复旦大学附属肿瘤医院头颈外科科普号

近日，世界卫生组织（WHO）公布了第5版内分泌与神经内分泌肿瘤分类（以下简称WHO新分类）。作为目前最常见的内分泌系统肿瘤，甲状腺肿瘤的分类和定义在此版本中有了不少变动，既有新概念的引入，又不乏旧认知的摒弃。对于专业领域医疗人员，此次更新是甲状腺肿瘤分类理念的一大革新。那么对于广大甲状腺癌患者，定义更新是否带来了治疗方式和药物选择的改变？复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇教授携手病理科陈彤箴教授、朱晓丽教授针对WHO新分类的诊疗价值为患者进行解读。   自2017年发布上一版WHO甲状腺肿瘤分类以来，经过全球临床及科研人员的不懈努力，我们对甲状腺肿瘤的基因背景和生物学行为有了进一步的认知。深入的基础研究带来了革新的治疗理念，各类免疫及靶向药物应运而生，为既往难治性患者提供了新的治疗选择和生存机会。基于这5年来的研究成果，WHO对甲状腺肿瘤的分类和定义进行了知识更新。新版分类强调了基因背景对肿瘤生物学行为的决定性作用，突出了以基因为导向的未来甲状腺肿瘤治疗策略。   对于甲状腺结节及甲状腺癌患者而言，本次更新主要有以下几大临床意义：  1、强调了以基因为代表的生物标记物在甲状腺结节诊断中的作用     WHO新分类以肿瘤细胞来源、病理特征、分子分类和生物学行为作为评判标准，将滤泡细胞源性甲状腺肿瘤重新分为良性、低风险和恶性肿瘤三大类。    （1）良性肿瘤涵盖滤泡性腺瘤（RAS突变）、具有乳头状结构的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突变）和嗜酸细胞腺瘤（线粒体基因组、GRIM19突变）。新版定义中详细描述了三者除形态学区别以外的独有基因事件。临床常见的结节性甲状腺肿被新术语命名为“甲状腺滤泡结节性疾病”。    （2）低风险肿瘤包括具有乳头状核特征的非侵袭性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）、恶性潜能不确定的甲状腺肿瘤（UMP）和透明梁状肿瘤（HTT）。低风险是指在形态和临床上介于良性和恶性之间的交界性肿瘤，具有转移的可能性，但发生率极低。这一分类旨在降低该部分肿瘤的过度治疗。WHO指出这些类别的肿瘤需仔细筛查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突变。排除恶性肿瘤的基因突变后，低风险肿瘤可行甲状腺叶切除术，不需后续放射性碘治疗。    （3）恶性肿瘤根据基因背景和侵袭性进行分层。甲状腺乳头状癌（PTC）根据病理形态分为多种亚型，代表BRAF样恶性肿瘤，而浸润包裹性滤泡亚型PTC与滤泡性甲状腺癌代表RAS样恶性肿瘤。滤泡细胞源性恶性肿瘤(FCDTC)的不良分子标志物包括：PTC中，BRAF与TERT突变的协同作用提示远处转移风险的增加和总生存率比较低。存在1q染色体获得及PLEKHS1启动子突变的PTC预后较差；FTC中，TERT启动子突变与远处转移和患者预后不良有关。有TP53突变和高肿瘤突变负荷的患者预后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者预后较差；嗜酸细胞性甲状腺癌通常与线粒体DNA突变和各种拷贝数改变有关。     目前仍有＜10%的甲状腺结节患者无法靠细针穿刺得出明确术前诊断，WHO甲状腺肿瘤新分类提倡应用下一代测序技术（检测BRAF、TERT、NTRK3等关键基因）作为补充诊断方法。  2、肿瘤亚型定义化繁为简，更注重结合临床实践应用  此版WHO新分类在经典的组织病理学中强调了分子特征，获得患者肿瘤的基因背景信息更有助于判断预后和预测靶向治疗疗效。另外，此次分类在以病理特征为导向的基础上，更重视结合临床实践应用，取消了不具有临床相关性、不影响患者预后的病理亚型。据此，可为患者提供个性化风险分层方案。分类中最主要的亚型定义变更包括：（1）肿瘤大小不再作为PTC的亚型分类依据，<1cm乳头状微癌不再是独立亚型，而是根据>1cmPTC的亚型分类依据（包括病理形态、生物学行为及基因变异等）进行区分。（2）不再使用“Hurthlecell”的术语，嗜酸细胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸细胞性滤泡来源的肿瘤（>75%区域为嗜酸性肿瘤细胞），不应有PTC核特征（如果有则归为嗜酸细胞性PTC，OncocyticPTC）及高级别分化特征（坏死及核分裂像>=5个/2mm）。（3）高级别滤泡细胞源性恶性肿瘤包括两种：低分化癌及高级别分化性甲状腺癌，二者都具有活跃的核分裂及肿瘤坏死，而不具备未分化癌的组织形态及临床行为。（4）未分化癌具有未分化组织形态，鳞状细胞癌是未分化癌的亚型之一。（5）滤泡源性癌混合髓样癌成分的甲状腺癌被单独归类，髓样癌分级依据包括核分裂，肿瘤坏死及Ki67增殖指数。  3、建议对特殊类型甲状腺癌进行强制基因检测，以筛选靶向药物适应症     本次更新建议对于未分化甲状腺癌必须检测BRAF突变情况，用以筛选患者是否适用于BRAF+MEK抑制剂组合用药。对于甲状腺髓样癌患者，建议检测RET突变情况作为辅助治疗的判断依据。    WHO新分类强调，驱动基因是甲状腺癌发生发展的根本驱动因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期PTC、高级别甲状腺滤泡上皮起源的癌、未分化癌患者的辅助诊断、肿瘤生物学行为、预后判断及高效精准靶向治疗提供了可靠依据。中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》也将分子检测写入病理诊断的推荐，认为基因检测有助于提高确诊率，判断肿瘤侵袭性和生物学行为，并对晚期甲状腺癌的精准治疗具有重要指导意义。   此次，WHO将“乳头状微癌”这一分类取消，是基于临床上存在一组微小癌表现出“小原发灶大转移”、“小肿瘤但局部晚期”或是术后复发等具有侵袭性的生物学行为。其实，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物学行为的甲状腺恶性肿瘤的合集，既往“微小癌”的分类对临床医生和患者产生了误导。