmDTC临床中常见,其中约 95%都发生在颈部,侵犯重要结构少见。在疾病持续/复发的患者中,颈部或纵隔淋巴结转移占 74%,甲状腺残叶的复发占20%,气管或邻近肌肉的受累占 6%。因再次手术的难度、风险明显增加,所以选择再次手术时,始终要权衡手术风险和获益,在减少医源性损 伤的同时降低肿瘤复发和死亡风险。手术时机的选择和手术范围的确定是外科医生在诊治这类病人时 需要重点考虑的问题。外科治疗的目标是尽可能治 愈或控制疾病、改善生存,并保留重要器官的功能。 应由具有丰富临床经验的甲状腺专科医师进行手 术,有时需胸外科、血管外科、耳鼻喉科 (头颈外科)、骨肿瘤科、整形外科、ICU的多科协作,在肿瘤侵犯重要结构的病人中,尽可能切除肉眼可见的肿 瘤对于控制肿瘤局部复发十分重要。研究表明,手 术次数对预后有明显影响,三次以上手术的患者预后更差。2.2.1 手术治疗前专科临床评估手术前专科临床评估包括既往治疗情况的回 顾、目前疾病状态和重要器官功能的评价,这些是决 定再次手术与否和手术范围的基础。结构性病灶是 再次手术的靶病灶,因此对外科医生来说,术前影像 学检查是最重要的评估内容,需明确是否存在结构 性病灶并定位病灶。【注释】a. 手术前评估内容及考虑：外科手术治疗主要针对能够经影像学检查识别的结构性复发病灶，通常通过FNA明确诊断后、进行手术。决定手术前，应了解既往手术、肿瘤分期以及喉返神经、甲状旁腺功能等情况，同时，还应结合患者的年龄、合并症以及甲状腺癌全身播散情况，权衡并告知患者再次手术的风险和获益，制定合理的手术方案。若患者有更严重威胁生命的合并症、甲状腺癌已经全身广泛播散或局部病灶无法切除时，应慎重决定是否实施针对局部持续/复发及转移病灶的再手术。若其仅为缓解局部严重并发症的姑息性手术，此类手术应尽量缩小手术范围、控制手术并发症的发生。【注释】a. 无周围组织侵犯的中央区病灶：约1/3的术后病人甲状腺床区可以发现结节，其中结节较小（<11mm）的病人仅有少部分（<10%）在随诊中出现结节增大，且最终病理证实为甲状腺乳头状癌的比例亦很低（<5%）；而在以病灶≥6~10mm作为再手术标准时，其病灶控制率仍可达到98%。因此，对于甲状腺床区较小的病灶，可以密切随访，当其出现增大时再进行手术；以病灶≥8mm作为分界，既可以避免漏掉可能会进展的病灶，又能在FNA穿刺诊断、手术中定位病灶时有较大的把握。在决策手术时，还应考虑以下因素：病灶的位置（是否邻近重要结构），Tg的倍增时间（<1年和可能<3年），是否呈18F-FDG PET显像阳性，既往手术范围、并发症（甲旁减、喉返神经麻痹），原发病灶是否为恶性程度高的亚型等情况。b. 无周围组织侵犯的颈侧区病灶：研究表明，超声怀疑颈侧区有可疑转移淋巴结的患者，在多年的随诊过程中仅约9%出现淋巴结长径增长>5mm。因此，对于颈侧区较小（<10mm）的病灶，仍可密切随访。但若颈侧区持续/复发或转移淋巴结邻近颈总动脉，应早期给予干预，以免肿瘤增大包绕颈总动脉可能使患者失去手术机会。2.2.3 病灶侵犯周围重要结构的局部持续/复发及转移病灶的外科治疗策略Prm-DTC病灶相对有较高的机会可能粘连、侵犯周围的重要结构，如喉、气管、食管、颈血管和重要的神经，如喉返神经、迷走神经、交感神经、膈神经、臂丛神经等。对于此类病灶的手术切除范围一直存在争议，但是切除肉眼可见的肿瘤对于控制肿瘤局部复发十分重要，也有利于延长患者生存。研究显示，局部晚期DTC患者行R0（完全切除且镜下切缘阴性）、R1（镜下切缘阳性）切除时，5年疾病特异性生存率分别为94.4%、87.6%，而R2（肉眼可见病灶残留）切除时生存率明显下降，5年疾病特异性生存率仅为67.9%。手术决策时必须权衡手术并发症、重要结构的功能丧失和肿瘤局部控制、病灶复发或持续存在带来的问题、总生存获益方面的利弊。【注释】a. 喉返神经受累：在侵犯周围重要结构的甲状腺癌中，约33%~61%有喉返神经受侵。有研究提示喉返神经受累不是生存的独立影响因素，而且与切除神经相比，残留微量的病变并未增加局部复发率、降低生存率；但是，残留较多肿瘤可能会导致将来更大范围的再手术。所以，根治性切除仍是手术的基本目标。当然，决定手术方式时应考虑对侧喉返神经功能情况、疾病是否有远处转移等情况，以权衡手术风险和获益。术中行神经切除后，若可能应立即行喉返神经修复重建。研究表明，神经修复重建者有更好的发音、通气状态。b. 气道/消化道（喉气管/食管）受累：甲状腺癌死亡病人中超过半数都与气道梗阻和出血有关。研究报道，3.6%~22.9%的甲状腺癌手术病人有气管或喉的受累，0.5%~1.5%存在气管腔内病变。食管受累多是侵及至肌层、少有黏膜的侵犯。气道/消化道受累患者的手术方式可以从肿瘤的剔除、气道/食管壁部分切除、节段切除，到广泛的食管/气管/喉切除，有多种不同的手术方式。手术的决策、实施应由有经验的专科医生进行。对于侵犯到气管腔内的病灶，常采用节段性切除、端端吻合方法重建气道，不能端端吻合者可采用自体血管化皮瓣及肌皮瓣方法修复气道。在病灶侵犯至食管腔内的病人中，切除大范围侵犯的病灶后亦需重建修复食管，可采用自体血管化皮瓣及肌皮瓣方法进行修复，切除局部侵犯的病灶后可直接对位缝合修补管腔；当病灶仅侵至食管肌层时，通常可在黏膜下解剖、切除病灶，不需要食管重建。采取食管/气管/喉部分切除或节段切除术时，有可能保证足够的切除范围、减少肿瘤残留，又能避免更广泛切除带来的严重并发症，通常手术后需要辅以131I、放疗等措施。这类局部已侵犯上呼吸道和上消化道者，其转归决定于是否能完整切除肿瘤灶并保留患者相关生理功能。c. 颈血管受累：DTC严重侵犯颈部血管的情况罕见；而由于转移淋巴结造成颈内静脉受累的情况最多见。研究显示，双侧颈内静脉梗阻至少会导致2%的死亡发生。【注释】a. 术中喉返神经监测：再手术中，努力降低手术并发症的发生十分重要。文献报道，再次手术时暂时性喉返神经损伤的发生率为1.5%~22.2%，永久性喉返神经损伤的发生率为0.3%~6.4%。喉返神经监测在此类手术中对于减少神经损伤、增加手术安全性有重要价值。b. 喉返神经损伤修复：手术方式包括喉返神经减压术、端端吻合术、游离神经移植术、舌下神经颈袢或迷走神经吻合术等。对于术后发现声带麻痹、诊断神经损伤者，一般可在前次手术后4~6个月手术探查、二期修复。c. 术中辨识、保留或移植甲状旁腺：文献报道，再次手术时暂时性甲状旁腺损伤的发生率为6.5%~46.3%，永久性甲状旁腺损伤的发生率可达9.5%。术中应仔细辨识、原位保留甲状旁腺，并仔细检查切除的标本寻找可能切除的甲状旁腺；对于不能原位保留的甲状旁腺应经术中冰冻病理确认后进行移植（可移植在对侧的胸锁乳突肌中）。【注释】a. DTC孤立性肺转移的患者可考虑手术切除，肺转移瘤切除术已被确定为孤立肺转移患者治愈的选择。但迄今为止，对于报告肺转移瘤切除术治疗DTC患者的研究较少。Porterfield等对48名（包括5名髓样癌患者）行甲状腺癌肺转移瘤切除术，结果发现肺转移瘤切除术死亡率较低，术后5年总体生存率为60%。另一项研究包含了43例DTC肺转移行肺转移瘤切除术的患者，结果显示5年肿瘤特异性生存率为84％，10年肿瘤特异性生存率为59％。行R0切除的患者5年生存率甚至可达100%，10年生存率为77%，而肿瘤未能完全切除者5年生存率、10年生存率分别为62%、22%。b. 骨转移病灶可手术治疗的指征包括：①持续疼痛；②孤立性骨转移；③对其他治疗的不敏感；④存在或高危因素的病理性骨折和截瘫；⑤明显的神经受累。Bernier等回顾性研究了109例骨转移DTC患者，其中24例（22％）患者完全切除转移病灶，60例（55％）患者部分切除病灶，其他患者未接受任何手术治疗，其中位生存时间分别为6.2，4.2和2.5年（P <0.05）。通过多变量分析显示，完整的骨转移手术是提高生存率的独立预后指标，但这仅适用于年龄较小（45岁以下）的患者。Orita等报道手术患者5年生存率为60％，而未手术患者仅为37％。针对完全切除与减压手术效果进行比较，Demura等研究发现手术的5年总体生存率为74％，10年为25％；其中全部椎间盘切除术（TES）后5年生存率为90%，而减压手术后5年生存率为63%，差异无统计学意义；但减压手术后局部复发率为57％，平均41个月后需要进一步手术治疗，而全部椎间盘切除术（TES）后复发率仅为10％，差异有统计学意义。c. 手术是脑转移病灶的首选治疗方式；特别对于孤立转移灶和肿瘤负荷大导致中枢神经系统并发症的患者而言，手术不仅可以去除转移病灶，还可以解除威胁生命的颅内并发症。Chiu等报道手术切除DTC脑转移灶患者的中位疾病特异性生存期为22个月，而未接受手术的患者生存期仅为3.6个月（P <0.01）。类似研究也证实：手术切除大脑转移灶可以使患者获得更长生存期（与非手术干预患者生存期相比分别是20.8个月与2.7个月），其中接受了肉眼可见病灶切除的患者、接受了部分切除的患者和未手术患者生存期分别为18.7个月、25.5个月和2.7个月。d. 当转移性胰腺病灶是孤立癌灶时，转移灶的切除能够将五年生存率提高到31％。但是，由于胰腺切除术后并发症和死亡率的发生率较高，手术前应认真评估。患者选择标准如下：①原发肿瘤类型预后良好；②肿瘤原发灶控制良好；③孤立性转移灶；④患者可以耐受胰腺切除术。来自DTC的孤立性、可切除的肝转移极少出现。孤立性DTC的肝转移灶应考虑手术切除——解剖节段性切除术，为更长时间的生存提供可能。2.3 131I治疗131I治疗是DTC术后的重要辅助治疗手段之一，显著降低了高危DTC人群的复发转移及死亡风险。对于摄碘性转移性高危DTC患者，131I治疗可显著提高其总生存率及疾病特异性生存率。经过前期131I治疗后，若动态评估提示疾病得到有效控制，可考虑重复进行131I治疗，并结合131I累积剂量权衡患者获益及风险，以确定131I治疗及随访频度。【注释】a. 全面掌握患者病史及既往治疗史是把握患者病情进展、指导诊疗最关键的一步，应全面、细致询问并记录。伴随疾病病情的自然变化及其对历次治疗措施所作出的不同反应，会使得患者的复发及肿瘤相关死亡风险随时间不断发生改变。b. 131I治疗前应停用左旋甲状腺素（L-T4）至少2~4周。TSH会因停用L-T4后体内甲状腺激素水平下降而反馈性升高，但值得注意的是，远处转移性DTC因其肿瘤组织的甲状腺激素异位分泌可能影响TSH的反馈性升高甚至出现下降，因此，需密切关注这类患者的TSH变化，避免延长停药时间反致TSH下降、影响131I治疗疗效。L-T3可作为左旋甲状腺激素（L-T4）的替代药物用于TSH替代及抑制治疗，其优势在于131I治疗或诊断性扫描前可将停药时间缩短至2周左右，缩短停药时间有助于缓解患者甲状腺功能减退症状并减少对复发或转移病灶刺激。c. 注射重组人促甲状腺激素（rhTSH）升高TSH水平目前仅在ATA中低危DTC患者的清甲及辅助治疗中考虑使用，对于ATA高危患者、包括持续/复发及转移性患者尚无足够临床证据支持其应用。但对于因身心疾病不能耐受甲状腺功能减退的患者和停用L-T4后TSH升高无法达标者也可考虑使用rhTSH。d. 低碘饮食（饮食碘摄入量<50g/d）可增加131I在摄碘转移灶中的摄取量和半衰期，但远期治疗获益尚无明确证据。含碘制剂和药物中的稳定性碘可增加体内碘负荷，在131I治疗前应避免使用；已使用的，应停用并间隔相应时间；检测尿碘或尿碘肌酐比及血清碘可辅助判断碘负荷状态。e. 诊断性全身显像的临床意义见下表f. 131I治疗前可行颈部和/或胸部平扫CT评估病灶。如因病情需要行增强CT检查，为避免含碘造影剂的使用对病灶131I摄取的影响，应间隔1~2个月待尿碘降低时再考虑131I全身显像或131I治疗。g. 18F-FDG PET/CT不常规应用于131I治疗前评估，其临床应用适应证见下表：h. PTC原发灶的BRAFV600E基因突变及TERT启动子突变与远处转移灶的摄碘能力下降有关，因此，对于存在远处转移的PTC患者，预先检测BRAFV600E等基因突变情况，可辅助预测患者远处转移灶的131I摄取、治疗效果及预后。