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医学科普炎症性肠病都有哪些药物治疗？

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一种非特异性的慢性复发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）。进入21世纪之后，亚洲IBD发病率呈逐年上升趋势。我国UC发病率为11.6/10万，CD为1.4/10万。疾病反复发作导致较高的病残率和病死率，再加上难就业、高失业率，给患者和社会造成巨大的经济负担。目前，IBD的治疗手段主要有药物治疗和非药物治疗两大类。本文汇总了IBD相关的治疗药物，主要包括传统治疗药物、生物制剂和新型小分子药物三大类。01传统治疗药物IBD的传统治疗药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等。氨基水杨酸制剂主要适用于UC患儿以及结肠型、回肠型、回结肠型CD，但对小肠型CD疗效欠佳或无效。欧洲和美国指南均推荐5-氨基水杨酸（5-ASA）用于轻中度活动期UC诱导和维持缓解的一线治疗。目前5-ASA口服药物主要有美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮、柳氮磺吡啶，外用5-ASA制剂的主要剂型有栓剂、灌肠剂和泡沫制剂。糖皮质激素临床常用的有泼尼松、氢化可的松、甲泼尼松、布地奈德。对5-ASA无效的轻度活动性IBD患者可选用全身皮质类固醇（CS），此外，CS也可用于中重度疾病的缓解。免疫抑制剂常用药物包括硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司和沙利度胺。对嘌呤类无效或不耐受的CD患儿可考虑甲氨蝶呤。而高C反应蛋白（CRP）、低白蛋白、低生长障碍、高儿童UC活动性指数（PUCAI）评分、低铁水平等疾病负担高的儿童，常规治疗（5-ASA、糖皮质激素、硫嘌呤和甲氨蝶呤）更易失败。02生物制剂国内已获批的生物制剂包括英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）、阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）、维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）和乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）。抗肿瘤坏死因子（TNF）-α药物靶向TNF-α在临床上广泛应用已将近25年。2019英国胃肠病学推荐的抗TNF-α单克隆抗体适应证包括：需要大剂量美沙拉嗪维持治疗或过去1年中需要2个或2个以上的皮质醇疗程的UC、难治性UC、免疫调节剂治疗无效的CD、非肛周瘘管性CD、复杂肛瘘的CD、CD肠切除术后。抗TNF-α单克隆抗体可提高IBD的临床缓解率，降低疾病活动度和手术率，改善患者的生活质量。英夫利西单抗（IFX）是我国引进首个抗TNF-α单克隆抗体，可用于CD和UC的治疗，起效较快，诱导和维持缓解效果显著，被2020年美国胃肠病协会指南推荐为挽救急性重症UC的一线药物。此外，IFX对瘘管型CD以及IBD合并的肠外表现疗效确切。阿达木单抗（ADA）是全人源化抗TNF-α单克隆抗体，与IFX作用机制相似，通过阻断TNF-α单克隆抗体炎症通路治疗IBD，目前在我国批准用于CD的治疗。抗IL-12/23单克隆抗体IL-12（由p40和P35亚基组成）和IL-23（由p40和P19亚基组成）属于促炎因子，两者在IBD发生、发展过程中具有多重作用。然而，近年越来越多的证据表明，与IL-12相比，IL-23才是导致肠道炎症的主要因素，这使IL-23的P19亚基成为另一个有吸引力的治疗靶点。乌司奴单抗（UST）是一种全人源IgG型单抗，通过阻断IL-12和IL-23共有的p40亚基来阻止其介导的Th1和Th2免疫反应以及下游炎症因子激活，是新近被广泛应用的生物制剂，UST具有较快的起效速度、确切的疗效、较低的免疫原性及良好的长期安全性等优势，并且对抗TNF-α抗体治疗失败的CD患者有效。抗白细胞迁移、黏附类药物白细胞迁移到肠道组织中是IBD肠道炎症发生和持续的关键，这个过程依赖于内皮细胞表面的黏附分子与白细胞表面的整合素（由α和β亚单位构成）的特异性结合。α4β1整合素与血管内皮细胞的血管细胞黏附分子1（vascularcelladhesionmolecules，VCAM-1）结合；α4β7整合素与肠内皮细胞的黏膜地址素细胞黏附分子（mucusmembraneaddresselementcelladhesionmolecule1，MAdCAM-1）结合；αEβ7整合素与黏膜上皮细胞的E-钙黏蛋白结合。维得利珠单抗（VDZ）是重组人源化IgG1单克隆抗体，特异性拮抗α4β7整合素，阻断α4β7整合素与肠道血管内皮细胞表达的黏膜地址素细胞黏附分子1（mucosaladdressincelladhesionmolecule-1，MAdCAM-1）的结合，从而阻止T淋巴细胞从血管中迁移至肠黏膜，减轻肠道局部炎症反应。2014年美国FDA批准VDZ用于UC、CD的治疗，2020年我国批准VDZ用于UC、CD的治疗。相较于其他生物制剂，VDZ具有肠道高选择性，对促进肠道黏膜修复效果较好，无明显全身性免疫抑制作用，治疗过程中感染及肿瘤风险较低，且终生治疗成本较低，但起效较慢。VDZ治疗IBD的有效性和安全性已经过大量临床研究验证，日本胃肠病学会指南推荐VDZ用于中重度UC和中重度CD的一线治疗，以及抗TNF-α药物难治的UC和CD患者的维持治疗。03小分子药物生物制剂需通过静脉或皮下注射方式给药，且其较大免疫原性易导致抗药物抗体的产生。新型口服小分子药物具有分子量小、更易通过细胞膜和半衰期短的特点，对IBD具有良好的疗效。Janus激酶（Januskinases，JAK）抑制剂JAK属于细胞内非受体酪氨酸激酶，由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosinekinase-2，TYK2）组成。JAK/STAT通路已被证明参与IBD发病过程，阻断该通路可抑制多种促炎细胞因子，减轻肠道炎症。目前临床上应用较多的JAK抑制剂是托法替尼（tofacitinib），一种口服剂型的小分子类药物，主要抑制JAK1和JAK3。临床研究已证实托法替尼可以诱导和维持缓解UC，但对CD无效。相关指南均推荐托法替尼用于抗TNF-α药物治疗失败的UC患者，但需注意该药物会增加带状疱疹感染以及患有心血管疾病或类风湿性关节炎的老年患者肺栓塞的风险。乌帕替尼（upadacitinib）是我国首个获批治疗UC的口服选择性JAK抑制剂，用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性UC成人患者。目前还有多种小分子研究药物在研究阶段，肠道特异性靶点的探寻逐渐成为IBD小分子药物研发的方向。期待未来有更多新型药物的问世，为IBD患者的个体化治疗提供更多的选择。