“微小癌”并不等同于早期甲状腺癌，仅凭肿瘤尺寸无法判断患者预后。患者肿瘤的基因背景信息才是判断预后和预测靶向治疗疗效的可靠指标，可据此对患者进行风险分层并提供个体化诊疗方案。    对于甲状腺癌患者而言，本次更新意味着患者可通过基因检测对自身甲状腺肿瘤分类、预后及治疗方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲状腺特定基因突变点的检测项目和靶向治疗药物已在临床实践中广泛应用。未来，我们期待有更多疗效好、副作用少的药物不断为晚期甲状腺癌患者带来更多治疗希望和临床获益。  参考文献 [1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.  [2]  中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》

在日常生活中相信不少人经常会感觉到喉咙不适这种不适有时可能是炎症引起有时或许只是说话说多了但其实还有另一种疾病同样也会让你感到“喉咙不舒服”这就是发生在咽喉部位的癌症喉癌在日常生活中相信不少人经常会感觉到喉咙不适这种不适有时可能是炎症引起有时或许只是说话说多了但其实还有另一种疾病同样也会让你感到“喉咙不舒服”这就是发生在咽喉部位的癌症喉癌喉癌约占全身肿瘤的1%～2%，是我国最常见的头颈部鳞癌之一。我国喉癌发病率约为1.12/10万人，具有明显的年龄、性别、年龄、地域等发病特征，包括：多见于50～70岁中老年人、男性发病率是女性的10倍、北方地区比南方发病率高、城市比农村发病率高。据最新国家癌症中心发布数据，我国喉癌死亡率为0.61/10万，我国居民喉癌标化死亡率整体呈下降趋势，城市高于农村，男性高于女性。目前，喉癌发生的真正原因尚不完全清楚，但喉癌与以下不良习惯有关。比较明确的原因有：声带白斑癌变、喉乳头状瘤癌变、吸烟、饮酒、空气污染等。喉癌早期因仅有喉部不适、声嘶等症状者，易被忽视或误诊为伤风感冒、慢性咽喉炎。因此，如出现下列一些症状且经久不愈时，应高度警惕：出现吞咽不畅，并有咽不干净的感觉，常规治疗不能控制；出现声音嘶哑、说话变调或说话有含物音；常咳嗽或呛咳，止咳药不能奏效；颈部发现肿块，经消炎治疗不能消退；长期吞咽时喉部疼痛，疼痛向耳部放射，伴有咳嗽且痰中带血等。一旦出现上述症状，特别是大量吸烟、长期酗酒的中老年人若出现上述症状并持续2周以上，建议到医院作进一步相关检查，以尽早确诊、尽早治疗。喉癌最广为人知的治疗手段就是根治性手术，但是，它并非唯一的治疗方式。事实上，喉癌的治疗离不开精准的治疗前评估（包括病理定性、临床和影像学的评估和分级），多个学科的联合（也就是多学科综合治疗），以及多种技术和手段的综合运用。早期喉癌可以采用部分喉切除，必要时联合颈部淋巴结清扫，术后病理存在高危因素者可通过辅助放疗或者放化疗加以巩固。而不想接受手术或者身体不能耐受创伤性手术的患者，还可以考虑不做手术，改用单纯根治性放疗来根治肿瘤，从而达到与根治性手术相近的肿瘤控制和长期生存。局部晚期喉癌往往需要多学科综合治疗的介入。对于有条件接受手术的晚期喉癌患者，一般推荐接受根治性全喉切除手术，同时根据颈淋巴结转移的情况进行不同范围的颈部淋巴结清扫。术后病理存在高危因素者还需要进行辅助放疗或者放化疗。而对于有保喉需求、或者身体原因拒绝手术的患者，则可以选择根治性的同步放化疗，通过非手术模式来控制原发灶和颈部转移肿瘤；此外，还可以先接受新辅助化疗，化疗后重新对肿瘤进行影像学评估，如果喉部原发肿瘤显著退缩、甚至达到完全退缩，后续可尝试进行根治性放疗或放化疗，而暂不接受全喉切除手术；万一后续肿瘤残留或复发，再接受挽救性手术。以上治疗方式可以最大限度地保留患者的发声和吞咽功能，同时并不显著影响患者的肿瘤控制率和长期生存率，不失为手术治疗以外的合理选择。对于复发或者出现远处转移的极晚期喉癌患者，则主要以全身系统性治疗手段为主，包括多药物联合化疗、生物靶向治疗、免疫治疗等。近年来，随着新药的面世和发展，化疗+靶向治疗，化疗+免疫治疗等新型联合治疗方式已经为复发或转移喉癌患者提高肿瘤控制率、延缓肿瘤进展乃至延长患者生存带来了新的希望，很多以往被认为不可治疗、濒临死亡的极晚期喉癌也因此获得了令人经验的疗效。随着将来治疗的发展，以及新的治疗模式的引入，极晚期喉癌的疗效还将有进一步的提升空间。​喉癌患者的生存期与疾病分期、疾病部位、治疗情况以及患者身体状况等有关。喉癌早期患者经早期、积极治疗存在一定的治愈可能。然而，由于喉癌起病隐匿，部分患者确诊时已是局部晚期。此时，由于病灶范围较广泛，往往需要行全喉切除术±辅助放/化疗，术后患者的发声、吞咽功能受损，生活质量和社会功能影响较大，而且疾病复发的风险也较高。为了进一步提高喉癌、下咽癌患者的生活质量和治疗效果，我院头颈部肿瘤多学科团队正在开展多项在局部晚期喉癌、下咽癌患者新辅助治疗的临床研究。其中一项尝试通过TP方案联合特瑞普利单抗新辅助治疗提高肿瘤退缩率，增加保喉率。初步结果显示，通过免疫联合化疗的新辅助治疗，新辅助治疗的有效率在80%以上，新辅助治疗有效患者后续可采用保喉手术或放射治疗，从而既获得保留喉的功能、同时不影响疗效的双重目标。同时，治疗后3月保喉率可达90%以上，并且免疫联合化疗毒副反应耐受性良好，免疫相关不良反应发生率非常低。再者，有部分病灶范围非常广的晚期喉癌、下咽癌患者，通过新辅助治疗，从难以手术转化为可手术治疗。总之，由于解剖部位复杂，喉、咽生理功能重要，治疗手段多样，往往需要多学科团队的通力协作，采取规范、合理、个体化的治疗，能为进一步降低疾病复发、改善生活质量提供保障。