131I摄取、治疗效果及预后。2.3.2 131 I治疗策略对于无法行手术切除的prmDTC病灶，如经131 I治疗前评估具有摄碘能力，可行131 I治疗。【注释】a. 131I治疗剂量有三种方法可以确定，包括：经验治疗剂量、吸收剂量计算治疗剂量和根据血液中辐射剂量计算治疗剂量。目前尚无前瞻性研究说明何种确定治疗剂量的方法为最佳，现临床最常用的为经验性治疗剂量确定法。对于青少年、高龄患者（70岁以上）及肾功能轻中度受损患者应酌情减少131I剂量。其中，70岁以上患者最大耐受剂量不能超过150 mCi。儿童及青少年DTC患者需根据体质量或体表面积来调整清甲治疗的131I剂量。b. 局部持续/复发或转移可发生于甲状腺床、颈部软组织和淋巴结，对于无法手术的患者，在病灶摄取131I的前提下，131I是有效治疗方法之一。有研究提示，针对伴有腺外浸润和淋巴结转移的DTC患者，较高的初始131I治疗剂量（>50mCi）使其无复发生存时间明显长于<50mCi组（121个月 vs 25个月）；同时，相对高剂量的131I治疗（150mCi）亦会使高危风险分层DTC患者的疾病复发率降低；有研究探索了个体化131I剂量与其治疗疗效之间的关系，结果提示，基于组织病理学特征、刺激性Tg以及Dx-WBS结果个体化调整131I治疗剂量后，更多伴有局部转移的患者（88%）在单次131I治疗后即可获得完全缓解。此外，近期针对术后、131I治疗后局部淋巴结复发并经二次侧方清扫术后患者的研究提示，二次术后131I辅助治疗有助于延长抑制性Tg≥1ng/ml的患者的无进展生存期。这些研究提示，131I治疗前精细化评估及个体化剂量实施可能更有助于降低DTC患者潜在的复发风险并提高prmDTC的131I治疗疗效。c. 肺转移患者的131I治疗决策应综合权衡以下因素：①转移灶的大小：可分为可被胸片检测到的大结节（macronodular）或可被CT检测到的微小结节（micronodular）以及低于CT分辨率的病变（即131I-WBS可见肺内浓聚而CT等影像学无阳性发现）。②病灶的亲碘性（avidity for RAI）及对之前131I治疗的疗效反应。③病灶的稳定性评估。伴有微小肺转移灶的摄碘性患者，由于其对131I治疗反应好并极有可能达到完全缓解，因此，针对这部分患者，如明确其转移灶可继续摄碘，则可重复131I治疗，重复的时间间隔为6~12个月。相反，伴有多发大结节转移者预后较多发小结节差。有研究显示，131I治疗后第一年肺内转移性大结节性病灶生长速度是预后的独立预测因子。对伴有大结节的肺转移灶患者，经评估之前的131I治疗，具有获益者可考虑重复治疗，有关其治疗时间间隔尚存争议。有关肺转移患者的131I治疗剂量，常采用经验性治疗，针对肺微转移灶常采用100~200mCi（70岁以上患者100~150mCi），亦可以48h时体内滞留剂量80mCi及对骨髓的吸收剂量限值200cGy的剂量计算法。放射性肺炎和肺纤维化是高剂量治疗罕见的并发症，针对肺转移灶呈弥漫性摄碘的患者，建议采用基于体内滞留剂量及骨髓受照射剂量给予131I剂量。怀疑肺纤维化者应建议进一步的肺功能检查，肺纤维化的出现常是制约患者后续131I治疗的关键因素。d. 中轴骨为DTC骨转移好发部位，其中颈椎转移最常伴发骨不良事件。孤立、有症状的骨转移灶应优先考虑完全性外科手术切除，特别是病情进展缓慢的患者。不能手术切除的病灶依次可以考虑其他局部治疗如括131I治疗、外照射等，或亲骨性系统治疗，如双膦酸盐药物治疗等。虽然131I很难将骨转移灶治愈，但大部分患者经过治疗后病情稳定，部分患者的转移病灶数量可减少甚至消失，对摄碘的骨转移灶采取131I治疗可以给患者带来生存获益，尤其是以骨转移为DTC首发症状、不伴有骨外转移、累积治疗剂量较高的患者。e. 外科手术切除和外照射治疗是脑转移的主要治疗手段。不管转移灶是否摄碘，都应当首先考虑外科手术。131I是治疗脑转移的方法之一，但131I治疗后可引起肿瘤周围组织的水肿，特别是脑内多发转移或肿瘤体积较大时，脑水肿症状明显，严重者可出现脑疝，威胁患者生命。因此，在给予131I治疗时应同时给予糖皮质激素，并密切观察脑水肿病情的变化，给予相应的治疗。f. 对于sTg≥10ng/ml而各种影像学检查尚未发现明确病灶者，可考虑行经验性131I治疗。若此类患者在经验性131I治疗后，全身显像阳性、病灶缩小和（或）Tg水平下降，可考虑重复131I治疗；但如治疗后131I全身显像仍未见明确病灶、Tg无明显下降者，则不再建议再次131I治疗。【注释】a. 131I治疗剂量有三种方法可以确定，包括：经验治疗剂量、吸收剂量计算治疗剂量和根据血液中辐射剂量计算治疗剂量。目前尚无前瞻性研究说明何种确定治疗剂量的方法为最佳，现临床最常用的为经验性治疗剂量确定法。对于青少年、高龄患者（70岁以上）及肾功能轻中度受损患者应酌情减少131I剂量。其中，70岁以上患者最大耐受剂量不能超过150 mCi。儿童及青少年DTC患者需根据体质量或体表面积来调整清甲治疗的131I剂量。b. 局部持续/复发或转移可发生于甲状腺床、颈部软组织和淋巴结，对于无法手术的患者，在病灶摄取131I的前提下，131I是有效治疗方法之一。有研究提示，针对伴有腺外浸润和淋巴结转移的DTC患者，较高的初始131I治疗剂量（>50mCi）使其无复发生存时间明显长于<50mCi组（121个月 vs 25个月）；同时，相对高剂量的131I治疗（150mCi）亦会使高危风险分层DTC患者的疾病复发率降低；有研究探索了个体化131I剂量与其治疗疗效之间的关系，结果提示，基于组织病理学特征、刺激性Tg以及Dx-WBS结果个体化调整131I治疗剂量后，更多伴有局部转移的患者（88%）在单次131I治疗后即可获得完全缓解。此外，近期针对术后、131I治疗后局部淋巴结复发并经二次侧方清扫术后患者的研究提示，二次术后131I辅助治疗有助于延长抑制性Tg≥1ng/ml的患者的无进展生存期。这些研究提示，131I治疗前精细化评估及个体化剂量实施可能更有助于降低DTC患者潜在的复发风险并提高prmDTC的131I治疗疗效。c. 肺转移患者的131I治疗决策应综合权衡以下因素：①转移灶的大小：可分为可被胸片检测到的大结节（macronodular）或可被CT检测到的微小结节（micronodular）以及低于CT分辨率的病变（即131I-WBS可见肺内浓聚而CT等影像学无阳性发现）。②病灶的亲碘性（avidity for RAI）及对之前131I治疗的疗效反应。③病灶的稳定性评估。伴有微小肺转移灶的摄碘性患者，由于其对131I治疗反应好并极有可能达到完全缓解，因此，针对这部分患者，如明确其转移灶可继续摄碘，则可重复131I治疗，重复的时间间隔为6~12个月。相反，伴有多发大结节转移者预后较多发小结节差。有研究显示，131I治疗后第一年肺内转移性大结节性病灶生长速度是预后的独立预测因子。对伴有大结节的肺转移灶患者，经评估之前的131I治疗，具有获益者可考虑重复治疗，有关其治疗时间间隔尚存争议。有关肺转移患者的131I治疗剂量，常采用经验性治疗，针对肺微转移灶常采用100~200mCi（70岁以上患者100~150mCi），亦可以48h时体内滞留剂量80mCi及对骨髓的吸收剂量限值200cGy的剂量计算法。放射性肺炎和肺纤维化是高剂量治疗罕见的并发症，针对肺转移灶呈弥漫性摄碘的患者，建议采用基于体内滞留剂量及骨髓受照射剂量给予131I剂量。怀疑肺纤维化者应建议进一步的肺功能检查，肺纤维化的出现常是制约患者后续131I治疗的关键因素。d. 中轴骨为DTC骨转移好发部位，其中颈椎转移最常伴发骨不良事件。孤立、有症状的骨转移灶应优先考虑完全性外科手术切除，特别是病情进展缓慢的患者。不能手术切除的病灶依次可以考虑其他局部治疗如括131I治疗、外照射等，或亲骨性系统治疗，如双膦酸盐药物治疗等。虽然131I很难将骨转移灶治愈，但大部分患者经过治疗后病情稳定，部分患者的转移病灶数量可减少甚至消失，对摄碘的骨转移灶采取131I治疗可以给患者带来生存获益，尤其是以骨转移为DTC首发症状、不伴有骨外转移、累积治疗剂量较高的患者。e. 外科手术切除和外照射治疗是脑转移的主要治疗手段。不管转移灶是否摄碘，都应当首先考虑外科手术。131I是治疗脑转移的方法之一，但131I治疗后可引起肿瘤周围组织的水肿，特别是脑内多发转移或肿瘤体积较大时，脑水肿症状明显，严重者可出现脑疝，威胁患者生命。因此，在给予131I治疗时应同时给予糖皮质激素，并密切观察脑水肿病情的变化，给予相应的治疗。f. 对于sTg≥10ng/ml而各种影像学检查尚未发现明确病灶者，可考虑行经验性131I治疗。若此类患者在经验性131I治疗后，全身显像阳性、病灶缩小和（或）Tg水平下降，可考虑重复131I治疗；但如治疗后131I全身显像仍未见明确病灶、Tg无明显下降者，则不再建议再次131I治疗。【注释】a. 131I治疗后2~10天行Rx-WBS可进一步明确病灶的摄碘能力，有利于对DTC进行再分期，指导持续/复发及转移性DTC后续治疗方案的制定。b. 131I治疗前停用L-T4治疗的DTC患者，在131I治疗后24~72 h内开始进行L-T4抑制治疗。高龄或伴有基础疾病者补充L-T4的剂量宜逐步增加。参看2.4.1。c. prmDTC经131I治疗后1~3个月开始需定期随访，通过询问患者临床症状、进行体格检查以及检测血清甲状腺激素、TSH、Tg、TgAb水平以及血常规、肝肾功能等指标，及时了解患者是否存在131I治疗后短期不良反应，及时予以处置，并及时了解TSH、Tg变化，调整甲状腺素剂量，将TSH控制至相应的抑制水平，确保TSH抑制治疗疗效。必要时加做颈部超声监测局部复发病灶或转移性淋巴结经131I治疗后的短期变化。d. 131I治疗后6~8个月需进行第2次随访，此次随访目的除了调整甲状腺素剂量外，还要进行疗效评估。此次疗效评估一般需在停服L-T4 2周以上时进行，通过比较治疗前后血清学指标（sTg、TgAb）以及影像学指标（颈部超声、Dx-WBS、CT、MRI等）的变化，动态综合评估病灶进展情况，决定下一步诊治措施。若Tg、TgAb持续下降，影像学检查提示病灶缩小、减少，Dx-WB显示病灶减少、浓集范围缩小或程度减淡，则治疗有效，可重复进行131I治疗，直至病灶消失或无反应；但如果进展为碘难治性DTC（radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC），则应终止131I治疗。RAIR-DTC的定义如下：在无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH刺激状态（>30mIU/L）时，出现下列情形之一即可界定为RAIR-DTC：①转移灶在清甲成功后的首次131I治疗后全身显像中即表现为不摄碘，致其无法从后续的131I治疗中获益。②原本摄碘的功能性转移灶经131I治疗后逐渐丧失摄碘能力。③部分转移灶摄碘，而部分转移灶不摄碘。④摄碘转移灶在经过多次131I治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1年内出现病情进展。e. 经治疗后动态评估，终止后续131I治疗的指征包括：①经治疗后达到ER（参见3.1）；②进展为RAIR-DTC；③伴有严重心血管疾病、严重肝肾功能障碍以及其他严重并发症（如粒细胞缺乏、严重全血细胞减少等）。f. 131I治疗后若达到ER，则可继续TSH抑制治疗，进入长期随访阶段，随访间隔时间为6~12个月，若病情稳定，可逐渐延长随访间隔时间。在长期随访中，以监测血清TSH、Tg、TgAb水平变化为主，监测Tg水平，因TgAb增高将影响Tg的监测，因此TgAb可疑增高者可监测TgAb的变化，如抑制性 Tg或TgAb水平持续可疑增高，应行寻找可能存在的复发或转移病灶，重新评估患者病情决定下一步治疗策略。【注释】a. 131I治疗DTC后常出现恶心、呕吐等胃肠道症状，多于服131I后48h内逐渐自行缓解。