陈鲁医生的科普号

卵巢癌患者复发的根源在于，即使在经历了初始手术和化疗后达到完全缓解但这些患者中仍有约50%-67%的患者可能存在残余肿瘤细胞3。因此在初始标准治疗后进行维持治疗可能是降低复发的风险的关键。 PARP抑制剂，是一种靶向聚ADP核糖聚合酶（PARP）的癌症疗法。它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。 而PARP抑制剂作为卵巢癌靶向治疗新星，新诊断卵巢癌患者维持治疗为什么选择PARP抑制剂？小编特邀浙江省肿瘤医院陈鲁教授将我们进行专业的解答。 目前国际上推荐的一线维持治疗可以选择PARP抑制剂单药或者是抗血管生成剂贝伐珠单抗4。贝伐珠单抗在多项临床研究中证实可以延长患者的无进展生存期，但获益有限。 而PARP抑制剂是利用“合成致死”机制杀伤肿瘤细胞的新型靶向药物，尤其在有BRCA基因突变的患者中疗效非常显著（p

人乳头瘤病毒（英文缩写为HPV）是导致宫颈癌的主要原因之一。因此，定期HPV-DNA检测，尤其是检测高危型HPV感染非常重要，可以预测发生宫颈癌的风险。目前宫颈癌预防检查的方法有HPV－DNA检测法、

目前对于同时感染不同分型人乳头瘤病毒（HPV）对宫颈癌发病在分子机制及流行病学方面的影响尚不明确。因此本研究作者共检测了931例宫颈标本，分别根据病变程度分为：未见上皮病变或恶性病变（negative

这是发表于JCO的观察性研究。异常宫颈癌筛查结果的患者通常会进行阴道镜检查及活检以诊断宫颈癌前病变（高度鳞状上皮病变，HSIL）。阴道镜单点活检容易遗漏HSIL病变。但目前并没有系统性研究证实以病灶为

ACOG的临床指南：这是根据2012年ASCCP指南[2]进行更新升级的版本。具体参见图1至图18。在这里需要解释两个定义。“异常性较小”（lesser abnormalities），HPV16或HP

青少年是HPV疫苗接种的主要人群，成年女性接种HPV疫苗的有效性和安全性尚需更多证据说明。因此FDA仅推荐26岁以下女性接种HPV疫苗。本研究是正在研究中的VIVIANE的中间分析，旨在评估AS04制备的HPV 16/18疫苗在成年女性中的免疫源性。 这项Ⅲ期的多国、双盲、随机对照研究中，25岁以上的健康女性按照1:1的比例随机接受HPV 16/18疫苗接种或对照。招募是按照年龄进行分层调整的，26-35岁、36-45岁和>46岁年龄组分别占据45%、45%和10%的比例。每个年龄组中至少有15%的女性既往有HPV感染史或相关疾病。研究终点是疫苗对于6个月持续感染的有效性，或HPV 16/18相关的CIN 1或更高级别的病变。平均随访40.3个月。 总计5752例女性进入研究（疫苗组2881例，对照组2871例），最后4505例进入有效性分析（疫苗组2264例，对照组2241例）。针对HPV 16/18相关的6个月持续感染的有效性，或针对CIN 1+的有效性，在总体年龄组中均非常显著（81.1%，97.7% CI 52.1-94.0%），在26-35岁、36-45岁年龄组中分别为83.5%和77.2%，在>45岁年龄组中没有发现相关病例。疫苗针对不明确意义的不典型鳞状细胞（ASCUS）或HPV 16/18相关的更严重病变的保护效果也非常显著。作者还注意到疫苗针对HPV 31、HPV 45相关的6个月持续感染具有显著的交叉保护作用。疫苗组和对照组的严重不良事件发生率分别为10%和9%，两组中分别有5例和8例据认为与接种操作有关。 据此，作者认为，对于25岁以上女性，HPV 16/18疫苗能够有效预防感染和宫颈异常，并具有HPV 31、HPV 45的交叉保护效应。

在全子宫切除时，对于有卵巢癌风险、希望保留卵巢的患者，讨论切除输卵管的利弊。 ●对于希望腹腔镜绝育的女性，医师应该提出来双卵管切除是一种非常有效的绝育方法。 ●预防性卵管切除对于患者而言可能提供了