转载自医学界：https://mp.weixin.qq.com/s/AJJGCy_yZiVH7RlipLdAFA导语：回应甲状腺癌诊疗领域的诸多争议作者：汪航“甲状腺癌过度诊断这个说法并不恰当”。在复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇看来，诊断只有对错没有过度，基于确切循证医学证据的危险分层、在此基础上区别对待才是重点。“现在有人质疑甲状腺癌过度诊断我认为非常不恰当，难道癌症不该被及时发现吗？”自1990年，美国恶性肿瘤死亡率的下降，与大力推进肿瘤筛查，实现恶性肿瘤早期发现、早期诊断、早期治疗（简称“三早”）密不可分。他承认，目前甲状腺癌的治疗领域还存在争议，但如果片面的告诉大家诊断过度了，只会让更多人不以为然，延误治疗降低生活质量及生存率。再低的死亡率，对应的都是一个个曾经鲜活的生命。”临床中，他见过太多这样的患者，因为觉得是“懒癌”、“幸福癌”，直到发生癌转移或侵犯周围器官才后悔莫及，每次碰到，王宇都觉得既可悲又无奈。门诊之外，他开始投入大量时间做科普，推动甲状腺癌规范诊疗，向病患启蒙医学常识。甲状腺癌是否被过度诊断？随着甲状腺疾病筛查被纳入常规体检项目，近30年间，我国甲状腺癌的发病率升高近3倍，全国肿瘤登记中心的数据显示，我国甲状腺癌发病人数以每年20%的速度持续增长。许多医生、学者将确诊率增加的“矛头”指向了过度诊断。实际上，除了甲状腺癌，目前关于过度诊断的讨论同样存在于乳腺癌、肺癌（原位腺癌）、前列腺癌等肿瘤领域。国内外围绕甲状腺癌“过度诊疗”现象的讨论日渐激烈。去年四月，中山大学学者在《柳叶刀》发表文章指出，2003-2011年间，中国新发甲状腺癌死亡率没有明显变化，这与持续走高的发病率不吻合。基于这一现象，该文章分析认为：中国城市近8成甲状腺癌存在过度诊断。何为“过度诊断”，文章解释为“终生不会引发症状或危及生命的癌症诊断”。2020年，《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》杂志的一项研究对26个国家或地区1998-2012年期间15-84岁人群报告的所有甲状腺癌病例进行了分析，认为有超过83万女性甲状腺癌属于过度诊断，其中中国约87%的女性甲状腺癌病例与过度诊断相关，约39万。但王宇认为过度诊断的说法并不恰当。他告诉“医学界”，剖析这些争议的实质是希望能够进行风险分层，筛选出真正高/低危病人予以区别对待——这正是当下肿瘤学研究的热点之一。甲状腺癌真的不会引发症状或危及生命的癌症诊断吗？“甲状腺癌包括了乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、髓样癌（MTC）、分化差癌（PDTC）、未分化癌（ATC），专业人士关于‘过度诊断’的争议实际上是对于部分低危PTC诊疗意见的分歧，其他病理类型均公认需尽早诊治，其中ATC平均生存期常常不足6个月。”“根据2022年中国癌症中心发布报告，我国甲状腺癌升高同时，其死亡率也在逐年缓慢上升，5年生存率为84.3%，仍低于欧美国家10-14个百分点。从这一数据而言，甲状腺癌的确可能危及生命；而且，站在中国人群的角度更没有不予以重视的理由，比较发达国家还有太多需要努力的地方。同时，需要注意的是，也有其他地区研究显示2014年后，未分化甲状腺癌和乳头状癌年死亡率呈增长趋势。”王宇主任举例称，即使是被批判的韩国筛查，该国开始筛查5年后，甲状腺癌死亡率也开始逐渐下降，就5年相对生存率来看，韩国筛查也带来了患者的生存获益。“这样的受益对我国尚需提高的生存率不需要吗？”甲状腺癌的高发病率是由于筛查吗？中国从未开展过全国性的甲状腺癌筛查，体检中甲状腺超声检查约在2015年纳入高端体检，文章分析的2012年前的快速增长不能用筛查解释。甲状腺癌的病因及疾病进展因素，目前研究并不透彻，部分甲状腺癌的发生与遗传、童年期电离辐射暴露有关，除此以外近年报道肥胖可能也是甲状腺癌的风险因素。而实际上对于低危PTC，王宇所在的甲状腺癌诊治中心已有相关报道。“在术前评估无淋巴结转移的甲状腺微小乳头状癌（PTMC，即≤1cm的PTC）中，术后病理提示存在转移，比例约40%-45%，也就是说目前的术前评估不足以全部检出已经出现转移的PTMC；仍有部分低危PTC随访中出现肿瘤进展、淋巴结甚至远处转移，也就是实际上目前仍缺乏有效手段甄别真正低危者。”从这一角度而言，“甲状腺癌在一定程度上不是过度诊断，而是诊断不足以满足临床需求。”从他在基层了解的情况看，多数人出现症状后才去就诊，这部分病人往往已有肿瘤进展，治疗会更加困难，严重影响生存质量及生存率。同时，在部分高水平的医疗中心甲状腺癌患者经规范治疗后预后与欧美水平相当，但实际不同地区及单位参差不齐。“在甲状腺癌诊治水平未到全国同质化前，发现的那部分病人只是冰山一角，海平面以下还要非常多病人未诊断而任其发展。”王宇解释，与其他恶性肿瘤相比，虽然PTC的生存率和治愈率较高，但如果未及早诊断治疗，部分病人发展到晚期，5%的患者将面临无法手术、局部复发率高等问题，影响生存质量及生存率。即使目前讨论的AS，也是需要密切随访，而不是放任自流。围绕甲状腺癌过度诊疗的问题存在争议是正常的，但临床医生应立足于中国国情，客观对待、科学分析。甲状腺癌发病率的上升不仅仅归因于筛查或诊断手段，更多的原因可还在于环境、生活方式、饮食习惯的改变等众多风险因素的参与，不能因为“”过度诊疗的质疑，而轻易将既往积累的临床经验和“早期发现、早期诊断、早期治疗”带来的疗效获益全盘否定。治疗领域仍有争议“甲状腺癌患者接受了不必要的手术，产生了过度治疗。”临床中，这一观点王宇没少碰到，甚至一些基层的医生也会这样问他。他认为，在甲状腺癌诊断后的处理中，特别是围绕PTMC的治疗策略，医疗圈确实存在争议。2003年，日本库玛医院发表了针对部分甲状腺微癌确诊后不立即手术而先随访观察的临床报告，在监测中发现肿瘤进展才积极手术。使得一部分患者避免了手术，甚至免去终生甲状腺激素替代和手术并发症的痛苦，节约大量的医疗资源和卫生经费。基于此，业内出现了甲状腺癌主动监测(AS或延迟手术)理念。实际上，由于肿瘤的异质性等原因，对于发现时较小的PTC理论上有两种进展的可能性。一部分患者结节没有进展而伴随终身，到死也不发病，这类可以划入低危型PTC；另一部分患者的病灶从小开始长起，进而侵犯周围的神经、肌肉、气管、食道；或发生淋巴结转移、肺转移、骨转移等，任其发展可能致残或致命。PTMC等等术语可能误导患者和临床医生，而临床指南需依赖于多种病理特征，而不是仅仅根据大小来为诊断为PTC的患者制定个性化的风险分层方案。因此在近期发表的WHO第5版甲状腺肿瘤分类中，建议“乳头状微癌，PTMC”不再被归为一种独特的亚型。