研究表明，131I治疗剂量在5.55GBq或更高时，胃肠道反应的发生则更为普遍。轻症患者常无需特殊处理，症状较重者可考虑使用甲氧氯普胺、昂丹司琼等5-羟色胺3受体拮抗剂等；水化治疗以加速肾脏排泄等。b. 131I治疗后唾液腺损伤的发生率与累积治疗剂量呈正相关。舌下含化维生素C或进食酸性水果可加速唾液的排出，降低131I在腺体内滞留的时间。服131I后出现唾液腺明显肿痛的患者可给予糖皮质激素以减轻症状。针对可能出现的唾液腺损伤，在每次131I治疗前可考虑采用唾液腺功能显像对其进行评估。c. 有研究显示，服用不同剂量的维生素E对DTC术后131I治疗患者的唾液腺摄取及排泌功能的改善程度有差异，剂量较大组保护作用更明显d. 如DTC转移灶数量较多、范围较大时，为避免或减轻辐射所致的炎性反应，在131I治疗的同时可考虑应用糖皮质激素。e. 131I治疗DTC脑转移灶时，应同时给予糖皮质激素，以减少或预防脑水肿的发生。f. 部分患者在131I治疗后可发生一过性骨髓抑制。来自我国的研究提示，131I治疗后DTC患者一周内外周血中白细胞、中性粒细胞呈先升高后降低趋势，大剂量清灶治疗后淋巴细胞呈下降趋势；在首次131I治疗后1个月出现一过性全血细胞下降，6个月后逐渐恢复。血象下降明显者，如低于正常水平，则需要辅以对症升血治疗。g. 目前，尚无前瞻性大样本研究分析多次131I治疗对患者性腺的短期和长期影响。131I治疗后前3d大量饮水、勤排尿可有效减少性腺暴露。目前也没有足够的随访资料分析131I治疗后对后代生长发育和恶性肿瘤患病率及生存率的影响。h. 有关131 I治疗后继发恶性肿瘤的发生率研究证据有限，其中有报道显示经131I治疗后患者的白血病发生率高于未行131I治疗患者。尽管接受高累积剂量（如超过22.2GBq）的131I治疗有增加罹患继发恶性肿瘤的风险，但考虑到患病风险极低，故患者仅需接受符合其年龄及性别特征的常规肿瘤筛查即可。2.4 TSH抑制治疗【注释】a. 对于尚存分化功能的甲状腺癌细胞，TSH可通过与其表达的TSH受体结合刺激其生长，因此，抑制TSH水平有利于控制疾病进展。而如果肿瘤分化程度低、不再表达TSH受体，则其生长、增殖并非依赖于TSH的作用，对此类患者，即便将TSH 抑制到很低的水平，仍难以减缓病情进展，故仅需进行甲状腺激素替代治疗。TSH抑制治疗用药首选L-T4口服制剂，早餐前空腹顿服L-T4最利于维持稳定的TSH水平。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4的比例不稳定，可能带来TSH波动，因此不建议在长期抑制治疗中作为首选。近期的荟萃分析显示，对于DTC术后TSH抑制合并吸收不良的患者，LT4液性制剂可能比片剂效果更佳。但国内尚无L-T4液性制剂。L-T4起始剂量需结合患者年龄和伴发疾病情况——年轻患者可足量起始；50岁以上的患者如无心脏病及其倾向，初始剂量50g/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始剂量为12.5~25g/d，甚至更少，增量更缓、调整间期更长，并严密监测心脏状况；L-T4终剂量的确定有赖于血清TSH的目标和监测结果。既往认为，TSH存在日节律，但近期的研究表明，在LT4抑制治疗剂量类似的情况下，DTC患者上午与下午采血检测TSH并无显著性差异。这可能有助于DTC患者提高复诊和随访的便捷性。b. 初治期通常指持续/复发及转移性甲状腺癌接受手术、放射性碘等治疗手段后的1年内。持续/复发及转移性甲状腺癌患者在此阶段中归属于肿瘤复发风险高危的群体，研究显示他们可从TSH抑制至<0.1 mU/L中明显获益，表现为无病生存率显著提高，但更大强度的TSH抑制（<0.03 mU/L）未带来更多获益。鉴于TSH抑制治疗带来的亚临床甲状腺毒症存在副作用风险（详见2.4.2），特别在有绝经后女性、心动过速、>60岁、骨质疏松、心律失常或伴发其他严重疾病等的人群中，副作用风险为中高危级别，此时抑制治疗不宜一味强行追求< 0.1mU/L，而应兼顾副作用风险，将TSH控制至接近达标的最大可耐受程度。c. 随访期通常指持续/复发及转移性甲状腺癌接受手术、放射性碘等治疗手段后的1年之后。经过治疗后，部分持续/复发及转移性甲状腺癌患者的肿瘤复发风险可能会发生变化，因此TSH抑制治疗的目标并非一成不变。通过动态监测评估患者对治疗的反应：如果疗效满意，意味患者从复发风险高危降至低危，则TSH抑制目标可放宽至正常范围的低值；而如果生化疗效不佳甚至结构性疗效不佳，则意味患者仍有高危复发风险，需结合副作用风险将TSH抑制到较低的水平。由于甲状腺癌患者的生存期往往较长，动态监测评估往往需要持续终生，而TSH抑制治疗目标也应当随着患者对治疗的反应情况及时做以调整。【注释】a. 当TSH长时间被抑制到低于正常下限（即亚临床甲状腺毒症）、特别是<0.1mU/L时，可能带来TSH抑制治疗的不良反应，主要表现在对心血管系统和绝经后女性骨骼系统的影响。一项样本量较大的回顾性队列研究发现，经过平均18.8年的随访，DTC术后TSH控制<0.1mU/L的患者各类CVD风险均显著增加，但CVD相关死亡率却更低。这可能与DTC患者术后随访更积极、CVD的防治更及时和生活方式改善有关。对于DTC术后的绝经后女性，经过6年的L-T4抑制治疗，TSH低于0.5mU/L组的脊柱骨折风险高达44.6%。此外，近期有研究提示，亚临床甲状腺毒症对神经系统认知功能可能产生负面作用，但还需大样本、高质量的研究数据进一步证实。因此，TSH抑制治疗目标的设定应兼顾副作用风险，并在动态随访和评估中及时调整，并督促患者规律复诊，以求早期预防、早期诊治以减少副作用发生。b. 对需要将TSH抑制到低于TSH正常下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况；定期监测心电图，必要时行动态心电图和超声心动图检查；定期进行血压、血糖和血脂水平监测，必要时可测定颈动脉内膜中层厚度。TSH抑制治疗期间，有心血管系统不良反应（特别是老年患者），如静息心率超过90次/分，和/或伴发心血管疾病的DTC患者，应使用a受体阻滞剂对症治疗。TSH抑制前或治疗期间发生心房颤动者，应专科就诊给予规范化治疗。有心脏基础疾病或心血管事件高危因素者，应针对性地给予地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂或其他心血管药物治疗，并适当放宽TSH抑制治疗的目标。c. 对需要将TSH抑制到低于TSH下限的DTC患者（特别是绝经后妇女），评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测：根据医疗条件酌情选用血清钙/磷、24小时尿钙/磷、骨转换生化标志物和BMD测定。由于长期亚临床甲亢是绝经后女性OP的危险因素，因此绝经后DTC患者在TSH抑制治疗期间，应接受OP初级预防：确保钙摄入1000~1200mg/d，补充维生素D 400~600 IU/d。用于OP防治时，维生素D剂量为800~1200IU/d。发生OP者，应专科就诊并酌情联合其他干预治疗药物（如双膦酸盐类、降钙素类、雌激素类、甲状旁腺激素、选择性雌激素受体调节剂类等）。2.5 外照射治疗对于持续／复发及转移性DTC患者，外照射有利于局部区域控制。对整体治疗可以起到积极的辅助和补充作用。当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤，或位于关键部位无法手术的远处转移，均可考虑外照射治疗，尤其在肿瘤不摄碘或碘治疗效果差出现碘难治性状态时。【注释】a. 局部持续／复发病灶主要包括甲状腺床复发和颈部淋巴结转移。若病灶无法手术切除且摄碘，则131I 治疗和外照射均为有效的治疗手段。若病灶不摄碘，或在 131I 治疗后仍有残留，或其他治疗手段无效时，外照射治疗是重要的局部治疗选择之一。b. 最优的外照射范围和剂量仍有争议。关于照射范围主要有两方面意见：①小野照射：主要包括甲状腺床复发灶或残存肿瘤区。②大野照射：包括甲状腺床复发灶和区域淋巴引流区。常规分割参考剂量：①大体肿瘤区（gross target volume，GTV，主要包括复发或残存肿瘤区、转移淋巴结区）：60~70Gy，建议在保证安全的前提下，外照射给予足够高的剂量；②临床靶区（clinical target volume，CTV，主要包括亚临床灶）：50~60Gy。在制定放疗计划时，不但要考虑靶区剂量的覆盖，同时考虑正常组织的耐受量以避免严重的并发症。调强放疗技术具有安全、有效、副作用小等优势，可作为放疗技术首选。c. DTC 肺转移时，外照射主要适用于：①寡转移（寡转移的定义现尚无统一标准，通常认为转移灶数量在1~5个以内）；②多发转移灶或大结节病灶，经过系统治疗或 131I 治疗后仍有残留病灶；③不摄碘的肺转移灶；④局部转移病灶危及生命或伴有严重压迫等症状者。对于寡转移病灶，立体定向放射治疗在保证充足生物剂量的前提下，可获得不错的临床疗效，但对于弥漫性多发肺转移灶，外照射只做为备选治疗手段。d. 对于骨转移患者，外照射主要适用于有局部疼痛症状或严重骨质破坏的承重骨转移病灶。外照射可以有效缓解疼痛症状、减少及延缓病理性骨折等事件的发生，提高生活质量。对于孤立、有症状的转移灶，外照射还可以作为外科手术切除后的补充治疗，特别是一些位于关键部位、手术无法完全切除的病灶。e. 脑转移的情况有些特殊，由于131I 治疗可引起肿瘤周围组织的水肿，因此，外照射和外科手术是脑转移的主要治疗手段。且不论转移灶的数量、大小及是否摄碘，外照射均可应用。脑转移的专病死亡率高达67%，但文献报到手术完全切除后其中位生存期可达 12.4 个月，随着放疗技术的发展，尤其是立体定向放射治疗也可获得与手术近似的疗效。但对于多发颅内转移或肿瘤体积大脑水肿症状明显时，应同时加强脱水降颅压等辅助治疗，必要时先行手术辅助降颅压。f. 其他部位远处转移，外照射主要适用于肿瘤不摄碘或 131I 治疗效果差出现碘难治性状态时的姑息治疗。可以减轻局部压迫或疼痛等症状，提高患者生存质量。g. 远处转移的外放射剂量、分割无统一意见。可以采用大分割短疗程，也可以采用常规分割。大分割治疗有明显的生物学和经济学优势，与新型治疗手段联合可能有潜在临床获益，尚需进一步研究证实。h. 外照射相关不良反应主要包括急性期反应和晚期损伤，常见的有急性黏膜、皮肤反应、喉水肿、吞咽困难和颈部纤维化等。纵隔转移放疗可能产生放射性脊髓炎、放射性肺炎，而骨盆转移放疗可能产生放射性骨髓抑制、放射性肠炎等。在给予较高剂量的外照射治疗时，可通过积极的护理支持治疗、合理缩小照射范围、使用三维或调强外照射等技术有利于提高转移灶的局部控制，和降低治疗不良反应的发生率。2.6 系统性治疗RAIR-DTC的生物学特征呈现较大异质性，需对患者病情及进展趋势全面评估的基础上制定治疗策略。对于无症状、稳定或缓慢进展的患者通常采用每3~6个月定期随访的策略；部分患者在根治后的12~14个月内即出现RECIST标准的疾病进展，专家建议将这部分患者定义为进展性RAIR-DTC，包括以下任一情形：①局部晚期；②其他部位转移；③有症状或威胁生存。并建议对不适合局部治疗的进展性RAIR-DTC进行系统性治疗。2.6.1.1 分子靶向治疗策略施行分子靶向治疗前，应考虑以下因素：①RAIR-DTC患者自然病程可从几个月到几年不等；②目前的研究证据主要展示了无进展生存期（progression free survival，PFS）的延长；③分子靶向药物可能出现药物相关不良反应，并可能对生活质量（quality of life，QoL）有不同程度的影响；④存在耐药可能，且后续治疗手段疗效有限。【注释】a. 索拉非尼是难治性甲状腺癌分子靶向治疗领域内第1个完成全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验的靶向药，也是全球首个被FDA批准用于治疗进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC的分子靶向药物。