中华妇产科网 卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤致死率最高的肿瘤，我国目前发病率为8.14/10万，死亡率为3.13/10万 。由于缺乏有效的早期诊断方法，70%的病人在首次就诊时已是晚期，治疗存在相当的难度。因此早期诊断和规范性治疗已成为卵巢癌诊治中最重要的问题。据Powell等在美国妇科肿瘤医师协会（SGO）2011年会上报道，一项SGO质量和成果委员会基于美国国家癌症数据库，包括了144449例患者的研究发现，遵守NCCN指南进行治疗与提高晚期卵巢癌的生存相关，但即使在美国这样卵巢癌诊治相对水平较高的国家，晚期卵巢癌规范性治疗的比例也只有43.2%。我国的状况就更加令人堪忧。早期卵巢癌不做淋巴结切除或仅切除盆腔淋巴结，使早期卵巢癌分期不准确而导致错误估计预后和错误选择治疗，相当一部分病人要么治疗不足，要么过度治疗；晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术满意率低，造成更多病人出现化疗耐药和预后不良；复发性卵巢癌的治疗就更加混乱，相当一部分适合再次手术的病人失去手术治疗的最佳时期，一味化疗严重影响病人的生活质量，甚至因化疗副作用死亡的病例也时有发生。凡此种种，说明卵巢癌的规范性治疗亟待加强。一、 早期卵巢癌的手术治疗严格的早期卵巢癌的定义，应该是指手术病理分期为I期的卵巢癌。早期卵巢癌应该首选手术治疗。手术的目的不仅是切除肿瘤，同时十分重要的是可以明确诊断和分期。为了区别于晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术，该手术现在通常称为全面的分期手术。可见卵巢癌的手术命名基本是以手术的原则为依据，在晚期是减瘤，而早期则最重要的是准确分期。为实现分期的准确性，该手术通常包括开腹后留取腹腔冲洗液或腹水、全面探查并对可疑部位腹膜等进行活检；此外，还应常规行全子宫切除术、双侧附件切除术、大网膜切除术（通常沿横结肠系膜根部切除）、盆腔淋巴结切除术及腹主动脉旁淋巴结切除术。后者NCCN指南强调，最少应至肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。上皮性癌还应常规切除阑尾。 对于年轻、有生育要求的患者，肿瘤局限于一侧任何分级的I期患者，可以保留生育功能。但除保留健侧附件和子宫外，其他手术范围必须符合全面分期手术要求，称为保留生育功能的分期手术。对保留的卵巢只要外观有任何异常，均应进行剖视，必要时需要进行活检和冰冻病理检查。外观完全正常的不必剖视。对初次手术分期不全面的患者，应该在化疗开始前再次进行全面分期手术，以达到全面分期的目的，称为再分期手术。按照NCCN指南 ，IA和IB期高、中分化的早期卵巢癌可以仅进行观察，不必化疗；有研究报道，肉眼看似为I期的卵巢癌，淋巴结转移率高达25%-30%。再分期手术，一方面有可能使那些真正早期病人免除不必要的化疗；另一方面也有可能甄别可能存在的晚期病人，达到彻底减瘤并避免治疗不足。需要强调的是，越是早期病人，手术越是应该做大，已是公认的原则。除病人本身难以耐受手术外，以任何借口缩小手术范围或分期不全面都是不规范的治疗。如果由于技术原因，达不到要求的手术范围，最好术前将患者转至有相应技术水平的医院；如果基层医生在术中意外遭遇卵巢癌，可视情况仅行活检术或附件切除术等可以胜任的手术，并在化疗开始前将病人转至上级医院进行再分期手术。早期卵巢癌的各种分期手术和再分期手术，也可以通过腹腔镜完成，但前提是可以在不影响分期的情况下安全地取出肿瘤；可以在腹腔镜下规范的完成腹主动脉淋巴结切除术，至少达到肠系膜下动脉水平。