在中国抗癌协会（CACA）甲状腺癌诊治指南2022版中也指出：AS临床实践中仍有很多问题：（1）仍有部分低危PTC随访中出现肿瘤进展、淋巴结甚至远处转移，也就是实际上目前仍缺乏有效手段甄别真正低危者（2）AS实施缺乏统一的标准化操作规范，例如选择标准、随访周期、TSH的控制范围以及手术时机的把握等；（3）AS所需投入时间、精力、经济成本未必低于早期手术，患者通常需要承担更大心理压力；（4）在国内医疗环境下如何实施AS，仍是临床医生面对的挑战。王宇介绍，对于低危型PTC，近年来还出现了以射频和微波消融为代表的热消融治疗方式，但此类手段也存在较大争议。“临床证据确实显示了一部分良好的治疗效果，表明其具有成为某些低危型甲状腺癌一种新选择的潜能。但由于治疗后随访时间尚短，国内使用指征混乱，各地技术水平不齐，大量患者未经过充分的临床决策而直接在B超诊断后进行，各中心已经报道了部分消融后残留的病例。”中国抗癌协会（CACA）甲状腺癌诊治指南2022版中指出，外科治疗是TC最核心的疗法，绝大多数患者也是唯一根治治疗手段；不推荐将热消融技术作为治疗PTMC的常规手段。临床中，王宇更强调甲状腺癌的个体化治疗。他觉得疾病治疗是一盘棋，在符合综合治疗原则的前提下，TC的治疗需医患双方共同对肿瘤本身、患者性格、家庭、工作、重视程度以及心理承受能力进行评估，根据中国国情实现真正的个体化治疗。“根据目前的研究数据，成功的主动观察前提为对低危型PTC的严格筛选，以及患者本人的心理承受能力，医患双方必须客观认识到目前尚没有非常精确的区分方式。甲状腺癌的诊断与治疗还远未触及天花板，未来也必然迈向精准诊疗。”成为一位优秀的头颈外科医生自2000年进入复旦大学附属肿瘤医院至今，王宇已在头颈外科工作了22年，每年手术量上千台。作为全国最大的甲状腺癌诊治中心之一，他所在的头颈外科年门诊量超过11万例，在包括难治性以及复发转移的甲状腺癌及头颈部肿瘤治疗中形成了一系列经验和做法，在既往传统传统手术体系基础上拓展完成以达芬奇机器人手术为核心的头颈部肿瘤个体化微创手术体系。年手术量在去年突破8800例/年，其中甲状腺癌7600例/年，居国内各大肿瘤诊治中心首位。头颈外科与放疗、化疗、病理、影像、核医学、内镜、护理等MDT团队成员合作开创出一条值得同行借鉴的甲状腺癌规范化诊治模式以及头颈部肿瘤多学科综合诊治模式，旨在为患者提供规范、合理、科学、最佳的综合治疗。研究和手术做了不少，但王宇还是习惯把自己称为“初学者”和“年轻人”，他觉得只有抱着不断学习的心态，学科才能有更好发展。2007年，微创手术在国内甲状腺领域还处于发展初期，王宇就开始尝试这种技术。即便有反对的声音，但他认为自己是一个外科医生，多掌握一样技术，对病人就多提供一种治疗选项，同时只有参与新技术的研究与应用才有发言权、才能去引导、实现规范化治疗。“我当时尝试腔镜微创手术也是向前辈学习，循序渐进的，从良性结节做起，完成技术储备，同时反复总结积累经验。时至今日，机器人/腔镜甲状腺手术在日益细分的个体化治疗中有非常重要的意义，虽然不是所有患者都适用这一技术，但为患者的规范治疗提供了个体化方案。”在他看来，一位优秀的头颈外科医生绝不仅仅是开刀匠，求索是一种可贵的品质，需要不断学习并对整个综合治疗方案进行全局把控。而这些积极尝试的背后，是想患者所想的同理心。门诊中，他总能遇见对甲状腺癌不以为然的患者。但实际上，在作为国家级癌症中心的复旦大学附属肿瘤医院中，头颈外科收治大量难治性晚期甲状腺癌患者，鉴于国内外治疗手段有限，仍存在较高的死亡率。因此，关于甲状腺癌的系统性治疗的发展还任重道远。复旦肿瘤头颈外科将医院临床试验平台优势与头颈肿瘤MDT优势相结合，创立晚期甲状腺癌临床科研一体化流程，布局攻关包括未分化癌、髓样癌、分化型甲状腺癌在内的局晚甲状腺癌临床疑难问题，开展多项临床试验，积极探索新辅助治疗与手术治疗相结合的诊疗模式，打破治疗瓶颈，造福更多患者。临床工作中，经常可以发现，很多患者接受的是非专业自媒体传播的“伪科学”，不仅不利于健康，反而会造成健康损害。“科学普及是与与科技创新同等重要的位置”，自2011年起，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科在吴毅、嵇庆海、李端树、王宇等各位教授努力下，连续10多年围绕甲状腺肿瘤的标准化诊治开展了系列科普宣传活动，并鼓励年轻医生投入科普工作。近几年，在王宇主任的带领下，科室组成专家组，采取“线下科普-线下义诊-线上义诊-新媒体科普-传统媒体访谈”等一系列全媒体活动，其制作的科普短视频入围了2021首届医生科普大赛（上海）百强榜，并带领科室医护创作了形式多样的科普作品，获得“2021上海科普教育创新奖三等奖（科普成果类）：甲状腺肿瘤科普‘诊断-治疗-随访’三位一体系列活动”等荣誉。王宇说，头颈外科人永远在路上，未来将继续探索并推广复旦肿瘤头颈肿瘤规范治疗模式，做科普工作，为抗癌事业添砖加瓦。

勿以癌小而不畏，基因分层定险恶——解读新版WHO甲状腺肿瘤分类近日，世界卫生组织（WHO）公布了第5版内分泌与神经内分泌肿瘤分类（以下简称WHO新分类）。作为目前最常见的内分泌系统肿瘤，甲状腺肿瘤的分类和定义在此版本中有了不少变动，既有新概念的引入，又不乏旧认知的摒弃。对于专业领域医疗人员，此次更新是甲状腺肿瘤分类理念的一大革新。那么对于广大甲状腺癌患者，定义更新是否带来了治疗方式和药物选择的改变？复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇教授携手病理科陈彤箴教授、朱晓丽教授针对WHO新分类的诊疗价值为患者进行解读。自2017年发布上一版WHO甲状腺肿瘤分类以来，经过全球临床及科研人员的不懈努力，我们对甲状腺肿瘤的基因背景和生物学行为有了进一步的认知。深入的基础研究带来了革新的治疗理念，各类免疫及靶向药物应运而生，为既往难治性患者提供了新的治疗选择和生存机会。基于这5年来的研究成果，WHO对甲状腺肿瘤的分类和定义进行了知识更新。新版分类强调了基因背景对肿瘤生物学行为的决定性作用，突出了以基因为导向的未来甲状腺肿瘤治疗策略。