2017年3月获得中国食品药品管理委员会批准用于治疗进展性RAIR-DTC，成为中国首个获批用于治疗进展性RAIR-DTC的分子靶向药物。在药物使用方法上，大多数临床试验采用每天2次，每次400毫克索拉非尼口服。近期，韩国一项临床研究在真实世界评估了索拉非尼治疗RAIR-DTC的有效性和安全性，该研究显示的索拉非尼治疗RAIR-DTC的PFS与DECISION研究相一致。针对国外学者根据副作用严重程度较为普遍地进行剂量调整的报道，国内有学者报道了应用低剂量索拉非尼治疗RAIR-DTC的初步经验。研究发现，每天2次，每次200mg索拉非尼口服的方法也获得了良好的疗效，且副作用相对较轻，提高了患者的依从性并降低了医疗费用。b. 仑伐替尼是继索拉非尼之后，于2015年2月13日获得FDA批准用于治疗进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC的第二个分子靶向药物。仑伐替尼的获批是基于一项全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究（SELECT研究）结果。该研究显示，与安慰剂相比，仑伐替尼显著延长进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC患者的mPFS（18.3月 vs.3.6月，HR=0.21，99%CI：0.14-0.31，P<0.001），同时显著提高ORR（64.8%vs.1.5%，OR=28.87，95%CI：12.46-66.86，P<0.001）。预设亚组分析数据显示，仑伐替尼显著延长老年患者（>65岁）的mOS（未达到 vs.18.4个月，HR=0.53，95%CI：0.31-0.91，P=0.020）。目前，仑伐替尼用于中国放射性碘131难治性分化型甲状腺癌患者的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验正在进行中，截至2019年2月，已完成所有患者入组。此外，仑伐替尼已于2018年9月4日经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗此前未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。c. 参加临床试验的时机：①对于局部进展或转移的RAIR-DTC，当RECIST标准判定为疾病进展，尤其是经过目前批准的药物或手段治疗后疾病仍持续进展的患者，或无法负担标准治疗时可考虑参加临床试验；②患者存在BRAF、PPAR等肿瘤相关基因变异，可考虑参加针对这些特定靶点的临床试验；③对于无症状、稳定的转移性DTC，除非证据显示临床试验的药物有极大的可能性达到完全缓解或可延长生存，否则不予考虑。d. 甲状腺癌相关靶向治疗药物临床研究设计及疗效见下表：注：RCT：随机对照临床实验；PLC：安慰剂；NR：未报道；NE：无法评估；RAIR-DTC：放射性碘难治性分化型甲状腺癌；MTC：甲状腺髓样癌；VAN：凡德他尼；SOR：索拉非尼；LEN：乐伐替尼e. 一项单臂前瞻性临床试验探索了甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘RAIR-DTC中的疗效、安全性及剂量比较，研究初步提示其可安全用于RAIR-DTC，且在8周治疗中即出现明确的血清学及影像学反应；在6个周期的随访中，每日500mg剂量较750mg组毒副反应轻、疗效相近。2.6.1.2 分子靶向治疗不良反应及处理策略分子靶向治疗相关不良反应非常普遍，可能导致药物减量甚至停药，极个别病例甚至发生药物毒性相关性死亡。常见不良反应包括皮肤毒性、高血压、胃肠道毒性、蛋白尿、疲乏、促甲状腺激素抑制障碍或甲状腺功能受损等。治疗过程中出现的不良反应，建议多学科会诊（MDT），采取积极的治疗措施，目的是保护重要脏器功能，提高生命质量，同时将靶向药物的效应最大化。如果不良反应程度较轻，重要器官功能良好，应尽可能维持靶向药物的应用，以获得靶向药物的最大暴露，从而获得最大疗效，最终实现患者生存获益；如果出现G3~4不良反应，或者重要器官受损，应及时停药或者减量，待不良反应消失或者减弱后再从低剂量开始或者重新开始应用，以保证治疗安全。具体处理原则如下：a. 化疗是晚期甲状腺癌的唯一系统性治疗手段，而阿霉素是美国FDA唯一批准的化疗药物。阿霉素单药治疗是常用的治疗方案，随机研究显示联合其他化疗药物虽然增加了肿瘤缓解率，但并没有改善生存。对于 TKIs 治疗不敏感的RAIR-DTC，化疗可能有一定疗效，有研究显示吉西他滨联合奥沙利铂方案对其的有效率达57%，但因样本量较小，仍需进一步验证。2.7 其他治疗2.7.1 消融治疗消融治疗包括热消融和化学消融。前者包括射频（RFA）、微波、激光；后者包括酒精经皮注射。2001年RFA首次应用于DTC复发灶的治疗并取得良好效果，目前prmDTC消融治疗的适应证包括以下三种情况：经规范的外科治疗或RAI治疗后，仍存在孤立病灶；外科手术风险较高；患者拒绝手术。消融病灶控制在3~4个以内，大小控制在2cm以内，消融安全而且有效。2.7.2125I粒子植入治疗125I粒子植入治疗为不能再次手术、131I治疗不可控及不适合靶向治疗的持续或复发病灶提供了一种可选择的手段。有研究表明其可以快速控制转移淋巴结大小和血清Tg水平。3 疗效评估患者的复发及肿瘤相关死亡风险随时间不断地发生改变，应基于对患者既往治疗史的掌握并结合随访过程中获得的最新血清学、影像学结果，实时动态评估其复发风险及临床转归，这一评估反映了患者对相应治疗的反应及疾病随时间的自然转归，即可预测复发风险亦可预测死亡风险，是决策后续治疗及随访方案的重要依据。2015年美国甲状腺学会指南将动态评估结果分层归纳为以下4种，分别为疗效满意（excellent response，ER）、疗效不确切（indeterminate response，IDR）、生化疗效不佳（biochemical incomplete response，BIR）以及结构性疗效不佳（structural incomplete response，SIR），用于描述治疗后任一时间点的临床转归情况。【注释】a. 疗效满意（ER）患者复发率1%~4%；死亡率<1%。b. 疗效不确切（IDR）患者长期随访过程中15%~20%出现结构性病变；余者非特异性疾病改变维持稳定或消失；死亡率<1%。c. 生化疗效不佳（BIR）患者至少30%自然转归为无瘤生存状态；20%经治疗后转归为无瘤生存状态；20%发展为结构性病变；死亡率<1%。d. 结构性疗效不佳（SIR）患者即使经过治疗，仍有50%~85%处于疾病持续状态；局部转移者死亡率11%；远处转移者死亡率50%。e. 无瘤生存状态（no evidence of disease，NED）：指末次随访时无疾病证据。来源：人民卫生出版社

新冠疫苗接种禁忌症及相关问题把握标准发布全科前沿为落实新冠病毒疫苗“应接尽接” 的接种策略，解决受种人员和接种人员在禁忌症把握方面的一些模糊认识，减少因禁忌症把握不当造成的受众人员流失和医患矛盾，按照国家卫健委发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》。及知情同意书和疫苗说明书的内容对新冠疫苗接种的禁忌症及相关问题。进行了进一步梳理和明确，快跟着小编一起看看吧！1.既往接种疫苗出现严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等）不能接种。2.对疫苗成分及辅料过敏者不能接种，灭活新冠疫苗辅料主要包括：磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝。3.对尘螨、食物（鸡蛋、花生、海鲜、芒果）、花粉、酒精、青霉素、头孢或者其他药物过敏，可以接种。4.任何原因（感冒、伤口感染、局部炎症）引起的发热（腋下体温≥37.3℃），暂缓接种。5.痛风发作、重感冒、心梗、脑梗等疾病急性发作期，暂缓接种。6.心脏病、冠心病，冠状动脉粥样硬化等疾病，不是急性发作期，可以接种。7.健康状况稳定，药物控制良好的慢性病人群不作为新冠疫苗接种禁忌人群，建议接种。8.慢性疾病的急性发作期，或未控制的严重慢性病患者，不能接种。9.高血压药物控制稳定，血压低于160/100mmHg，可以接种。10.糖尿病药物控制稳定，空腹血糖≤13.9mmol/L，可以接种。11.甲减患者服用稳定剂量左甲状腺素（优甲乐），甲功正常，可以接种。12.慢性湿疹没有明显发作，可以接种。13.慢性荨麻疹当前症状不明显，可以接种。14.慢性鼻炎症状不明显，可以接种。15.慢性肝炎不用吃药治疗，肝功正常，可以接种。16.肺结核不是活动期，可以接种。17.银屑病非脓疱型等急性类型，可以接种。18.慢阻肺非急性发作期，无明显咳喘，可以接种。19.强直性脊柱炎无急性疼痛表现，可以接种。20.抑郁症药物控制良好，生活工作如常，可以接种。21.用于治疗糖尿病的各种药物（包括注射胰岛素），均不作为疫苗接种的禁忌。22.恶性肿瘤患者手术前后，正在进行化疗、放疗期间，暂缓接种。23.免疫系统疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征等等）总体原则是谨慎接种，一般来说， 在病情稳定时可以接种新冠灭活疫苗和重组亚单位疫苗。24.恶性肿瘤术后超过三年，不再进行放化疗；肾病综合征；肾移植后吃免疫抑制药物；艾滋病患者、HIV感染者，建议接种灭活疫苗和重组亚单位疫苗。25.患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等）暂缓接种。26.月经期、备孕期、哺乳期可以接种，并且继续哺乳。27.妊娠期不能接种。28.接种后发现怀孕不需要终止妊娠，建议做好孕期检查和随访。29.男性不存在因备孕不能接种新冠疫苗的问题。30.新冠疫苗不推荐与其他疫苗同时接种。其他疫苗与新冠疫苗的接种间隔应大于14天。31.任何情况下，当因动物致伤、外伤等原因需接种狂犬病疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白时， 不考虑间隔，优先接种上述疫苗和免疫球蛋白。32.如果先接种了狂犬疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白等，需先完成上述疫苗最后一针接种，间隔14天后可以接种新冠疫苗。33.注射人免疫球蛋白者应至少间隔1个月以上接种本疫苗，以免影响免疫效果。34.既往新冠肺炎病毒感染者（患者或无症状感染者），在充分告知基础上，可在6个月后接种1剂新冠疫苗。35.在疫苗接种前无需开展新冠病毒核酸及抗体检测。36.接种后也不建议常规检测抗体作为免疫成功与否的依据。37.现阶段建议用同一个疫苗产品完成接种。38.如遇本市疫苗无法继续供应、或者异地接种等特殊情况， 无法用同一个疫苗产品完成接种时，可采用相同种类的其他生产企业的疫苗产品完成接种（比如中生北京所、中生武汉所、科兴中维替换）。39.灭活疫苗需要接种2剂，未按程序完成者，建议尽早补种。免疫程序无需重新开始，补种完成2剂即可。40.灭活疫苗在14-21天完成2剂接种的，无需补种。41.现阶段暂不推荐加强免疫。灭活疫苗按照程序完成两针，不再加强。42.其他情况请垂询接种点医生。接种双方都应本着科学、负责任的态度认识疫苗接种工作，准确掌握禁忌症，有效落实“应接尽接”的抗疫义务，让我们以自己的实际行动共同助力抗疫工作全面成功！