如果由于采用所 谓“微创”技术，给病人造成分期不彻底，或甚至导致肿瘤破裂，使原本不需要化疗的IA或IB期患者，变为必须化疗的IC期，并由此给病人造成巨大隐患和巨创，都是不可接受的。二、 早期卵巢癌的化疗 欧洲的ICON1临床试验,经过长期观察证实了辅助化疗对早期卵巢癌的无复发生存率和总生存率有长期疗效。研究共纳入早期上皮性卵巢癌477例，随访10年,总生存率改善了9%,无复发生存率改善了10%,特别是高危患者的总生存率改善了17%,无复发生存率改善了22%，但不除外辅助化疗对中、低危患者具有较小益处。 目前认为，经过全面分期手术，组织病理学证实的IA和IB期，高分化患者可以不必化疗；中分化者可以观察，也可以根据病人意愿进行化疗。除此之外，所有IC期、低分化，以及透明细胞癌、癌肉瘤等预后不良的组织病理类型的患者均应进行化疗，疗程3-6个。GOG157的临床试验专门比较了3疗程和6疗程化疗的疗效和毒副作用，研究共纳入457例早期卵巢癌患者,其中427例(93%)符合试验标准。69% 是I期，中位追踪时间为6.8 年。6疗程组的毒副作用较重，复发率降低24%，与3个疗程组相比，预计5年复发率为20.1%（6疗程)vs 25.4%(3疗程)，但总死亡率无差别。进一步的分层分析显示,6个疗程可延长高危型早期卵巢癌的生存。因此，现在一般认为，除中危患者外，以6个疗程为好。化疗方案同晚期卵巢癌。三、 晚期卵巢癌的手术治疗晚期卵巢癌应尽量首选手术治疗。手术应以最大限度的减瘤为主要原则，故称为肿瘤细胞减灭术。NCCN指南从2008年开始已经将满意肿瘤细胞减灭术的标准由残余病灶<2 cm改为<1 cm。在2011版中，更是强调，尽管标准定为<1 cm，但最好应达到无肉眼残留。为了达到这个目的，满意的肿瘤细胞减灭术范围除了包括上文所述全面分期手术的范围外，还有可能包括：根治性盆腔脏器切除术、膈面或其他腹膜表面肿瘤剥除术、肠切除术、脾切除术、肝脏部分切除术、胆囊切除术、胃部分切除术、膀胱部分切除术、输尿管膀胱吻合术、胰体尾切除术等。此外，还可能包括锁骨上淋巴结切除术、胸腔穿刺引流术、孤立的皮肤转移病灶切除术等IV期卵巢癌的手术。经过这样的手术后，原则上应该达到明确诊断、全面分期、无肉眼残留或满意减灭肿瘤负荷的目的。满意的肿瘤细胞减灭术占全部卵巢癌初始治疗的比率应是衡量医院和国家卵巢癌诊治水平最重要的指标。近年来，卵巢癌的初次肿瘤细胞减灭术的满意率多数报道在45.5%-62.5%，已有报道部分经验丰富的妇科肿瘤专家的肿瘤细胞减灭术满意率已达到91%。 Kehoe等曾撰文指出手术的成功率既与主刀医生的手术技巧有关，也与参与手术的整个团队的经验有关。对那些在下级医院被认为没有机会做到满意减灭术的晚期病人，在高级别的机构可达到71%-76%的手术满意率。因此，他们建议应由满意率能达到75%以上的医疗机构接诊晚期卵巢癌病人。北京大学人民医院妇科肿瘤中心晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术的满意率为89.3%。在过去的18年，总的卵巢癌生存率是54.7%，均达到国际先进水平。 NCCN指南建议，对有远处转移的IV期和大块肿瘤难以达到满意减灭的III期患者，可以经腹腔镜或细针穿刺等方式取得活检组织病理学诊断，或经过专科培训的妇科肿瘤医生诊断高度怀疑卵巢癌、腹水穿刺细胞学病理诊断为阳性时，先行若干疗程的化疗，即新辅助化疗，再进行初始的间歇性肿瘤细胞减灭术。新辅助化疗可以降低肿瘤细胞减灭术的难度，提高手术的满意率，在某种程度上降低术中和术后病率及死亡率，但并不延长患者的生存，而且常常出现更高的耐药发生率和延长患者总体治疗时间，从而造成患者生活质量下降。