对于甲状腺结节及甲状腺癌患者而言，本次更新主要有以下几大临床意义：1、 强调了以基因为代表的生物标记物在甲状腺结节诊断中的作用WHO新分类以肿瘤细胞来源、病理特征、分子分类和生物学行为作为评判标准，将滤泡细胞源性甲状腺肿瘤重新分为良性、低风险和恶性肿瘤三大类。（1）良性肿瘤涵盖滤泡性腺瘤（RAS突变）、具有乳头状结构的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突变）和嗜酸细胞腺瘤（线粒体基因组、GRIM19突变）。新版定义中详细描述了三者除形态学区别以外的独有基因事件。临床常见的结节性甲状腺肿被新术语命名为“甲状腺滤泡结节性疾病”。（2）低风险肿瘤包括具有乳头状核特征的非侵袭性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）、恶性潜能不确定的甲状腺肿瘤（UMP）和透明梁状肿瘤（HTT）。低风险是指在形态和临床上介于良性和恶性之间的交界性肿瘤，具有转移的可能性，但发生率极低。这一分类旨在降低该部分肿瘤的过度治疗。WHO指出这些类别的肿瘤需仔细筛查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突变。排除恶性肿瘤的基因突变后，低风险肿瘤可行甲状腺叶切除术，不需后续放射性碘治疗。（3）恶性肿瘤根据基因背景和侵袭性进行分层。甲状腺乳头状癌（PTC）根据病理形态分为多种亚型，代表BRAF样恶性肿瘤，而浸润包裹性滤泡亚型PTC与滤泡性甲状腺癌代表RAS样恶性肿瘤。滤泡细胞源性恶性肿瘤(FCDTC)的不良分子标志物包括：PTC中，BRAF与TERT突变的协同作用提示远处转移风险的增加和总生存率比较低。存在1q染色体获得及PLEKHS1启动子突变的PTC预后较差；FTC中，TERT启动子突变与远处转移和患者预后不良有关。有TP53突变和高肿瘤突变负荷的患者预后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者预后较差；嗜酸细胞性甲状腺癌通常与线粒体DNA突变和各种拷贝数改变有关。目前仍有＜10%的甲状腺结节患者无法靠细针穿刺得出明确术前诊断，WHO甲状腺肿瘤新分类提倡应用下一代测序技术（检测BRAF、TERT、NTRK3等关键基因）作为补充诊断方法。2、 肿瘤亚型定义化繁为简，更注重结合临床实践应用此版WHO新分类在经典的组织病理学中强调了分子特征，获得患者肿瘤的基因背景信息更有助于判断预后和预测靶向治疗疗效。另外，此次分类在以病理特征为导向的基础上，更重视结合临床实践应用，取消了不具有临床相关性、不影响患者预后的病理亚型。据此，可为患者提供个性化风险分层方案。分类中最主要的亚型定义变更包括：（1）肿瘤大小不再作为PTC的亚型分类依据，<1cm乳头状微癌不再是独立亚型，而是根据>1cmPTC的亚型分类依据（包括病理形态、生物学行为及基因变异等）进行区分。（2）不再使用“Hurthlecell”的术语，嗜酸细胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸细胞性滤泡来源的肿瘤（>75%区域为嗜酸性肿瘤细胞），不应有PTC核特征（如果有则归为嗜酸细胞性PTC，OncocyticPTC）及高级别分化特征（坏死及核分裂像>=5个/2mm）。（3）高级别滤泡细胞源性恶性肿瘤包括两种：低分化癌及高级别分化性甲状腺癌，二者都具有活跃的核分裂及肿瘤坏死，而不具备未分化癌的组织形态及临床行为。（4）未分化癌具有未分化组织形态，鳞状细胞癌是未分化癌的亚型之一。（5）滤泡源性癌混合髓样癌成分的甲状腺癌被单独归类，髓样癌分级依据包括核分裂，肿瘤坏死及Ki67增殖指数。3、 建议对特殊类型甲状腺癌进行强制基因检测，以筛选靶向药物适应症本次更新建议对于未分化甲状腺癌必须检测BRAF突变情况，用以筛选患者是否适用于BRAF+MEK抑制剂组合用药。对于甲状腺髓样癌患者，建议检测RET突变情况作为辅助治疗的判断依据。WHO新分类强调，驱动基因是甲状腺癌发生发展的根本驱动因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期PTC、高级别甲状腺滤泡上皮起源的癌、未分化癌患者的辅助诊断、肿瘤生物学行为、预后判断及高效精准靶向治疗提供了可靠依据。中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》也将分子检测写入病理诊断的推荐，认为基因检测有助于提高确诊率，判断肿瘤侵袭性和生物学行为，并对晚期甲状腺癌的精准治疗具有重要指导意义。此次，WHO将“乳头状微癌”这一分类取消，是基于临床上存在一组微小癌表现出“小原发灶大转移”、“小肿瘤但局部晚期”或是术后复发等具有侵袭性的生物学行为。其实，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物学行为的甲状腺恶性肿瘤的合集，既往“微小癌”的分类对临床医生和患者产生了误导。“微小癌”并不等同于早期甲状腺癌，仅凭肿瘤尺寸无法判断患者预后。患者肿瘤的基因背景信息才是判断预后和预测靶向治疗疗效的可靠指标，可据此对患者进行风险分层并提供个体化诊疗方案。对于甲状腺癌患者而言，本次更新意味着患者可通过基因检测对自身甲状腺肿瘤分类、预后及治疗方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲状腺特定基因突变点的检测项目和靶向治疗药物已在临床实践中广泛应用。未来，我们期待有更多疗效好、副作用少的药物不断为晚期甲状腺癌患者带来更多治疗希望和临床获益。[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.[2]中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》