国家卫健委发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》。知情同意书和疫苗说明书的内容对新冠疫苗接种的禁忌症及相关问题说明。 甲状腺癌患者不在手术期间或者碘治疗期间，可以接种疫苗。 1. 既往接种疫苗出现严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等）不能接种。 2. 对疫苗成分及辅料过敏者不能接种，灭活新冠疫苗辅料主要包括：磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝。 3. 对尘螨、食物（鸡蛋、花生、海鲜、芒果）、花粉、酒精、青霉素、头孢或者其他药物过敏，可以接种。 4. 任何原因（感冒、伤口感染、局部炎症）引起的发热（腋下体温≥37.3℃），暂缓接种。 5. 痛风发作、重感冒、心梗、脑梗等疾病急性发作期，暂缓接种。 6. 心脏病、冠心病，冠状动脉粥样硬化等疾病，不是急性发作期，可以接种。 7. 健康状况稳定，药物控制良好的慢性病人群不作为新冠疫苗接种禁忌人群，建议接种。 8. 慢性疾病的急性发作期，或未控制的严重慢性病患者，不能接种。 9. 高血压药物控制稳定，血压低于160/100mmHg，可以接种。 10. 糖尿病药物控制稳定，空腹血糖≤13.9mmol/L，可以接种。 11. 甲减患者服用稳定剂量左甲状腺素（优甲乐），甲功正常，可以接种。 12. 慢性湿疹没有明显发作，可以接种。 13. 慢性荨麻疹当前症状不明显，可以接种。 14. 慢性鼻炎症状不明显，可以接种。 15. 慢性肝炎不用吃药治疗，肝功正常，可以接种。 16. 肺结核不是活动期，可以接种。 17. 银屑病非脓疱型等急性类型，可以接种。 18. 慢阻肺非急性发作期，无明显咳喘，可以接种。 19. 强直性脊柱炎无急性疼痛表现，可以接种。 20. 抑郁症药物控制良好，生活工作如常，可以接种。 21. 用于治疗糖尿病的各种药物（包括注射胰岛素），均不作为疫苗接种的禁忌。 22. 恶性肿瘤患者手术前后，正在进行化疗、放疗期间，暂缓接种。 23. 免疫系统疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征等等）总体原则是谨慎接种，一般来说， 在病情稳定时可以接种新冠灭活疫苗和重组亚单位疫苗。 24. 恶性肿瘤术后超过三年，不再进行放化疗；肾病综合征；肾移植后吃免疫抑制药物；艾滋病患者、HIV 感染者，建议接种灭活疫苗和重组亚单位疫苗。 25. 患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等）暂缓接种。 26. 月经期、备孕期、哺乳期可以接种，并且继续哺乳。 27. 妊娠期不能接种。 28. 接种后发现怀孕不需要终止妊娠，建议做好孕期检查和随访。 29. 男性不存在因备孕不能接种新冠疫苗的问题。 30. 新冠疫苗不推荐与其他疫苗同时接种。其他疫苗与新冠疫苗的接种间隔应大于14 天。 31. 任何情况下，当因动物致伤、外伤等原因需接种狂犬病疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白时， 不考虑间隔，优先接种上述疫苗和免疫球蛋白。 32. 如果先接种了狂犬疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白等，需先完成上述疫苗最后一针接种，间隔 14 天后可以接种新冠疫苗。 33. 注射人免疫球蛋白者应至少间隔1个月以上接种本疫苗， 以免影响免疫效果。 4. 既往新冠肺炎病毒感染者（患者或无症状感染者），在充分告知基础上，可在6个月后接种1剂新冠疫苗。 35. 在疫苗接种前无需开展新冠病毒核酸及抗体检测。 36. 接种后也不建议常规检测抗体作为免疫成功与否的依据。 37. 现阶段建议用同一个疫苗产品完成接种。 38. 如遇本市疫苗无法继续供应、或者异地接种等特殊情况， 无法用同一个疫苗产品完成接种时，可采用相同种类的其他生产企业的疫苗产品完成接种（比如中生北京所、中生武汉所、科兴中维替换）。 39. 灭活疫苗需要接种2剂，未按程序完成者，建议尽早补种。免疫程序无需重新开始，补种完成2剂即可。 40. 灭活疫苗在14-21天完成2剂接种的，无需补种。 41. 现阶段暂不推荐加强免疫。灭活疫苗按照程序完成两针，不再加强。 42. 其他情况请垂询接种点医生。

甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020版）中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会中国实用外科杂志,2020,40(9):1012-1020 甲状腺癌病人中，90%以上为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的发病率较低，且有其独特的临床病理特征，故而误诊、漏诊和不规范治疗现象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤。C细胞属于APUD系统，具有合成分泌降钙素（calcitonin，Ctn）及降钙素基因相关肽的作用，因此，MTC亦被认为是神经内分泌肿瘤之一。MTC在临床分型、诊断、治疗、随访及预后等多个方面与DTC均有所差异，故包括美国甲状腺协会（ATA）在内的多个机构都针对MTC制订了独立的临床诊治指南。为进一步提高我国MTC的诊治水平并提供更加合理及规范的诊治方案，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会、中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会、中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会结合近年来MTC领域的最新临床研究成果和国内实际的诊治现状，特制定本共识。1 MTC的分类及流行病学根据疾病的遗传特性，将MTC分为遗传性和散发性两大类。几乎所有的遗传性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突变，50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变［1］。散发性MTC发病率较高，占发病总数的75%～80%；遗传性MTC则多以多发性内分泌肿瘤综合征2型（MEN2）中的一部分发病，根据最新的ATA甲状腺髓样癌临床指南描述，可分为多发性内分泌腺瘤2A（MEN2A）和多发性内分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A 约占所有MEN2病人的95%，又可分为4个亚型。1.1.1 经典型MEN2A 最为常见，除了MTC外还可并发嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号外显子的第634密码子［2］。1.1.2 MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（CLA） CLA的典型临床表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损和瘙痒［3］，几乎所有该类病人均携带RET基因第634密码子突变［4］。1.1.3 MEN2A伴先天性巨结肠（HD） 约占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10号外显子突变所致［6］。1.1.4 家族非多发性内分泌肿瘤性MTC（FMTC） 即携带RET基因胚系突变但不合并嗜铬细胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B 以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，50%的病人还可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人还可表现为Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他临床表现。该类型恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显子M918T突变，不足5%的病人携带15号外显子A883F突变［7］。2 RET基因筛查、遗传咨询及干预时机2.1 RET基因筛查和遗传咨询 临床上1%～7%的散发性MTC病人实际具有遗传性MTC的基因背景，因此，散发性病例行基因筛查可进一步明确疾病分型［8］。对于MTC基因筛查的目的主要有两方面：（1）在家系成员中排查特定种类的遗传性MTC。（2）根据不同的突变位点进行危险分层，以期有针对性地制定治疗策略。对于遗传性MTC病人，应常规告知病人，遗传性RET突变可能给家庭成员带来的风险，育龄的RET突变携带者，尤其是MEN2B型，建议进行孕前或产前的遗传咨询。推荐1：对于以下人群可推荐进行RET基因筛查和遗传咨询：（1）散发性MTC病人本人。（2）遗传性MTC病人本人及一级亲属。（3）在儿童或婴儿期出现MEN2B表现病人的父母。（4）皮肤苔藓淀粉样变的病人。（5）先天性巨结肠病病人，携带RET基因10号外显子突变。（证据等级：D；推荐等级：B）推荐2：进行RET基因筛查的具体目标位点包括：（1）MEN2A的基因筛查。需要检查的RET基因突变位点主要包括10号外显子的第609、611、618、620密码子、11号外显子的第630、634密码子。若上述检查未发现明确的突变位点，或临床表型与检查结果不一致时，应进一步采用RET基因编码区全测序进行筛查。（2）MEN2B的基因筛查：需要检查的RET基因突变位点主要包括16号外显子的M918T突变和15号外显子的A883F突变，若结果为阴性则行需要RET基因编码区全测序。（证据等级：D；推荐等级：A）推荐3：除计划使用选择性RET抑制剂治疗晚期MTC外，不常规筛查MTC病人的体系RET突变。（证据等级：D；推荐等级：B）推荐4：在十分罕见的家系中，会出现受检者符合MEN2A或MEN2B临床诊断标准，但整个RET编码区均没有基因突变的情况。这种情况下有风险的亲属应当采用传统的筛查MTC、嗜铬细胞瘤以及HPTH的方法来进行阶段性检查。（证据等级：D；推荐等级：B）2.2 基于RET突变位点的危险度分层 目前发现与遗传性MTC有关的RET基因突变、插入、缺失位点＞100个，而导致肿瘤发病的常为单点突变，少见双点甚至多点突变。不同类型的MTC对应不同的RET基因突变位点，不同的突变位点所致肿瘤的恶性程度亦不相同。推荐5：对于遗传性MTC根据不同的突变位点进行风险分层。可分为3级：（1）最高风险（HST）。包括MEN2B病人和RET密码子M918T突变。（2）高风险（H）。包括RET密码子C634突变和A883F突变。（3）中等风险（MOD）。包括遗传性MTC病人中除M918T、C634、A883F突变之外的病人。（证据等级：D；推荐等级：B）2.3 遗传性MTC的干预时机2.3.1 MEN2A儿童遗传性MTC的预防性甲状腺切除 高风险类别儿童通常在出生后几年就发展为MTC，因此，应从3岁开始每年进行查体、颈部超声和血清Ctn水平检查［9］。中风险类别的儿童通常稍年长时发展出侵袭性较低的MTC［10］，因此，建议中风险类别儿童从5岁起每年进行体检，行颈部超声和Ctn检查。高风险类别儿童应在5岁之前进行甲状腺切除术，并根据Ctn水平指导手术时间和范围。中风险类别的儿童应在儿童期或成年期进行甲状腺切除术，手术时间主要取决于Ctn水平。一项纳入14例MEN2A患儿的回顾性研究表明，即使患儿已出现微小（≤1 cm）的MTC病灶，预防性全甲状腺切除术一般已足够安全可靠［11］。2.3.2 MEN2B儿童遗传性MTC的预防性甲状腺切除 对于MEN2B和携带RET密码子M918T突变的极高风险病人，应尽早行甲状腺切除术。