故新辅助化疗不应作为晚期卵巢癌的常规首选治疗方案。但新辅助化疗似可延长70岁以上老年晚期卵巢癌患者的无瘤生存期。 在初次肿瘤细胞减灭术中，如发现癌灶已经广泛盆腹腔种植和转移，难以达到满意的减瘤，可以进行一种笔者称为“基本术式”的手术，其范围至少应包括双侧附件和大网膜，一方面这两处多为全身最大病灶所在部位，符合最大限度减瘤的原则；另一方面可以明确肿瘤的原发部位（来源于卵巢、输卵管、或腹膜），有利于诊断和对预后的评估。术后经3个疗程的化疗后，可以再次手术，现多称为间歇性肿瘤细胞减灭术。NCCN指南也指出，对初次手术不彻底的II-IV期患者，如果评估有无法切除的残存病灶，可以化疗3-6疗程后进行彻底的肿瘤细胞减灭术。此处，NCCN指南虽然没有明确这一手术的名称，但应与笔者所述的间歇性肿瘤细胞减灭术涵义相似，而与上述新辅助化疗后进行的初始间歇性肿瘤细胞减灭术有明显区别。前者显然是在经历了一定程度减瘤的基础上的化疗；而后者只是活检，甚至只是细胞学诊断基础上的化疗，二者不可同日而语。前者虽然也属卵巢癌初始治疗策略的组成部分，但已是二次手术的范畴，而后者仍是初次手术的范畴。值得注意的是间歇性肿瘤细胞减灭术能否延长生存仍有争议，不能作为晚期卵巢癌的常规治疗方法。但基本术式 化疗 间歇性肿瘤细胞减灭术这一治疗模式可作为手术中意外遭遇晚期卵巢癌，而又不具备冰冻病理，或不具备做满意减瘤术条件等情况下的可选择方式，使病人有机会转至更高级别的医院完成规范的手术。在我国卵巢癌规范手术总体水平与欧美国家尚存在较大差距的今天，具有很重要的临床实用意义。四、 晚期卵巢癌的化疗 化疗是晚期卵巢癌最重要的辅助治疗手段。在NCCN指南2011中国版中，推荐了4种针对卵巢上皮癌的首选化疗方案，即紫杉醇 顺铂、紫杉醇 卡铂、多西他赛 卡铂、及紫杉醇的周疗，均为I类证据。 这4种方案，疗效基本相似，而且都是I类证据，但由于副作用和实际操作方面的原因，实际目前公认的首选仍是紫杉醇 卡铂（TC）的月疗方案，即方案2。该方案化疗引起的急性毒性反应较少，且较轻微。主要的剂量限制性毒性是III/IV级血小板降低等血液学毒性，适时应用升白细胞和升血小板的药物可以有效的控制这类副作用。紫杉醇 顺铂（TP）方案，虽然疗效与TC相同，但由于急性毒性反应，如恶心、呕吐等较为严重，且严重的外周神经毒性等不可逆副反应发生率高，病人的顺应性差。多西他赛 卡铂的方案血液学毒性反应较TC方案更重，但由于多西他赛的外周神经毒性较轻，故一般多用于糖尿病等更容易发生神经毒性的患者。方案4，即TC周疗，由于每周一次化疗，与我国目前化疗常需住院、和医保报销政策等有冲突，故目前应用范围有限。在我国已经上市的其它铂类如草酸铂、奈达铂、乐铂等与紫杉醇的配伍作为一线治疗的证据目前并不充分，暂时不应作为首选方案。同理，其它紫杉醇类，如脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇等与铂类的配伍亦不宜常规首选。但应鼓励病人参加设计良好的正规临床实验。五、复发性卵巢癌的治疗卵巢癌一旦复发，治疗极为困难。复发性卵巢癌的治疗与初治的不同，化疗常常作为首选，手术其次。但NCCN指南2011版强调，对于铂敏感型（完全缓解达6个月以上）复发性卵巢癌，应首先进行是否仍然适合手术治疗的评估，对适合手术治疗的患者应优先考虑进行二次肿瘤细胞减灭术。因为化疗药物总是以一定比例杀伤癌细胞，因此即使化疗有效，理论上也不可能将肿瘤细胞完全杀灭。只有手术切除干净才能从根本上控制肿瘤。二次肿瘤细胞减灭术最重要的评价指标就是能否将肿瘤切净。