甲状腺术后通常会服用甲状腺素片，对于剂量的调整，是随访的主要内容，更是门诊咨询的重点，本文结合中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》等相关指南进行解释1.甲状腺癌术后内分泌治疗的主要内容甲状腺癌术后内分泌治疗主要包括三个方面：分化型甲状腺癌（DTC）术后的TSH抑制治疗；差分化甲状腺癌（PDTC）、髓样癌（MTC）和未分化癌（ATC）术后的甲状腺激素替代治疗。  2.DTC术后TSH抑制治疗的目标一方面补充手术造成的甲状腺激素缺乏，另一方面抑制DTC细胞生长，从而降低复发转移风险。目前，临床上倡导根据初始复发危险度分层设定相应TSH抑制目标。初始复发风险低危且治疗反应良好的DTC，可采用“相对抑制”目标，即TSH维持正常低值（<2.0mU/L），5-10年后转为甲状腺激素替代治疗。注：1.表中的0.5(mU/L)，代表TSH的参考范围下限，根据检测试剂盒可为0.3~0.5(mU/L)。2.TSH抑制治疗的副作用风险：低风险：绝经、心动过速、骨量减少；中风险：年龄>60岁、骨质疏松；高风险：房颤。抑制治疗副作用风险较高者，应在可耐受情况下，尽量接近或达到TSH抑制治疗目标。3.初始复发风险为高危的DTC，如果疗效满意，持续5-10年TSH抑制治疗后，可转为甲状腺激素替代治疗，即TSH不超过正常上限即可；初始复发风险为高危的DTC，如果疗效满意，可将TSH控制于0.1-0.5mU/L持续5年，再按本表调整TSH抑制治疗目标。  3.DTC术后TSH抑制治疗的用药和服法为TSH达标需要应用外源性甲状腺素者，TSH抑制治疗用药首选左甲状腺素（L-T4）口服制剂。干甲状腺片中甲状腺素剂量和T3/T4的比例不稳定，且与人体生理性T3/T4比例不符，故不建议在长期抑制治疗中作为首选。但部分接受甲状腺全切及131I清甲治疗的DTC，单纯应用L-T4后血清T3水平和T3/T4比值低于正常人，或生化学和甲状腺功能指标已经达标，仍存在乏力、认知减退等症状时，可考虑将部分L-T4更换为干甲片（转换剂量关系：干甲片60mg约对换L-T488μg）或T3制剂（我国尚未上市）。L-T4的服法首选早餐前60分钟空腹顿服。特殊情况下如不能保证晨间空腹用药，次选睡前口服。如有某日漏服，可于第二天服用双倍剂量。部分患者需据冬夏季节TSH水平变化调整L-T4用量（冬增夏减）。某些食物（如食物纤维添加剂、大豆蛋白、柚子汁、咖啡等）和补充剂（如钙、铁等）可影响L-T4的吸收，故应与L-T4服用间隔4小时以上；如难保证，则应相对固定L-T4及上述食品和补充剂的摄入时间。 4．DTC术后TSH抑制治疗的L-T4剂量和监测 TSH抑制治疗的剂量通常高于单纯替代治疗的剂量，一般约为1.5~2.5μg.kg-1.d-1。治疗起始剂量和达到完全替代剂量所需时间因年龄、体重、伴发疾病及合并用药等情况而异。对行甲状腺全切、年龄<50岁且既往无心脏病史的DTC，可直接启用目标剂量。>50岁如有冠心病或其他高危因素，初始剂量为12.5~25μg/d，调整剂量宜慢，以防止诱发加重心脏病。治疗初期和L-T4调整剂量期间，每4~6周监测甲功，TSH达标后1年内每2~3月、2年内每3~6月、5年内每6~12月复查甲功，以确保TSH维持在目标范围内。  5.TSH抑制治疗期间的副作用和风险管理高龄、TSH抑制治疗的程度和持续时间，以及合并疾病，是TSH抑制治疗相关不良事件发生的主要因素。当TSH长期被抑制到低于正常下限（即亚临床甲状腺毒症）、特别是TSH<0.1mU/L时，多种不良事件的风险显著增高，包括心血管疾病、心房颤动、骨质疏松症（Osteoporosis，OP）和骨折等，在老年人和绝经后妇女中最明显。通过正确的风险管理避免或减少TSH抑制治疗副作用。制订TSH抑制治疗目标时，应兼顾副作用风险，不要一味求低。

一年22万人确诊！甲状腺癌真被“过度诊疗”了？汪航医学界2022-06-1819:40发表于上海仅供医学专业人士阅读参考回应甲状腺癌诊疗领域的诸多争议。撰文|汪航来源|“医学界”公众号“甲状腺癌过度诊断这个说法并不恰当。”在复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇看来，诊断只有对错没有过度，基于确切循证医学证据的危险分层，在此基础上区别对待才是重点。“现在有人质疑甲状腺癌过度诊断，我认为非常不恰当，难道癌症不该被及时发现吗？”王宇提出，自1990年，美国恶性肿瘤死亡率的下降就与大力推进肿瘤筛查，实现恶性肿瘤早期发现、早期诊断、早期治疗（简称“三早”）密不可分。他承认，目前甲状腺癌的治疗领域还存在争议，但如果片面的告诉大家诊断过度了，只会让更多人不以为然，延误治疗降低生活质量及生存率。“再低的死亡率，对应的都是一个个鲜活的生命。”临床中，他见过太多这样的患者，因为觉得是“懒癌”、“幸福癌”，直到发生癌转移或侵犯周围器官才后悔莫及，每次碰到，王宇都觉得既可悲又无奈。门诊之外，他开始投入大量时间做科普，推动甲状腺癌规范诊疗，向病患启蒙医学常识。甲状腺癌是否被过度诊断？随着甲状腺疾病筛查被纳入常规体检项目，近30年间，我国甲状腺癌的发病率升高近3倍，全国肿瘤登记中心的数据显示，我国甲状腺癌发病人数以每年20%的速度持续增长。国际癌症研究机构此前报告显示，2020年甲状腺癌中国发病例数22.1万人，成为全国发病率第七名的癌种。许多医生、学者将确诊率增加的“矛头”指向了过度诊断。去年四月，中山大学学者在《柳叶刀》发表文章指出，2003-2011年间，中国新发甲状腺癌死亡率没有明显变化，这与持续走高的发病率不吻合。基于这一现象，该文章分析认为：中国城市近8成甲状腺癌存在过度诊断。何为“过度诊断”，文章解释为“终生不会引发症状或危及生命的癌症诊断”。近些年，国内外围绕甲状腺癌“过度诊疗”现象的讨论日渐激烈。2020年，《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》杂志的一项研究对26个国家或地区1998-2012年期间15-84岁人群报告的所有甲状腺癌病例进行了分析，认为有超过83万女性甲状腺癌属于过度诊断，其中中国约87%的女性甲状腺癌病例与过度诊断相关，约39万。但王宇认为过度诊断的说法并不恰当。他告诉“医学界”，中国从未开展过全国性的甲状腺癌筛查，体检中甲状腺超声检查约在2015年纳入高端体检，12年前的快速增长不能用筛查解释。“根据2022年中国癌症中心发布报告，我国甲状腺癌升高同时，其死亡率也在逐年缓慢上升，5年生存率为84.3%，仍低于欧美国家10-14个百分点。站在中国人群的立场上有什么资格不予以重视。