最近的一项纳入345例MEN2B病人的全球多中心回顾性研究显示，在1岁以前行甲状腺切除术能够显著降低复发风险［12］。因此，极高危类别婴儿出生后应立即进行基因检测，具体干预时间由外科医生或儿科医生与患儿父母沟通决定。推荐6：MEN2A/B患儿在充分评估手术获益与并发症风险的基础上，可考虑早期手术干预。具体治疗措施应与患儿监护人充分沟通。（证据等级：C；推荐等级：C）推荐7：极高风险类别中具有RET密码子M918T突变的患儿，推荐干预时间为出生的第一年内进行甲状腺切除术。术者应与患儿监护人协商，决定行甲状腺切除术的时机。开展首例手术时，应获得所在医院伦理委员会审批通过。（证据等级：C；推荐等级：C）推荐8：高风险类患儿推荐干预时间为5岁或更早时行甲状腺切除术，具体时机取决于是否发现肿瘤形成及血清Ctn升高的水平。（证据等级：C；推荐等级：B）推荐9：中风险类别的患儿推荐从5岁开始进行体格检查，颈部超声和血清Ctn水平检测。行甲状腺切除术的时机应取决于是否发现肿瘤形成及血清Ctn升高的水平。（证据等级：C；推荐等级：B）注：以上与预防性手术的相关推荐，因国内文献极少，主要参考国外MTC指南。考虑中国实际国情，国内缺乏相关经验，亦缺乏相关的法律条文指引，建议在与患儿监护人充分沟通后方可参考。3 MTC的初始诊断评估3.1 MTC的生物标记物检测3.1.1 Ctn Ctn是一类多肽类激素，主要由甲状腺滤泡旁C细胞表达并分泌释放，故在MTC病人中特征性地表达。多个大样本前瞻性非随机对照研究证实，对甲状腺结节病人常规筛查血清Ctn能提高MTC的检出率及总体存活率［13］。我国学者的一项大型回顾性研究显示血清Ctn对于诊断MTC的灵敏度、特异度均较高，同时其检测费用相对较低［14］。我国于2017年发布的《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》［15］推荐对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤病人，术前应常规行血清Ctn检测。考虑检测方法的差别及更新，血清Ctn尚无统一的参考范围。2015年ATA颁布的MTC诊治指南建议各诊疗单位可根据大样本对比研究确定各自的参考值范围，并强调对于同一病人病情判断，应采用与基线一致的检测方法（注：考虑到不同文献报道中Ctn的检测方法与参考范围亦存在差异，因此本共识中所有提及的Ctn具体数值均以相关的参考文献为准）。Ctn在肝脏和肾脏中代谢，其表达水平主要受血钙浓度的调节。须注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、药理作用等多方面因素的影响。另外，对于肿瘤负荷较大，而血清Ctn阴性的病人，须注意免疫分析法的“脱钩现象”导致的假阴性可能。推荐10：对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤病人，术前可考虑常规检测血清Ctn以对MTC进行筛查。（证据等级：C；推荐等级：A）推荐11：由于各大中心采用的检测方法不同，在对同一MTC病人进行血清Ctn监测时，建议采用与基线相同的检测方法。（证据等级：C；推荐等级：B）推荐12：国人对于预防性甲状腺手术接受率低，基因筛查普及率低。因此，对HMTC 家系突变基因携带者需采取密切影像学及血清Ctn变化随访。（证据等级：C；推荐等级：B）推荐13：术前血清Ctn的升高水平与MTC病人体内肿瘤负荷相关，结合影像学检查有助于评估病情及制定治疗决策。（证据等级：C；推荐等级：C）3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C细胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。尽管CEA的特异性不强，无法作为一个理想的MTC筛查指标，但一经诊断为MTC，仍建议同时检测血清Ctn和CEA浓度作为诊断和随访指标。部分MTC病人可表现为血清Ctn和CEA均低表达（非分泌型MTC）。一项纳入839例散发型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。该类病人肿瘤分化差、Ki-67较高、M918T突变更多见［16］。推荐14：对于MTC诊断明确的病人，建议在术前同时检测血清Ctn和CEA水平。以CEA升高为首发症状就诊的病人，在排除消化道肿瘤后，建议补充Ctn及颈部超声检查。（证据等级：C；推荐等级：A）推荐15：CEA升高程度与肿瘤外侵、淋巴结转移和远处转移呈正相关，可与 Ctn一起用于评估疾病风险。（证据等级：C；推荐等级：B）推荐16：CEA升高与MTC肿瘤去分化相关，可作为根治术后监测肿瘤进展指标。（证据等级：C；推荐等级：B）3.2 辅助检查3.2.1 颈部超声检查 超声检查是评估甲状腺恶性肿瘤最重要的影像学手段，首选用于甲状腺结节和颈部淋巴结的定性诊断。超声下MTC和转移性颈淋巴结的声像图特征大多和DTC类似。尽管超声检查与操作者的经验密切相关，但与增强CT相比，超声检查的敏感度、特异度和准确率均高于增强CT。推荐17：建议对所有的MTC可疑病人进行全面的病史收集、体格检查和颈部超声检查。（证据等级：C；推荐等级：A）。3.2.2 MTC的细针穿刺活检 B超引导下细针穿刺活检（fine needle aspiration，FNA）是重要的术前病理学诊断手段［17］。国内外相关指南中，甲状腺结节的穿刺指征类似，可参考我国发布的《超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南（2018 版）》［18］。在此基础上，若出现血清Ctn/CEA水平异常升高，穿刺指针可更加积极。穿刺冲洗液的Ctn检测以及免疫组化染色有助于提高MTC的确诊率［19］。推荐18：在现有各大指南针对甲状腺结节的穿刺指征基础上，当出现CEA、Ctn升高时，细胞学检查应更为积极。（证据等级：C；推荐等级：C）3.2.3 RET突变检测 MTC病人中RET基因突变最为常见，且不同突变位点对应不同的临床行为和预后特点。前文已述，可根据RET基因突变位点的不同，对HMTC进行基因筛选、遗传咨询并据此确立早期干预策略（详见“分子检测与遗传咨询”部分）。而对于散发性MTC，目前已有观点认为，基于不同突变位点的危险分层体系在将来同样可应用于散发性MTC的精细化诊治，但现阶段证据仍然不足。高选择性RET抑制剂的出现，显然将加速该观点的推进。推荐19：RET基因检测对散发型MTC病人危险分层以指导诊治具有重要价值。可以结合病人个体化需求及操作可行性，实施MTC基因分型检测。（证据等级：C；推荐等级：C）3.2.4 其他辅助检查 多数研究者及指南认为应在术前对MTC病人进行系统性的影像学评估。CT对颈部、纵隔淋巴结病变及肺转移灶敏感［20］。MRI对判断肝脏转移灶更为有效，同时轴位MRI和骨显像是最常用且最敏感的骨转移评估方法。核医学显像方面，99mTc-MDP骨显像可用于骨转移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC转移灶的评估，但由于检测灵敏度较低且价格昂贵，ATA指南不推荐两者作为远处转移的常规检查手段。但当血清Ctn升高或血清Ctn倍增时间缩短时，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生长抑素受体显像可考虑用于评估MTC病人的复发/转移［21］。除评估肿瘤累及范围外，还须仔细检查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是对HMTC病人，避免手术麻醉风险。推荐20：MTC病人术前须接受系统性的影像学评估，明确肿瘤累及范围，为后续治疗提供客观依据。（证据等级：C；推荐等级：B）推荐21：PET-CT对术前分期的作用有限，当血清Ctn浓度较高或血清Ctn倍增时间较快时，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生长抑素受体显像可用于评估MTC病人的复发/转移。（证据等级：C；推荐等级：C）推荐22：对于确诊MTC者，应常规筛查是否合并肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。（证据等级：C；推荐等级：B）4 初治可手术MTC的临床治疗4.1 MTC的外科治疗 手术是目前首选且惟一被证明可以治愈MTC的方法，传统的放化疗则对本病疗效不佳。针对DTC的放射性碘治疗同样不适用于本病病人。对于合并甲状腺外病变的病人，相关治疗应同步进行。4.1.1 原发灶手术治疗 目前国内外对HMTC的原发灶治疗的意见趋于统一。即无论是否存在远处转移病灶，对于原发灶可手术的病人，全甲状腺切除术均应作为初始的手术治疗方式。而对于散发性MTC病人，由于其较高的多灶和双侧发病概率，主流意见仍推荐将全甲状腺切除作为初始的手术治疗方式。少部分中心认为对于术前彩超及影像学检查仅考虑单侧且病灶较小的散发性病人，可考虑行患侧腺叶加峡部切除术［22］。针对此种意见，目前尚缺少足够的循证医学证据，需要大样本临床研究数据支持。推荐23：对于基因检测已明确或有明确家族史的HMTC，无论肿瘤大小，单侧还是双侧病灶，均应行全甲状腺切除术。（证据等级：C；推荐等级：A）推荐24：对于基因检测已明确的散发性MTC，可行全甲状腺切除术；此类病人若病灶局限于单侧甲状腺，且无其他危险因素时可行腺叶切除术全甲状腺切除术。（证据等级：D；推荐等级：B）推荐25：对于未行基因检测、无明确家族史的MTC，建议行全甲状腺切除术。（证据等级：C；推荐等级：C）4.1.2 颈部淋巴结转移灶手术治疗4.1.2.1 中央区淋巴结清扫的指征 无论是散发性或HMTC，cN1a病人均应行治疗性中央区淋巴结清扫。对于cN0病人，目前国外各大指南均推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央区清扫术（prophylactic central neck dissection，PCND）。这一结论基于：（1）无论肿瘤大小，MTC的中央区淋巴结转移发生率均较高（50％～75％）。（2）术前和术中对于中央区淋巴结评估的准确率并不令人满意［23］。（3）回顾性研究显示PCND有助于改善病人预后。4.1.2.2 侧颈淋巴结清扫的指征 对于所有MTC病人，cN1b均提示须行治疗性侧颈淋巴结清扫，而对于cN0病人的预防性侧颈清扫，则仍存在争议。有研究表明，侧颈淋巴结转移率与颈中央区淋巴结转移数量密切相关，≥4枚中央区淋巴结转移时，同侧侧颈淋巴结转移率最高可达到98％［24］。术前基础血清Ctn水平也可部分反应淋巴结转移程度［25］。推荐26：cN0的MTC病人建议行预防性中央区淋巴结清扫。（证据等级：C；推荐等级：A）推荐27：大多数cN0的MTC病人无须行预防性侧颈淋巴结清扫，但仍须结合中央区淋巴结转移情况、血清Ctn水平和原发灶负荷等因素综合考虑。（证据等级：C；推荐等级：D）推荐28：（1）对于术前淋巴结分期为cN1a的MTC病人，应行中央区淋巴结清扫。（2）对于术前淋巴结分期为cN1b的MTC病人，应行侧颈区和中央区淋巴结清扫。（证据等级：C；推荐等级：A）4.1.2.3 上纵隔淋巴结清扫推荐29：对于中央区淋巴结较大或较多者建议行选择性上纵隔清扫，对于有明确的上纵隔淋巴结转移证据的病人，须根据临床特征进行区别处理。（证据等级：C；推荐等级：B）4.2 MTC的外放射治疗 MTC局部复发的危险因素主要包括甲状腺外侵犯、术后病灶残留、临床分期晚、淋巴结阳性和纵隔受侵［26］。当初始手术治疗无法达到根治目的时，可以考虑应用外放射疗法（EBRT）进行治疗以提高局部控制率。但目前尚无令人信服的证据证明术后EBRT对 MTC病人的总存活率的影响。与此同时，适当的EBRT可应用于转移性MTC的姑息治疗，例如疼痛性骨转移、纵隔或肺部转移引起的呼吸困难或咯血症状、保护颈部重要结构等。