有研究报道，复发性卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术，如果不能达到无肉眼残留，则手术的价值有限。因此，复发性卵巢癌的二次手术关键在术前的评估，需要有较丰富经验的卵巢癌专家才能胜任。这种手术也具有相当的复杂性和风险，常常需要不同科室间手术团队的协同才能圆满完成。如果技术上难以实现，最好不要冒然进行二次手术，否则不仅难以达到治疗目的，还会给后续治疗带来不必要的难度。铂耐药型（完全缓解不足6个月）复发性卵巢癌，除少数特殊情况外，一般不再适合手术。我中心复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术的满意率为80%。敏感型复发性卵巢癌化疗一般仍主张含铂的联合化疗方案，如TC、卡铂 脂质体阿霉素、顺铂 拓扑替康等。耐药型复发性卵巢癌则多以非铂的单药化疗为主，如拓扑替康周疗、吉西他滨周疗等，这两种药物共同的优点是没有蓄积毒性。如果这些病人的肿瘤能够得到一定控制，并维持无铂治疗间期>1年以上，有可能使铂耐药逆转，通常无铂间期越长，铂重新敏感的比例越高，此时再次使用铂类联合化疗仍有可能获得好的疗效。值得注意的是复发时间在完全缓解6-12个月之间的这组病人，在NCCN指南2009和2010版中曾被列为部分敏感型复发，在2011版中又被取消了，原因可能是目前尚不清楚这组病人的恰当处理对策。但这组病人的预后介于敏感和耐药型之间，我们自己的研究认为似仍有必要区别对待，在处理上似应更接近于耐药型的策略为好。口服VP16胶囊在复发性卵巢癌的化疗中具有特殊的地位，该药尽管效果良好，但由于有诱发白血病的副作用，一般不宜过早使用。研究认为，即使是早期卵巢癌一旦复发，预后与晚期卵巢癌一样差；而复发性卵巢癌多数没有治愈的机会，但通过规范的治疗有可能实现延长生命，或长期带瘤生存。因此在复发性卵巢癌的治疗中如何在一定程度上控制肿瘤的进展，同时最大限度的保持患者良好的生活质量应该引起关注。在某种程度上来说，保持生活质量是这个阶段最最重要的治疗目的，反对不顾生活质量的盲目治疗，姑息性治疗占有重要的地位。 结语 卵巢癌的规范性治疗对预后至关重要。早期卵巢癌强调进行全面的分期手术，对于年轻、有生育要求、肿瘤局限于一侧卵巢、任何分级的I期患者，可以保留生育功能。对初次手术分期不全面的患者，应该在化疗开始前进行再分期手术。手术病理分期为IA和IB期，高分化患者不必化疗；中分化者可以观察，也可以化疗。所有IC期、低分化，以及透明细胞癌、癌肉瘤等预后不良的组织病理类型的患者均应进行化疗，疗程3-6个。晚期卵巢癌应尽量首选手术治疗。满意的肿瘤细胞减灭术是获得较好疗效的基础。新辅助化疗不应作为晚期卵巢癌的常规治疗方案。基本术式 化疗 间歇性肿瘤细胞减灭术的模式有一定的临床实用意义。紫杉醇 卡铂是一线的化疗方案。复发性卵巢癌的治疗更强调个体化，应重视复发性卵巢癌的手术治疗，对二、三线化疗方案的选择要有规划，治疗应兼顾患者的生活质量。

中华妇产科网 子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率仅次于子宫颈癌，但是近20年来，外在发达国家随着对子宫颈癌的筛查和防治，以及伴随代谢病的增加，子宫内膜癌发病率明显增高。2012年的最新报

治疗后观察需要长期监测，大多数复发和持续性CIN见于治疗后1-5年， 细胞学检查持续或复发CIN，联合HPV和细胞学检测。 阴道镜及宫颈管取材适于细胞学ASCUS或更高级细胞学结果，或HPV阳性患者。如果HPV阴性、或连续两次细胞学检查阴性，建议每12个月的常规筛查应坚持至少20年。