此外，也有其他地区研究显示2014年后，未分化甲状腺癌和乳头状癌年死亡率呈增长趋势。”王宇主任举例称，即使是被批判的韩国筛查，该国开始筛查5年后，甲状腺癌死亡率也开始逐渐下降，就5年相对生存率来看，韩国筛查也带来了患者的生存获益。“这样的受益对我国尚需提高的生存率不需要吗？”他认为，甲状腺癌的病因及疾病进展因素，目前研究并不透彻，部分甲状腺癌的发生与遗传、童年期电离辐射暴露有关，除此以外近年报道肥胖可能也是甲状腺癌的风险因素。“甲状腺癌包括了乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、髓样癌（MTC）、分化差癌（PDTC）、未分化癌（ATC），专业人士关于‘过度诊断’的争议实际上是对于部分低危PTC诊疗意见的分歧，其他病理类型均公认需尽早诊治，其中ATC平均生存期常常不足6个月。”而实际上对于低危PTC，王宇所在的甲状腺癌诊治中心已有相关报道。“在术前评估无淋巴结转移的甲状腺微小乳头状癌（PTMC，即≤1cm的PTC）中，术后病理提示存在转移，比例约40%-45%，也就是说目前的术前评估不足以全部检出已经出现转移的PTMC；仍有部分低危PTC随访中出现肿瘤进展、淋巴结甚至远处转移，也就是实际上目前仍缺乏有效手段甄别真正低危者。”从这一角度而言，“甲状腺癌在一定程度上不是过度诊断，而是诊断不足以满足临床需求。从王宇在基层了解的情况看，多数人出现症状后才去就诊，这部分病人往往已有肿瘤进展，治疗会更加困难，严重影响生存质量及生存率。同时，在部分高水平的医疗中心甲状腺癌患者经规范治疗后预后与欧美水平相当，但实际不同地区及单位参差不齐。“在甲状腺癌诊治水平未到全国同质化前，发现的那部分病人只是冰山一角，海平面以下还有非常多病人未诊断而任其发展。”王宇解释，与其他恶性肿瘤相比，虽然PTC的生存率和治愈率较高，但如果未及早诊断治疗，部分病人发展到晚期，5%的患者将面临无法手术、局部复发率高等问题，影响生存质量及生存率。即使目前讨论的主动监测，也是需要密切随访，而不是放任自流。王宇提出，围绕甲状腺癌过度诊疗的问题存在争议是正常的，但临床医生应立足于中国国情，客观对待、科学分析。“甲状腺癌发病率的上升不仅仅归因于筛查或诊断手段，更多的原因还在于环境、生活方式、饮食习惯的改变等众多风险因素的参与，不能因为对过度诊疗的质疑，而轻易将既往积累的临床经验和‘三早’带来的疗效获益全盘否定。”治疗领域仍有争议“甲状腺癌患者接受了不必要的手术，产生了过度治疗。”临床中，这一观点王宇没少碰到，甚至一些基层的医生也会这样问他。他认为，在甲状腺癌诊断后的处理中，特别是围绕PTMC的治疗策略，医疗圈确实存在争议。王宇介绍，2003年，日本库玛医院发表了针对部分甲状腺微癌确诊后不立即手术而先随访观察的临床报告，在监测中发现肿瘤进展才积极手术，使得一部分患者避免了手术，甚至免去终生甲状腺激素替代和手术并发症的痛苦，节约大量的医疗资源和卫生经费。“基于此，业内出现了甲状腺癌主动监测或延迟手术理念。”实际上，由于肿瘤的异质性等原因，对于发现时较小的PTC理论上有两种进展的可能性。一部分患者结节没有进展而伴随终身，到死也不发病，这类可以划入低危型PTC；另一部分患者的病灶从小开始长起，进而侵犯周围的神经、肌肉、气管、食道；或发生淋巴结转移、肺转移、骨转移等，任其发展可能致残或致命。“PTMC等等术语可能误导患者和临床医生，而临床指南需依赖于多种病理特征，而不是仅仅根据大小来为诊断为PTC的患者制定个性化的风险分层方案，因此在近期发表的WHO第5版甲状腺肿瘤分类中，建议PTMC不再被归为一种独特的亚型。”而对于延迟手术，患者如何在不影响治疗效果的前提下进行合理“纠结”？王宇以《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》为例，指出主动监测临床实践中仍有很多问题：（1）仍有部分低危PTC患者在随访中出现肿瘤进展、淋巴结甚至远处转移，也就是实际上目前仍缺乏有效手段甄别真正低危者；（2）主动监测的实施缺乏统一标准化操作规范，例如选择标准、随访周期、TSH的控制范围以及手术时机的把握等；（3）主动监测所需投入时间、精力、经济成本未必低于早期手术，患者通常需要承担更大心理压力；（4）在国内医疗环境下如何实施主动监测，仍是临床医生面对的挑战。手术中的王宇主任王宇介绍，对于低危型PTC，近年来还出现了以射频和微波消融为代表的热消融治疗方式，但此类手段也存在较大争议。“临床证据确实显示了一部分良好的治疗效果，表明其具有成为某些低危型甲状腺癌一种新选择的潜能。但由于治疗后随访时间尚短，国内使用指征混乱，各地技术水平不齐，大量患者未经过充分的临床决策而直接在B超诊断后进行，各中心已经报道了部分消融后残留的病例。”《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》中指出，外科治疗是甲状腺癌最核心的疗法，绝大多数患者也是唯一根治治疗手段；不推荐将热消融技术作为治疗PTMC的常规手段。临床中，王宇更强调甲状腺癌的个体化治疗。他觉得疾病治疗是一盘棋，在符合综合治疗原则的前提下，甲状腺癌的治疗需医患双方共同对肿瘤本身、患者性格、家庭、工作、重视程度以及心理承受能力进行评估，根据中国国情实现真正的个体化治疗。“根据目前的研究数据，成功的主动监测前提为对低危型PTC的严格筛选，以及患者本人的心理承受能力，医患双方必须客观认识到目前尚没有非常精确的区分方式。甲状腺癌的诊断与治疗还远未触及天花板，未来也必然迈向精准诊疗。”入行22年，仍以“初学者”心态不断求索自2000年进入复旦大学附属肿瘤医院至今，王宇已在头颈外科工作了22年，每年手术量上千台。作为全国最大的甲状腺癌诊治中心之一，他所在的头颈外科年门诊量超过11万例，在包括难治性以及复发转移的甲状腺癌及头颈部肿瘤治疗中形成了一系列经验和做法，在既往传统手术体系基础上拓展完成以达芬奇机器人手术为核心的头颈部肿瘤个体化微创手术体系。年手术量在去年突破8800例，其中甲状腺癌为7600例，居国内各大肿瘤诊治中心首位。头颈外科还与放疗、化疗、病理、影像、核医学、内镜、护理等MDT团队成员合作开创出一条值得同行借鉴的甲状腺癌规范化诊治模式以及头颈部肿瘤多学科综合诊治模式，旨在为患者提供规范、合理、科学、最佳的综合治疗。