推荐30：当病人局部复发风险较高时，可考虑对颈部和（或）纵隔区进行外照射放疗。做出EBRT治疗决策前，应综合考虑治疗带来的获益和副反应。（证据等级：C；推荐等级：C）4.3 术后激素替代治疗 全甲状腺切除术后病人应常规给予甲状腺素替代治疗。由于滤泡旁细胞肿瘤不依赖促甲状腺激素，并且没有证据显示TSH抑制疗法可降低MTC病人术后的复发率或提高存活率，所以MTC行全甲状腺切除术后无须对TSH水平进行过度抑制。推荐31：术后采用左旋甲状腺素行甲状腺功能的替代治疗，仅当合并DTC时，按照DTC风险分层进行TSH抑制处理。（证据等级：C；推荐等级：C）4.4 术后放射性碘治疗 MTC病灶并不摄碘，有研究认为术后131I可以通过摄碘的甲状腺组织对MTC细胞达到间接辐射作用，或通过消除残余的甲状腺组织来达到减少复发的目的［27］，但近期研究显示MTC病人的术后131I治疗并未降低其疾病特异性死亡风险，不推荐MTC病人行术后131I治疗。然而，对于MTC同时伴有DTC的病人，应结合其DTC部分的临床病理特征决定是否使用131I治疗。推荐32：对于不伴有DTC的MTC，不推荐行131I同位素治疗。（证据等级：C；推荐等级：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治疗推荐33：MEN2病人一经确诊，建议尽早行PHEO的筛查，筛查方法可包括血浆肾上腺素和去甲肾上腺素检测，24 h尿儿茶酚胺检测，以及肾上腺CT和（或）MRI等。（证据等级：C；推荐等级：C）推荐34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手术之前，均应行相关检查排除PHEO。女性病人备孕前，应排除PHEO；若孕期检查发现已有PHEO病灶，应尽可能在妊娠期第3个月之前手术切除。（证据等级：D；推荐等级：C）4.6 MEN2A病人HPTH的处理推荐35：MEN2A病人一经确诊，应在行PHEO筛查的同时筛查HPTH。（证据等级：D；推荐等级：B）推荐36：术中仅需切除肉眼可见的增生甲状旁腺，如果4个甲状旁腺均有增生，则可取一小块甲状旁腺腺体带血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲状旁腺切除术，将旁腺异位移植。（证据等级：D；推荐等级：B）推荐37：MEN2A病人行甲状腺切除术后如果发现HPTH，再次手术之前，应进行增生旁腺的定位检查。再次手术时，应切除所有肉眼增生的甲状旁腺，并将正常大小的旁腺原位保留。若术中发现单个甲状旁腺增大，并且有病理学证据表明先前已切除了3个甲状旁腺腺体，则应将一部分腺体带血管蒂原位保留，或者将腺体切除后将其异位移植。（证据等级：D；推荐等级：B）5 局部晚期不可手术及远处转移性MTC的临床治疗5.1 局部晚期不可手术MTC的治疗 总体上MTC的侵袭性高于DTC，因此，临床上可以观察到更多MTC病人在初次就诊时原发灶或区域淋巴结即已进展至局部晚期，R0切除的机会极低，且需要付出多种器官功能丧失的代价。对于此类病人，传统的外科/放疗/化疗多学科治疗模式所能获得的疗效有限，预后较差。近年来，随着靶向药物的发展，目前已有多种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，被报道对不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、乐伐替尼、安罗替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被欧美批准用于局部晚期或远处转移性MTC的临床治疗。值得一提的是，以上临床试验均以总体的有效率、无病存活率或总存活率作为研究终点。那么应用靶向药物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期为可手术病灶，或在原手术范围基础上提高器官保留率，当前的报道仍然缺乏，但类似的临床试验招募已在国内和欧美的各大癌症中心逐渐开始。另一方面，亦有研究显示传统外放射治疗对部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在对27个回顾性研究进行系统综述后发现，约有21%（13/63）的病人在接受外放疗后，局部病灶达到完全缓解，但该研究未涉及MTC的预后评估。推荐38：对局部晚期不可手术的MTC病人可考虑参加相关临床试验，或行系统治疗。对于复发性髓样癌，也可考虑放疗，参见推荐53。（证据等级：C；推荐等级：B）5.2 全身系统治疗 转移性MTC尚无法治愈，总体治疗目标是提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。部分晚期病人疾病进展缓慢，因此，目前不推荐对无症状且无明确病灶的病人进行治疗。当出现明确病灶时，医生需要衡量肿瘤生长速度、生活质量与治疗毒性之间的关系，合理选择治疗方案。5.2.1 靶向治疗 MTC具有众多基因突变，是系统治疗的潜在靶点。几乎所有MEN2和半数的散发性MTC病人中都存在体细胞RET突变。在RET野生型的病人中，18％～80％具有体细胞RAS突变。另外，血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC肿瘤细胞中高表达［34］。众多酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）药物涵盖了MTC的治疗靶点，并在晚期MTC中进行了多项临床试验。然而，目前有Ⅲ期随机对照临床试验证据的靶向药物凡德他尼、卡博替尼均未在中国上市，部分有Ⅱ期临床试验证据的药物在MTC中的适应证也未获批。近期文献报道，MTC伴随大量免疫细胞浸润与免疫分子表达，其中PD-L1表达与肿瘤复发相关，提示免疫检查点抑制剂在晚期MTC中有潜在治疗价值［35］。推荐39：影像学评估病灶稳定、肿瘤负荷小且血清Ctn和CEA倍增时间＞2年的晚期MTC病人，不应给予系统治疗。（证据等级：C；推荐等级：B）推荐40：进展性、晚期MTC病人首选加入设计良好的临床试验。（证据等级：D；推荐等级：C）5.2.1.1 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 凡德他尼是一个口服的小分子多靶点TKI，其主要作用靶点为RET、EGFR和VEGFR。基于一项前瞻性、随机双盲、对比凡德他尼和安慰剂治疗局部晚期或转移性MTC的Ⅲ期临床试验（ZETA）的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）于2011年批准凡德他尼用于治疗进展性、有症状的、不可手术的局部晚期或转移性MTC。卡博替尼的主要治疗靶点为RET，MET和VEGFR2，也是一个口服的小分子多靶点TKI。基于一项前瞻性、随机双盲、对比卡博替尼和安慰剂治疗影像学进展的转移性MTC的Ⅲ期临床试验（EXAM）的结果［36］。目前已被FDA和EMA批准上市，用于治疗晚期转移性MTC。盐酸安罗替尼是我国自主研发的多靶点TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）及血小板源生长因子受体（PDGFR）。在单臂、多中心的Ⅱ期的临床研究中，共有58例局部晚期或远处转移的MTC入组，56.9% 达到部分缓解。48周的PFS率为85.5%，45例病人的Ctn较基线下降＞50%［31］。目前安罗替尼已向SFDA递交申请用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌病人的治疗。索拉非尼用于碘治疗抵抗的DTC的适应证已经在国内获批，其在晚期MTC中也有一定疗效［37］。日本的小样本Ⅱ期研究报道，索拉非尼治疗MTC的客观缓解率为25%，疾病控制率为75%，其安全性与既往报道一致［38］。索凡替尼的作用靶点为VEGFR，FGFR-1以及集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我国的多中心Ⅱ期临床研究中，纳入了27例MTC病人，客观缓解率为22.2%，中位PFS为11.1个月。乐伐替尼在欧美国家已获批用于碘治疗抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期临床研究的结果。在一项纳入58例晚期、进展性MTC的临床试验中，乐伐替尼的客观缓解率为36%，中位反应时间为3.5个月，中位PFS为9个月，疾病控制率达80%［30］。5.2.1.2 高选择性RET抑制剂 RET是MTC的主要驱动基因，也是治疗MTC潜在最有效的靶点。高选择性的RET抑制剂与之前的多靶点TKI不同，其对RET的亲和力高，对于RET的融合突变及点突变均有效。目前已有两个小分子高选择性RET抑制剂，分别为BLU-667和LOXO-292，均在临床试验阶段。初步研究报道，两个药物对既往接受过TKI治疗、或TKI耐药的MTC也有一定疗效，不良反应可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出的良好疗效，已被美国FDA加速获批上市。推荐41：靶向治疗是晚期远处转移性MTC的一线系统治疗方案。（证据等级：A；推荐等级：A）5.2.2 化疗 单药或联合化疗治疗MTC的反应率较低，且维持时间较短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和达卡巴嗪联合治疗，小规模病例报道中ORR为60%～75%，缓解时间约维持9个月［41］。另有阿霉素联合5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪的化疗方案，在20例病人的队列中，3例部分缓解，10例病情稳定［42］。5.2.3 放射性同位素治疗 应用放射性核素标记的分子治疗晚期MTC的经验有限。在一项应用［90Y-DOTA］-TOC治疗晚期MTC的Ⅱ期临床试验中，18例（58.1％）Ctn的倍增时间较前延长1倍，9例（29％）Ctn水平较前降低。Ctn水平降低者的中位生存期显著延长［43］。在核素显像阳性的病人中，应用131I-MIBG和111In-奥曲肽和177Lu-生长抑素类似物治疗可以使部分病人疾病稳定甚至缓解，可作为姑息治疗的选择［44-46］。由于缺乏高质量循证医学证据，目前仅推荐在设计良好的临床试验中利用放射性同位素治疗晚期MTC。5.3 远处转移病灶的局部治疗 MTC病人较DTC更易出现远处转移，常见的转移部位包括肺、骨、脑、肝等，根据转移部位不同，可采取相应的局部治疗方式。推荐42：MTC单发脑转移可进行手术切除或立体定向放射外科治疗；多发脑转移可进行全脑放疗。（证据等级：D；推荐等级：C）推荐43：骨转移病人出现脊髓压迫症状可进行激素冲击治疗和手术减压。放疗可缓解骨转移导致的骨痛症状。（证据等级：D；推荐等级：C）推荐44：骨转移病人可从双膦酸盐或地舒单抗的治疗中获益。（证据等级：D；推荐等级：B）推荐45：局限性、有症状的肺及纵隔转移可考虑局部治疗；多发、进展性的肺及纵隔转移首选系统治疗。（证据等级：D；推荐等级：C）推荐46：多发肝转移可行肝动脉栓塞化疗。（证据等级：C；推荐等级：B）5.4 激素相关症状的治疗5.4.1 腹泻 晚期MTC病人往往伴随腹泻，腹泻可影响病人的生活质量和营养状况，故腹泻严重者应予对症治疗。一般治疗包括禁酒、限制高纤维食物的摄入，如无改善，则考虑药物治疗。腹泻的一线治疗药物包括抗胃肠动力药物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反应较小。5.4.2 异位Cushing综合征 除Ctn外，MTC偶尔可分泌其他激素，如CRH或ACTH，导致异位Cushing综合征的发生。