王宇教授和嵇庆海教授领衔的头颈外科机器人手术团队研究和手术做了不少，但王宇还是习惯把自己称为“初学者”和“年轻人”，他觉得只有抱着不断学习的心态，学科才能有更好发展。2007年，微创手术在国内甲状腺领域还处于发展初期，王宇就开始尝试这种技术。虽然有反对的声音，但他认为自己是一个外科医生，多掌握一样技术，对病人就多提供一种治疗选项，同时只有参与新技术的研究与应用才有发言权、才能去引导、实现规范化治疗。“我当时尝试腔镜微创手术也是向前辈学习，循序渐进的，从良性结节做起，完成技术储备，同时反复总结积累经验。时至今日，机器人/腔镜甲状腺手术在日益细分的个体化治疗中有非常重要的意义，虽然不是所有患者都适用这一技术，但为患者的规范治疗提供了个体化方案。”在他看来，一位优秀的头颈外科医生绝不仅仅是开刀匠，求索是一种可贵的品质，需要不断学习并对整个综合治疗方案进行全局把控。而这些积极尝试的背后，是想患者所想的同理心。门诊中，他总能遇见对甲状腺癌不以为然的患者。但实际上，在作为国家级癌症中心的复旦大学附属肿瘤医院，头颈外科收治大量难治性晚期甲状腺癌患者，鉴于国内外治疗手段有限，仍存在较高的死亡率。关于甲状腺癌的系统性治疗的发展还任重道远。复旦肿瘤头颈外科将医院临床试验平台优势与头颈肿瘤MDT优势相结合，创立晚期甲状腺癌临床科研一体化流程，布局攻关包括ATC、MTC、分化型甲状腺癌在内的局晚甲状腺癌临床疑难问题，开展多项临床试验，积极探索新辅助治疗与手术治疗相结合的诊疗模式，打破治疗瓶颈，造福更多患者。科学普及与科技创新同样重要临床工作中，王宇发现，很多患者接受的是非专业自媒体传播的“伪科学”，不仅不利于健康，反而会造成健康损害。“科学普及与科技创新处于同等重要的位置”，自2011年起，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科在吴毅、嵇庆海、李端树、王宇等多位专家努力下，连续10多年围绕甲状腺肿瘤的标准化诊治开展了系列科普宣传活动，并鼓励年轻医生投入科普工作。近几年，在王宇主任的带领下，科室组成专家组，开展了“线下科普-线下义诊-线上义诊-新媒体科普-传统媒体访谈”等一系列全媒体活动，其制作的科普短视频入围了2021首届医生科普大赛（上海）百强榜。此外，“甲状腺肿瘤科普‘诊断-治疗-随访’三位一体系列活动”还获得了2021上海科普教育创新奖三等奖。疫情中，王宇及其团队的科普脚步也没停下。“疫情下的科普活动推进的也非常快，我们设计了各种题材的成系列内容，在疫情期间的点击量非常大，加强了患者教育。”在王宇看来，一名合格的头颈外科医生一定要把患者的利益放在第一位，诊疗、学习、科普、创新一个也不能拉下。他将继续探索并推广复旦肿瘤头颈肿瘤规范治疗模式，为中国抗癌事业添砖加瓦。

甲状腺未分化癌（anaplasticthyroidcancer，ATC）是所有甲状腺肿瘤中恶性程度最高且预后极差的一个病理分类.它的病情进展极快快，平均生存期为2.5～6.0个月，6个月致死率为68.4%，12个月致死率可达80.7%。然而由于ATC的发病率低、进展又快，大众对这一疾病缺乏认知，来医院就诊时往往已有呼吸困难等气管压迫症状，因此，我们来认识下“极其凶险”的未分化癌，做到早发现早治疗，让“不可治”变为“可治”。1.病因甲状腺未分化癌病因不明，其发生受环境、遗传和激素因素的影响。近年来,对甲状腺未分化癌的发生和发展的分子机制研究有了很大的进展。目前发现基因突变(如配对盒基因8（PAX8）、抑癌基因TP53、Ki-67、BRAFV600E等的突变)可能在甲状腺未分化癌的进展中起着重要的作用。2.临床表现ATC多发生于老年患者，发病年龄65～69岁，男性较女性少见，临床约80%表现为迅速增大的肿块，其次是声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难等症状，主要是由于ATC恶性程度高，进展速度快，常累及周围结构引起症状。临床表现为以下症状时需注意ATC的可能：①患者年龄较大；②颈前肿物近期增长迅速且质硬固定；③分化型甲状腺癌多次手术史，颈前肿物复发且增长迅速；④伴呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑和（或）颈部疼痛症状且进展速度快。约50%的患者在就诊时有远处转移。3.治疗ATC的治疗以多学科综合治疗为主，包括手术、放疗、化疗。对于可切除的ATC病人，推荐行甲状腺全切或近全切+治疗性中央区和侧颈区淋巴结清扫。如果有气管或食管侵袭，可考虑行局部区域性切除手术以获得姑息治疗。如果进行根治性切除，则需要多学科综合治疗协作组（MDT）根据疾病的程度、手术根治性、气管和食管重建以及对预期术后治疗（如放化疗）的影响等进行全面讨论后才能作出决定。近年来，靶向治疗越来越多地被应用于无法手术切除的晚期ATC病人。BRAFV600E是ATC中最常见的基因突变，因此，2018年美国FDA批准BRAF/MEK抑制剂组合（达拉非尼+曲美替尼）用于治疗携带BRAFV600E突变的ATC病人。对于ⅣC期NTRK和RET基因融合的病人，指南推荐在临床实验背景下使用FDA批准的TRK抑制剂（拉罗替尼和恩曲替尼）和RET抑制剂（塞尔帕替尼和普拉替尼）。除了基因突变和基因融合，ATC也具有免疫浸润的特点并且肿瘤表达程序性死亡配体-1（PD-L1）等免疫标记物。有研究表明，联合治疗（包括免疫治疗）对ATC病人有效。此外，回顾性数据分析表明，靶向治疗联合免疫治疗可明显改善ATC病人预后。目前，我中心正在开展苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的II期临床试验，入组的15名患者中有8位患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）66.7%，疾病控制率（DCR）91.7%，8例PR患者中有4例接受了根治性手术治疗，已有患者无病生存超过22个月。另外，针对BRAFV600E突变ATC患者的药物临床试验也已在我中心开展。因此有需求的病人可至我院头颈外科专家门诊就诊咨询。