降低皮质醇的方法包括：治疗肝脏转移灶（手术或化疗栓塞）、药物治疗（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及双侧肾上腺切除术［47］。推荐47：MTC病人合并Cushing综合征者预后差，应予积极治疗。治疗策略包括药物治疗及双侧肾上腺切除等。（证据等级：D；推荐等级：C）6 MTC的随访监测6.1 初次手术疗效及复发风险评估 MTC初次手术后，应对病人的手术治疗效果和复发转移风险进行评估，以便于制定进一步的治疗随访计划。MTC的预后主要与病人初次诊断时的肿瘤分期以及手术切除效果有关，另外，病人的年龄，基因突变位点，术后Ctn倍增时间等因素也与预后密切相关。初次手术治疗效果是预后的关键因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的动态复发风险分层，将MTC初次术后的病人分为4类：（1）生化治愈。手术完整切除肿瘤，Ctn降至检测水平以下。（2）解剖治愈。肿瘤标记物（Ctn素和CEA）升高，但无影像学可见病灶。（3）解剖残留。持续存在的解剖残留或远处转移。（4）疾病状态不确定。非特异的影像学异常、生化异常、或无法检测的解剖残留。生化治愈的病人10年存活率为95%～97%［48］，Ctn持续升高的病人5年和10年存活率分别为80%～86%和70%［49］。推荐48：所有MTC病人均应进行终生随访，应根据基因突变，TNM分期，手术切除效果，术后Ctn及CEA水平以及倍增时间，确定随访内容和随访间隔。（证据等级：C；推荐等级：B）6.2 Ctn和CEA倍增时间 对于MTC来说，无论是术前诊断还是术后判断复发转移，Ctn的灵敏度和特异度都是最高的。由于Ctn半衰期长，术后过早检测Ctn可能对手术疗效评估不准确，尤其是当病人存在肝肾基础疾病或术前Ctn水平较高的情况下［50］。一项研究提示，淋巴结转移程度不同的病人，术后Ctn降至正常范围的时间存在差异，伴有淋巴结转移且术前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均时间为57.7 d［51］。术后持续性Ctn升高并不一定提示肿瘤复发，但进行性升高的Ctn则与复发转移相关［52］。在一项包含65例病人的回顾性研究中，血清Ctn倍增时间＜6个月的病人其5年和10年存活率分别为25%和8%，而倍增时间为6到24个月的病人其5年和10年存活率分别为92%和37%，倍增时间＞24个月的病人在研究结束时均存活，且Ctn倍增时间是该研究多因素分析中惟一可作为独立预后因素的指标。对于MTC复发预测，CEA的特异度低于Ctn，在一项研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增时间是一致的，因此，临床医生应当同时检测两项指标的倍增时间［53］。推荐49：初次手术后3个月应检测Ctn及CEA水平，评估手术疗效，肿瘤标记物低于检测水平以下的病人，可随访观察，随访间隔可设为6～12个月。（证据等级：C；推荐等级：B）推荐50：对于术后Ctn及CEA水平持续升高，或降至正常后再次升高的病人，应计算Ctn倍增时间，应至少连续检测4次，每次间隔至少6个月，病人随访间隔为3~6个月。（证据等级：C；推荐等级：B）6.3 Ctn升高病人的影像学检查推荐51：术后Ctn和CEA高于正常范围的病人应进行影像学检查积极寻找持续或复发病灶。初步的检查手段包括全身体格检查，颈部超声，颈胸部CT，腹部MRI，骨扫描，脊椎骨盆MRI，如仍未发现病灶，可进一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生长抑素受体为显像剂的PET-CT。（证据等级：C；推荐等级：C）7 复发性MTC的治疗7.1 二次手术 对于明确甲状腺局部或区域淋巴结残留/复发者，应考虑二次手术。淋巴结的清扫范围可涉及中央区、侧颈部及上纵隔淋巴结。约1/3的病人二次手术后Ctn可降至正常水平，且Ctn明显降低者后续发生远处转移的概率较小。但尚无前瞻性临床研究对比二次手术与观察随访的优劣。对于术前未诊断出MTC，行单侧腺叶切除术后病理确诊为MTC的病人，建议详细追问病史，有条件的单位可进一步行基因检测，若怀疑为HMTC，则建议行补充性对侧腺叶切除术和预防性中央区淋巴结清扫。若考虑为散发性MTC，且无明显危险因素，则无需常规行补充性对侧腺叶切除术。推荐52：对于仅有局部区域残留/复发，且可手术切除的病人应考虑二次手术。（证据等级：C；推荐等级：A）7.2 放射治疗 目前尚无随机对照临床研究评价放疗在局部区域复发MTC中的价值。2019年的一篇Meta分析显示，单纯放疗治疗局部区域残留/复发髓样的完全缓解率为21%，部分缓解率为41%，且29%的病人5年无局部区域复发。二次手术后的辅助放疗处理原则可参考初始治疗，并基于外科医生和放疗科医生的个体化选择。总体来讲，放疗可以改善高危病人的肿瘤局部控制率，但无法改善总生存，放疗在低危病人中疗效有限［54］。推荐53：对于无法手术的局部区域残留/复发病人，在权衡疗效和不良反应后，可考虑放疗。（证据等级：B；推荐等级：C）8 总结与展望基于RET基因突变位点的基因筛查对于HMTC的预防性干预和晚期MTC的个体化治疗具有重要意义，相关的遗传咨询和治疗策略在国内仍然有待发展。MTC的诊断仍以病史询问、体格检查、影像学检查（彩超、CT、MRI）、实验室检查（Ctn、CEA）和FNA病理为主。在此基础上，核医学科检查的意义主要在于为生化复发的MTC病人寻找潜在复发病灶，诊断准确率的提升依赖于新型显像剂和检测模式的研究。外科手术是MTC惟一的根治性治疗方式，手术指征近年来无明显变化，主要的争议集中于预防性颈部淋巴结清扫的指征和范围。此外，散发性和HMTC的手术范围略有不同。散发性和HMTC均可伴有多种甲状腺外器官病变，包括肾上腺、甲状旁腺、激素异常分泌相关症状等，因此，完善的MTC治疗策略是一种综合治疗，建立在详细的全身评估基础上，需要在合适的治疗时机联合应用多种治疗手段。局部晚期不可手术和远处转移性MTC是当前MTC治疗中的主要挑战，靶向治疗是其主要的治疗选择。多个药物已于欧美获批进入临床应用，但未在国内上市。对于此类病人均建议筛选参加相关的临床试验。当前MTC靶向治疗模式主要有两个方向：（1）围绕免疫抑制靶点的联合用药方案。（2）针对局部晚期不可手术病人的新辅助治疗模式，前者已在其他肿瘤中有较多报道，且已具备丰富的机制研究基础，后者主要以临床试验的形式展开，值得期待。声明：（1）本共识参考了2013年后国外现有的各大临床指南，在此基础上加入国内文献和证据。但对于部分内容，国内尚无相关报道或尚未临床普及，因此，使用时首先应从自身所在地区的实际情况出发，酌情进行参考。（2）实验室检查的检查方法和参考范围，各国各地区、各时间段均可存在差异，因此，本共识中的具体数值均为客观表述，以参考文献为准。使用时请根据实际情况进行转换，并且对比时尽量以同单位检查结果为参照。参考文献［1］ Elisei R，Tacito A，Ramone T，et al.Twenty-five years experience on RET genetic screening on hereditary MTC: An update on the prevalence of germline RET mutations［J］.Genes (Basel)，2019，10（9）：698.［2］ Raue F，Frank-Raue 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华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科黄韬教授发起的一项多中心前瞻性研究显示，我国甲状腺癌患者淋巴结转移率高，而术前确诊率低，预防性清扫是重要补救措施。尽管美国相关指南已不推荐淋巴结预防性切除，但对于中国患者，坚持颈部淋巴结预防性清扫仍有重要意义。 黄韬主任介绍甲状腺癌是目前发病率增长最快的实体恶性肿瘤。女性、中年人成为甲状腺癌发病“重灾区”。2014年，我国女性甲状腺癌发病率高达18.99/10万。为积累我国甲状腺癌数据，促进我国甲状腺癌临床研究的发展，黄韬联合国内十大医疗中心历时4年多完成“中国甲状腺癌首项多中心真实世界研究”——DTCC研究。 DTCC研究共纳入甲状腺癌患者2013名，99%的患者手术时进行了淋巴结清扫，82.3%的患者术后病理检出淋巴结转移，然而术前颈部超声检查提示可疑淋巴结比例仅为32.4%。该项研究结果证实，我国患者淋巴结转移率相当高，而术前确诊率低，预防性清扫是重要补救措施。黄韬指出，在术前超声符合率还有待提高的情况下，如果照搬美国相关指南，将令更多的甲状腺癌手术患者发生复发和转移。 至于我国甲状腺癌患者淋巴结转移率为何如此之高，可能与我国患者确诊和治疗相对较晚，从而导致发现颈部淋巴结转移率高。 由于国内甲状腺手术不是很规范，耳鼻喉科、头颈外科、普外科、甲状腺外科等等都做甲状腺手术，术式差异很大。少数医院术后残留甲状腺过多、颈部淋巴结清扫不彻底是很常见的问题。发现后，很多病人需要二次手术。目前国内多数医生都会清扫颈部中央区（六区，VI区）而未清扫颈侧区淋巴结。实际上颈侧区淋巴结转移在中国病人很常见。所以术前应该仔细做颈部彩超、颈部磁共振增强仔细评估颈侧区淋巴结，如果发现异常，则术中应该一并清扫。【重点提示】如果甲状腺癌患者术后一个月后复查发现甲状腺球蛋白很高，术后三个月彩超发现颈部还有异常淋巴结，就应该怀疑是否还存在未切除的转移灶，需要找甲状腺外科医生就诊，仔细评估是否需要二次再次彻底淋巴结清扫手术。 美国耳鼻咽喉头颈外科基金学会将颈部淋巴结分区划分规定如下：第Ⅰ区(1evelⅠ)：包括颏下区及颌下区淋巴结。第Ⅱ区(1evelⅡ)：为颈内静脉淋巴结上组，即二腹肌下，相当于颅底至舌骨水平，前界为胸骨舌骨肌侧缘，后界为胸锁乳突肌后缘，为该肌所覆盖。第Ⅲ区(1evelⅢ)：为颈内静脉淋巴结中组，从舌骨水平至肩胛舌骨肌与颈内静脉交叉处，前后界与Ⅱ区同。第Ⅳ区(1evelⅣ)：为颈内静脉淋巴下组，从肩胛舌骨肌到锁骨上。前后界分区司。第Ⅴ区(1evelV)：为枕后三角区或称副神经链淋巴结，包括锁骨上淋巴结，后界为斜方肌，前界为胸锁乳突肌后缘，下界为锁骨。第Ⅵ区(1evelVl)：为内脏周围淋巴结，或称前区(anterlorcompartment)，包括环甲膜淋巴结、气管周围淋巴结、甲状腺周围淋巴结，咽后淋巴结也属这一组。这一区两侧界为颈总动脉，上界为舌骨，下界为胸骨上窝。第VII区(1evelVII)：为胸骨上缘至主动脉弓上缘的上纵隔区。

甲状腺疾病患者新冠疫苗预防接种指引（第一版） 北京市疾病控制与预防中心 1.已经诊断并服用稳定剂量左甲状腺素（优甲乐）的甲状腺功能减退患者，可以进行接种。 2.甲状腺功能减退患者TSH＞10μIU/L，且T3、T4低于正常值时，建议暂缓接种。 3.未控制的甲状腺功能亢进或甲亢性突眼患者，建议暂缓接种。 4.正在服用治疗甲状腺功能减退的左甲状腺素（优甲乐）或抗甲状腺药物甲巯咪唑（赛治、他巴唑）、丙硫氧嘧啶，不作为疫苗接种的禁忌。

许多甲状腺功能减退、甲状腺术后、甲状腺炎病人需要终身服用左甲状腺素。 所有正式的新冠疫苗说明书和知情同意书里面都没有提到服用左甲状腺素（商品名：优甲乐??、雷替斯??、加衡??等等)是新冠疫苗的禁忌症，但是网上流传的一个疫苗禁忌症说服用“优甲乐”是新冠疫苗的禁忌症，而且在网上各个平台被转发。这种说法应该是误传，尚未发现优甲乐??或者左甲状腺的成分会引起对新冠疫苗过敏，只要服用左甲状腺素后，甲状腺激素水平达标是可以注射新冠疫苗的。

很多患有甲状腺疾病的病人，例如甲状腺功能减退，甲状腺癌术后的患者都在服用左甲状腺素（优甲乐）或者甲状腺片。复查抽血前是否服药，各家医院不同医生说法不同。 我们科室建议一般复查时，最好检查当天上午抽血前不服用左甲状腺素（优甲乐）和甲状腺片，这样减少服药后对甲状腺激素的干扰。等抽血后再服用优甲乐。